專利名稱：：2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0001一般而言，本發(fā)明涉及2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]-節(jié)腈(本文中將其稱為"化合物I")的苯甲酸鹽的多晶型物；包含化合物I的多晶型物的組合物、藥劑盒和制造品；以及它們的使用方法。
背景技術(shù)：
：00021二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，其在文獻(xiàn)中以各種各樣的名稱被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPp、腺苷脫氨酶絡(luò)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV;Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酰(postproline)二肽基氨肽酶IV;淋巴細(xì)胞抗原CD26;糖蛋白GP110;二肽基肽酶IV;甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pepX;白細(xì)胞抗原CD26;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶;甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV;DPPIV/CD26;氨基?；?脯氨酰二肽基氨肽酶；T細(xì)胞活化分子Tpl03;X-PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為"DPP-IV"。-3,4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]曱基]-千腈(本文將其稱為化合物I)的苯甲酸鹽是在2005年3月15日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)ll/080，992中所描述的DPP-IV抑制劑，其全部引入本文作為參考。0018本發(fā)明提供了化合物I的新的多晶型物，以及包括一種或多種新的多晶型物的組合物。便于參考，將本文中所描述的多晶型物始終稱為A型和無(wú)定型1。0019在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I的多晶型物，本文中將其稱為A型?；谒奈锢硇再|(zhì)，A型是結(jié)晶形態(tài)。還提供了使用包含A型和/或無(wú)定型1的藥物組合物、藥劑盒及其它制造品來(lái)治療多種疾病的方法?？梢岳斫?，根據(jù)如何制備包含所給出化合物的組合物，那么一旦制備，如何存儲(chǔ)和處理組合物，將影響組合物的晶體含量。因此，對(duì)于組合物來(lái)說(shuō)，可以不包括晶體含量或可以包括更高濃度的晶體含量。0057應(yīng)該進(jìn)一步注意，化合物在所給出的組合物中可以以一種或多種不同的多晶型存在，以及也任選地以無(wú)定形物質(zhì)形式存在。這可能是如下操作的結(jié)果(a)物理混合兩種或更多種不同的多晶型；(b)由結(jié)晶條件產(chǎn)生兩種或更多種不同的多晶型；(c)使得所有或一部分所給出的多晶型轉(zhuǎn)化成另一種多晶型；(d)使所有或一部分無(wú)定形狀態(tài)的化合物轉(zhuǎn)化成兩種或更多種多晶型；以及由于許多其它原因。樣品編號(hào)1994-26-01:將化合物I的漿液放在加熱板(設(shè)置在80。C)上。將混合物通過(guò)0.2pm聚酰胺針筒式濾器過(guò)濾到溫?zé)岬墓芷恐?。然后將管瓶放在加熱板上，然后將其定?0t:,使溶液冷卻。加入足夠的己烷，產(chǎn)生渾濁的混懸劑。過(guò)濾收集細(xì)的固體，讓其風(fēng)干。該實(shí)驗(yàn)得到無(wú)定形的固體。10073樣品編號(hào)1994-07-01:將足夠的化合物I加入到曱醇中，使得殘留未溶解的固體。將得到的漿液通過(guò)Q.2pm聚酰胺針筒式濾器過(guò)濾到燒瓶中。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(Buchi,R-114)減壓蒸干溶液。將無(wú)定形的固體保存在千燥器中。D.化合物I的無(wú)定型1的表征多晶型無(wú)定型l:通常，可以將本發(fā)明的藥物組合物制備成氣態(tài)、液體、半液體、凝膠或固態(tài)，以適合于所使用的給藥途徑的方式配制，其中至少一部分化合物I以特定的多晶型存在于組合物中。10080]按照本發(fā)明的藥物組合物可以適合許多途徑給藥。例如，按照本發(fā)明的藥物組合物可以口服、胃腸外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、透頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)局部遞送(例如，通過(guò)導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)給藥，任選以緩慢釋放劑型。在特定的實(shí)施方案中，藥物化合物是通過(guò)口服、吸入或皮下注射、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或直接進(jìn)入腦脊液中的方式給藥的。-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈(苯甲酸鹽)l7.0mg(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur224.6mg(FOREMOST316FASTFLO)(3)微晶纖維素，NF，Ph，Eur120.1mg(AVICELPH102)(4)交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，NF，Ph，Eur32.0mg(AC-DI-S0L)(5)膠態(tài)二氧化硅，NF，Ph，Eur3.2mg(CAB-0-SILM-5P)(6)硬脂酸鎂，NF，Ph，Eur3.2mg(MALLINCKRODT，非牛的Hyqual)合計(jì)(每片)400.0mg薄膜包衣(總計(jì)12.0毫克)(1)OpadryII85F18422,白色-部分l(C0L0RC0N)(2)0padryII85F18422,白色-部分2(C0L0RC0N)(3)0padryII85F18422,白色-部分3(C0L0RC0N)每片含25亳克化合物I(游離堿形式的重量)片芯片制劑(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-氧代-1(2H)-嘧啶基]曱基]-節(jié)腈(苯甲酸鹽)(2)乳糖一水合物，NF，Ph,Eur(FOREMOST316FASTFLO)(3)孩i晶纖維素,NF，Ph，Eur(AVICELPH102)(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF，Ph，Eur(AC-DI-SOL)(5)膠態(tài)二氧化硅，NF，Ph，Eur(CAB-O-SILM-5P)(6)硬脂酸鎂，NF，Ph，Eur(MALLINCKRODT，非牛的Hyqual)合計(jì)(每片)二氫-3-甲基-2，4-34.0mg207.6mg120.1mg32.0mg3.2mg3.2mg400.0mg薄膜包衣(總計(jì)12.0毫克)(1)0padryII85F18422,白色-部分l(C0L0RC0N)(2)0padryII85F18422,白色-部分2(C0L0RC0N)(3)0padryII85F18422,白色-部分3(C0L0RC0N)每片含50毫克化合物I(游離堿形式的重量)片芯片制劑(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]甲基卜節(jié)腈(苯甲酸鹽)68.0mg(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur173.6mg(F0薩0ST316FASTFLO)(3)微晶纖維素，NF，Ph，Eur120.1mg(AVICELPH102)(4)交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，NF，Ph，Eur32.0mg(AC-DI-S0L)(5)膠態(tài)二氧化硅，NF，Ph，Eur3.2mg(CAB+SILM-5P)(6)硬脂酸鎂，NF，Ph，Eur3.2mg(MALLINCKRODT，非牛的Hyqual)合計(jì)(每片)400.0mg薄膜包衣(總計(jì)12.0亳克)(1)0padryII85F18422,白色-部分l(2)0padryII85F18422,白色-部分2(3)0padryII85F18422,白色-部分3(C0L0RC0N)(C0L0RC0N)(COLORCON)在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療方法，它包括給予化合物I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抑制細(xì)胞增殖的方法，它包括將細(xì)胞與有效量的化合物I接觸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在患者中抑制細(xì)胞增殖的方法，它包括給予該患者治療上有效的量的化合物I。00901在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療患者病癥的方法，已知該病癥是通過(guò)DPP-IV介導(dǎo)的，或已知利用DPP-IV抑制劑來(lái)治療該病癥，該方法包括給予該患者治療上有效的量的化合物I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了使用化合物I來(lái)制備藥物的方法，該藥物用于治療已知通過(guò)DPP-IV所介導(dǎo)的、或已知利用DPP-IV抑制劑來(lái)治療的疾病狀態(tài)。0091在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療疾病狀態(tài)的方法，對(duì)于該疾病狀態(tài)DPP-IV具有促進(jìn)疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括給予受治療者化合物I，以使游離堿形式的化合物I以該疾病狀態(tài)的治療上有效的量存在于受治療者中。0092在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療細(xì)胞增殖疾病狀態(tài)的方法，它包括給予化合物I，以便用游離堿形式的化合物I聯(lián)合抗增殖藥劑來(lái)治療細(xì)胞，其中在用抗增殖藥劑治療細(xì)胞的同時(shí)和/或之后，用游離堿形式的化合物I治療細(xì)胞，本文中將其稱為聯(lián)合治療。應(yīng)該注意，本文中將在另一種藥劑之前用一種藥劑治療稱為順序治療，盡管也可以一起給予所述藥劑。應(yīng)該注意，打算聯(lián)合治療覆蓋如下情況藥劑彼此前或后給予(順序治療)以及同時(shí)給予藥劑。當(dāng)然，治療的準(zhǔn)確劑量和持續(xù)時(shí)間隨胃腸外給予組合物的位置、載體及其它變量而變，其可以使用已知的測(cè)試方案或通過(guò)從體內(nèi)或體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推來(lái)經(jīng)驗(yàn)性地確定。應(yīng)當(dāng)注意，濃度和劑量值還可以最終取決于，除了本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它標(biāo)準(zhǔn)外，患者或動(dòng)物的年齡、重量和狀況，這在本領(lǐng)域是已知的。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，對(duì)于任何具體的受治療者，可能需要按照個(gè)人需要和給予或監(jiān)督給予制劑的人員的職業(yè)判斷隨著時(shí)間調(diào)節(jié)具體給藥方案。因此，本文中列出的濃度范圍打算是示范性的，不打算用來(lái)限制所要求保護(hù)的制劑的范圍或?qū)嵺`。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:化合物I的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>化合物B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>C12H9C1N302的計(jì)算值，262.0;測(cè)定值262.0。CHUC1N302的計(jì)算值，276.1;測(cè)定值276.1。-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基)-芐腈(D)。將2-(6-氯-3-曱基-2，4-二氧代-3,4-二氫-2-H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(330亳克，1.08mmo1)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(246毫克，1.4mmol)和碳酸氫鈉(500毫克，5.4mmol)與200毫克活化分子篩(4A)在無(wú)水MeOH(5毫升)中、在IOO'C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空濃縮，而后用CHCl3稀釋，用水洗滌。用CHCl3提取水相，并將合并的有機(jī)相用水洗滌，千燥(Na2S04)，過(guò)濾。將TFA(l毫升)加入到溶液中，然后將其真空濃縮。將殘余物溶于少量的MeOH中，加入Et力，以促使沉淀。將混合物在室溫靜置過(guò)夜。將溶劑傾析，用Et20洗滌固體兩次，得到270毫克灰白色粉末形式的產(chǎn)物。^-NMR(400MHz，CDC13-CD30D10:1):57.82(d，1H，J=7.6Hz)，7.65(t,1H，J-7.6Hz)，7.46(t，1H，J-7.6Hz),7.23(d，1H，J-8.0Hz)，5.42(s，1H)，5.50-5.00(ABq，2H，J=41.6，15.2Hz)，3.30(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m,1H)，2.76(m，2H)，1.93(m，1H)，1.79(m，1H)，1.51(m，2H)。MS(ES)[m+H]CsH22N502的計(jì)算值，340.2;實(shí)測(cè)值，340.2?；衔锘衔颕<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>0123如下形成苯甲酸鹽用苯曱酸處理爺腈產(chǎn)物(D)，形成2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-曱基-2，4-二氧代-3，4-二氬-211-嘧咬-l-基甲基]-節(jié)腈苯甲酸鹽。利用形成酸加成鹽的常規(guī)方法進(jìn)行苯甲酸鹽的制備和分離。'H-NMR(400MHz，CDC13-CD30D10:1):57.82(d，1HJ=7.6Hz)，7.65(t，1H，J=7.6Hz)，7.46(t，1H，J=7.6Hz)，7.23(d，1H,J=8.0Hz)，5.42(s，1H),5.50-5.00(ABq，2H，J=41.6，15.2Hz)，3.30(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m，IH)，2.76(m，2H)，1.93(m，1H)，1.79(m，1H),1.51(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H22N502的計(jì)算值，340.2;測(cè)定值，340.2。實(shí)施例2:化合物I在不同溶劑中溶解性的表征0124為了測(cè)定化合物I在不同溶劑和溶劑體系中的溶解性，進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)。這種信息隨后用于鑒定化合物I的潛在結(jié)晶條件。材料和試劑在室溫下，將化合物I的稱重樣品用等分試驗(yàn)溶劑處理。在等分樣加入之間，將混合物聲處理，以促進(jìn)溶解。通過(guò)肉眼觀察，確定試驗(yàn)材料完全溶解?；谔峁┩耆芙馑褂玫娜咳軇?，由這些實(shí)驗(yàn)估算溶解度。實(shí)際溶解度可能大于計(jì)算的溶解度，這是因?yàn)槭褂锰罅康娜軇┑确謽踊蛴捎诰徛芙馑俣?。如果在?shí)驗(yàn)期間沒(méi)有發(fā)生溶解，可以將溶解度表示為"小于"。如果由于只加入一等分樣而達(dá)到完全溶解，將溶解度表示為"大于"。表4:化合物iA型的溶解度估算<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>a.近似的溶解度四舍五入至最接近的整數(shù)?？焖倮鋮s(CC):制備不同溶劑中的A型樣品，并通過(guò)0.2-//m聚酰胺濾器過(guò)濾到干凈管瓶中。然后通過(guò)在干冰/丙酮浴中淹沒(méi)幾秒，將含有溶液的管瓶快速冷卻。過(guò)濾收集沉淀的固體，干燥。X射線粉末衍射分析是使用ShimadzuXRD-6000X射線粉末衍射儀(使用CuKa輻射)進(jìn)行的。儀器安裝有長(zhǎng)的細(xì)焦點(diǎn)X射線管。管電壓和電流分別設(shè)置在40kV和40mA。發(fā)散和散射縫設(shè)置在1。，接收狹縫設(shè)置在0.15mm。通過(guò)碘化鈉閃爍探測(cè)器檢測(cè)衍射輻射。以3。/分(0.4sec/0.02°步)、從2.5至40。2<9使用0-2^連續(xù)掃描。分析硅標(biāo)準(zhǔn)品，以檢測(cè)儀器對(duì)準(zhǔn)度。收集數(shù)據(jù)并使用XRD-6000v.4.l進(jìn)行分析。通過(guò)將樣品放置在帶有硅插入物的鋁容器中來(lái)制備分析用樣品。數(shù)據(jù)收集C18H22N502，(^502的無(wú)色板，具有大約0.50x0.35x0.28mm的規(guī)格，安裝在隨機(jī)定向的玻璃纖維上。在配備有石墨晶體、入射線單色儀的NoniusKappaCCD上進(jìn)行MoKa輻射a=0.71073人)的預(yù)檢驗(yàn)和數(shù)據(jù)收集。在2<9<27。范圍中，使用13398反射的設(shè)定角，由最小二乘法修正獲得數(shù)據(jù)收集的測(cè)定池常數(shù)。由DENZO/SCALEPACK修正的mosaicity是0.41。，表明良好的晶體質(zhì)量。通過(guò)程序XPREP確定空間群。由系統(tǒng)存在的力OO加2n、0i:0h2n、00/7-2n和由隨后的最小二乘法修正，確定空間群是尸,A么(no.19)。在423K溫度下收集數(shù)據(jù)。收集數(shù)據(jù)至最大2e角為55.1°。0144]數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化總共收集13398個(gè)反射，其中4589個(gè)是獨(dú)特的。將框架用DENZ0-SMN積分。將Lorentz和極化校正應(yīng)用于該數(shù)據(jù)。對(duì)于MoKa輻射，線性吸收系數(shù)是O.9/cm。使用SCALEPACK進(jìn)行實(shí)驗(yàn)式吸收修正。傳振系數(shù)在0.943至0.976的范圍。使用次級(jí)消光修正。將同等反射的強(qiáng)度進(jìn)行平均?；趶?qiáng)度，平均的一致因數(shù)是IO.2%。，其中盧(F。2+2^2)/3。從"InternationalTablesforCrystallography"獲取散射因數(shù)。在精細(xì)化中使用4589個(gè)反射，在計(jì)算A的過(guò)程中只使用具有尸》2a(尸。2)的2414個(gè)反射。精細(xì)化的最終循環(huán)包括3n個(gè)可變參數(shù)，并用下列的未加權(quán)和加權(quán)一致因素收斂(最大參數(shù)偏移是其估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的<0.Ol倍)&=J〔Z+。2-fc2)7zw(f。2)2)=0.150o"71觀察的單位重量的標(biāo)準(zhǔn)偏差是1.06。在最終差分傅里葉中的最高峰具有O.34e/A3的高度。最低負(fù)峰具有-0.456"3的高度。測(cè)定絕對(duì)結(jié)構(gòu)的因數(shù)精細(xì)至-l.00。使用SHELX-97,在LINUXPC上進(jìn)行精細(xì)化。使用程序ORTEP完成結(jié)晶圖。使用TAInstruments2950熱重分析4義進(jìn)4亍熱重分析。將每個(gè)樣品放置在鋁樣品盤中，并插入TG加熱爐中。將加熱爐首先在室溫下平衡，然后在氮?dú)夥諊?、?0X:/分鐘的速度到最終溫度350r。鎳和AlumelTM用作校正標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例6:高臺(tái)顯微術(shù)(HSM)能夠在環(huán)境溫度下、在BrukerInstrumentsAM—250光"i普儀上、在5.87Tesla的磁場(chǎng)強(qiáng)度CH拉莫爾頻率=250MHz)下獲取溶液4NMR光i瞽。樣品能夠溶于NMR級(jí)的DMS0-^中?？赏ㄟ^(guò)用8.5(90°)的^脈沖寬度、2.5秒獲取時(shí)間、5.0秒掃描間延遲、具有32K數(shù)據(jù)點(diǎn)的6400.0Hz的鐠寬和32個(gè)共同附加式掃描來(lái)獲取光譜。能夠用GRAMS/32AI軟件v.6.00，使用等于兩倍所獲取點(diǎn)數(shù)的傅里葉常數(shù)[或如果使用填零，則使用更大的多倍數(shù)]與提高靈敏度的0.2Hz的指數(shù)線加寬因數(shù)，來(lái)處理每個(gè)自由感應(yīng)衰減(FID)。利用GRAMS軟件的峰釆集算法，能夠產(chǎn)生峰表。對(duì)于這些光譜，來(lái)自于不完全氘化的DMS0-d6的殘余峰位于大約2.50ppm處。實(shí)施例10:水分吸收/脫吸分析01601在VTISGA-100蒸氣吸收分析儀上收集水分吸收/脫吸數(shù)據(jù)。在5%至95。/。相對(duì)濕度(RH)范圍內(nèi)、以10。/。RH間隔、在氮?dú)獯祾呦率占胶兔撐鼣?shù)據(jù)。分析之前，樣品不用干燥。用于分析的平衡標(biāo)準(zhǔn)在5分鐘內(nèi)的重量變化小于0.0100%,如果沒(méi)有滿足重量標(biāo)準(zhǔn)，用3小時(shí)的最大平衡時(shí)間。對(duì)于樣品的初始含水量，沒(méi)有校正數(shù)據(jù)。NaCl和PVP用作校正標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例11:卡爾費(fèi)歇爾水分析01611卡爾費(fèi)歇爾(滴定分析)水分析可以按照美國(guó)藥典(U.S.Pharmacopoeia)，vol.24，method921，U.S.P.PharmacopeialConvention,Inc，Rockville，Md進(jìn)行。按照乂^開的方法和制造商的庫(kù)侖計(jì)說(shuō)明書，使用庫(kù)侖計(jì)，利用卡爾費(fèi)歇爾滴定法，可以測(cè)試多晶型物的水含量。0162盡管參考上面詳述的某些實(shí)施方案和實(shí)施例公開了本發(fā)明，但應(yīng)該理解，這些實(shí)施方案和實(shí)施例是舉例說(shuō)明性的，而不是限制性的。因此，各種改型和變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，并且那些改型和變體落入本發(fā)明和附加的權(quán)利要求的范圍。本申請(qǐng)中所引用的全部專利、專利申請(qǐng)、論文和書在此以其整體引入作為參考。權(quán)利要求1.包含化合物I的組合物，其中至少一部分化合物I是以多晶型A存在，該多晶型A的特征在于具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其特征為如下主要衍射線<tablesid="tabl0001"num="0001"><table><tgroupcols="7"><colspeccolname="c001"colwidth="22%"/><colspeccolname="c002"colwidth="13%"/><colspeccolname="c003"colwidth="13%"/><colspeccolname="c004"colwidth="13%"/><colspeccolname="c005"colwidth="13%"/><colspeccolname="c006"colwidth="13%"/><colspeccolname="c007"colwidth="14%"/><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">位置(°2θ)</entry><entrymorerows="1">9.44</entry><entrymorerows="1">10.84</entry><entrymorerows="1">17.82</entry><entrymorerows="1">18.75</entry><entrymorerows="1">25.87</entry><entrymorerows="1">28.52</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>使用Cu-Kα輻射；IR光譜，其包括在1212、1365、1447、1613和1697cm-1處的吸收峰FT-拉曼光譜，其包括在1065、1103、1235、1288、1337、1365、1624、1689、2883、2983和3026cm-1處的峰；以及差示掃描量熱譜，其具有大約173℃至大約195℃的吸熱范圍。2.包含化合物I的組合物，其中至少一部分化合物I是以多晶型A存在，該多晶型A的特征在于具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其特征為如下主要衍射線<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>使用Cu-Ka輻射；IR光鐠，其包括在830、876、910、950、987、1004、1026、1063、1094、1135、1173、1212、1231、1284、1316、1334、1365、1384、1447、1458、1474、1532、1592、1613、1697、2082、2230、2540、2596、2743、2860、2958、2979和3085cm—i處的吸收峰；FT-拉曼光譜，其包括在825、881、910、918、987、1003、1027、1039、1065、1084、1103、1135、1157、1167、1172、1184、1206、1235、1288、1337、1365、1385、1417、1446、1461、1474、1557、1577、1597、1624、1652、1689、2230、2860、2883、2957、2970、2983、3026、3053和3070cnT'處的峰；以及差示掃描量熱譜，其具有大約173X:至大約195X:的吸熱范圍。3,—種藥物組合物，它包含化合物I,其中至少一部分化合物I以多晶型A存在，該多晶型A的特征在于具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)x射線粉末衍射圖，其特征為在譜線中具有如下主要衍射線位置(°2e)9.4410.8417.8218.7525.8728.52使用Cu-Kot輻射；IR光譜，其包括在1212、1365、1447、1613和1697cm—1處的吸收峰；FT-拉曼光譜，其包括在1065、1103、1235、1288、1337、1365、1624、1689、2883、2983和3026cm—i處的峰；以及具有差示掃描量熱i瞽，其具有大約173'C至大約195。C的吸熱范圍；以及一種或多種藥物載體。4.一種藥物組合物，它包含化合物I，其中至少一部分化合物I以多晶型A存在，該多晶型A的特征在于具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其特征為在i瞽線中具有如下主要衍射線<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>使用Cu-Ka輻射；IR光鐠，其包括在830、876、910、950、987、1004、1026、1063、1094、1135、1173、1212、1231、1284、1316、1334、1365、1384、1447、1458、1474、1532、1592、1613、1697、2082、2230、2540、2596、2743、2860、2958、2979和3085cn^處的吸收峰;FT-拉曼光鐠，其包括在825、881、910、918、987、1003、1027、1039、1065、1084、1103、1135、1157、1167、1172、1184、1206、1235、1288、1337、1365、1385、1417、1446、1461、1474、1557、1577、1597、1624、1652、1689、2230、2860、2883、2957、2970、2983、3026、3053和3070cm—t處的峰;具有差示掃描量熱鐠，其具有大約173X:至大約195。C的吸熱范圍；以及一種或多種藥物載體。5.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是適合于口服的丸劑或膠嚢。6.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的口服劑型丸劑、片劑、膠嚢、乳劑、混懸劑、微混懸劑、糯米紙囊劑、撒粉、口香糖、散劑、凍干粉末、顆粒和錠劑。7.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的腸胃外劑型混懸劑、微混懸劑、乳劑、適合于在注射之前懸浮或乳化的固體形式和可植入的裝置。8.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物適合于局部或透皮給予。9.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的局部或透皮劑型混懸劑、微混懸劑、乳劑、乳骨、凝膠劑、軟膏、洗劑、酊劑、糊劑、散劑、泡沫劑、氣溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶和皮膚貼劑。10.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的肺用劑型散劑、氣溶膠、混懸劑、微混懸劑和乳劑。11.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物的多晶型物至少部分在給予之后保持一段時(shí)間。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，其中大于1%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，其中大于5%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。14.根據(jù)權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)的組合物，其中大于50%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。15.根據(jù)權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)的組合物，其中大于75%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。16.根據(jù)權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)的組合物，其中大于90%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。17.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，其中大于95%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。18.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，其中大于97%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。19.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，其中大于99%的化合物I(按重量計(jì))以A型存在于組合物中。20.—種藥劑盒，它包含包含化合物i的藥物組合物，其中至少一部分化合物i是以多晶型A存在，該多晶型A的特征在于具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)x射線粉末衍射圖，其特征為在譜線中具有如下主要衍射線<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>使用Cu-Kot輻射；IR光鐠，其包括在1212、1365、1447、1613和1697cm—1處的吸收峰；FT-拉曼光鐠，其包括在1065、1103、1235、1288、1337、1365、1624、1689、2883、2983和3026cm^處的峰；以及具有差示掃描量熱譜，其具有大約173X:至大約195'C的吸熱范圍；以及說(shuō)明書，其包括一種或多種形式的選自下列的信息顯示所給予組合物針對(duì)的疾病狀態(tài)、組合物的貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的用法說(shuō)明。21.—種藥劑盒，它包含包含化合物I的藥物組合物，其中至少一部分化合物I是以多晶型A存在，該多晶型A的特征在于具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其特征為在譜線中具有如下主要衍射線<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>使用Cu-Koc輻射；IR光i普，其包括在830、876、910、950、987、1004、1026、1063、1094、1135、1173、1212、1231、1284、1316、1334、1365、1384、1447、1458、1474、1532、1592、1613、1697、2082、2230、2540、2596、2743、2860、2958、2979和3085cnf:處的吸收峰;FT-拉曼光譜，其包括在825、881、910、918、987、1003、1027、1039、1065、1084、1103、1135、1157、1167、1172、1184、1206、1235、1288、1337、1365、1385、1417、1446、1461、1474、1557、1577、1597、1624、1652、1689、2230、2860、2883、2957、2970、2983、3026、3053和3070cm^處的峰；具有差示掃描量熱謙，其具有大約173匸至大約1"。C的吸熱范圍；以及說(shuō)明書，其包括一種或多種形式的選自下列的信息顯示所給予組合物針對(duì)的疾病狀態(tài)、組合物的貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的用法說(shuō)明。22.根據(jù)權(quán)利要求20和21任一項(xiàng)的藥劑盒，其中該藥劑盒包含多次劑量形式的組合物。23.—種制造品，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的組合物；以及包裝材料。24.根據(jù)權(quán)利要求23的制造品，其中所述包裝材料包括用于放置組合物的容器。25.根據(jù)權(quán)利要求24的制造品，其中所述容器包括標(biāo)簽，其顯示如下一個(gè)或多個(gè)部分所給予組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的用法說(shuō)明。26.根據(jù)權(quán)利要求23的制造品，其中該制造品包括多次劑量形式的組合物。27.—種治療方法，它包括給予受治療者根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的組合物。28.抑制二肽基肽酶的方法，它包括使權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的組合物存在于受治療者中。29.治療疾病狀態(tài)的方法，其中二肽基肽酶對(duì)于該疾病狀態(tài)具有有助于該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括給予受治療者根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的組合物。30.制備化合物I的方法，其中至少一部分化合物I以多晶型A存在，該方法包括(a)從任何下列溶劑體系中結(jié)晶，該溶劑體系包括(i)丙酮，(ii)乙腈；(iii)丁醇，(iv)二曱亞砜；(v)二喁烷；(vi)乙醇；(vii)乙醇和異丙醇；(viii)乙醇和水；(ix)乙酸乙酯；(x)庚烷；(xi)異丙醇；(xii)乙酸異丙酯；(xiii)曱醇；(xiv)曱基乙基酮；(xv)甲基異丁基酮；(xvi)2，2，2-三氟乙醇；(xvii)四氫呋喃；(xviii)甲苯；(xix)水；以及(xx)乙醇和庚烷；或者(b)通過(guò)用加熱、高相對(duì)濕度或有機(jī)物蒸氣來(lái)應(yīng)激無(wú)定型1，或通過(guò)用水濕磨無(wú)定型1,由無(wú)定型1的轉(zhuǎn)化。31.包含化合物I的組合物，其中至少一部分化合物I以無(wú)定型1存在，該無(wú)定型1具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其顯示寬暈，沒(méi)有特異峰存在，使用Cu-Koc輻射；IR光語(yǔ)，其包括在1703、1599、1119、868和809cm—1處的吸收峰;FT-拉曼光謙，其包括在805、1280和1703cm—處的峰；以及差示掃描量熱鐠，其具有7;-70lC(起始)、在132'C的放熱峰，和在183t:起始的吸熱峰。32.包含化合物I的組合物，其中至少一部分化合物I以無(wú)定型1存在，該無(wú)定型1具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其顯示寬暈，沒(méi)有特異峰存在，使用Cu-Kot輻射；IR光鐠，其包括在3062、2949、2861、2571、2225、2136、1703、1652、1599、1541、1440、1375、1286、1228、1172、1134、1119、1084、1068、1024、948、868、833和809cn^處的吸收峰；FT-拉曼光譜，其包括在805、834、904、1002、1024、1045、1134、1168、1205、1280、1386、1443、1578、1600、1654、1703、2225、2864、2958和3065cnT處的峰；以及差示掃描量熱譜，其具有7;-70。C(起始)、在132C的放熱峰和在183'C起始的吸熱峰。33.—種藥物組合物，它包含化合物I，其中至少一部分化合物I以無(wú)定型1存在，該無(wú)定型1具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其顯示寬暈，沒(méi)有特異峰存在，使用Cu-Kct輻射；IR光譜，其包括在1703、1599、1119、868和809cm—1處的吸收峰；FT-拉曼光譜，其包括在805、1280和1703cm^處的峰；以及差示掃描量熱語(yǔ)，其具有7;-70'C(起始)、在132iC的放熱峰和183。C起始的吸熱峰；以及一種或多種藥物載體。34.—種藥物組合物，它包含化合物I，其中至少一部分化合物I以無(wú)定型1存在，該無(wú)定型1具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其顯示寬暈，沒(méi)有特異峰存在，使用Cu-Ka輻射；IR光鐠，其包括在3062、2949、2861、2571、2225、2136、1703、1652、1599、1541、1440、1375、1286、1228、1172、1134、1119、1084、1068、1024、948、868、833和809cnT'處的吸收峰；FT-拉曼光鐠，其包括在805、834、904、1002、1024、1045、1134、1168、1205、1280、1386、1443、1578、1600、1654、1703、2225、2864、2958和3065cm^處的峰；以及差示掃描量熱譜，其具有7;-70'C(起始)、在132C的放熱峰和在183匸起始的吸熱峰；以及一種或多種藥物載體。35.才艮據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是適合于口服的丸劑或膠嚢。36.根據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的口服劑型丸劑、片劑、膠嚢、乳劑、混懸劑、微混懸劑、糯米紙嚢劑、撒粉、口香糖、散劑、凍干粉末、顆粒和錠劑。37.根據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的腸胃外劑型混懸劑、微混懸劑、乳劑、適合于在注射之前懸浮或乳化的固體形式和可植入的裝置。38.根據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物適合于局部或透皮給予。39.根據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的局部或透皮劑型混懸劑、微混懸劑、乳劑、乳骨、凝膠劑、軟膏、洗劑、酊劑、糊劑、散劑、泡沫劑、氣溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶和皮膚貼劑。40.根據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是選自下列的肺用劑型散劑、氣溶膠、混懸劑、微混懸劑和乳劑。41.根據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物的多晶型物至少部分在給予之后保持一段時(shí)間。42.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于1%的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。43.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于5%的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。44.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于50%的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。45.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于75%的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。46.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于90%的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。47.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于95°/。的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。48.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于97%的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。49.根據(jù)權(quán)利要求31-41任一項(xiàng)的組合物，其中大于99%的化合物I(按重量計(jì))以無(wú)定型l存在于組合物中。50.—種藥劑盒，它包含包含化合物I的藥物組合物，其中至少一部分化合物I以無(wú)定型1存在，該無(wú)定型1具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其顯示寬暈，沒(méi)有特異峰存在，使用Cu-Ka輻射；IR光鐠，其包括在1703、1599、1119、868和809cm—'處的吸收峰;FT-拉曼光譜，其包括在805、1280和1703cn^處的峰；以及差示掃描量熱鐠，其具有7;-70X:(起始)、在132C的放熱峰和在183。C起始的吸熱峰；以及說(shuō)明書，其包括一種或多種形式的選自下列的信息顯示所給予組合物針對(duì)的疾病狀態(tài)、組合物的貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的用法說(shuō)明。51.—種藥劑盒，它包含包含化合物I的藥物組合物，其中至少一部分化合物I以無(wú)定型1存在，該無(wú)定型1具有一種或多種選自下列的物理性質(zhì)X射線粉末衍射圖，其顯示寬暈，沒(méi)有特異峰存在，使用Cu-Kcc輻射；IR光鐠，其包括在3062、2949、2861、2571、2225、2136、1703、1652、1599、1541、1440、1375、1286、1228、1172、1134、1119、1084、1068、1024、948、868、833和809cn^處的吸收峰;FT-拉曼光鐠，其包括在805、834、904、1002、1024、1045、1134、1168、1205、1280、1386、1443、1578、1600、1654、1703、2225、2864、2958和3065cm—}處的峰；以及差示掃描量熱鐠，其具有t;-70x:(起始)、在132'c的放熱峰和在183"C起始的吸熱峰；以及說(shuō)明書，其包括一種或多種形式的選自下列的信息顯示所給予組合物針對(duì)的疾病狀態(tài)、組合物的貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的用法說(shuō)明。52.根據(jù)權(quán)利要求50和51任一項(xiàng)的藥劑盒，其中該藥劑盒包含多次劑量形式的組合物。53.—種制造品，它包含根據(jù)權(quán)利要求31-49任一項(xiàng)的組合物；以及包裝材料。54.根據(jù)權(quán)利要求53的制造品，其中所述包裝材料包括用于放置組合物的容器。55.根據(jù)權(quán)利要求54的制造品，其中所述容器包括標(biāo)簽，其顯示如下一個(gè)或多個(gè)部分所給予組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的用法說(shuō)明。56.根據(jù)權(quán)利要求53的制造品，其中該制造品包括多次劑量形式的組合物。57.—種治療方法，它包括給予受治療者根據(jù)權(quán)利要求31-49任一項(xiàng)的組合物。58.抑制二肽基肽酶的方法，它包括使權(quán)利要求31-49任一項(xiàng)的組合物存在于受治療者中。59.治療疾病狀態(tài)的方法，其中二肽基肽酶對(duì)于該疾病狀態(tài)具有有助于該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括給予受治療者根據(jù)權(quán)利要求31-49任一項(xiàng)的組合物。60.制備化合物I的方法，其中至少一部分化合物I以無(wú)定型l存在，該方法選自(a)從甲醇中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)；(b)從水中快速蒸發(fā)；(c)從水中冷凍干燥；(d)從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶；以及從乙酸異丙酯和己烷中結(jié)晶，和從所述溶劑中分離化合物I。全文摘要包含化合物(I)的組合物，其中化合物(I)以一種或多種多晶型存在。還提供了含有組合物的藥劑盒和制造品，以及使用該組合物治療多種疾病的方法，該組合物包含化合物(I)的一種或多種多晶型物。文檔編號(hào)C07D401/04GK101360735SQ200680043022公開日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年9月13日優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日發(fā)明者K·洛里默,M·安德雷斯申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社