專利名稱：：結(jié)晶抗生素夫西地酸的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及夫西地酸的新晶形、其制備、包含其的藥物組合物以及所述夫西地酸晶形作為治療感染性疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：夫西地酸[CAS6990-06-3[Nature,第193巻，第4819期，第987頁(yè)，1962可以由緋紅梭鏈孢CFwwW/MWocdwew附)的發(fā)酵液分離出來(lái)，是夫西地烷類(fusidane)中最具抗生素活性的化合物并且是臨床上用于治療感染性疾病的唯一一種夫西地烷類。夫西地酸(Fucidii^)在臨床上用于治療嚴(yán)重的葡萄球菌感染，特別是骨和關(guān)節(jié)感染，既可用于該疾病的急性形式，又可用于其頑固形式(77^C/5e</Jw^iW/"，第5版，A.Kucers和N.McK.Bennett(編輯)，Butterworth1997，第580-587頁(yè)，以及其中所引用的參考文獻(xiàn))。雖然夫西地酸最常被用于對(duì)抗葡萄球菌，但是它也可用于對(duì)抗一些其它革蘭氏陽(yáng)性菌。夫西地酸的臨床價(jià)值還歸因于其在各種組織中的有效分布、低程度的毒性和變態(tài)反應(yīng)性以及與其它臨床用抗生素沒(méi)有交叉耐藥性。夫西地酸被廣泛用于葡萄球菌引起的許多皮膚和眼部感染的局部治療。其通常與普通抗生素如青霉素類、紅霉素類或克林霉素聯(lián)合給藥。其還已經(jīng)被用作萬(wàn)古霉素的替代物來(lái)用于控制艱難梭菌(a仍/w&"/M力wc/fc)。與葡萄球菌相比，一些其它革蘭氏陽(yáng)性球菌常常較不易受夫西地酸影響。作為實(shí)例，鏈球菌屬對(duì)夫西地酸的敏感性一般比葡萄球菌低高達(dá)ioo倍[Kuchers等人；同上。其它敏感的細(xì)菌包括革蘭氏陽(yáng)性厭氧球菌如消化球菌屬CP印似ctfccMs)和消4匕鏈球菌屬菌種(i^/7似^r印似cocc附s/;/.)、需氧或厭氧的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如白喉棒桿菌(O0^^"cten'"附^/^enV^)、破傷風(fēng)梭菌(a仍加V/,7/附、艱難梭菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌(C/仍/r/力w附/^/;/h'"ge附)。除了奈瑟氏球菌屬菌種(7V"'sseWfl印p.)和嗜肺性軍團(tuán)病桿菌(Z^g&we/to/;"^附</^//)以夕卜，革蘭氏陰性細(xì)菌均對(duì)其有耐藥性。該藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外麻瘋分枝桿菌(M./印me)都很有效。根據(jù)不同固體形式之間的溶解度、溶出速率、吸濕性、生物利用度和穩(wěn)定性差異，藥物制劑或藥物中所用的藥物物質(zhì)或活性藥物成分的固體形式如晶形是很重要的。因此，各種固體形式如多晶現(xiàn)象或假多晶現(xiàn)象的存在可能影響藥品的品質(zhì)。因此，一種特定晶形(包括溶劑合物和水合物)可能優(yōu)于另一種晶形。此外，根據(jù)特定的制劑和/或應(yīng)用，某些形式可能較優(yōu)。例如，通過(guò)對(duì)某些晶形或其混合物進(jìn)行適當(dāng)選擇可調(diào)整藥物的性質(zhì)如活性成分的溶出速率。在一種特定的商品藥物制劑中，夫西地酸目前以半水合物的形式進(jìn)行銷售[見(jiàn)歐洲藥典5.0中的個(gè)論，其是被描述的唯一一種半水合物形式。專利GB930,786公開(kāi)了夫西地酸與有枳減和無(wú)枳減形成的鹽、夫西地酸的溶劑合物，即苯溶劑合物和曱醇合物。該專利進(jìn)一步公開(kāi)了一種未特別指出的夫西地酸形式，該形式在1265、1385、1695、1730和3450cm"處具有IR吸收語(yǔ)帶(KBr),可通過(guò)用乙醚對(duì)夫西地酸曱醇合物進(jìn)行結(jié)晶獲得的比旋度[ap22為-9度(1%在CHCl3中的溶液)。但是，從GB930,786中所描述的IR光^普來(lái)看，這種形式顯然與本發(fā)明的形式不同，GB930,786表明這種形式實(shí)際上相當(dāng)于目前市售的半水合物形式。在英國(guó)專利GB999,794中也公開(kāi)了夫西地酸的溶劑合物和鹽。專利ES2208110分別>^開(kāi)了被稱為I型和II型的兩種無(wú)溶劑的夫西地酸晶形和被稱為III型的結(jié)晶半水合物，該III型與目前市售的半水合物相同。其晶形是用IR光谞、差示掃描量熱法、X-射線衍射和熔點(diǎn)來(lái)確定和表征的。專利WO96/031287>開(kāi)了包含鈉鹽形式的夫西地酸的片劑，WO86/03966描述了包含未定義形式的混懸夫西地酸的眼用凝膠組合物。發(fā)明概述本發(fā)明令人驚奇地提供了一種夫西地酸新晶形和制備所述結(jié)晶夫西地酸的方法。一方面，本發(fā)明涉及特征在于表現(xiàn)出以下特征a)-k)中的一種或多種特征的結(jié)晶夫西地酸，所述特征a)-k)分別是a)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光譜具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120或86(±3cm")處的強(qiáng)度峰；b)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光鐠基本與圖1中所示的光鐠相似；c)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、690或656(±3cm、處的衰減全反射峰；d)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜基本與圖2中所示的光譜相似；e)近紅外(FT-NIR)光譜具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306或4067(±5cm1)處的吸收峰；f)近紅外(FT-NIR)光譜基本與圖3中所示的光鐠相似；g)X-射線粉末4汙射圖(XRD)具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約7.2、9.3、9.9、12.6、13.1、14.3、14.7、14.9、15.4、16.7、17.9、18.1、18.5、18.9、19.5、20.8、21.8、22.7、23.5、24.0、24.4、25.3、26.0、26.6、26.8、28.2、28.9或29.7處的反射角2e(士0.1);h)X-射線粉末衍射圖(XRD)基本與圖4中所示的衍射圖相似；i)13CCP/MAS固態(tài)NMR光鐠具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0或16.9(士0.5)ppm處的共振；j)13CCP/MAS固態(tài)NMR光鐠基本與圖6中所示的光鐠相似；k)一個(gè)或多個(gè)分別如下的單晶X-射線衍射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)晶系=單斜晶系，空間群=P21，aA=12.2，b[A=8.0，cAl=13.9,aH=90pH=94，y[。1=90，晶胞體積(cellvolume)A3=1360，或Z-2。在另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的本發(fā)明的分離的結(jié)晶夫西地酸，其具有至少80%、如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的結(jié)晶度。在另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的本發(fā)明的分離的夫西地酸，其具有至少80%、如％、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的結(jié)晶度。在另一方面，本發(fā)明涉及夫西地酸晶形(包括夫西地酸的假多晶型物)的混合物或組合物，其包含如上所定義的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸。在另一方面，本發(fā)明涉及包含如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的混合物或制劑，其進(jìn)一步包含結(jié)晶夫西地酸半水合物。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的夫西地酸用于制備夫西地酸半水合物的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及制備結(jié)晶夫西地酸半水合物的方法，所述方法包括使本發(fā)明的夫西地酸在適宜的溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶的步驟。在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療的上文所定義的結(jié)晶夫西地酸。在另一方面，本發(fā)明涉及包含如上所述的結(jié)晶夫西地酸以及可藥用的賦形劑或4某介物(vehicle)的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善患者感染的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的如上所述的結(jié)晶夫西地酸，并任選地進(jìn)一步包括伴隨(concomitant)或相繼施用一種或多種其它治療活性化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的結(jié)晶夫西地酸在制備用于治療、改善或預(yù)防感染的藥物的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的結(jié)晶夫西地酸用于控制微生物生長(zhǎng)的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的結(jié)晶夫西地酸用于防止或預(yù)防動(dòng)物繁殖期間的細(xì)菌感染的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括將夫西地酸半水合物去溶劑化的步驟，例如在適宜的溶劑或該類溶劑的混合物中進(jìn)行去溶劑化。在另一方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的結(jié)晶夫西地酸的方法，所迷方法包括以下步驟e)將夫西地酸溶解于乙腈、丙烯腈、己二腈、芐腈、丙腈(propanenitrile)或所述溶劑的混合物中，該溶解任選在加熱下進(jìn)行；f)將步驟a)中獲得的溶液冷卻或濃縮；g)使本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸結(jié)晶；h)分離出本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸。在另一方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步驟j)將夫西地酸與如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶劑混合；k)將步驟j)中獲得的混合物儲(chǔ)存或攪拌，該儲(chǔ)存或攪拌任選在加熱下進(jìn)行，然后冷卻，直至獲得混懸液，其中混懸的晶體基本由如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸組成；l)將如上所述的結(jié)晶夫西地酸從混懸液中分離出來(lái)。在另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物制劑的方法，所述方法包括將如上面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的夫西地酸與可藥用的賦形劑或栽體混合的步附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是表示本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的拉曼光鐠(FT-NIR-Raman)的圖。Y軸表示拉曼強(qiáng)度，X軸表示波數(shù)(cnT1)。圖2是表示本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的紅外光譜(FTIR-ATR)的圖。Y軸表示衰減全反射單位，X軸表示波數(shù)(cnT1)。圖3是表示本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的近紅外光譜(FT-NIR)的圖。Y軸表示吸光度，X軸表示波數(shù)(cm")。圖4表示本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的X-射線粉末衍射圖(XRD)。Y軸表示絕對(duì)強(qiáng)度，X軸表示29角。圖5表示本發(fā)明的夫西地酸形式的ORTEP圖。圖6表示本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的13CCP/MAS固態(tài)NMR光譜。圖7是表示結(jié)晶夫西地酸半7JC合物的拉曼光譜(FT-NIR-Raman)的圖。Y軸表示拉曼強(qiáng)度，X軸表示波數(shù)(cnT1)。圖8是表示結(jié)晶夫西地酸半7jC合物的紅外光譜(FTIR-ATR)的圖。Y軸表示衰減全反射單位，X軸表示波數(shù)(cnT1)。圖9是表示結(jié)晶夫西地酸半7K合物的近紅外光譜(FT-NIR)的圖。Y軸表示吸光度，X軸表示波數(shù)(cnT1)。圖10表示結(jié)晶夫西地酸半7K合物的X-射線粉末衍射圖(XRD)。Y軸表示絕對(duì)強(qiáng)度，X軸表示20角。發(fā)明詳述結(jié)晶是一種用于對(duì)化合物進(jìn)行純化和獲得所需化合物晶形的眾所周知200680049547.4的技術(shù)。但是，已知多晶型物的結(jié)晶受許多因素影響，這些影響的機(jī)理是未知的，并且操作因素與多晶型物的結(jié)晶特性之間的定量關(guān)系也不清楚。多晶型物的結(jié)晶方法包括竟?fàn)幊珊恕⑸L(zhǎng)和由亞穩(wěn)定形式向穩(wěn)定形式的轉(zhuǎn)化。為了選擇性結(jié)晶多晶型物，需要清楚結(jié)晶方法中各基本步驟與操作條件和關(guān)鍵控制因素的關(guān)系[CrystalGrowth&Design,2004，第4巻，第6期，1153-1159。目前認(rèn)為如上所述的本發(fā)明的夫西地酸的非溶劑化的無(wú)水的新晶形代表了一種熱動(dòng)力學(xué)上更穩(wěn)定的多晶型物，由于它們?cè)谥圃爝^(guò)程中或者在最終藥物配制中不會(huì)轉(zhuǎn)化成其它晶形，因此優(yōu)選藥品的熱動(dòng)力學(xué)上更穩(wěn)定的晶形[TopicsinCurrentChemistry,第198巻，1998，164-208。在用包括目前市售的半7K合物在內(nèi)的夫西地酸的已知形式進(jìn)行的常用于活性藥物成分的6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性比較研究中，表明本發(fā)明的夫西地酸形式是最穩(wěn)定的形式<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*柱LiChrospher100RP-185125x4mm，流動(dòng)相MeCN:MeOH:0.05MH3PO4(60:10:30)，流速1.2ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)235nm,柱溫箱25'C，進(jìn)樣體積lOjil表l夫西地酸的不同多晶型物的穩(wěn)定性分析(在40'C下儲(chǔ)存6個(gè)月后)夫西地酸原料如工業(yè)級(jí)夫西地酸可以用文獻(xiàn)中眾所周知的方法通it^酵來(lái)進(jìn)行制備。早先已經(jīng)描述了制備以及分離和純化夫西地酸的方法，例如在以下文獻(xiàn)中專利ES2204331或ES2208110、US專利3，072，531、GB930,786、丹麥專利99802、W.O.Godtfredsen等人，Tetrahedron1962，笫18巻，第1029-1048頁(yè)或ProcessBiochemistry,1969年12月或者BiotechnologyofIndustrialAntibiotics,EJ.Vandamme編輯，MarcelDekker，Inc.,Newyork&Basel1984，第427-449頁(yè)以及其中所引用的參考文獻(xiàn)，將這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。結(jié)晶夫西地酸半水合物可以通過(guò)以下操作來(lái)制備將夫西地酸粗品或原料溶解于乙醇中以得到溶液，如20-30。/。(w:v)的夫西地酸溶液，然后將所述溶液與水以0.9-1.1的比例通過(guò)在23-28t:下將兩種溶液平行地受控地加料到一個(gè)容器中來(lái)充分混合，從而產(chǎn)生結(jié)晶顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)整溶質(zhì)的濃度、溶液和反溶劑(anti-solvent)水的流速以及溶劑和反溶劑的溫度來(lái)改變沉淀和成核時(shí)間?？梢栽谵D(zhuǎn)化完全后對(duì)混合物進(jìn)行放置，任選在攪拌下進(jìn)行放置，以使結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行完全或者使在較小結(jié)晶被消耗的同時(shí)生長(zhǎng)出較大的結(jié)晶，以便達(dá)到優(yōu)選的晶體粒度分布(再溶解)。優(yōu)選在與水混合前對(duì)夫西地酸的溶液進(jìn)行過(guò)濾，因?yàn)檫@可除去任何外來(lái)顆粒和不希望的晶種如因疏忽所致的晶種。優(yōu)選以彼此相等的份數(shù)轉(zhuǎn)移溶液和反溶劑，這意味著以基本恒定的比例將溶液和反溶劑進(jìn)行混合。結(jié)晶發(fā)生的速度取決于配料速度。優(yōu)選溶液和水的轉(zhuǎn)移是連續(xù)的，基本上是線性的?？梢酝ㄟ^(guò)簡(jiǎn)單的技術(shù)例如過(guò)濾和/或通過(guò)離心、優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離結(jié)晶夫西地酸半水合物顆粒。向結(jié)晶混合物中引入晶種對(duì)于獲得所需半水合物晶體而言不是必需的。這可能是由于如下事實(shí)在以上條件下，結(jié)晶是隨著動(dòng)力學(xué)上有利的晶形的自發(fā)成核而發(fā)生的。但是，根據(jù)處理?xiàng)l件，也可以用半水合物晶體進(jìn)行引晶用以改善半水合物晶體的物理性質(zhì)，如晶體粒度。如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸可以通過(guò)以下操作來(lái)制備將夫西地酸如上述夫西地酸半水合物完全溶解于適宜的溶劑中以得到溶液或者部分溶解于適宜的溶劑中以得到混懸液或漿液，該溶解任選在加熱下進(jìn)行，例如加熱至不超過(guò)所用溶劑的沸點(diǎn)。當(dāng)使用溶劑合物或水合物時(shí)，該方法被稱為去溶劑化方法，其中溶劑或水合的水;故除去。適宜的溶劑包括例如能分別溶解所述夫西地酸半水合物或其它形式的夫西地酸起始材料并且如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶劑。根據(jù)所用的溶劑，在溶解處理后，可以將該混懸液或溶液進(jìn)一步加熱或者保持在升高的溫度下。這可以確保例如如果獲得了混懸液，則向本發(fā)明的無(wú)水夫西地酸形式的轉(zhuǎn)化可以被大大加快。根據(jù)所用的溶劑以及溫度，本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸可以從溶液中沉淀出來(lái)，或者，在一段時(shí)間后，混懸的晶體可基本由本發(fā)明的夫西地酸形式組成。通常，轉(zhuǎn)化或去溶劑化分別可于50°C在醇和水例如甲醇或乙醇和水的混合物中在3-4小時(shí)后或者于60"C或70。C在相同的混合物中在2-3小時(shí)后完成?？梢杂美鋮s或溶劑蒸發(fā)來(lái)誘導(dǎo)沉淀或提高產(chǎn)物收率，產(chǎn)物可以例如通過(guò)過(guò)濾來(lái)進(jìn)行分離。此外，本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸可以通過(guò)用適宜的溶劑進(jìn)行結(jié)晶來(lái)制備，所述適宜的溶劑例如選自以下的溶劑乙腈、丙烯腈、己二腈、芐腈和丙腈或所述溶劑的混合物，其中將夫西地酸溶解，通常在加熱、例如加熱至所述溶劑的沸點(diǎn)的情況下進(jìn)行溶解，并且其中本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸結(jié)晶出來(lái)，通常在該溶液冷卻、例如冷卻至環(huán)境溫度、例如冷卻至5-30'C、例如10-15。C、例如20-25。C后或者在該溶液被濃縮、例如通過(guò)溶劑蒸發(fā)被濃縮后結(jié)晶出來(lái)。由于在結(jié)晶處理前夫西地酸通常基本溶解，因此可以用夫西地酸的任何固體形式或晶形作為起始材料，包括但不限于本申請(qǐng)或其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的所有多晶型物、溶劑合物或其混合物。此外，本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸可以通過(guò)將夫西地酸(包括任何多晶型或其混合物)與如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶劑如水、乙醇、甲醇與水的混合物、乙腈、甲酸乙酯或所述溶劑的混合物混合來(lái)制備。根據(jù)起始固體形式的溶解度、溶劑的量(濃度)和/或溫度，該混合物可以是溶液或混懸液。隨著時(shí)間的流逝，例如在儲(chǔ)存時(shí)(優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行儲(chǔ)存)，可以形成本發(fā)明的熱力學(xué)上更穩(wěn)定的晶形，其可以通過(guò)例如過(guò)濾^L從混懸液中分離出來(lái)。完全轉(zhuǎn)化所需的時(shí)間可根據(jù)溫度、初始的固體形式例如晶形、溶劑等的不同而不同。為了促進(jìn)晶體轉(zhuǎn)化，可以對(duì)混懸液進(jìn)行加熱，例如加熱至溶劑的沸點(diǎn)，然后將其冷卻，例如冷卻至環(huán)境溫度，例如冷卻至5-30X:,例如10-15。C，例如20-25。C，以增加沉淀出來(lái)的本發(fā)明的夫西地酸的量，可以將沉淀出來(lái)的該夫西地酸濾出。代替加熱和冷卻，可以通過(guò)將上面任何地方所述的稀溶液濃縮至發(fā)生結(jié)晶的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)結(jié)晶。因?yàn)楦鞣N晶形的溶解度和溶出性質(zhì)不同，因此可以有利地使用所述藥學(xué)活性成分的一種或多種晶形的混合物，以便實(shí)現(xiàn)某種制劑釋放特性。因此，可以通過(guò)將各種晶形適宜混合從而獲得具有優(yōu)化性質(zhì)的組合物例如用于持續(xù)釋放制劑的組合物來(lái)調(diào)整制劑的物理化學(xué)性質(zhì)如生物利用度。實(shí)施方案在一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸，其中該夫西地酸晶形的混合物基本由結(jié)晶夫西地酸半水合物組成。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸，其中該夫西地酸晶形的混合物包含特征在于表現(xiàn)出以下特征t)或u)中的一種或這兩種特征的結(jié)晶夫西地酸t(yī))紅外(FT-IR)光鐠(KBr)具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約973、1253、1377、1721或3559(士3cm")處的明顯i脊帶；或u)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有一個(gè)或多個(gè)分別出現(xiàn)在約2.1、6.8、9.4、10.4、11.8、12.8、13.7、14.2、15.8、17.3、18.5或22.9的20值(士O.l)處的超過(guò)最大峰20%的特征強(qiáng)度峰。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸，其中該夫西地酸晶形的混合物包含特征在于表現(xiàn)出以下特征v)或w)中的一種或這兩種特征的結(jié)晶夫西地酸v)紅外(FT-IR)光鐠(KBr)具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約976、1255、1377、l697、l"l(士km")處的顯著譜帶；或者w)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有一個(gè)或多個(gè)分別出現(xiàn)在約8.8、11.5、13.6、14.4或17.4的20值(士0.1)處的超過(guò)最大峰20%的特征強(qiáng)度峰。包含本文所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的任何夫西地酸晶形的混合物還可以包含其它組分或成分，包括非結(jié)晶性夫西地酸或夫西地酸的衍生物。特征在于分別表現(xiàn)出特征t)或u)、v)或w)中的一種或兩種的結(jié)晶夫西地酸或結(jié)晶夫西地酸半水合物可以根據(jù)專利ES2208110中所公開(kāi)的方法來(lái)制備，將該專利在此引入作為參考。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含70-99.99(mol%)、例如卯-99.9(mo1)。/。、如70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9(mol。/。)結(jié)晶夫西地酸半水合物，還包含0.01-30(mo1。/。)、例如0.1-10(mo1。/。)、如O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29或30(mol%)如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及一種夫西地酸的多晶型物，其特征在于其在X-射線粉末衍射圖(XRD)中具有位于約22.7(士0.1)處的超過(guò)最大強(qiáng)度峰30%的反射角(20)、在X-射線粉末衍射圖(XRD)中在10.2-12.0(±0.1)范圍內(nèi)沒(méi)有超過(guò)最大強(qiáng)度峰5%的反射角(29),和/或其特征在于其在傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光鐠中在1743(±1cm")處沒(méi)有超過(guò)最大強(qiáng)度峰10%的強(qiáng)度峰。本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸可用于治療、預(yù)防或改善患者的感染，其中的患者包括哺乳動(dòng)物，特別是人類患者。更具體而言，可用本發(fā)明的化合物治療的動(dòng)物包括家畜如馬、牛、豬、羊、家禽、魚、貓、狗及動(dòng)物園動(dòng)物。本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸特別是可用于治療細(xì)菌感染，如皮膚感染或繼發(fā)性皮膚感染或眼部感染。此外，本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸還可用于治療單純性膿肺、膿皰狀病灶、療或蜂窩組織炎(cellulites)。本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸特別是可用于治療如局部治療皮膚的接觸傳染性淺表感染，如非大皰性膿皰病(或觸染性膿皰)或大皰性膿皰病。因此，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或改善細(xì)菌感染的方法，該方法包括給患者施用有效量的結(jié)晶夫西地酸，并任選地一起施用其它治療活性化合物。所述其它治療活性化合物的實(shí)例包括抗生素，如p-內(nèi)酰胺類，如青霉素類(苯氧甲基青霉素、芐青霉素(benzylpeniciUin)、雙氯青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林(mecellinam))、頭孢菌素類(頭孢氨千、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢噢將、頭孢他咬、頭孢曲松(ceftriazon)和頭孢吹辛(cefuroxim))、單環(huán)內(nèi)酰胺類(氨曲南)和碳青霉烯類(美羅培南)；大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素和羅紅霉素)；多粘菌素類(多粘菌素E);四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素和賴曱環(huán)素)；氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、i港唑烷酮類(利奈唑胺)、利福霉素、曱硝唑和夫西地酸?？捎欣嘏c本發(fā)明的化合物組合的其它化合物(尤其是對(duì)局部治療而言)包括例如皮質(zhì)類固醇類，如氫化可的木>、倍他米;^-17-戊酸酯(betamethason-17-valerate)和曲安奈德。結(jié)晶夫西地酸與其它化合物可伴隨或相繼施用。本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸還可用于防止或預(yù)防動(dòng)物的細(xì)菌感染，因此可在家畜繁殖期間使用，所述動(dòng)物如哺乳動(dòng)物，如馬、牛、豬、綿羊、家禽、魚、貓、狗和動(dòng)物園動(dòng)物。就在治療中的使用而言，本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸通常是藥物組合物的形式。因此，本發(fā)明涉及包含本文所述的結(jié)晶夫西地酸以及可藥用地賦形劑或媒介物并任選地包含其它治療活性化合物的藥物組合物。賦形劑必須是"可接受的"，含義是其與組合物的其它成分相容并且對(duì)其接受者無(wú)害?；钚猿煞址奖愕卣贾苿┑?.05-99.9%重量。制劑包括例如適于口服(包括持續(xù)或定時(shí)釋放)、直腸、胃腸外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和靜脈內(nèi))、透皮、眼、局部、鼻或口腔施用的形式的那些制劑。制劑可方^^地是劑量單位形式，可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法來(lái)制備，例如Remington,T7reiS"ewce朋<//Vfl"iceo/尸/^附《￡^,第20版，2000中所述的方法。所有方法均包括使活性成分與載體聯(lián)合的步驟，該載體構(gòu)成一種或多種輔助成分。一般而言，制劑是通過(guò)將活性成分與液體載體或分割得4艮細(xì)的固體載體或者與這二者均勻密切混合、然后如果必要將產(chǎn)物成型為所需制劑來(lái)制備的。適于口服施用的本發(fā)明的制劑可以是離散單位的形式如膠嚢、小藥嚢、片劑或錠劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分；可以是粉末或顆粒的形式；可以是在水性液體或非水性液體如乙醇或甘油中的溶液或混懸液的形式；或者可以是水包油型乳劑或油包水型乳劑的形式。該類油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混懸液的適宜的分軟劑或混懸劑包括合成或天然樹(shù)膠類如西黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆類和聚乙烯吡咯烷酮?；钚猿煞诌€可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式施用。片劑可通過(guò)壓制或模制活性成分和任選的一種或多種輔助成分來(lái)制備。壓制片可通過(guò)在適宜機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的活性成分來(lái)制備，所述活性成分任選與以下物質(zhì)混合粘合劑，如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等；潤(rùn)滑劑如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等；崩解劑，如淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮等；或分軟劑，如聚山梨酯80。模制片可通過(guò)在適宜機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀活性成分和適宜載體的混合物來(lái)制備。用于直腸施用的制劑可為栓劑形式，其中本發(fā)明的化合物與低熔點(diǎn)水溶性或不溶性固體如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯混合，酏劑可釆用棕櫚酸十四烷基酯來(lái)制備。適于胃腸外施用的制劑可方便地包含活性成分的無(wú)菌油性或水性制劑，其優(yōu)選與接受者的血液等張，如等張鹽水、等張葡萄糖溶液或緩沖溶液。制劑可方便地通過(guò)例如下述方法來(lái)滅菌截留細(xì)菌的濾器過(guò)濾、向制劑中添加滅菌劑、放射照射制劑或力口熱制齊寸。例^口五wcyc/o/;eW"o/i^tf/Tmicewftctf/recAw0/ogy，第9巻，1994中公開(kāi)的脂質(zhì)體制劑也適用于胃腸外施用?；蛘撸Y(jié)晶夫西地酸半水合物可以是無(wú)菌的固體制劑，例如冷凍干燥粉末，其在使用前即刻可容易地溶解于無(wú)菌溶劑中。透皮制劑可以是石更膏劑或貼劑的形式。適于眼部施用的制劑可以是活性成分的無(wú)菌水性制劑的形式，其可為孩支晶形式，例如水性微晶混懸劑的形式。脂質(zhì)體制劑或生物可降解的聚合物系統(tǒng)例如五wcj;c/o/^diVi0/戶/m/7Mflce"ric"/T^c朋/ogv，第2巻，1989中所公開(kāi)的那些也可用于眼部施用活性成分。適于局部或眼部施用的制劑包括液態(tài)或半液態(tài)制劑，如搽劑、洗劑、凝膠劑、涂藥劑(applicants)、水包油或油包水型乳劑，如乳骨劑、軟骨劑或糊劑；或者溶液或混懸劑，如滴劑。適于鼻或口腔施用的制劑包括粉劑、自動(dòng)推進(jìn)與噴霧制劑，如氣霧劑和噴霧器。此種制劑更詳盡地z^開(kāi)于如ModernPharmaceutics,第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(編輯)，第427-432頁(yè)，MarcelDekker，紐約；ModernPharmaceutics,第3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(編輯)，第618-619及718-721頁(yè)，MarcelDekker，紐約和EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology第10巻，J.Swarbrick和J.C.Boylan(編輯)，第191-221頁(yè)，MarcelDekker，紐約。除上迷成分外，結(jié)晶夫西地酸半7JC合物化合物的制劑還可包括一種或多種另外的成分如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑，例如羥基苯甲酸曱酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。胃腸外制劑可特別用于治療其中期望對(duì)治療產(chǎn)生快速反應(yīng)的病癥。在患有感染性疾病的患者的持續(xù)治療中，片劑或膠嚢劑可能是適宜的藥物制劑形式，這是由于當(dāng)藥物口服施用、特別是以持續(xù)釋放片劑口服施用時(shí)可獲得延長(zhǎng)的作用。如以上所提出的那樣，組合物可含有其它治療活性組分，其可適宜地與本發(fā)明的化合物一起施用以治療感染性疾病，例如其它適宜的抗生素，特別是可增加活性和/或防止產(chǎn)生耐藥性的抗生素。皮質(zhì)類固醇類也可有利地被包括在本發(fā)明的組合物中。具體而言，所述其它活性組分可包括p-內(nèi)酰胺類，如青霉素類(苯氧甲基青霉素、節(jié)青霉素、雙氯青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨節(jié)、頭孢噻吩、頭孢吡將、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢呋辛)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(氨曲南)和碳青霉烯類(美羅培南)；大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素和羅紅霉素)；多粘菌素類(多粘菌素E);四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素和賴甲環(huán)素)；氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟"i^若酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星)；克林霹素、林可霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、i懲唑烷酮類(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑和夫西地酸。可有利地與本發(fā)明的化合物組合的其它化合物(尤其是對(duì)局部治療而言)包括例如皮質(zhì)類固醇類，如氫化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。其它治療活性化合物可位于適于伴隨或相繼施用所述治療活性化合物的相同或獨(dú)立容器中。感染性疾病的治療常常涉及在治療實(shí)際開(kāi)始之前確定該疾病對(duì)治療是否有耐受性或用該治療是否難治。舉例而言，可由患者取得含有感染微生物的樣本如血液或尿液、之后對(duì)樣本進(jìn)行培養(yǎng)、進(jìn)行藥物處理以確定所述感染生物是否對(duì)治療有響應(yīng)。因此，本發(fā)明還提供了鑒定有效對(duì)抗微生物的化合物的方法，該方法包含對(duì)微生物施用本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸以及任選的其它治療活性劑，并確定所述化合物或化合物的混合物對(duì)所討論的孩i生物是否具有毒性或抑制作用。本發(fā)明的組合物并不限于藥物，還可用于非治療方面以控制微生物生長(zhǎng)。例如本發(fā)明的組合物或化合物可用作抑制微生物生長(zhǎng)的添加劑，如在發(fā)酵過(guò)程中。舉例而言，抗微生物劑的選擇性使它們可用于在多品系培養(yǎng)中增加特定微生物的生長(zhǎng)而抑制其它微生物的生長(zhǎng)。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及包含如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸以及可藥用的賦形劑或載體并且還包含選自抗生素和皮質(zhì)類固醇類的其它治療活性化合物的藥物組合物。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸以及可藥用的賦形劑或載體，并且還包含選自以下的其它治療活性化合物青霉素類(苯氧曱基青霉素、千青霉素、雙氯青霉素、氨節(jié)青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、旅拉西林和美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨節(jié)、頭孢瘞吩、頭孢吡肟、頭孢瘞肟、頭孢他咬、頭孢曲松和頭孢呋辛)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(氨曲南)和碳青霉烯類(美羅培南)；大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素和羅紅霉素)；多粘菌素類(多粘菌素E);四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素和賴甲環(huán)素)；氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟會(huì)諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、、懲唑烷酮類(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善患者感染的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸，并任選地進(jìn)一步包括伴隨或相繼施用一種或多種其它治療活性化合物，其中所述其它治療活性化合物選自抗生素和皮質(zhì)類固醇類。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善患者感染如細(xì)菌感染的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸，并任選地進(jìn)一步包括伴隨或相繼施用一種或多種其它治療活性化合物，其中所述其它治療活性化合物選自青霉素類(苯氧甲基青霉素、芐青霉素、雙氯青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨爺、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢參將、頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢呋辛)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(氨曲南)和碳青霉烯類(美羅培南)；大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素和羅紅霉素)；多粘菌素類(多粘菌素E);四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素和賴甲環(huán)素)；氨基糖苷類(鏈審素、慶大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、噁唑烷酮類(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸在制備用于治療、改善或預(yù)防感染如細(xì)菌感染的藥物中的用途，其中所述藥物進(jìn)一步包括另一種治療活性化合物，其位于適于伴隨或相繼施用所述治療活性化合物的相同或獨(dú)立容器中。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸在制備用于治療、改善或預(yù)防感染如細(xì)菌感染的藥物中的用途，其中所述藥物進(jìn)一步包括另一種治療活性化合物，其位于適于伴隨或相繼施用所述治療活性化合物的相同或獨(dú)立容器中，其中所述的其它治療活性化合物選自青霉素類(苯氧甲基青霉素、芐青霉素、雙氯青霉素、氨節(jié)青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨爺、頭孢瘞吩、頭孢吡肟、頭孢噻將、頭孢他咬、頭孢曲松和頭孢吹辛)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(氨曲南)和碳青霉烯類(美羅培南)；大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素和羅紅霉素)；多粘菌素類(多粘菌素E);四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素和賴曱環(huán)素)；氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、，噪唑烷酮類(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。與已知的多晶型物相比，本發(fā)明的夫西地酸具有有利的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。因此，可以將夫西地酸粗品的制備批次轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的晶形以便限制儲(chǔ)存期間的降解。然后，例如在制備包含夫西地酸半水合物的本發(fā)明優(yōu)選的藥物制劑前短時(shí)間內(nèi)，可有利地將本發(fā)明的更穩(wěn)定的無(wú)水、無(wú)溶劑的夫西地酸形式轉(zhuǎn)化成目前市售的半水合物形式。本申請(qǐng)中公開(kāi)的用于轉(zhuǎn)化或合成的多晶型物作為起始材料。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步驟a)將夫西地酸半水合物溶解或混懸于能溶解所述夫西地酸半水合物并且本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶劑如水可混溶的有機(jī)溶劑中，該溶解或混懸任選在加熱下進(jìn)行，從而得到混懸液或溶液；b)任選地將所述混懸液或溶液加熱，或者將所述混懸液或溶液保持在步驟a)中加熱后的升高的溫度下；c)任選地冷卻或濃縮所述混懸液或溶液；d)分離出本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在上面步驟a)中本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的制備方法中所用的溶劑是曱酸的烷基酯如甲酸乙酯、d-C4醇如乙醇、乙酸d-C4烷基酯、乙腈、丙酮或它們的混合物，或者所述溶劑與水的混合物，最優(yōu)選乙醇和水的混合物，例如50:50(v:v)的混合物，或者甲醇和水的混合物，例如50:50(v:v)的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在上面步驟a)中本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的制備方法中所用的溶劑在溶解夫西地酸半水合物的步驟中4皮加熱至約50'C。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在上面的步驟b)中，將混懸液或溶液保持在約50'C3-4小時(shí)，然后冷卻并分離出結(jié)晶夫西地酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在上面的步驟c)中，將混懸液或溶液冷卻至約0-10'C，然后分離出結(jié)晶夫西地酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在上面的步驟a)中，在加熱下將夫西地酸半水合物完全溶解，直至獲得澄清的溶液；任選地將所述混懸液或溶液保持在步驟a)中加熱后的升高的溫度下；然后進(jìn)行上面步驟c)中的冷卻，直至如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸沉淀出來(lái)。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步驟e)在加熱下，將夫西地酸溶解于乙腈、丙烯腈、己二腈、芐腈、丙腈或所述溶劑的混合物中；f)將e)中獲得的溶液冷卻至5-30。C，如冷卻至20-25。C;g)使如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸結(jié)晶；h)分離出如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸。在另一個(gè)更特定的方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步驟j)將夫西地酸與水、乙醇、甲醇與水的混合物、乙腈、甲酸乙酯或所述溶劑的混合物混合；k)對(duì)步驟j)中獲得的混合物進(jìn)行攪拌，該攪拌任選在加熱下進(jìn)行，然后冷卻，直至獲得其中混懸的晶體基本由如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸組成的混懸液；l)從該混懸液中分離出如上所述的本發(fā)明的結(jié)晶夫西地酸。定義術(shù)語(yǔ)"多晶型物純度(polymorphicpurity)"包括相對(duì)于其它多晶型物和假多晶型物而言的純度。術(shù)語(yǔ)"d-C4醇"包括甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、叔-丁醇和2-丁醇。術(shù)語(yǔ)"乙酸d-C4烷基酯"包括乙酸乙酯、乙酸4又丁酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸2-丁基酯、乙酸l-丁基酯、乙酸甲酯。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"乙醇"包括但不限于所有可商購(gòu)獲得的級(jí)別的乙醇，如無(wú)水乙醇或含水的、通常含4-5%水的由共沸蒸餾獲得的乙醇(通常被稱為酒精)。術(shù)語(yǔ)"多晶型物"包括所有固體形式，例如無(wú)定形固體或固體晶形，包括具有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量的溶劑的溶劑合物和具有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量的水的水合物。術(shù)語(yǔ)"晶形"包括所有結(jié)晶度的結(jié)晶多晶型物。實(shí)驗(yàn)分析方法X-射線粉末衍射衍射圖是在來(lái)自斯-可有限公司(STOE&CIEGmbH)的STADI-P儀上在3-30度2e角范圍內(nèi)獲得的。[衍射儀發(fā)射(transmission);單色儀彎形鍺(lll);波長(zhǎng)1.540598Cu;檢測(cè)器線性PSD;掃描^=莫式發(fā)射/移動(dòng)PSD/固定co;掃描類型2e:coFTIR光語(yǔ)法(衰減全反射傅里葉變換紅外光譜法)在配有來(lái)自司派卡克公司(SPECAC)的GoldenGateATR元件的FTIR儀上記錄光語(yǔ)。FT-IR可以在NICOLETAvatar360FT-IR設(shè)備中在KBr片上進(jìn)行。拉曼光鐠法在來(lái)自布魯克公司(Bruker)的FTNIR-Raman儀，RFS100/S上記錄光鐠。NIR反射光譜法使用與來(lái)自布魯克公司的FTIR儀，Equinox55偶聯(lián)的光纖探針記錄光譜。對(duì)于13C，在75.42MHz下進(jìn)行操作用7.04T的磁場(chǎng)強(qiáng)度利用VarianUnity-INOVANMR光鐠儀獲得13CCP/MAS(交叉極化/魔角旋轉(zhuǎn))固態(tài)核磁共振(NMR)光諳(微粉化樣品)。使用5mm自制(homebuilt)CP/MASTLT(TransmissionLineTuning)探針(使用5.0kHz的旋轉(zhuǎn)頻率)。該13C光鐠是用標(biāo)準(zhǔn)交叉極化脈沖序列獲得的，使用的接觸時(shí)間為1.2ms、馳豫延遲(relaxationdelay)為4sec、停留時(shí)間為10psec、i普寬為50kHz,溫度為環(huán)境溫度。用110kHz的去偶合場(chǎng)強(qiáng)度進(jìn)行質(zhì)子去偶合。5mmSi3N4轉(zhuǎn)子具有110nl的樣品體積，包含103mg物質(zhì)。總釆集時(shí)間為21.5小時(shí)。用Zerofilling(32K實(shí)點(diǎn)(realpoints))、指數(shù)倍增和30Hz的i普線增寬處理光譜。光譜以外標(biāo)TMS為參照?；瘜W(xué)位移是相對(duì)于外標(biāo)參照TMS以ppm為單位給出的。本申請(qǐng)中光i普特征的誤差范圍(包括權(quán)利要求書中的那些)或多或少地取決于光鐠學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的因素，可能例如取決于樣品制備如粒度分布，或者如果晶形是制劑的組成部分，則還取決于制劑的組成，以及儀器波動(dòng)等因素?！?的誤差范圍包括但不限于士5、±4、±3、±2、±1、±0.5、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1的變4匕；±3的誤差范圍包括但不卩艮于士3、±2、±1、±0.5、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1的變化；±1的誤差范圍包括但不限于±0.9、±0.8、±0.7、±0.6、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1的變化；±0.2的誤差范圍包括但不限于士0.2、±0.15、±0.1、±0.09、±0.08、±0.07、±0.06、±0.05、士0.04、±0.03、±0.02和±0.01的變化。單晶X-射線衍射單晶數(shù)據(jù)是在SiemensSMARTCCDPlatform上獲得的(實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)和詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)下)核查—產(chǎn)生—方法SHELXL-97;化學(xué)—式—總的'C31H4806，；化學(xué)—式—分子量516.69;_原子—類型_符號(hào)一原子—類型—描述_原子一類型_掃描—分散_有效的—原子_類型—掃描一分散一圖—原子一類型—掃描—源'C'，C10.00330.0016'InternationalTablesVolC，H'，Hf0.00000.0000，InternationalTablesVolC'O''O'0.01060.0060'InternationalTablesVolC—對(duì)稱—晶胞—背景單斜晶_對(duì)稱_空間—群_名稱JI-M，P21—對(duì)稱—等價(jià)—位置—軸—xyz，x,y,z''-x,y+l/2,-z'—晶胞—長(zhǎng)度一a—晶胞_長(zhǎng)度》—晶胞一長(zhǎng)度—c—晶胞—角度—oc—晶胞_角度—p—晶胞_角度—Y—晶胞_體積—晶胞_式—單位—Z—晶胞—測(cè)量—溫度—實(shí)驗(yàn)的_晶體—顏色—實(shí)驗(yàn)的—晶體—大小_最大—實(shí)驗(yàn)的—晶體—大小—中值—實(shí)驗(yàn)的—晶體—大小_最小—實(shí)驗(yàn)的—晶體—密度_衍射_實(shí)驗(yàn)的—晶體—密度—方法_實(shí)驗(yàn)的—晶體一F一000—實(shí)驗(yàn)的_吸收—系數(shù)_11111—實(shí)驗(yàn)的—吸收—矯正—類型—實(shí)驗(yàn)的一吸收—矯正—T^最小_實(shí)驗(yàn)的—吸收—矯正一T—最大—實(shí)驗(yàn)的—吸收—處理—細(xì)節(jié)一衍射—環(huán)境—溫度_衍射_輻射—波長(zhǎng)—衍射—輻射—類型一衍射一輻射一源Tables4.2.S.8和S.1.1.4'Tables4.2.6.8和S.1.1.4'Tables4.2.S.8和6.1.1.4'12.2259(12)8.0201(8)13.9120(13)90.0094.267(2)90.001360.3(2)2120(2)無(wú)色0.300.130.081.261'不測(cè)量'5640.085多掃描0.83601.0000'SADABS，ver2.03(Sheldrick，2001)'120(2)0.71073MoK\a'正常聚焦密封管，一衍射一輻射一單色器石墨—衍射—測(cè)量—裝置—類型'SiemensSMARTCCDPlatform'—衍射—測(cè)量—方法'w掃描，—衍射—標(biāo)準(zhǔn)—數(shù)無(wú)—衍射—標(biāo)準(zhǔn)—間隔—計(jì)數(shù)無(wú)—衍射—標(biāo)準(zhǔn)—間隔—時(shí)間無(wú)_衍射—標(biāo)準(zhǔn)—衰退—％'無(wú)衰退，—衍射—反射—數(shù)9700一衍射_反射_3￥_11—等價(jià)物0.0225—衍射—反射—av—ol/netl0.0489—衍射—反射—限度—h—最小-16—衍射—反射—限度—h一最大15—衍射—反射—限度一、最小-10—衍射—反射—限度_、最大10一衍射_反射—限度J一最小-18—衍射—反射—限度—1—最大17—衍射—反射—0—最小1.47—衍射_反射—6_最大28.00—反射—數(shù)_總的6264—反射—數(shù)—gt5748—反射—閾值—表達(dá)>2o(I)—計(jì)算—數(shù)據(jù)—收集'SMART(BmkerAXS，1998)，—計(jì)算—晶胞—精修'SAINT(BrukerAXS，1998)，—計(jì)算—數(shù)據(jù)—還原'SAINT(BrukerAXS，1998)，計(jì)算結(jié)構(gòu)溶液'SHELXTL，ver.6.12(Sheldrick，2001)，計(jì)算結(jié)構(gòu)精修'SHELXTL,ver.6.12(Sheldrick，2001)，計(jì)算分子圖'SHELXTL,ver.6.12(Sheldrick,2001)，_精修—特殊j田節(jié)；對(duì)ALL反射精修FA2A。加權(quán)R-因子wR和擬合優(yōu)度S是以FA2A為^5出的，常規(guī)R-因子R是以F為基礎(chǔ)的，對(duì)于陰性FA2A，F(xiàn)被設(shè)定為0。僅用FA2A〉2cr(FA2A)的閾值表達(dá)來(lái)計(jì)算R-因子(gt)等并且其與精修的反射選擇不相關(guān)。以F八2A為基礎(chǔ)的R-因子在統(tǒng)計(jì)學(xué)上大小為與以F為基礎(chǔ)的那些的約2倍，以ALL數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的R-因子將更大；一精修—18_結(jié)構(gòu)_因子_系數(shù)Fsgd一精修—ls—矩陣_類型全—精修Js—加權(quán)—方案calc—精修—Is—力卩權(quán)—細(xì)節(jié)'calcw=l/\sA2A(FoA2A)+(0.0623P)A2A+0.0598P，其中P=(FoA2A+2FcA2A)/3_原子—位點(diǎn)_解釋一主要直接—原子位置_解釋_次要difmap—原子位置—解釋—?dú)鋑com一精修_18_氫—處理混合—精修—ls—熄滅—方法無(wú)—精修—Is—abs—結(jié)構(gòu)—細(xì)節(jié)'FlackHD(1983)，ActaCryst.A39,876-881，2986Friedelpairs'_精修—Is—abs—結(jié)構(gòu)—Flack-0.3(8)一精修—Is—數(shù)—reflns6264—精修—Is—數(shù)—參數(shù)334一精修一ls一數(shù)—抑制1—精修—Is—R—因子—all0.0544—精修Js—R_因子—gt0.0492—精修—ls—wR—因子—ref0.1156—精修—ls—wR—因子—gt0.1127—精修—Is—擬合優(yōu)度—ref1.080—精修—Is—抑制的—S—all1.080—精修JsJi移/s、最大0.001_精修—lsji移/su—平均0.000_原子一位點(diǎn)—標(biāo)簽—原子_位點(diǎn)—類型_符號(hào)—原子—位點(diǎn)—fract_x一原子_位點(diǎn)一fractj—原子一位點(diǎn)—fract_z—原子_位點(diǎn)—U_iso—or—eguiv—原子_位點(diǎn)—adp—類型一原子—位點(diǎn)—占位一原子_位點(diǎn)一對(duì)稱—多重性一原子_位點(diǎn)—calc—flag_原子一位點(diǎn)一精》務(wù)一flags一原子—位點(diǎn)_無(wú)序_組裝原子位點(diǎn)無(wú)序群0100.65498(11)0.7043(2)022466(11)0.0221(3)Uani11dH10H0.68560.75770.18220.027Uiso11calcR.CIC0.73560(16)0.5031(2)0.2792S(14)0.0160(4)Uani11dHIH0.S9850.49730.2966'0，1019Uiso11calcR.C2C0.76837(16)0.6944(3)037233(14)0.0184(4)Uani11dH21H0.B0480.614S0.41360.022Uiso11calcRH22H0.70240.73760.40030.022Uiso11calcRC3C0.84748(15)0.8396(3)0,35837(14)0-0159(4)Uani11dH31H0.87110.88870.42180.013Uiso11calcRH32H0.80810.92710.31930.019Uiso11calcRC4C0.94349(15)0.7849(2)0.30780(13)0，0123(4)Uani11dC5C1.01283(15)0.6539(2)0.37206(14)0.0150(4)Uani11dH51H1.04040.70SO0.43280.018Uiso11calcR■.H52H1.07460.61090.33850.018Uiso11calcRH53H0.9S350.56180.38550.018Uiso11calcRC6C0.30700(15)0.70BB(2)0-20892(13〉0.0121(4)Uani11dHSH0.85940.79570,17560.015Uiso11calcRC7C0.83272(15)0.5557(2)0.22153(13)0.0140(4)工1dH7H0.87710.47070.25330，017Uiso1.1calcRC8C0.79120(16)0.4742(3)0,12612(14)0.0165(4〉Uani11dH81H0.75260.55740.08470.020Uiso11calcRH82H0.74090.38300.13890.020Uiso11calcRH83H0.853S0,43000.09380,020Uiso11calcRCSC1.03627(15)0.3273(2)0.29252(13)0.0121(4)Uani11H9H1.10800.86770.30280.015Uiso11calcR,.C10C1.03978(15)0.3937(2)0.18856(13)0.0115(4)Uanilid.CllC0.93605(15》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,0143(12)0.0106(12)—geom—特殊—細(xì)節(jié)所有esds(除了兩個(gè)l.s.平面之間的雙面角中的esds以外)都是用完全協(xié)方差陣估算的。距離、角度和扭轉(zhuǎn)角方面的esds估算中各自均將晶胞esds考慮在內(nèi)；僅當(dāng)用晶體對(duì)稱性定義它們時(shí)才使用晶胞參數(shù)esds間的關(guān)聯(lián)。用晶胞esds的近似(各向同性)處理來(lái)估算涉及l(fā).s.平面的esds;回路—一geom—鍵—原子一位點(diǎn)—標(biāo)簽—1—geom一鍵—原子—位點(diǎn)一標(biāo)簽—2—geom—鍵—距離_geora—鍵一位點(diǎn)_對(duì)稱_2—geom—鍵』ubl一flag01Cl1.448(2〉；01H100.8400;ClC21.524(3);ClC71.530(3);ClHll.OOOO'-C2C31.533(3);C2H210.9300'-C2H220.3900;C3C41.541(3);C3H310,9S00;C3H320.9300;C4C51.549(3);C4CS1.559(3);C4CS1.583(3);C5H510.S800;C5H520.9800;C5H530.3800;C6C131.523(3);CSC71.545(3),C6H6l.OOOO'-C7C81.533(3);C7H71,0000'.C8H810.3800;C8H820.3800;C8H830.9800;C3qi41.540(3);C3C101.562(3);C3H91.0000;C10Cll1.547(3);CIOC121.561(3)CIOC171.576(3);CllHill0.3800;CllH1120.9800;CllH1130.3800;C12C131.542(3〉；C12H1210.3300;C12H1220.3900;C13H1310.3900,'C13H1320.3300;C14021.443(2);C14C151.531(3);C14H141.0000;02H20.8400,.C15CIS1.520(3);C15H1510.9900;C15H1520.9900;CISC211.524(3);CISC171.556(3);C16HISl.OOOO,-C17CIS1.534(3)'-C17C181.546(3);C18H1810.9800;C18H1820.9800;C18H1830.S800;CISC201.533(3);C19H1310.9900;C19H1S20.9900;C20031.4Sl(2);C20C211.528(3);C20H201.0000;03C221.339(2〉；C21C241.345(3);C22041.206(2);C22C231.505(3);C23H2310.9B00;C23H2320.9800;C23H2330.9800;C24C251.507(3);C24C261.513(3);C25051.202(2);C25061.332(2〉；06H600.8400;C26C271.531(3);C2SH2610.3S0O;C26H2620.9300;C27C281,503(3),-C27H2710.3SOO;C27H2720.9900;C28C291.333(3);C28H280.9500;C29C311,494(3);C29C301.507(3);C30H3010.9800;C30H3020.9800;C30H3030.9800,-C31H3110.9800;C31H3120.3800;C31H3130.9800;geom一角原子位點(diǎn).—igeom一角原子:位點(diǎn):2geom一角原子:位點(diǎn):_標(biāo)簽_一3一geom一角—geom一角一位點(diǎn)—對(duì)稱_1—geom—角一位點(diǎn)—對(duì)稱_3—geom—角_publ—flagCl01H10109.5,'01ClC2107.35(16)'-01ClC7112.83(16)'-C2ClC7113.53(15);01ClHl107.4;C2ClHl107.4;C7ClHl107.4;ClC2C3112.45U6);ClC2H21109.1,-C3C2H21103.1;ClC2H22109.1;C3C2H22109.1;H21C2H22107.8;C2C3C4112.3S(16);C2C3H31109.1;C4C3H31109.1;C2C3H32103.1'-C4C3H32103.1,'H31C3H32107.3'.C3C4C5108.46(15);C3C4C6106.66(15);C5C4C6111.27(15);C3C4C9115.42(15〉卩C5C4C3104.80(14)'-C6C4C9110.28(15)'-C4C5H51109.5;C4C5H52103.5'.H51C5H52109.5;C4C5H53109.5;H51C5H53109.5;H52C5H53109.5;C13C6C7116.60(15);C13C6C4108.97(14》；C7C6C4111.77(15);C13C6H6106.3'-C7CSH6106.3'.C4C5H6106.3;ClC7C8109.31(15),'ClC7C6110.33(15);C8C7C6113.56(16);ClC7H7107.S;C8C7H7107.6;CSC7H7107.6;C7C8H81109.5;C7C8H82109.5;H81C8H82103，5;C7C8H83103.5,.H81C8H83103.5;H82C8H83103.5;C14C9C10113.78(16);C14C9C4114.17(15);CIOC9C4117.21(14);C14C9H9103.0CIOC3103.0;C4C9H9103.0;CllCIOC12108.58(15)'-;CllCIOC9112.50(16);C12CIOCS109.06(15);CllCIOC17103.98(15)'-C12CIOC17109.7S(15);C3CIOC17106.93(14);CIOCllHlll109.5;CIOCllH112109.5;Hll工CllH112103.5;CIOCllH113103.5;HillCllH113103.5;H112CllH113109.5;C13C12C10115.75(15);C13C12H121108.3;CIOC12H12110B.3;C13C12H122108.3;CIOC12H122108.3;H121C12H122107.4;C6C13C12110.84(16);C6C13H131109.5;C12C13H131109.5;C6C13H132103.5,-C12C13H132109.5;H131C13H132108,1;02C14C15104.02(16)'-02C14C9115.43(15)'-C15C14C3112.56(16);02C14H14108.2;C15C14H14108.2;C3C14H14108.2;C1402H2103.5;C16C15C14109.20(15);CISC15H151109.8;C14C15H151109.8,'CISC15H152109.8;C14C15H152109.8;H151C15H152108.3,'C15CISC21123.25(16);C15CISC17110.76(15)''C21C16C17102,31(15);C15CISH16106.3;C21CISH16106.3;C17CISHIS10S.3;'C19C17C18107.62(1S);C13C17CIS100.20(15);C18C17CIS108.89(15);C13C17CIO115.07(14);C18C17CIO112.66(15);C16C17CIO111.58(15);C17C18H181109.5;C17C18H182109.5;H181C18H182109.5;C17C18H183103.5;H181C18H183109.5,'H182C18H183109.5;C20C19C17104.81(15);C20C19H191110.8',C17CISH131110.8;C20C19H192110.8;C17C13H132110,8;H191C19H192;08.9;03C20C21107.25(14);03C20C19112.73(16〉；C21C20C19105.12(16)'-03C20H20110.5;C21C20H20110.5;C13C20H20110.5;C2203C2011S.S4(15);C24C21CIS131.05(18);C24C21C20122.09(18);C16C21C2010S.86(1S);04C2203124.03(19〉，-04C22C23125.4(2);03C22C23110.60(18);C22C23H231103.5;C22C23H232109.5;H231C23H232103.5;C22C23H233103.5,-H231C23H233103.5;H232C23H233109.5;C21C24C25117.34(17);C21C24C26127.15(18);C25C24C2S114.84(16);05C25OS123.11(18);05C25C24125,86(17〉；06C25C24111.02(17);C2506H60103.5;C24C26C27114.80(17);C24C26H261108.6;C27C26H261108.6;C24C26H252108.6,'C27C26H262108.6;H261C26H262107.5;C28C27C2S111.70(17);C28C27H271103.3;C26C27H271109.3;C28C27H272109.3'-C26C27H272109.3;H271C27H272107.S;C29C28C27125.5(2);C29C28H28117.3'-C27C28H28117.3;C28C29C31123.5(2〉；C28C29C30121.6(2);C31C23C30114.9(2);C29C30H301109.5;C2SC30H302103.5;H301C30H302109.5;C29C30H303109.5,-H301C30H303109.5''C29C31H311109.5;C23C31H312109.1D3.5;C23C31H313109.5;H311C31H313109.5;H312一衍射—測(cè)量的—部分—9_最大0.988二衍射二反射—e—完全28.00:衍射—測(cè)量&一部分—e—完全0.988二精修二差異_#度—^大—0.325一精修—差異—密度_最小-0.205—精修—差異—密度—rms0.052CRYST18.98419.00419.00490,00SCALE10.1113150.0000000.000000SCALE20.0000000.0526210.000000SCALE30.0000000.0000000.052621C30H303109.5;H302,5〖H311C31H312C31H313109.5,-90.0090.000，0000000.0000000.000000本發(fā)明包括其中省略操作中的一步或多步、增加一個(gè)或多個(gè)另外的步驟的實(shí)施方案和/或其中改變或顛倒了步驟次序的實(shí)施方案。本文所述的所有實(shí)施例都應(yīng)被看成非限制性的。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不限于所描述的具體實(shí)施方案，當(dāng)然可以對(duì)這些實(shí)施方案進(jìn)行變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了對(duì)具體實(shí)施方案進(jìn)行描述，并不是要進(jìn)行限制。在本發(fā)明的上下文中，每個(gè)公開(kāi)的值可以代表包括任何其它值的范圍的上限或下限。在提供了數(shù)值范圍的情況中，應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括介于該范圍上限與下限之間的每個(gè)中間值(除非上下文另有清楚說(shuō)明，否則至下限單位的十分之一)和位于所述范圍內(nèi)的任何其它所述值或中間值。這些較小范圍的上限和下限可獨(dú)立地被包括在更小范圍中并且被本發(fā)明所涵蓋，遵守給定范圍內(nèi)的任何具體排除限制。在所述范圍包括上限或下限或者上限和下限的情況中，本發(fā)明也包括排除所包括的界限之一或者兩個(gè)端點(diǎn)的范圍。除非另有說(shuō)明，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。雖然描述了優(yōu)選的方法和材料，但是在實(shí)施和檢驗(yàn)本發(fā)明時(shí)也可以使用與本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料。本求中的方法和/或材料。除非在上下文中清楚說(shuō)明，否則單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)指代物。本文所討論的專利和公開(kāi)物在本申請(qǐng)的申請(qǐng)日前都已公開(kāi)。本文中的內(nèi)容決不能被曲解為由于該類專利或公開(kāi)物早于本發(fā)明公開(kāi)而使本發(fā)明不能授權(quán)。此外，所提供的公開(kāi)物的日期可能與實(shí)際公開(kāi)日有出入，需要獨(dú)立核實(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本公開(kāi)物后顯而易見(jiàn)的是，本文所描述和舉例說(shuō)明的各實(shí)施方案具有離散的組分和特征，其可在不脫離本發(fā)明范圍或主旨的情況下容易地與其它一些實(shí)施方案中的任何一種實(shí)施方案的特征分離或聯(lián)合。本文所示的附圖不一定被畫到刻度，為了清楚，一些組分和特征被夸大了。實(shí)施例實(shí)施例1:夫西地酸半7jC合物將17.68kg通過(guò)發(fā)酵獲得的夫西地酸原料溶解于69.3L乙醇(96%)和2.52L丙酮的混合物中，從而得到85.5L第一個(gè)溶液。在環(huán)境溫度下，在17-19分鐘內(nèi)，將所述第一個(gè)溶液和93.4L水平行加入到一個(gè)容器中，同時(shí)進(jìn)行混合。在將該溶液與反溶劑水混合后立即觀察到結(jié)晶。將該混合物進(jìn)一步進(jìn)行混合，濾出結(jié)晶夫西地酸半水合物，用水和乙醇的混合物(3:l,v:v)和水洗滌。該晶體的微粉化樣品(氣流粉碎機(jī))在DSC(20°C/min)中在186'C具有吸熱峰，開(kāi)始溫度為183匸。將該晶體在50。C下真空干燥約15-18小時(shí)，得到結(jié)晶半水合物，其特征在于表現(xiàn)出以下特征l)-s)中一種或多種特征，所述特征l)-s)分別是l)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光謙具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約2934、2730、1743、1666、1458、1442、1382、1353、1325、1280、1251、1212、1148、1091、999、969、952、918、879、819、756、703、689、579、551、533、419、392、345、203或85(±3cm")處的強(qiáng)度峰；m)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光語(yǔ)基本與圖7中所示的光鐠相似；n)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約3435、2927、2868、1748、1685、1443、1380、1228、1183、1148、1134、1106、1074、1055、1030、975、934、876、855或819(±3cm")處的衰減全反射峰，其中以下譜線是最優(yōu)選的特征3C5(寬，m),1748(尖，s)，1685(尖，vs)，1228(尖，vs)，975(尖，m)(±3cm-1);o)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光鐠基本與圖8中所示的光i瞽相似；p)近紅外(FT-NIR)光譜具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約10358、8351、7078、6801、6373、5829、5710、5094、4681、4347、4271、4172或4063(±5cm,處的吸收峰；q)近紅外(FT-NIR)光i普基本與圖9中所示的光語(yǔ)相似；r)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有分別位于約5.7、5.9、6.7、7.1、7.8、8.0、8.7、9.1、9.6、11.5、12.1、12.8、13.1、13.4、13.7、14.3、15.5、16.0、16.1、16.4、16.5、17.0、17.5、17.9、18.2、18.7、19.1、19.4、20.1、20.9、21.3、21.9、22.3、22.5、23.0、23.5、24.2、25.1、25.8、26.6或27.5處的反射角(2e士0.1);或s)X-射線粉末衍射圖(XRD)基本與圖10中所示的衍射圖相似。實(shí)施例2:夫西地酸半7JC合物將1.64g夫西地酸、313ml乙醇、380ml水和162mg丙酮混合并將該飽和溶液用濾器過(guò)濾。將178g夫西地酸溶解于693ml乙醇和25ml丙酮中并用濾器對(duì)該溶液進(jìn)行過(guò)濾。將第一個(gè)溶液傾倒到一個(gè)5升的燒瓶中并將其在180rpm下于30。C的溫度下在7K浴中進(jìn)行挽摔。將該溶液用0.45g具有實(shí)施例1中所述的特性的夫西地酸半7jC合物進(jìn)行引晶。以7-8ml/min的速率平行向該燒瓶中加入第二個(gè)溶液和水(934ml)，總加入時(shí)間為卯分鐘。在完全加入后，將該晶體混懸液再攪拌30分鐘。濾出晶體，將晶體在30。C下真空干燥18小時(shí)，得到實(shí)施例1中所述的結(jié)晶夫西地酸半7jC合物，其表現(xiàn)出以下特征x)-y)中的一種或多種特征，所述特征x)-y)分別是x)紅外(FT-IR)光鐠(KBr)具有分別位于約1229、1377、1686或1748(±3cm")處的顯著鐠帶；或y)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有分別出現(xiàn)在約7.0、117或l&0的26(±0.1)值處的超過(guò)最大峰20%的特征強(qiáng)度峰。實(shí)施例3:結(jié)晶夫西地酸將得自實(shí)施例l或2的夫西地酸半7jC合物(0.5g)加入到乙腈(IOmL)中。將該混懸液進(jìn)行加熱，直至獲得澄清的溶液。通過(guò)冷卻至20-25'C使夫西地酸結(jié)晶，通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶并將其真空干燥。該結(jié)晶夫西地酸具有如圖1-6中所示的NMR、拉曼、IR和XRD特征。拉曼光譜(FT-NIR-Raman):3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120、86(cm");全反射傅里葉變換紅外光鐠(FTIR-ATR)衰減全反射峰3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、690、656(cm-1);近紅外(FT-NIR)光傳吸收峰10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306、4067(cm");X畫射線粉末衍射(XRD)衍射圖反射角(26):7.22、9.27、9.88、12.61、13.05、14.29、14.70、14.94、15.39、16.67、17.87、18.11、18.51、18.87、19.51、20.75、21.83、22.70、23.51、23.98、24.37、24.80、25.29、25.97、26.60、26.84、27.71、28.20、28.89、29.65;13CCP/MAS固態(tài)醒R共振173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26,5、20.7、20.0、18.0或16.9ppm。實(shí)施例4:結(jié)晶夫西地酸將得自實(shí)施例1或2的夫西地酸半7JC合物(1.0g)加入到甲酸乙酯(IOml)中。將該混懸液進(jìn)行加熱，直至獲得澄清的溶液。通過(guò)冷卻至20-25'C使夫西地酸結(jié)晶，通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶并將其真空干燥。用MR、XRD和RAMAN對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行分析，其具有與實(shí)施例3中所述特征相同的特征。該結(jié)晶夫西地酸在DSC(20。C/min)中在191^下具有吸熱峰，開(kāi)始溫度為184'C。FTIR-ATR光譜具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約3644(尖，m)、3489(m)、1722(vs)、1708(vs)、1381(m)、1255(s)、1204(m)、962(m)(cm")處的特征衰減全反射峰。實(shí)施例5:結(jié)晶夫西地酸將實(shí)施例1中所述的夫西地酸半7K合物(1.0kg)混懸于乙醇(3.0L)和凈化水(3.0L)的混合物中。將所得的混懸液加熱至50。C并攪拌3-4小時(shí)。將該混懸液在水浴上冷卻至0-10X:，過(guò)濾并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN對(duì)分離出來(lái)的結(jié)晶夫西地酸進(jìn)行分析，其具有與實(shí)施例3中所述特征相同的特征。實(shí)施例6:結(jié)晶夫西地酸夫?qū)?shí)施例1中所述的夫西地酸半7K合物(1.0kg)混懸于甲酸乙酯(8.0L)中并將其加熱至50。C。將所得的混懸液攪拌1-2小時(shí)，在水浴上冷卻至0-10'C，過(guò)濾并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN對(duì)分離出來(lái)的結(jié)晶夫西地酸進(jìn)行分析，其具有與實(shí)施例3中所述特征相同的特征。實(shí)施例7:結(jié)晶夫西地酸將實(shí)施例1中所述的夫西地酸半7K合物(10g)混懸于乙醇:水(l:l)50ml中并將其加熱至70X:。將所得的混懸液攪拌2-3h，在冰浴上冷卻至0-10°C，過(guò)濾并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN對(duì)分離出來(lái)的結(jié)晶夫西地酸進(jìn)行分析，其具有與實(shí)施例3中所述特征相同的特征。實(shí)施例8:結(jié)晶夫西地酸將實(shí)施例1中所述的夫西地酸半7JC合物(10g)混懸于甲醇:水(l:l)50ml中并將其加熱至60'C。將所得的混懸液攪拌2-3h，在冰浴上冷卻至0-10。C，過(guò)濾并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN對(duì)分離出來(lái)的結(jié)晶夫西地酸進(jìn)行分析，其具有與實(shí)施例3中所述特征相同的特征。實(shí)施例9:夫西地酸半7K合物使用與實(shí)施例1相同的操作，不同的是第一個(gè)溶液是由實(shí)施例7或8的結(jié)晶夫西地酸代替夫西地酸原料來(lái)制備的。實(shí)施例10:夫西地酸半7JC合物使用與實(shí)施例2相同的操作，不同的是用實(shí)施例3、4、5或6的結(jié)晶夫西地酸來(lái)制備起始溶液。權(quán)利要求1.結(jié)晶夫西地酸，其特征在于其在X-射線粉末衍射圖(XRD)中具有位于約22.7(±0.1)處的超過(guò)最大強(qiáng)度峰30％的反射角(2θ)，在10.2-12.0(±0.1)范圍內(nèi)沒(méi)有超過(guò)最大強(qiáng)度峰5％的反射角(2θ)。2.權(quán)利要求l的結(jié)晶夫西地酸，其特征還在于其衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光傳具有位于約3644和/或3489(±3cm")處的衰減全反射峰。3.權(quán)利要求1或2的結(jié)晶夫西地酸，其特征還在于其近紅外(FT-NIR)光傳具有位于約10414和/或7115(±5cm")處的吸收峰。4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸，其特征還在于其傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光譜具有位于約1725、1707、1666、1651(±3cm")處的強(qiáng)度峰，在1743(±3cm")處沒(méi)有超過(guò)最大強(qiáng)度峰10%的強(qiáng)度峰。5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸，其特征還在于其13CCP/MAS固態(tài)NMR光語(yǔ)具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約173.9、137.0或120.6(±0.5)ppm處的共振。6.結(jié)晶夫西地酸，其特征在于具有以下特征a)-k)中的一種或多種特征a)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光鐠具有分別位于約3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1078、1032、547、463、175和120(±3cm")處的強(qiáng)度峰；b)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光譜基本與圖1中所示的光鐠相似；c)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜具有分別位于約3644、3489、1722、1708、1149、962和828(±3cm")處的衰減全反射峰；d)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜基本與圖2中所示的光譜相似；e)近紅外(FT-NIR)光鐠具有分別位于約10414、7115、6503、4996和4680(±5cm")處的吸收峰；f)近紅外(FT-NIR)光譜基本與圖3中所示的光譜相似；g)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有分別位于約12.6、13.1、14.7、14.9、18.1和22.7處的反射角(±0.1);h)X-射線粉末衍射圖(XRD)基本與圖4中所示的衍射圖相似；i)13CCP/MAS固態(tài)NMR光語(yǔ)具有分別位于約173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0和16.9(±0.5)ppm處的共振；j)13CCP/MAS固態(tài)NMR光鐠基本與圖6中所示的光鐠相似；或k)下列單晶X-射線衍射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)晶系=單斜晶系，空間群-P21。7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸，其特征還在于表現(xiàn)出以下特征a)-k)中的一種或多種特征a)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光鐠具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120或86(±3cm")處的強(qiáng)度峰；b)傅里葉變換(FT-NIR)拉曼光鐠基本與圖1中所示的光鐠相似；c)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、6卯或656(±3cm")處的衰減全反射峰；d)衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜基本與圖2中所示的光謙相似；e)近紅外(FT-NIR)光鐠具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306或4067(±5cnT1)處的吸收峰；f)近紅外(FT-NIR)光鐠基本與圖3中所示的光鐠相似；g)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約7.2、9.3、9.9、12.6、13.1、14.3、14.7、14.9、15.4、16.7、17.9、18.1、18.5、18.9、19.5、20.8、21.8、22.7、23.5、24.0、24.4、25.3、26.0、26.6、26.8、28.2、28.9或29.7處的反射角26(±0.1);h)X-射線粉末衍射圖(XRD)基本與圖4中所示的衍射圖相似；i)13CCP/MAS固態(tài)NMR光鐠具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0或16.9(±0.5)ppm處的共振；j)13CCP/MAS固態(tài)NMR光鐠基本與圖6中所示的光譜相似；或k)一個(gè)或多個(gè)分別如下的單晶X-射線衍射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)晶系=單斜晶系，空間群=P21，a[A=12.2，bA=8.0，c[A=13.9，a[。=90卩[。=94,y[°=90,晶胞體積[入3=1360，z=2。8.權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的分離的結(jié)晶夫西地酸，其具有至少卯％的多晶型物純度。9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的分離的夫西地酸，其具有至少90%的結(jié)晶度。10.包括夫西地酸假多晶型物在內(nèi)的夫西地酸晶形的混合物或組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸。11.權(quán)利要求10的混合物，其中夫西地酸晶形的混合物基本由夫西地酸半水合物組成。12.包含權(quán)利要求l-8中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸的混合物或制劑，其還包含結(jié)晶夫西地酸半水合物。13.權(quán)利要求10或11的混合物，其中所述夫西地酸晶形的混合物包含特征在于表現(xiàn)出以下特征t)或u)中的一種或這兩種特征的結(jié)晶夫西地酸t(yī))紅外(FT-IR)光i普(KBr)具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約973、1253、1377、1721或3559(士3cm")處的明顯譜帶；或u)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有一個(gè)或多個(gè)分別出現(xiàn)在約2.1、6.8、9.4、10.4、11.8、12.8、13.7、14.2、15.8、17.3、18.5或22.9的29值(士O.l)處的超過(guò)最大峰20%的特征強(qiáng)度峰。14.權(quán)利要求10、11或13的混合物，其中所述夫西地酸晶形的混合物包含特征在于表現(xiàn)出以下特征v)或w)中的一種或這兩種特征的結(jié)晶夫西地酸v)紅外(FT-IR)光i普(KBr)具有一個(gè)或多個(gè)分別位于約976、1255、1377、1697或1721(士3cm")處的顯著語(yǔ)帶；或w)X-射線粉末衍射圖(XRD)具有一個(gè)或多個(gè)分別出現(xiàn)在約8.8、11.5、13.6、14.4或17.4的29值(士0，1)處的超過(guò)最大峰20%的特征強(qiáng)度峰。15.權(quán)利要求10-14中任意一項(xiàng)的混合物，其包含卯-99.9(mol)。/o結(jié)晶夫西地酸半水合物，還包含0.1-10(mol)。A權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸。16.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的夫西地酸用于制備夫西地酸半水合物的用途。17.制備結(jié)晶夫西地酸半水合物的方法，所述方法包括使權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸在適宜溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶的步驟。18.權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸，其用于治療。19.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸以及可藥用的賦形劑或媒介物。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其還包含選自抗生素和皮質(zhì)類固醇類的其它治療活性化合物。21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述的其它治療活性化合物選自青霉素類(苯氧甲基青霉素、千青霉素、雙氯青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨千、頭孢噢吩、頭孢吡^t、頭孢瘞^t、頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢呋辛)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(氨曲南)和碳青霉烯類(美羅培南)；大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素和羅紅霉素)；多粘菌素類(多粘菌素E);四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素和賴甲環(huán)素)；氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟會(huì)諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、，港唑烷酮類(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。22.治療、預(yù)防或改善患者感染的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸，并任選地還包括伴隨或相繼施用一種或多種其它治療活性化合物。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的其它治療活性化合物選自抗生素和皮質(zhì)類固醇類。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述的其它治療活性化合物選自青霉素類(苯氧甲基青霉素、芐青霉素、雙氯青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨節(jié)、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢瘞將、頭孢他咬、頭孢曲松和頭孢呋辛)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(氨曲南)和碳青霉烯類(美羅培南)；大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素和羅紅霉素)；多粘菌素類(多粘菌素E);四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素和賴甲環(huán)素)；氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、i港唑烷酮類(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。25.權(quán)利要求22-24中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的感染是細(xì)菌感染。26.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸在制備用于治療、改善或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物中的用途。27.權(quán)利要求26的用途，其中所述藥物還包含其它治療活性化合物，其位于適于伴隨或相繼施用所述治療活性化合物的相同或獨(dú)立的容器中。28.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸用于控制微生物生長(zhǎng)的用途。29.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸用于防止或預(yù)防動(dòng)物繁殖期間的細(xì)菌感染的用途。30.制備權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包含將夫西地酸半水合物去溶劑化的步驟。31.制備權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括使所述結(jié)晶夫西地酸從適宜溶劑或適宜溶劑的混合物中結(jié)晶或沉淀出來(lái)的步驟。32.權(quán)利要求30的用于制備權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步驟a)將夫西地酸半水合物溶解或混懸于能溶解所述夫西地酸半水合物并且權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶劑中，該溶解或混懸任選在加熱下進(jìn)行，從而得到混懸液或溶液；b)任選地將所述混懸液或溶液加熱，或者將所述混懸液或溶液保持在步驟a)中加熱后的升高的溫度下；cyf壬選地冷卻或濃縮所述混懸液或溶液；d)分離出權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述溶劑是水可混溶的有機(jī)溶劑。34.權(quán)利要求32的方法，其中所述溶劑是甲酸的烷基酯。35.權(quán)利要求32的方法，其中所述溶劑是d-C4醇、乙酸d-C4烷基酯、乙腈、丙酮或它們的混合物或者所述溶劑與水的混合物。36.權(quán)利要求32的方法，其中所述溶劑是甲酸乙酯、乙醇和水的混合物或者曱醇和水的混合物。37.權(quán)利要求32-36中任意一項(xiàng)的方法，其中在溶解夫西地酸半7JC合物的步驟中將溶劑加熱至約50°C，并且其中將混懸液或溶液保持在約50°C3-4小時(shí)，然后冷卻并分離出結(jié)晶夫西地酸，并且其中將混懸液或溶液冷卻至約0-10"C，然后分離出結(jié)晶夫西地酸。38.權(quán)利要求32-36中任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟a)中，在加熱下將夫西地酸半水合物完全溶解，直至獲得澄清的溶液；任選地將所述混懸液或溶液保持在步驟a)中加熱后的升高的溫度下；然后進(jìn)行步驟c)中的冷卻，直至權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸沉淀出來(lái)。39.制備權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步驟e)將夫西地酸溶解于乙腈、丙烯腈、己二腈、芐腈、丙腈或所述溶劑的混合物中，該溶解任選在加熱下進(jìn)行；f)將步驟a)中獲得的溶液冷卻或濃縮；g)使權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸結(jié)晶；h)分離出權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸。40.權(quán)利要求39的方法，其中在步驟e)中將夫西地酸溶解于沸騰的乙腈中，然后在步驟f)中冷卻至5-30X:,如20-25匸。41.制備權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步驟j)將夫西地酸與權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶劑混合；k)將步驟j)中獲得的混合物儲(chǔ)存或攪拌，該儲(chǔ)存或攪拌任選在加熱下進(jìn)行，然后冷卻，直至獲得混懸液，其中混懸的晶體基本由權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸組成；l)將權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的結(jié)晶夫西地酸從混懸液中分離出來(lái)。42.權(quán)利要求40的方法，其中所述溶劑是水、乙醇、甲醇和水的混合物、乙腈、甲酸乙酯或所述溶劑的混合物。43.制備藥物制劑的方法，所述方法包括將權(quán)利要求l-9中任意一項(xiàng)的夫西地酸與可藥用的賦形劑或載體混合的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及用于結(jié)晶以及用于制備和分離夫西地酸的新晶形的方法、所述方法在制備藥物制劑或藥物中的用途以及所述結(jié)晶夫西地酸形式用于治療細(xì)菌感染的用途。文檔編號(hào)C07J13/00GK101351471SQ200680049547公開(kāi)日2009年1月21日申請(qǐng)日期2006年10月30日優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日發(fā)明者J·詹森,N·R·安德森申請(qǐng)人:利奧制藥有限公司