專利名稱：具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芳基鄰氨基苯甲酸的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基鄰氨基苯甲酸及相關(guān)化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥及其在治療 人或動物的任何非甾體類抗炎藥(NSAIAs)可治療狀態(tài)上的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明是為了克 服使用非甾體類抗炎藥(NSAIAs)所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
背景技術(shù)：
2-[(2,3-二甲基苯基腐基]苯甲酸(甲芬那酸)、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨蜀苯甲酸(甲 氯芬那酸)、2-[[(3-三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸(氟芬那酸)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸(尼氟酸)、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基沐基]氨蜀-3-吡啶甲酸(氟胺煙酸)及相關(guān)化 合物屬于非甾體抗炎藥中芳基鄰氨基苯甲酸類。它們可用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎 的跡象和癥狀，以及治療痛經(jīng)。它們還可以用于治療急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。
然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及其相關(guān)化合物會帶 來許多副作用，最主要的是腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman (Fishman; Robert,美國專利號7,052,715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是為了能有效治 療遠(yuǎn)端位置的疼痛或炎癥，血液循環(huán)中的藥物濃度必須達(dá)到很高。這些濃度往往遠(yuǎn)高于假設(shè) 藥物能直接靶向作用于疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman等人(Van Engelen et al.美國 專利號6,416,772; Macrides et al.美國專利號6,346,278; Kirby et al.美國專利號6,444,234, Pearson et al.美國專利號6,528,040, and Botknecht et al.美國專利號5,885,597)嘗試過通過制 劑的方式開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通過 制劑的方式很難使其血漿濃度達(dá)到有效的治療水平。Susan Milosovich等設(shè)計并合成了 4-二甲 基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，其具有一個脂溶性的部分和一個在生理pH下以質(zhì)子化形式 存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度是母藥(TS)的60倍 [Susan Milosovich, et al" J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物己經(jīng)在醫(yī)藥上使用 多年。它們可用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，治療痛經(jīng)。
然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及其相關(guān)化合物會帶 來許多副作用，最主要的是腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。它們 不溶于水溶液和胃液。它們長時間停留在胃里，因此會對胃粘膜細(xì)胞造成損傷。技術(shù)方案
本發(fā)明涉及新型帶有正電荷的芳基鄰氨基苯甲酸及相關(guān)化合物的前藥及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中 的應(yīng)用。這些芳基鄰氨基苯甲酸前藥具有通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"的結(jié)構(gòu)。
o
結(jié)構(gòu)式1
結(jié)構(gòu)式1中，Ri代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子 的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳 原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一 1-12 個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或 者芳基；X代表O， S或NH; A—代表C1—， Br—， F， 1—， AcO—，檸檬酸根或其它任何負(fù)離子； Y,代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Y2代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Y3代表H， Cl， F， CH3， C2H5,或CF3; Z代表CH或N; n=0， 1， 2, 3, 4， 5， 6， 7， 8， 9, 10…… 所有的R基團(tuán)可以包括C， H， O， S或N原子，可以含有單鍵、雙鍵和三鍵。任何CH2基 團(tuán)可以被O， S或NH取代。
藥物無論是經(jīng)過腸胃道吸收還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物 需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學(xué)特性，它會通過高濃度的區(qū)域到低濃度的區(qū)域， 跨過細(xì)胞膜進(jìn)入血液或全身循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜含有脂類作為主要成份。生物膜結(jié)構(gòu)中 起主導(dǎo)作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結(jié)構(gòu)和，在大多數(shù)情況下，兩條高度疏 水的碳?xì)湮叉湣Ｉ锬ぞ哂须p層結(jié)構(gòu)，親水頭部結(jié)構(gòu)面向兩側(cè)的水相區(qū)域。非常親水的藥物 無法通過穿過生物膜的脂質(zhì)層，而非常疏水性的藥物則因相似相容的原因作為生物膜的一部 分停留其中，從而不能有效進(jìn)入內(nèi)部的細(xì)胞質(zhì)。
本發(fā)明的目的是通過提高甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān) 化合物在胃液中的溶解度以及提高其透過生物膜和皮膚屏障的速度，使其可通過透皮給藥(外 用)，從而避免它們的副作用。這些新型的前藥有兩個相同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)它們有一個親脂性的 部分(油溶性部分)和一個在生理pH條件下以質(zhì)子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團(tuán) (水溶性部分)。這樣的水溶一油溶的平衡是藥物有效穿過生物膜所必需的[SusanMilosovich， etal.， J. Pharm. Sci.， 82， 227(1993)]。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物的溶 解度。2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基] 苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基] 氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙 酸在水中的溶解度分別是〉400mg， >400mg， >400mg， >450mg， 〉450 mg， <0.1 mg， <0.1 mg， <0.1mg， <0.1mg， <0.1mg/ml。多數(shù)情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢和限制速度的步 驟。甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物在胃液里的溶解度 非常小。它們長時間停留在腸胃道中，會損傷胃粘膜細(xì)胞。當(dāng)這些新型的前藥以諸如片劑， 膠囊，溶液和混懸液的劑型口服時，它們可迅速溶解于胃液中。這些前藥分子中氨基上的正 電荷會與細(xì)胞膜的磷酸鹽端基的負(fù)電荷鍵合。因此，藥物在生物膜外側(cè)的局部濃度很高從而 促進(jìn)這些前藥通過高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域。當(dāng)這些前藥分子進(jìn)入到生物膜以后，親水性 部分會推動前藥進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)， 一種半液態(tài)的濃縮水溶液或懸浮液。由于在胃腸道中的停留時 間短，前藥不會對胃粘膜細(xì)胞造成損傷。胃中的pH值為l-3，因此胃粘膜上的磷酸鹽端基負(fù)電 荷與質(zhì)子(H+)鍵合。前藥分子中氨基上的正電荷不能與胃粘膜上的磷酸鹽端基的負(fù)電荷鍵 合。這些前藥不會給胃帶來一級傷割直接的酸傷害)和二級傷害(抑制前列腺素合成)。2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨萄苯甲酸二乙氨基 乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基] 氨萄-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯萄氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨 基乙酯醋酸鹽、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物透過人 體皮膚的速度在體外通過改進(jìn)的Franz池進(jìn)行測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面 的人體皮膚組織(360-400/im厚)。接受溶液由10ml含有2%的牛血清球蛋白的生理鹽水組成 并以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。這些前藥及其母藥穿過皮膚的累積總量對時間的關(guān)系是用高效 液相色譜法來測定。以2ml溶于0.2MpH7.4的磷酸鹽緩沖溶液的30。/。2-[(2，3-二甲基苯基)氨基] 苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液、2 ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液的30%的2-[(2，6-二 氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液、2 ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶 液的30。/。的2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2m路于0.2MpH7.4的磷 酸鹽緩沖溶液的30%的2-[[3-(三氟甲基)苯基腐萄-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2 m路于 0.2M pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液的30%的2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨蜀-3-吡啶甲酸二乙氨 基乙酯醋酸鹽、2 ml混懸于0.2M pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液的30%的甲芬那酸混懸液、2 ml混懸 于0.2M pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液的30%的甲氯芬那酸混懸液、2 ml混懸于0.2M pH 7.4的磷酸 鹽緩沖溶液的30%的氟芬那酸混懸液、2 m路于0.2M pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液的30%的尼氟酸 混懸液、2 ml混懸于0.2M pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液的30%的氟胺煙酸混懸液作為供體溶液， 結(jié)果如圖l所示。計算得到2-[(2,3-二甲基苯萄氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2，6-二氯 -3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟 酸、氟胺煙酸的透過人體皮膚的表觀穿透值分別為2.1 mg、 2.0 mg、 2.2 mg、 L8mg、 1.7 mg、 0.01 mg、 0.01 mg、 0.01 mg、 0.01 mg和0.01 mg/cm2/h。實驗結(jié)果說明前藥，2-[(2，3-二甲基苯 基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨萄苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸 鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯 醋酸鹽透過人體皮膚的速度比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、或氟胺煙酸快了 近200倍。結(jié)果說明二垸胺基乙基上的正電荷對藥物穿過生物膜和皮膚屏障非常重要。通式 "結(jié)構(gòu)式l"中的其它前藥的透皮速度很快，與2-[(2,3-二甲基苯基腐基]苯甲酸二乙氨基乙基 醋酸鹽非常接近。體內(nèi)實驗比較了 2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2，6-二氯-3-甲 基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋 酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯蜀氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基) 苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽和甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和 氟胺煙酸穿透活的無毛無傷小鼠的皮膚的速度。供體由溶于1 ml異丙醇的20%的這些化合物 的溶液組成。將其涂于無毛小鼠背部10cn^部位。血漿中甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、 尼氟酸和氟胺煙酸的濃度是用特定的高效液相色譜方法來測定。測定結(jié)果(圖2)顯示，使 用供體系統(tǒng)約50分鐘后，2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2,6-二氯 -3-甲基苯基廣基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基傳基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基腐基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟 甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的濃度達(dá)到峰值。口服甲芬那酸、甲氯芬那 酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物2-4小時后，其血漿藥物濃度才達(dá)到峰值。 甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、或氟胺煙酸的血漿藥物濃度峰值約為0.01 mg/ml， 而2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲 酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟 甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶 甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的血漿藥物濃度峰值約為2mg/ml (大約相差200倍)。血漿中約2 mg/ml的甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、或氟胺煙酸比可有效鎮(zhèn)痛和抗炎時需 要的甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸濃度高了近50倍。這是令人振奮 的結(jié)果。以前藥形式通過透皮給藥可以很方便快速地遞送甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、 尼氟酸、氟胺煙酸到宿主中達(dá)到治療有效的血漿濃度。這些結(jié)果顯示前藥不僅可以口服，而 且可以通過透皮給藥用于各種治療中。通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"中的其它前藥在體內(nèi)的透皮速 度與2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的透皮速度接近。為了檢査這些藥物引起胃與十二指腸的出血，我們每天給大鼠口服50 mg/kg的2-[(2,3-二甲基苯基)氨萄苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯萄氨基]苯甲酸二乙氨基8乙酯醋酸鹽、2-[[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基] 氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨 基乙酯醋酸鹽、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和氟胺煙酸，連續(xù)口服21天。在 服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和氟胺煙酸的組中我們發(fā)現(xiàn)每克鼠糞中平均 有2-4mg便血，而在2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基腐基]苯甲酸二乙氨基乙酯 醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基傳基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[[2-甲基-3-(三氟甲 基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的組中沒有發(fā)現(xiàn)便血。實驗測定了這些前藥的急性毒性?？诜?-[(2,3-二甲基苯基廣基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋 酸鹽、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基] 苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、 2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽在小鼠上半致死量(11)50) 分別為0.9g/kg， 1.0g/kg， 0.8g/kg， 0.75 g/kg禾n 1.1 g/kg。結(jié)果說明這些前藥的毒性比母藥低 (甲芬那酸，600mg/kg，氟芬那酸，715mg/kg，尼氟酸，650mg/kg)。甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸被證明有抗炎，鎮(zhèn)痛，退熱和抗 風(fēng)濕作用。 一個好的前藥在血漿中應(yīng)該能很快回到母藥。體外測試證明，這些前藥分子中的 二乙氨基乙酯基能被人血漿中的酶迅速剪切，超過90%的前藥能回到母藥的結(jié)構(gòu)。由于前藥 的吸收率更好，相同劑量的前藥療效要比母藥更強(qiáng)。實驗分別測試了這些前藥的鎮(zhèn)痛、退熱 和抗炎作用，并用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸作比較。鎮(zhèn)痛作用根據(jù)D'Amour-Smith的方法(J. Pharmacol. Exp. Ther.,72， 74(1941))測定小鼠尾痛閾的延長時間。將這些前藥分別以50mg/kg的劑量對小鼠透皮給藥，將小鼠的尾巴暴露在 熱刺激中，測定痛閾延長時間。結(jié)果如圖3所示。2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基 乙酯醋酸鹽、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[(3-(三氟甲基)苯 基廣基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-[[3-(三氟甲基)苯萄氨基]-3-卩比啶甲酸二乙氨基乙酯醋 酸鹽和2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽都顯示出了良好的 鎮(zhèn)痛作用。對小鼠腹腔給藥醋酸溶液后出現(xiàn)的扭體次數(shù)進(jìn)行計數(shù)，并基于對照組計算扭體的抑制率。 在給藥醋酸溶液60分鐘前，分別對小鼠透皮給藥2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基 乙酯醋酸鹽(100mg/kg， B)， 2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100 mg/kg， C)， 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， D)， 2-[[3-(三 氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， E)， 2-[[2-甲基-3-(三氟甲基) 苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， F)。 A為對照組。結(jié)果見表l。9表l.芳基鄰氨基苯甲酸前藥對小鼠扭體的抑制率組別齊懂(mg/kg)扭體次數(shù)抑制率(％)A035.0-B10015.655C10014.259D10016.154E10015.257F畫15.755結(jié)果顯示這些前藥有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。通式"結(jié)構(gòu)式1"中的其他化合物也表現(xiàn)出相似的鎮(zhèn) 痛作用。退熱作用大鼠接受滅活大腸桿菌混懸液作為致熱原。A組為對照組。2個小時后，分別對大鼠透皮給藥2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， B)， 2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨萄苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100 mg/kg， C)， 2-[[3-(三氟甲基)苯基] 氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100 mg/kg， D)， 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨萄-3-吡啶甲酸 二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， E)， 2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯萄氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨 基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， F)。測試化合物給藥前后每隔90分鐘給大鼠測體溫。結(jié)果見表2。表2.芳基鄰氨基苯甲酸的前藥的退熱作用化合物t=0 min.t=90 min.t=180 min.t=270 min.A(對照組)37.34±0.0537.36±0.0737.37±0.0537.44±0.08B(IOO mg/kg)37.35±0.0636.71±0.0536.60±0.0836.59±0.07C (100 mg/kg)37.28士0.0636.68±0.0536.62±0.0836.58±0.07D (100 mg/kg)37.27±0.0636.76±0.0536.65±0.0836.49±0.07E(訓(xùn)mg/kg)37.25土0.0736.82±0.0636.70±0.0536.50±0.08F(IOO mg/kg)37.23±0.0636.69±0.0636.52±0.0836.40±0.07結(jié)果顯示前藥以100mg/kg的劑量給藥時顯示出較強(qiáng)的退熱活性。通式"結(jié)構(gòu)式1"所表示的 其他化合物顯示出相似的退熱作用?？寡鬃饔猛钙そo藥2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， B), 2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， C)， 2-[[3-(三氟10甲基)苯基]氨萄苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， D)， 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100 mg/kg， E)， 2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶 甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， F)。 A組為空白對照組。60分鐘后皮下給藥角菜膠 溶液到大鼠爪子的肉墊下。給藥角菜膠后每1小時測量一次大鼠后爪的體積，計算后爪的體 積的增長率并作為腫脹率(％)。得到的結(jié)果如圖4所示。結(jié)果顯示透皮給藥上述這些前藥顯 示出很強(qiáng)的抗炎作用。通式"結(jié)構(gòu)式l"所表示的其它化合物也顯示出了相似的抗炎作用。當(dāng)口服高劑量的某些非甾體類抗炎藥時，其能通過抑制環(huán)氧化酶的活性表現(xiàn)出抗反應(yīng)性-抗哮喘的作用。由于這些前藥生物膜滲透速度快，因而可以通過噴入嘴或鼻腔的方式來治療 哮喘。由于具有抗炎作用和較快的透皮速度，因此這些前藥也可用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷 或其它皮膚問題。近來環(huán)氧化酶(COX) -2在癌癥發(fā)病機(jī)理中的作用得到關(guān)注，并被認(rèn)為是癌癥病人治療 方案的潛在的靶點(diǎn)。通過直接向癌變區(qū)域給藥較高的有效劑量，這些前藥可用于治療皮膚癌， 肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，口腔癌，生殖癌，和其他癌癥。本發(fā)明涉及含有通式"結(jié)構(gòu)式l"所表示的前藥與常用添加劑和輔助劑的藥物制品，例如， 用于口服的片劑、膠囊或溶液等，或用于透皮給藥的溶液、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等。通 式"結(jié)構(gòu)式l"的新型活性化合物可以與維生素如維生素A、 B、 C、 E、 ^-胡蘿卜素等，或其 它藥物，如葉酸，聯(lián)合用于治療人或動物的任何非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀態(tài)。透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，含通式"結(jié)構(gòu)式l"所示的化合物或至少含有一種通式"結(jié)構(gòu)式l" 所示化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人和動物的任何非甾體類抗炎藥(NSAIAs) 可以治療的狀態(tài)。這些系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一種包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲 透的保護(hù)層。最優(yōu)選的系統(tǒng)是一種活性物質(zhì)儲庫，其具有面向皮膚的可滲透的底部。通過控 制釋放速度，該系統(tǒng)可以使非甾體類抗炎藥(NSAIAs)穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度，從而提高 療效，并減少非甾體抗炎藥(NSAIAs)副作用。這些系統(tǒng)可以戴在手腕、踝關(guān)節(jié)甾體抗炎藥 (NSAIAs)副作用。這些系統(tǒng)可以戴在手腕、踝關(guān)節(jié)、胳膊、腿或身體的任何部位。上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的的化合物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、 尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物與通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的的化合物通過偶合劑反應(yīng)來 制備，偶合劑例如N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、 N,N'-二異丙基碳酰亞胺(DIC)、 O-苯并 三氮唑-l-基-N,N，N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、 O-苯并三氮唑-l-基-N,N，N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸鹽(BOP)等。結(jié)構(gòu)式2
結(jié)構(gòu)式2中，R3代表H，任一1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子 的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳 原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O， S或NH; n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10......
當(dāng)通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"中的X代表O時，上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"的化合物可以 由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物的金屬鹽或有機(jī)堿鹽 與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物反應(yīng)制得。<formula>formula see original document page 12</formula>結(jié)構(gòu)式3結(jié)構(gòu)式3中，R2代表H，任一1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子 的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳 原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H,任一 1-12 個碳原子的院基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或 者芳基；Z代表鹵素或?qū)妆交酋；?；A—代表Cr， Bf， F， r， Ac0—，檸檬酸根，或其它任 何負(fù)離子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10......
當(dāng)通式(l)"結(jié)構(gòu)式l"中的X代表O時，通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物可以 由通式(4)"結(jié)構(gòu)式4"所表示的甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及 相關(guān)化合物的固定化堿鹽與通式(3)"結(jié)構(gòu)式"表示的化合物反應(yīng)合成。結(jié)構(gòu)式4
結(jié)構(gòu)式4中，R代表交聯(lián)的樹脂；A代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Y2代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Y3代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Z代表CH或N; B代表 任何堿性基團(tuán)，如吡啶基，哌啶基，三乙胺基或其他堿性基團(tuán)。
優(yōu)點(diǎn)
甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物的前藥分子都含有 一個親脂性部分和一個親水性部分(在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的胺基)。這些前藥分子 帶正電的氨基有兩大優(yōu)點(diǎn)。首先，它極大地提高了藥物的溶解度；當(dāng)這些新的前藥以諸如片 劑、膠囊、溶液或混懸液被口服時，其能迅速溶解于胃液中。第二，這些前藥氨基上帶的正 電荷能與生物膜的磷酸鹽端基的負(fù)電荷鍵合。因此生物膜外面的局部藥物濃度會很高，促進(jìn) 這些前藥通過高濃度區(qū)域到低濃度區(qū)域。當(dāng)這些前藥進(jìn)入生物膜后，親水性部分將推動前藥 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)， 一種半透明濃縮水溶液或混懸液。由于這些前藥在胃腸道停留的時間很短，因 此它們不會對胃粘膜細(xì)胞造成傷害。實驗證明超過90%的前藥都能回到母藥。由于這些前藥 的吸收率更好，因而在相同劑量時這些前藥的療效比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼 氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物的療效更強(qiáng)。實驗結(jié)果證明前藥，2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯 甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽， 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-^3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲 酸二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽 透過人體皮膚的速度比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物 快近200倍。口服甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物2-4 個小時后才能達(dá)到血漿藥物濃度峰值，而這些前藥僅需約50分鐘即可達(dá)到血槳藥物濃度峰 值。最令人激動的結(jié)果是，這些前藥不僅可以口服，而且可以通過透皮給藥的方式用于任何 治療，避免了甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物副作用， 最主要的是胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍、胃炎和腎毒性等。透皮給 藥的另一大好處是用藥方便，特別是更易于對兒童給藥。


圖l:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的2-[(2，3-二甲基苯基)氨萄苯甲酸二乙 氨基乙酯醋酸鹽(A， 30%溶液)、2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽 (B， 30。/。溶液)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨萄苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(C， 30%溶液)、2-[[3-(三 氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D， 30%溶液)、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基) 苯萄氨蜀-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E， 30%溶液)、甲芬那酸(F， 30%混懸液)、甲氯 芬那酸(G， 30%混懸液)、氟芬那酸(H， 30%混懸液)、尼氟酸(I， 30%混懸液)、氟胺煙酸(J， 30%混懸液)的累積總量(11=5)。各種條件下的載體溶液均為pH7.4磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。
圖2:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于1 ml異丙醇的20%的2-[(2,3-二甲基苯基) 氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液(A)、 20%的2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨萄苯甲酸二 乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液(B)、 20%的2-[[3-(三氟甲基傳基腐基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽 (C)、 20%的、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)、 20%的、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)、 20%的甲芬那酸的混懸液 (F)、 20。/。的甲氯芬那酸的混懸液(G)、 20。/。的氟芬那酸的混懸液(H)、 20%的尼氟酸的混懸液(1)， 或20y。的氟胺煙酸的混懸液(J)后，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸，氟胺煙酸的 血漿藥物總濃度。
圖3:透皮給藥50mg/kg2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50 mg/kg 2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨萄苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨 基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙 酯醋酸鹽、50mg/kg2-2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽后， 小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。
圖4:注射角菜膠后的腫脹速率(％)。注射角菜膠前l(fā)小時透皮給藥2-[(2,3-二甲基苯基) 氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100 mg/kg， B)、 2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二 乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， C)、 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽 (100mg/kg， D)、 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， E)、 2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg， F)。 A 為對照組。
圖5:結(jié)構(gòu)式1中，Ri代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12 個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的烷基、 l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H， 任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的 炔基，或者芳基；X代表O， S或NH; A—代表Cr， B。 F.， 1—， AcO.，檸檬酸根或其它任何 負(fù)離子；Yi代表H， Cl， F， CH3， C2H5,或CF3; Y2代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Y3代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Z代表CH或N; n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8，
149， 10……；所有R基團(tuán)可以包含C， H， O， S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵。任何 CH2基團(tuán)可以被0， S或NH取代。
最佳實施方式
N-二乙氨基乙基-2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰胺醋酸鹽的合成
將24.1 g(O.l mol) 2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸溶于100ml乙腈中?；旌弦褐屑尤?2.1 g 0-(苯并三氮唑-l-基)^^^,^-四甲基脲四氟硼酸酯和30 ml三乙胺。反應(yīng)混合液中加 入11.6gN,N-二甲氨基乙胺。反應(yīng)混合液室溫攪拌3小時。蒸干有機(jī)溶劑。將250ml乙酸乙 酯加入反應(yīng)混合物，混合物用100ml水洗3次。有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸 鈉。將6g醋酸攪拌下加入到反應(yīng)混合液。加入己烷(200ml)。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后 得到37 g易吸濕的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為92.5%。元素分析C23H33N304;分子量399.53。理
論值(%) C: 69.14; H: 8.33; N: 10.52; O: 12.01;實測值(%) C: 69.11; H: 8.35; N:
10.51; 0: 12.03。 iH-麗R (400MHz， D20): S: 1.41 (t， 6H)， 2.10(s， 3H)， 2.30(s， 3H)， 2.31 (s， 3H)， 3.22 (m， 4H)， 3.54 (m， 2H)， 3.60 (m， 2H)， 6.15 (m， 1H)， 6.30 (m， 1H)， 6.57 (m， 1H)， 6.72 (m， 1H)， 7.20 (m， 2H)， 7.70 (m， 1H)， 7.80 (b， 1H)。
實施方案
N-二乙氨基乙基-2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酰胺醋酸鹽的合成方法
將29.6g(0.1mol)2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸溶于300ml氯仿中。反應(yīng)混合液 中加入20.6gN,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺。反應(yīng)混合液中加入11.7gN,N-二乙氨基乙胺。反應(yīng)混 合液室溫攪拌3小時。過濾除去固體。氯仿溶液用100ml5y。的碳酸氫鈉水溶液洗2次，100 ml 水洗3次。有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。將6g醋酸攪拌加入反應(yīng)混合液。 加入己烷(200 ml)。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得到39g易吸濕的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為85.8%。 水中的溶解度400mg/ml;元素分析C22H29C12N303;分子量454.39。理論值(％) C:
58.15; H: 6.43; Cl: 15.60; N: 9.25， 0: 10.56;實測值(％)C: 58.10; H: 6.46; Cl: 15.62; N: 9.22， 0: 10.60。 'H-雇R (400 MHz， D20): S: 1.43 (t， 6H)， 2.11 (s， 3H)， 2.28 (s， 3H)， 3.23 (m， 4H)， 3.49 (m， 2H)， 3.63 (m, 2H)， 6.30 (d， 1H)， 6.57 (m， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 6.80 (m， 1H)， 7.20 (m， 1H)， 7.68 (m， 1 H)， 7.70 (b， 1H)。
2-[[(3-三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二甲氨基乙硫酯醋酸鹽的合成方法
將28.1 g (0.1 mol) 2-[[(3-三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸溶于300 ml氯仿中。反應(yīng)混合液中 加入N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺。反應(yīng)混合液中加入11.7gN,N-二甲氨基乙硫醇。混合液室溫攪 拌3小時。過濾除去固體。氯仿溶液用100 ml 5%的碳酸氫鈉洗2次，100 ml水洗3次。有 機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。將6 g醋酸攪拌加入反應(yīng)混合液中。加入己垸 (200ml)。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得到39g易吸濕的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為88.5%。水中的 溶解度400mg/ml;元素分析C21H26F3N303S;分子量456.52。理論值(%) C: 57.88;H: 5.96; F: 12.48; N: 6.14， 0: 10.51; S: 7,02;實測值(%) C: 57.84; H: 5.99; F:
12.45; N: 6.15， 0: 10.56， S: 7.01。 ifi-NMR (400 MHz, D20): S: 1.44(t， 6H)， 2.11 (s， 3H)， 3.23 (m， 4H)， 3.30 (m， 2H)， 3.90 (m， 2H)， 6.46 (m， IH)， 6.65 (m， 2H)， 6.77 (m, 2H)， 6.90 (m， IH)， 7,30 (m， IH)， 7.78 (m， 1 H)。
2-[[3-(三氟甲基傳基嵐基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成
將28.2 g (0.1 mol) 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸溶于200 ml 10%的碳酸氫鈉水 溶液中?；旌弦褐屑尤?00 ml丙酮和43 g (0.15 mol) N,N-二乙氨基乙基溴溴化氫鹽，室溫 攪拌5小時。反應(yīng)混合液用300ml乙酸乙酯萃取2次。乙酸乙酯溶液加入無水硫酸鈉干燥。 溶液中加入6g醋酸。真空濃縮至100ml。然后溶液中再加入300ml己烷。過濾收集固體產(chǎn) 物，并用100ml己烷洗3次。干燥后得到38g易吸濕的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為86.1%。水中的溶 解度400mg/ml;元素分析C21H26F3N304;分子量441.44。理論值(%) C: 57.14; H:
5.94; F: 12.91， N: 9.52; O: 14.50;實測值(％) C: 57.11; H: 5.97; F: 12.92; N: 9.50; 0: 14.50。 'H陽麗R (400MHz， D20): 5: 1.44 (t， 6H)， 2.11 (s， 3H)， 3.23 (m， 4H)， 3.70 (m， 2H)， 4.60 (m， 2H)， 6.46 (m， 1H)， 6.65 (s， 1H)， 6.77 (m， 1H)， 6.83 (m， 1H)， 6.90 (m， 1H)， 8.00 (m， 1H)， 8.38 (m， 1 H)。
2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成
將60 g聚合物固定化的三乙胺(3 mol/g， 100-200目)懸于180 ml氯仿中。混合物中攪 拌加入29.6 g (0.1 mol) 2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸?；旌衔镏屑尤?3 g (0.15mol) N,N-二乙氨基乙基溴溴化氫鹽，室溫攪拌5小時。過濾除去聚合物，用50 ml四 氫呋喃洗3次。反應(yīng)混合液中攪拌加入8.2g (O.lmol)乙酸鈉?；旌弦簲嚢?小時。過濾除 去固體，用50 ml氯仿洗3次。將溶液真空濃縮至100 ml。然后在溶液中加入300 ml己垸。 過濾收集固體產(chǎn)物，并用100 ml己垸洗3次。干燥后得到40 g易吸濕的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為 87.8%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C22H28F3N304;分子量455.47。理論值(％) C: 58.01; H: 6.20; F: 12.51; N: 9.23; 0: 14.05;實測值(％) C: 57.98; H: 6.23; F: 12.50; N: 9.21; 14.08?；怰 (400 MHz， D20): 5: 1.45 (t， 6H)， 2.11 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)， 3.23 (m， 4H)， 3.70 (m， 2H)， 4.60 (m， 2H)， 6.36 (m， 1H)， 6.65 (m， 1H)， 6.77 (m, 1H)， 6.83 (m， 1H)， 8.00 (m， 1H)， 8.38 (m， 1 H)。
工業(yè)實用性
通式(i)"結(jié)構(gòu)式r所表示的前藥要優(yōu)于甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、 氟胺煙酸及相關(guān)化合物。它們可以用于治療人或動物的任何甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那 酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物能夠治療的狀態(tài)。它們可以用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的 跡象和癥狀，用于退燒和治療痛經(jīng)。它們也可以用于治療糖尿病性神經(jīng)病和急性偏頭痛。由 于它們具有很快的透膜速度，這些前藥可以通過吸入方式治療哮喘。因這些前藥有抗炎作用， 它們也可用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其它皮膚問題。通過對癌變部位直接給藥較高的有
16效劑量，這些前藥還可以用于治療皮膚癌，肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，口腔癌，生殖癌，和其 他癌癥。
權(quán)利要求
1. 通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”所表示的化合物結(jié)構(gòu)式1結(jié)構(gòu)式1中，R1代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，檸檬酸根或其它任何負(fù)離子；Y1代表H，Cl，F(xiàn)，CH3，C2H5，或CF3；Y2代表H，Cl，F(xiàn)，CH3，C2H5，或CF3；Y3代表H，Cl，F(xiàn)，CH3，C2H5，或CF3；Z代表CH或N；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有的R基團(tuán)可以包含C，H，O，S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵；任何CH2基團(tuán)可以被O，S或NH取代。
2.如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物 可由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物，在偶合劑的作用 下，與通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物反應(yīng)制得；偶合劑包括N，N'-二環(huán)己基碳酰亞 胺(DCC)、 N， N'-二異丙基碳酰亞胺(DIC)、 O-苯并三氮唑-l基-N，N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸 酯(TBTU)、苯并三氮唑-l-基-N,N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基氧基 三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸鹽(BOP)等；結(jié)構(gòu)式2結(jié)構(gòu)式2中，R3代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子 的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原T的垸氧基、l-12個碳原了的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；X代表O， S或NH; n=0， 1, 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10......
3.如權(quán)利要求l所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合 物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物的金屬鹽，有 機(jī)堿鹽，或固定化堿鹽，與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物反應(yīng)制得；<formula>formula see original document page 3</formula>結(jié)構(gòu)式3結(jié)構(gòu)式3中，R2代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子 的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳 原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或者芳基R4代表H，任一 1-12 個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，或 者芳基；Z代表鹵素或?qū)妆交酋；籄—代表Cr， Br.， F， r， Ac0—，檸檬酸根，或其它任 何負(fù)離子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8, 9， 10……
4. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過口服或透皮給藥的方式用于治療人或 動物的任何非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀態(tài)；非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀 態(tài)包括但不限于牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疼痛、發(fā)燒、癌癥、痛經(jīng)、化療引起的嘔 吐、糖尿病性神經(jīng)病和急性偏頭痛、血友病性關(guān)節(jié)炎、骨流失和曬傷。
5. 治療人或動物的任意非甾體抗炎藥可以治療的狀態(tài)的方法，該方法通過在身體的任意部 位以透皮給藥方式給予如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物或至少含 有一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，并達(dá)到治療有效血漿 濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。
6. 外用治療人或動物的疼痛的方法，通過在炎癥區(qū)域給藥治療有效劑量的如權(quán)利要求1 所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物，或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的 化合物作為活性成分的組合物，其中疼痛包括頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性 疼痛。
7. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝 膠等劑型透皮給藥，用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其他皮膚問題。
8. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式l"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可透皮給藥用于治療皮膚癌、肺癌、乳腺癌、 結(jié)腸癌、口腔癌、生殖癌，以及其他癌癥。
9. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過對嘴或鼻腔或身體其他部位噴霧給藥 的方式治療哮喘。
10. 如權(quán)利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu) 式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可治療人或動物的任何眼部炎癥，治療角膜 手術(shù)后的眼部疼痛，治療青光眼或治療耳部炎癥和/或疼痛狀態(tài)(耳炎)。
11. 透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，含如權(quán)利要求1所述通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少 一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物的任 何非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀態(tài)；以上所述系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含 活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護(hù)層，最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質(zhì)儲庫，含有一可滲透的 面向皮膚的底部；通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使非甾體抗炎藥(NSAIAs)穩(wěn)定在最佳治療 血藥濃度從而提高療效并減少非甾體抗炎藥(NSAIAs)的副作用。
全文摘要
通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”所表示的這些新型的帶有正電荷的芳基鄰氨基苯甲酸前藥已被設(shè)計并合成。上述通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”中的化合物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物與適當(dāng)?shù)拇肌⒘虼蓟虬芬约芭悸?lián)劑如N，N′-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、N，N′-二異丙基碳酰亞胺(DIC)、O-苯并三氮唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-苯并三氮唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)等反應(yīng)合成。前藥分子氨基上的正電荷不僅可以大大提高藥物的溶解度，而且可以與生物膜的磷酸鹽端基負(fù)電荷鍵合，推動藥物進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。實驗結(jié)果表明這些前藥透過人體皮膚的速度比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物的透皮速度快近200倍?？诜追夷撬?、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物約2-4小時后血漿藥物濃度達(dá)到峰值，而前藥在透皮給藥時只需要50分鐘左右血漿藥物濃度即可達(dá)到峰值。在血漿中，超過90％的前藥可以在幾分鐘內(nèi)回到母藥結(jié)構(gòu)。這些前藥可在醫(yī)藥上用于治療人或動物的任何非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀態(tài)。這些前藥不僅可以口服，而且可以透皮給藥用于各種治療，因此避免了非甾體抗炎藥的大多數(shù)副作用，最主要的副作用為胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。通過這些前藥的控釋透皮給藥系統(tǒng)，可以使血液中甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物的濃度穩(wěn)定維持在最佳的治療濃度，提高療效并降低甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關(guān)化合物的副作用。這些前藥的透皮給藥系統(tǒng)的另一大好處是給藥更加方便，特別是對兒童給藥。
文檔編號C07D215/02GK101506168SQ200680055744
公開日2009年8月12日 申請日期2006年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月3日
發(fā)明者于崇曦, 徐麗娜 申請人:于崇曦;上海泰飛爾生化技術(shù)有限公司