專利名稱：：可用作Tec家族非受體酪氨酸激酶抑制劑的3,5-二取代的吡啶-2-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法。
背景技術(shù)：
：Tec家族非受體酪氨酸激酶在通過抗原-受體傳導(dǎo)信號中發(fā)揮核心作用，所述受體例如TCR、BCR和Fce受體(在MillerA，等人CurrentOpinioninImmunology14;331-340(2002)中有評述)。Tec家族激酶是T-細(xì)胞活化所必需的。Tec家族的三種成員Itk、Rlk和Tec在T-細(xì)胞中的抗原受體銜接engagement下游4皮活化，傳送信號至下游效應(yīng)器，包括PLC-y。小鼠中Itk的缺失導(dǎo)致t-細(xì)胞受體(TCR)-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN，的增殖與分泌減少(Schaeffer爭入，Science284;638-641(1999))，F(xiàn)owell爭入，Immunity11;399-409(1999)，Schaeffer爭乂NatureImmunology2，12;1183-1188(2001)))。變應(yīng)性哞喘的免疫學(xué)癥狀在Itk-/-小鼠中減弱了。響應(yīng)于變應(yīng)原OVA的攻擊，肺部炎癥、嗜曙紅細(xì)胞浸潤和粘液產(chǎn)生在Itk-Z-小鼠中戲劇性地減少了(Mueller爭乂，JournalofImmunology170:5056-5063(2003))。Itk也在特應(yīng)性皮炎中有牽連。據(jù)報道這種基因在來自中等和/或嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者的外周血液T-細(xì)胞中比在對照或輕微特應(yīng)性皮炎患者中被更加高度的表達(dá)(Matsumoto爭乂，InternationalarchivesofAllergyandImmunology129;327-340(2002))。Tec家族激酶也是B-細(xì)胞發(fā)育和活化所必需的。Btk突變患者具有B-細(xì)胞發(fā)育的深度阻滯，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞的幾乎完全缺乏、Ig水平嚴(yán)重降低和回憶抗原的體液應(yīng)答的深度抑制(在Vihinen等人FrontiersinBioscience5:d917-928中有評述)。通過高親和性IgE受體(FcsRI),Tec激酶也在肥大細(xì)胞活化中發(fā)揮作用。Itk和Btk在肥大細(xì)胞中被表達(dá)，并通過FcsRI交叉偶聯(lián)被活化(Kawakami爭乂,JournalofImmunology;3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大細(xì)胞在FcsRI交叉偶聯(lián)之后減少了脫粒，降低了促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Kawakami爭入Journalofleukocytebiology65:286-290)。Btk缺陷也導(dǎo)致巨噬細(xì)胞效應(yīng)器功能的降低(Mukhopadhyay等人，JournalofImmunology;168，2914-2921(2002))。因此，對于開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物存在巨大需求。確切而言，需要開發(fā)可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶抑制劑的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物作為蛋白激酶的抑制劑是有效的。在某些實(shí)施方式中，這些化合物作為Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制劑是有效的。這些化合物具有如本文所定義的通式I或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或預(yù)防多種疾病、疾患或病癥，包括但不限于自體免疫、炎性、增殖性或過度增殖性疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病。這些化合物和組合物在預(yù)防凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集的方法中也是有用的。由本發(fā)明所提供的化合物也可用于生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶研究；由這類激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究；和新的激酶抑制劑的對比評價。發(fā)明詳細(xì)內(nèi)容本發(fā)明提供式I化合物:o式I或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其中R2選擇性地被0-5個,取代;每個W和R4獨(dú)立地是H、卣素，或者選擇性地被0-5次出現(xiàn)的卣素、0H、OCH3、0CF3、N02、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2，或者選擇性地被F取代0-5次的Ch脂族基取代的d-J旨族基；113和R4的這種定義包括全氟曱基和乙基；V是、z"^Jj或zO^;其中每個V選擇性地和獨(dú)立地被0-2次出現(xiàn)的鹵素、Cw脂族基、d-2卣代脂族基、0H、0CH3、0CF3或CN取代；R是H或者未取代的Cw脂族基；W獨(dú)立地是H、卣素、CN、N02，或者選擇性地被0-4次出現(xiàn)的卣素、Cw脂族基、CF3、0H、0CH3、0CF3、N02、冊2、CN、N跳、SCH3或N(CH》2取代的Ch脂族基；W包括全氟曱基和乙基；Z是(T)n-Q;或者Z和W與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)X;環(huán)X是3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)，具有0-3個雄立選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述環(huán)選擇性地被0-5個jx取代，并且選擇性地稠合于環(huán)Y;環(huán)Y是3-8元飽和、部分不飽和或完全飽和的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述環(huán)選擇性地被0-5個r取代；t是d—6脂族鏈，其中該鏈的至多三個亞甲基單元選擇性地和獨(dú)立地被-NR5-、-0-、-S-、-S0-、S02-、-CS-或-CO-代替；T選擇性地被0-3個r取代；Q是H、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；Q選擇性地被0-5個f取代；n是0或1;R5是H、Ch脂族基、d環(huán)脂族基、苯基、千基、C0(Ch脂族基)或-S02(Ch脂族基)，其中每個R5選擇性地被0-5個:T基團(tuán)取代；JT和J"各自獨(dú)立地是H、Cw環(huán)脂族基、d-J旨族基、卣素、N02、CN、-NH2、-NH(d"脂族基)、-N(Ch脂族基)2、-OH、-O(Cw脂族基)、-C02H、-C(MCw脂族基)、-O(卣代CH脂族基)或卣代(Cw脂族基);jR2、r、r和JY各自獨(dú)立地是卣素、-N02、-CN、U、-(U)「d芳基)、-(U)ra-(5-12元雜芳基)、-(U)「(3-12元雜環(huán)基)、_(U)m-(Cw。環(huán)脂族基)、-0R。、-SR°、-N(R。)2、-(CH烷基)-OR。、-(Cw烷基)-N(R°)2、-(C卜6烷基)-SR°、-NR。C(0)R。、-NR。C(S)R。、-NR。C(0)N(R°)2、一NR。C(S)N(R。)2、-NR°C02R°、-NR。NR。C(0)R。、-NR°NR0C(0)N(R0)2、-NR。NR。C02R。、-C(O)C(O)R。、-C(0)CH2C(0)R。、-C02R°、-C(O)R0、-C(S)R。、-C(0)N(R。)2、-C(S)N(R°)2、-OC(0)N(R°)2、-OC(O)R。、-C(0)N(0R。)R。、-C(N0R。)R。、-S(0)2R。、-S(0)3R。、-S02N(R。)2、-S(0)R0、-NRoS02N(Ro)2、-NR°S02Ro、-N(0Ro)R。、-C(-NH)-N(R。)2、-P(0)2Ro、-P0(R。)2、-0P0(R°)2、=0、-S、=NNHR。、-NN(R。)2、-NNHC(0)R。、-NNHC02(d-6烷基)、=NNHS02(C)-6烷基)、=腿或-NR。；其中每個JR2、JQ、Jx和JY獨(dú)立地和選擇性地被0-5個f取代；U是Cw。亞烷基鏈，其中該鏈的至多三個亞甲基單元獨(dú)立地被-NR。-、-0-、-S-、-SO-、S0廣或-C0-代替；m是0或1;每個RX獨(dú)立地是卣素、N02、CN、NH2、NH(d-J旨族基)、N(C,—脂族基)2、0H、O(Ch脂族基)、O(Ch面代脂族基)、C0(Cw脂族基)、歸、C(UCw脂族基)、Cw脂族基、d-4鹵代脂族基、苯基、-O(Ph)、5-6元雜芳基、Ch壞脂族基、5-8元雜環(huán)基、-d—J旨族基-(Ph)、-Cw烷基-(5-6元雜芳基)、-Cw烷基-(Cw環(huán)脂族基)、-Cw烷基-(5-8元雜環(huán)基)，或者CH。亞烷基鏈，其中該鏈的至多2個亞甲基單元選擇性地被0、N或S代替；其中每個RX獨(dú)立地和選擇性地被0-5個J。取代；每個R。獨(dú)立地是H、Cw脂族基、Cw卣代脂族基、C0(Cw脂族基)、C02(Cw脂族基)、-S02(Ch脂族基)、-S02(苯基)、苯基、5-6元雜芳基、5-8元雜環(huán)基、Ch壞脂族基、-Cw脂族基-(Ph)、-Cw烷基-(5-6元雜芳基)、-Cw烷基-(5-8元雜環(huán)基)、-d—6烷基-((V8環(huán)脂族基);或者Cw。亞烷基鏈，其中該鏈的至多2個亞甲基單元選擇性地被0、N或S代替；其中所述R。選擇性地被0-5個J。取代；或者兩個R。在相同取代基或不同取代基上與每個R?；鶊F(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨(dú)立選自氮、氧或^fl的雜原子；其中所述環(huán)選擇性地和獨(dú)立地被0-4次出現(xiàn)的鹵素、N02、CN、d—4脂族基、NH2、NH(Cw脂族基)、N(Ch脂族基)2、0H、O(Ch脂族基)、C02H、C02(d-J旨族基)、O(卣代Ch脂族基)或者面代Ch脂族基取代，其中每個R。Ch脂族基團(tuán)是未取代的；每個J。獨(dú)立地是卣素、N02、CN、Cw脂族基、-冊2、-NH(d-J旨族基)、-N(Ch脂族基)2、-OH、-O(Ch脂族基)、-C02H、-C02(Cw脂族基)、-O(鹵代CH脂族基)或卣代(Cw脂族基)，其中每個J。d-J旨族基團(tuán)是未取代的。本發(fā)明化合物包括如上一般性描述的那些，進(jìn)一步闡述為本文所公開的大類、小類和品種。除非另有說明，將適用以下定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表CAS版HandbookofChemistryandPhysics,75"￡(1進(jìn)行鑒別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在"OrganicChemistry"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March，sAdvancedOrganicChemistry"，5thEd.，Ed.:Smith,M.B.andMarch、J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。正如本文所述，所指定的原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個原子的基團(tuán)可以具有1、2、3或4個原子。正如本文所述，本發(fā)明化合物可以選擇性地被一個或多個取代基取代，例如上文概述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和品種所例證的。將被領(lǐng)會到，措辭"選擇性地被取代的"與措辭"取代或未取代的"是可互換使用的。一般而言，術(shù)語"取代"無論前面有無術(shù)語"選擇性"，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氬原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)所代替。除非另有說明，選擇性地被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每個可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個以上位置可以被一個以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個位置上是相同或不同的。本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定的"表示在受到用于它們制備、檢測、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時基本上不變的化合物。在有些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40°C或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。本文所用的術(shù)語"脂族"或"脂族基團(tuán)"表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。除非另有說明，脂族基團(tuán)含有l(wèi)-20個脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個脂族碳原子，在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基、炔基。具體實(shí)例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和+又丁基。術(shù)語"環(huán)脂族"(或者"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"或"環(huán)烷基，，)表示單環(huán)CfCs烴或二環(huán)C廣(^烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單一的環(huán)具有3-7個成員。適合的環(huán)脂族基團(tuán)包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實(shí)例包括環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的"表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在有些實(shí)施方式中，"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的，，基團(tuán)具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。適合的雜環(huán)包括但不限于3-lH-苯并咪唑-2-酮、3-(l-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、4-嗎啉代基、2-硫嗎啉代基、3-硫嗎啉代基、4-硫嗎啉代基、l-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氬p底溱基、3-四氫哌嗪基、1-派咬基、2-旅啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌咬基、3-哌啶基、4-哌咬基、2-瘞唑烷基、3-塞唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并疏雜環(huán)戊烷(benzothiolane)、笨并二噢烷(benzodithiane)和1，3-二氫-咪峻-2-酮。環(huán)狀基團(tuán)(例如環(huán)脂族基和雜環(huán))可以是線性稠合、橋連或螺環(huán)的。術(shù)語"雜原子"表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語"不飽和的"意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。術(shù)語"完全不飽和的"在表示一個環(huán)時表示芳族環(huán)。本文所用的術(shù)語"烷氧基"或"硫代烷基，，表示如前文所定義的烷基通過氧("烷氧基")或硫("硫代烷基，，)原子與主體碳鏈連接。術(shù)語"囟代烷基"、"卣代烯基"、"卣代脂族基"和"卣代烷氧基"表示被一個或多個卣原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語"鹵素"、"卣代"和"har表示F、Cl、Br或I。單獨(dú)或者作為更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的一部分使用的術(shù)語"芳基，，表示具有總計(jì)五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語"芳基"可以與術(shù)語"芳基環(huán)"互換使用。術(shù)語"芳基"也表示如下所定義的雜芳基環(huán)系。單獨(dú)或者作為更大部分"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"的一部分使用的術(shù)語"雜芳基，，表示具有總計(jì)五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語"雜芳基"可以與術(shù)語"雜芳基環(huán)"或術(shù)語"雜芳族"互換使用。適合的雜芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、峻,基(例如3-歧嚷基)、2-漆唑基、4-噻唑基、5-漆唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、丐l咮基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1,2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3，5-三*基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如l-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。術(shù)語"亞烷基鏈"表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和單元，并且具有兩個與分子其余部分連接的點(diǎn)。本文所用的術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"表示用于暫時封閉多官能化合物中一個或多個所需反應(yīng)性位置的成分。在某些實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)具有下列特征中的一個或多個或者優(yōu)選全部a)以良好的收率選擇性反應(yīng)，得到被保護(hù)的底物，它對發(fā)生在一個或多個其他反應(yīng)性位置的反應(yīng)而言是穩(wěn)定的；和b)以良好的收率被不攻擊所再生的官能團(tuán)的試劑所選擇性除去。示范性保護(hù)基團(tuán)參見Greene,T.W.，Wuts，P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，ThirdEdition,JohnWiley&Sons,NewYork:1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。本文所用的術(shù)語"氮保護(hù)基團(tuán)"表示用于暫時封閉多官能化合物中一個或多個所需氮反應(yīng)性位置的成分。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)也具備上述特征，某些示范性氮保護(hù)基團(tuán)也參見Chapter7inGreene,T.W.，Wuts，P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，ThirdEdition:JohnWiley&Sons,NewYork:1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。在有些實(shí)施方式中，烷基或脂族鏈可以選擇性地被另一原子或基團(tuán)中斷。這意味著烷基或脂族鏈的亞甲基單元選擇性地被所述其他原子或基團(tuán)代替。這類原子或基團(tuán)的實(shí)例將包括但不限于-NR-、-0-、-S-、-C02-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(0)0-、-S02NR-、-NRSO廣、-NRC(0)NR-、-OC(O)NR-、-NRS02NR-、-S0-或-S02-，其中R是如本文定義的。除非另有指定，選擇性的代替生成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。選擇性的中斷可以發(fā)生在鏈內(nèi)，也可以發(fā)生在鏈的末端；也就是在連接點(diǎn)和/或也在末端。兩個選擇性的代替也可以在鏈內(nèi)彼此相鄰，只要導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。除非另有指定，如果代替或中斷發(fā)生在末端，代替原子鍵合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3選擇性地被-0-中斷，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH20CH3或-CH2CH力H。除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被"C-或"C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或探針。縮寫使用下列縮寫DMF二甲基甲酰胺DCM二氯曱烷Ac乙?；鵗HF四氫p夫喃DMF二曱基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯DMSO二曱基亞砜MeCN乙腈TFA三氟乙酸TCA三氯乙酸ATP腺苷三磷酸NMPN-甲基吡咯烷酮m-CPBA間-氯過苯甲酸NM0N-甲基嗎啉N-氧化物DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌PCC氯鉻酸吡咬総EtOH乙醇H0BT羥基苯并三唑Ph苯基Me甲基Et乙基HEPES4-(2-羥基乙基)-l-哌溱乙磺酸BSA牛血清白蛋白DTT二;克蘇糖醇NMR核磁共振TLC薄層色譜HPLC高效液相色i普LCMS液相色鐠-質(zhì)鐠Rt保留時間在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，V是^。在另一種實(shí)施方式中，Z和Ri與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)X。在有些實(shí)施方式中，環(huán)X是5元雜環(huán)基，含有1-2個選自0、N或S的雜原子。在有些實(shí)施方式中，環(huán)X是吡咯烷酮。在有些實(shí)施方式中，環(huán)X稠合于環(huán)Y。在有些實(shí)施方式中，環(huán)Y是芳族的。在有些實(shí)施方式中，環(huán)Y是苯基。在另一種實(shí)施方式中，Z是(Th-Q。在一種實(shí)施方式中，n是l，T是Cw脂族基，選擇性地被一次出現(xiàn)的0、NRS或S中斷。在另一種實(shí)施方式中，n是0。在有些實(shí)施方式中，Q是Ch。芳基、C環(huán)脂族基、5-"元雜芳基或5-14元雜環(huán)基。在有些實(shí)施方式中，Q是Ch。芳基或5-14元雜芳基。在其他實(shí)施方式中，Q是6元芳基或5-6元雜芳基。在有些實(shí)施方式中，Q是6元雜芳基。在其他實(shí)施方式中，Q是苯基。在有些實(shí)施方式中，Q是咪喳并吡咬。在有些實(shí)施方式中，Q被0-5個"基團(tuán)取代；在有些實(shí)施方式中被0-3個r基團(tuán)取代；在有些實(shí)施方式中被0-1個r基團(tuán)取代。在有些實(shí)施方式中，每個r獨(dú)立地選自CN、卣代、Ch烷基、Cw囟代烷基、-0R°、-N(R°)2、-SR。、-(Cw烷基)-0R。、-(Cw烷基)-N(R。)2、-(Cw烷基)-SR°，-(U)ra-(C6_。芳基)、-(UL-(5-12元雜芳基)、-(U)m-(3-12元雜環(huán)基)、-(U)f(Cw。環(huán)脂族基)、-C(O)0R。、-NR°C0R°、-C0R°、-CON(R°)2、-S02IHS02N(R°)2;U是Cw。烷基，其中0-1個亞甲基單元獨(dú)立地被-NR。-、-0-或-S-代替；ra是0或1。在其他實(shí)施方式中，JQ是CN、鹵代、Cw烷基、Cw鹵代烷基、-0R。、-N(R°)2、-SR。、-NH-(d—6烷基)-(3-8元雜環(huán)基)、-0-(d—6烷基)-(3-8元雜環(huán)基)、3-8元雜環(huán)基、-C(O)Or、-NR。C0R。、-C0R°、-C0N(R°)2、-S02R?；?S02N(R。)2。在有些實(shí)施方式中，JQ是-N(R。)2、0R?；蜻x擇性地被取代的5-8元雜環(huán)基。在有些實(shí)施方式中，JQ是-N02。在有些實(shí)施方式中，所述5-8元雜環(huán)基含有0-2個氮原子。在有些實(shí)施方式中，JQ是選擇性地被取代的，選自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基的基團(tuán)。在有些實(shí)施方式中，每個r選擇性地和獨(dú)立地被0-5個W取代；在其他實(shí)施方式中被0-3個Rx取代；在其他實(shí)施方式中被0-1個Rx取代。在本發(fā)明的有些實(shí)施方式中，Rx選自H、甲基、乙基、正^基、異丙基、環(huán)丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、鹵素、N02、CN、NH2、NH(Ch脂族基)、N(Cw脂族基)2、0H、O(Ch脂族基)、C02H、0CF3、CF3、C0CH3、-(d-4烷基)(d-4烷基)、-(Ch烷基)。-廣0(d—4烷基)OH、-(Ch烷基)o-「NH(d—烷基)、-(Cw烷基)h-N(Cw烷基)2、-(Ch烷基)。-廣冊2和-(d-4烷基)h-(3-7元雜環(huán)基)。在有些實(shí)施方式中，RxAS(0)2CH3。在有些實(shí)施方式中，每個Rx選擇性地和獨(dú)立地被0-5個J。取代；在有些實(shí)施方式中被0-3個J。取代；在有些實(shí)施方式中被0-1個J。取代。在本發(fā)明的有些實(shí)施方式中，R。選自H、曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、C0CH3、-(Cw烷基)-O(Cw烷基)、-(CH烷基)-0(CH烷基)0H、-(d-4烷基)-NH(Ch烷基)、-(Ch烷基)-N(Ch烷基)2、-(Cw烷基)-NH2和-(Cw垸基)。-,-(3-7元雜環(huán)基)。在有些實(shí)施方式中，每個IT選擇性地和獨(dú)立地被0-5個J。取代；在有些實(shí)施方式中被0-3個r取代；在有些實(shí)施方式中被0-1個r取代。在有些實(shí)施方式中，每個le和R4獨(dú)立地是H。在某些實(shí)施方式中，W和W都是H。在有些實(shí)施方式中，R'是5-8元單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，R2是C^環(huán)脂族基。在有些實(shí)施方式中，W是5-6元芳基或雜芳基環(huán)。在其他實(shí)施方式中，R2是具有0-2個氮原子的6元芳基或6元雜芳基環(huán)。在其他實(shí)施方式中，Rz是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基環(huán)。在某些實(shí)施方式中，R2選擇性地被0-5個r取代；在有些實(shí)施方式中被0-3個J"取代；在有些實(shí)施方式中被0-1個J"取代。在有些實(shí)施方式中，J"獨(dú)立地是氧代或鹵代基。在某些實(shí)施方式中，J"獨(dú)立地選自Cw烷基、苯基、-d—6烷基-(苯基)、5-6元雜芳基、-d—6烷基-(5-6元雜芳基)、3-8元雜環(huán)基、-d—6烷基-(3-8元雜環(huán)基)、dn鹵代烷基、-0R。、-N(R°)2、-SR。、N02、CN、-(C"烷基)-0R。、-(d—6烷基)-N(RQ)2、-(Cw烷基)-SR。、-C(O)OR0、-NR。COR。、-COR。、-C0N(R°)2、-S02R°、-S02N(R。)2和CH亞烷基鏈，其中該鏈的至多三個亞甲基單元獨(dú)立地被-NR。-、-0-、-S-、-SO-、S0廣或-C0-代替。在其他實(shí)施方式中，T選自-0R。、-N(R。)2、-SR。、-(Cw烷基)-0R。、-(d-6烷基)-N(R°)2或-(Cw烷基)-SR。。在有些實(shí)施方式中，每個J"獨(dú)立地和選擇性地被0-5個r取代;在有些實(shí)施方式中被0-3個W取代；在有些實(shí)施方式中被0-1個R取代。在有些實(shí)施方式中，各變量是如表l化合物所描繪的。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明由表l所示化合物組成。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>試劑和條件:(a)雙(頻哪醇代)二硼，Pd(0Ac)2,K0Ac，DMF，80。C;(b)R2-Hal，Pd(Pph3)4，aq.Na2C03，甲苯，ET0H，回流；(c)aq.HCl/二噁烷，回流。上述流程1顯示用于制備本發(fā)明化合物式4的一般合成途徑，其中Z和R2是如本文所述的。式4化合物可以從中間體式1制備，其中W是氟原子或烷氧基。在鈀催化劑的存在下，溴化物式l與雙(頻哪醇代)二硼反應(yīng)生成式2化合物。利用本領(lǐng)域熟知的Suzuki偶聯(lián)方法，在鈀催化劑的存在下，將代硼酸酯衍生物式2用卣化物處理，實(shí)現(xiàn)衍生物式3的生成。該反應(yīng)適用于多種取代的卣化物R2-Hal。在酸性條件中使式3去保護(hù)，生成式4。流程2試劑和條件:(a)tBuOK，THF，0。C至r.t。上述流程2顯示用于制備化合物式la(它可以用作流程1中的起始點(diǎn))的一般合成途徑。在堿的存在下，醛式5(/.i^e,."e邊，1985，(22)，1583-1592)與膦酸酯式6反應(yīng)，可以制備式la化合物。該反應(yīng)適用于多種膦酸酯。試劑和條件:(a)Pd(PPh3)4,aq.Na2C03，甲苯，EtOH，120。C上述流程3顯示用于制備化合物式lb(它可以用作流程1中的起始點(diǎn))的一般合成途徑。在鈀催化劑的存在下，代硼酸式7(/.Oi^.C力e/zz，2003,(68)，3352-3355)與碘代烯爛式8反應(yīng)，可以制備式lb化合物。該反應(yīng)適用于多種取代的卣代烯爛。流程4S>lc試劑和條件:(a)哌啶，EtOH，80匸上述流程4顯示用于制備化合物式lc(它可以用作流程1中的起始點(diǎn))的一般合成途徑。在溫和堿的存在下，醛式5(/.C力e頂，1985，(22)，1583-1592)與化合物式9的活性亞曱基部分(其中EWG是吸電子基團(tuán))之間的羥醛反應(yīng)可以制備式lc化合物。該反應(yīng)適用于多種具備活性亞曱基部分的化合物。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>試劑和條件(a)CH山，Zn-Cu，醚，室溫上述流程5顯示可以用于制備本發(fā)明化合物10的一般合成途徑，其中Z和R2是如本文所述的。在Zn-Cu的存在下將式4化合物用CH2I:處理，借助Simmons-Smith反應(yīng)可以制備式10化合物(/,j瓜C力e瓜Soc.，1958，(80)，5323)。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>試劑和條件(a)CPBA，CH3C1，室溫上述流程6顯示可以用于制備本發(fā)明化合物11的一般合成途徑，其中Z和W是如本文所述的。在室溫下，將式4化合物用過氧酸處理,借助環(huán)氧化反應(yīng)可以制備式11化合物(。r《.Aeac〃0/^，l"3，(7)，378)。流程7試劑和條件:(a)i.0s04，NM0，t-BuOH，THF/H20，室溫；ii.DDQ苯，回流。上述流程7顯示可以用于制備本發(fā)明化合物式12的一般合成途徑，其中Z和！^是如本文所述的?？梢栽趦刹焦に囍兄苽涫?2化合物，其組成為二羥基化繼之以氧化。在催化量0s04的存在下，將式4化合物用NMO處理，隨后用DDQ氧化所得二氫氧化物衍生物(r".Ze〃e"，2005，(46)，1217)。因此，本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的一種實(shí)施方式提供制備式4化合物的方法a)使式1化合物與適合的代硼酸酯前體在Pd偶聯(lián)條件下反應(yīng)，生成式2化合物；包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>b)偶聯(lián)式2化合物與R2-hal，在式2中Z是如本文所定義的，W是F或烷氧基，在R2-hal中R2是如本文所定義的，hal是卣素，生成式3化合物:3其中R2、W和Z是如本文所定義的；c)在酸性條件下加熱式3化合物，生成式4化合物，其中Z和R2是如本文所定義的。在有些實(shí)施方式中，代硼酸酯用代硼酸代替。制備代硼酸和代硼酸頻哪醇酯的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供制備式4化合物的方法其中Z是如本文所定義的，W是F或烷氧基，與R2-hal反應(yīng)，其中R2是如本文所定義的，hal是囟素，生成式3化合物:包括使式2化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R2、W和Z是如本文所定義的。另一種實(shí)施方式提供制備式3化合物的方法:其中R2、Z和W是如本文所定義的；包含使式1化合物在適合的條件下與R2-hal反應(yīng)；其中W是如本文所定義的，hal是卣素，生成式3化合物其中Z和W是如本文所定義的。適合于偶聯(lián)兩個卣代芳基的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。另一種實(shí)施方式提供制備式IO化合物的方法，包括使式4化合物在適合的環(huán)丙烷化條件下反應(yīng)，生成式IO化合物:10其中Z和R2是如本文所定義的。適合的環(huán)丙烷化條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括但不限于Simmons-Smith反應(yīng)(CH山，Zn-Cu，適合的溶劑)。另一種實(shí)施方式提供制備式ll化合物的方法，包括使式4化合物在適合的環(huán)氧化物-生成條件下反應(yīng)，生成式ll化合物:11其中Z和R2是如本文所定義的。適合的環(huán)氧化物-生成條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括但不限于使用一種過酸(例如tCPBA、一過鄰苯二甲酸鎂或過乙酸)。另一種實(shí)施方式提供制備式12化合物的方法，包括使式4化合物在適合的二羥基化條件繼之以適合的氧化條件下反應(yīng)，生成式12化合物其中Z和R2是如本文所定義的。適合的二羥基化條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。條件的實(shí)例包括但不限于在氧化劑的存在下，例如KMn(h或0s04，加熱烯烴。適合的氧化條件也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括但不限于在氧化劑的存在下，例如DDQ或PCC,加熱醇。藥物組合物正如本文所討論的，本發(fā)明提供這樣的化合物，它們是蛋白激酶的抑制劑，因而這些化合物可用于治療疾病、疾患和病癥，包括但不限于自體免疫、炎性、增殖性或過度增殖性疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物，并且選擇性地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實(shí)施方式中，這些組合物選擇性地進(jìn)一步包含一種或多種另外的治療劑。也將領(lǐng)會到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者視情況為其藥學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、這類酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。"藥學(xué)上可接受的鹽"表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語"其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物"意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制劑。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在/.戶力ar邁acew〃ca7Sc/e/7ces，1977，"，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、種檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(Cw烷基h鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鉤、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，其利用抗衡離子生成，例如卣化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，正如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences、SixteenthEdition,E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton,Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外(例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分)，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟骨劑或滴劑)、口腔、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg患者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果?？诜o藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、爺醇、苯甲酸節(jié)基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以釆用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸?？勺⑸渲苿┛梢匀缦逻M(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實(shí)現(xiàn)。化合物的吸收速率取決于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型?；蛘撸瑢⒒衔锶芙饣驊腋≡谟皖愝d體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬煨问绞侨缦轮苽涞?，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微嚢包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以如下制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚6二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可以包含緩沖劑。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以選擇性地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，選擇性地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏鞍獾男问?，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。它們可以選擇性地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，選擇性地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟骨劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。還可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過皮膚的通量。可以通過提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。治療方法正如上文一般性描述的，本發(fā)明化合物可用作蛋白激酶的抑制劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是一種或多種Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在該疾病、病癥或疾患中有牽連。當(dāng)Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在特定疾病、病癥或疾患中有牽連時，該疾病、病癥或疾患也可以;故稱為"Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病"或者疾病癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在該疾病狀態(tài)中有牽連。另一方面，提供治療Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對有此需要的患者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在有些實(shí)施方式中，所述Tec-家族-介導(dǎo)的疾病是Itk-介導(dǎo)的疾病。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的"有效量，，是就治療Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需確切的量將因患者而異，取決于患者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式"劑量單元形式"表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所釆用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所釆用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語"患者"表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本文所用的術(shù)語"Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥"表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自體免疫性、炎性、增殖性與過度增殖性疾病和免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病，包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。例如，Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性氣道疾病，包括哮喘，例如支氣管、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性與塵埃性哮喘，特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘氣道反應(yīng)性過高)和支氣管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎癥為特征的那些病癥，包括急性鼻炎、變應(yīng)性與特應(yīng)性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纖維蛋白性與假膜性鼻炎和瘰癘性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤??；農(nóng)民肺與相關(guān)疾??；纖維樣肺；和自發(fā)性間質(zhì)性肺炎。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括骨和關(guān)節(jié)的疾病，非限制性地包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(中的血管^形成)、血清反應(yīng)陰性脊推關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征和系統(tǒng)性硬化。Tec家族激酶-介導(dǎo)的病癥也包括皮膚的疾病和疾患，非限制性地包括牛皮癬、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅皮病、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性與春季結(jié)膜炎。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括胃腸道的疾病和疾患，非限制性地包括腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)離腸胃的食物相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)，例如偏頭痛、鼻炎和濕滲。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括其他組織的疾病與疾患和全身疾病，非限制性地包括多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼齊、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏曱狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過高綜合征、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫瘕、血管成形術(shù)后再狹窄、腫瘤(例如白血病、淋巴瘤)、動脈粥樣硬化和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括同種移植物排斥，非限制性地包括急性與慢性同種移植物排斥，例如繼發(fā)于腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)后；和慢性移植物抗宿主疾病。聯(lián)合療法也將被領(lǐng)會到，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會的是，所用療法可以對同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療劑被稱為"就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)?。例如，化療劑或其他抗增殖劑可以與本發(fā)明化合物相聯(lián)合治療增殖性疾病和癌癥。其他可以用于與本發(fā)明抗癌劑組合的療法或抗癌劑包括手術(shù)、放射療法(一些實(shí)例有Y-照射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近程療法和系統(tǒng)性放射性同位素，僅舉數(shù)例)、內(nèi)分泌療法、生物應(yīng)答改性劑(干擾素、白介素和肺瘤壞死因子(TNF)，僅舉數(shù)例)、高溫與冷凍療法、減弱任何副作用的藥物(例如止吐劑)和其他經(jīng)過批準(zhǔn)的化療藥，包括但不限于烷基化藥(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝產(chǎn)物(甲氨蝶呤)、噪呤拮抗劑與嗜啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡錘體抑制劑(長春花堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博萊霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲)、無機(jī)離子(順鉑、卡鉑)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和曱地孕酮)、Gleevec、阿霉素、地塞米松和環(huán)磷酰胺。關(guān)于最新癌癥療法的更全面討論，參見http:〃www.nci.nih.gov/、FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物歹ij表http:〃www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和TheMerckManual,SeventeenthEd.1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。其他也可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)合的藥物實(shí)例非限制性地包括阿爾茨海默式病的治療劑，例如A^icept和Excelon;帕金森氏病的治療劑，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、羅匹尼羅、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索和金剛烷胺；治療多發(fā)性硬化(MS)的藥物，例如P-干擾素(例如Avonex③和Rebif)、Copaxone③和米托蒽醌；哮喘的治療劑，例如沙丁胺醇和Singula";治療精神分裂癥的藥物，例如再普樂、維思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎劑，例如皮質(zhì)甾類、TNF阻滯劑、IL-1RA、石克唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡吱；免疫調(diào)控與免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸嗎乙基麥考酚酯、干擾素、皮質(zhì)甾類、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MA0抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和抗帕金森劑；治療心血管疾病的藥物，例如p-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；治療肝疾病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；治療血液病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑和生長因子；和治療免疫缺陷性疾病的藥物，例如y-球蛋白。另外的治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，另外的治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50%至100%。醫(yī)藥裝置本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、支架和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。脈管支架例如已經(jīng)用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。不過，使用斯坦特氏印模或其他可植入裝置的患者面臨凝塊生成或血小板活化的危險。通過將該裝置預(yù)先涂覆包含激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以防止或減輕這些所不希望的效果。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以選擇性地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。體外應(yīng)用在本發(fā)明中用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/R1k)激酶抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或細(xì)胞系中加以測定。體外測定法包括測定對活化Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。選擇性的體外測定法可定量測定抑制劑與Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶結(jié)合的能力。抑制劑的結(jié)合可以如下測量，在結(jié)合之前放射性標(biāo)記抑制劑，分離抑制劑/Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)復(fù)合物，再測定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量?；蛘?，抑制劑的結(jié)合可以如下測定，在竟?fàn)帉?shí)驗(yàn)中，將新抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶一起溫育。本文所用的術(shù)語"可測量地抑制"表示在包含所述組合物和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的樣品與包含Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶而沒有所述組合物存在的等同樣品之間Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性有可測量的改變。本發(fā)明的另一方面提供通過使式I化合物與蛋白激酶接觸來調(diào)控酶活性的方法。在有些實(shí)施方式中，所述蛋白激酶是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶。生物樣品本發(fā)明的另一方面涉及抑制生物樣品或患者中蛋白激酶活性的方法，該方法包括對所述患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語"生物樣品"是指體外離體的樣品，非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。在有些實(shí)施方式中，所述蛋白激酶是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶。抑制生物樣品中Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣本貯存和生物學(xué)測定。本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于類似化合物的方法或者在下列實(shí)施例中描繪的那些方法加以制備。實(shí)施例實(shí)施例13-(4-(哌啶-l-基)苯乙烯基)-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶一2(1歷一酮I.2方法11-(4-((i)-2-碘乙烯基)苯基)哌啶在室溫、氮?dú)夥障虑缣?，?-(4-乙炔基苯基)哌啶(3.49g，18.8mraol)的無水THF(100mL)溶液加入到雙(環(huán)戊二烯基)鋯(IV)氫氯化物(5.09g，19.76minol)的THF(50mL)懸液中。lh后，加入碘(3.65g，23.7mmol)。另外2h后，小心加入飽和亞石克酸鈉水溶液(50mL)，使反應(yīng)混合物在水(30mL)與EtOAc(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSOO，過濾，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(5%EtOAc/PE)，得到標(biāo)題化合物(3.08g,52%)，為無色固體。力腿(CDC1》1.61(2H，m)，1.70(4H，m)，3.20(4H，m)，6.54(1H，d)，6.83(2H，d)，7.19(2H，d),7.31(1H，d)。方法23-(4-(噥啶-l-基)苯乙烯基)-5-溴-2-氟吡啶向1-(4-2-碘乙烯基)苯基)哌啶(687mg，2.19mmol)與5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基-3-代硼酸(578mg，2.63mmol)在EtOH(8mL)與甲苯(36mL)中的溶液加入碳酸鈉(627mg，5.92mmol)的水(18mL)溶液。向反應(yīng)混合物通入氮達(dá)40min，然后加入四(三苯膦)鈀(127mg，O.llmmol)，寸吏;昆合物回流15min。加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，萃取后，將有機(jī)層干燥(MgSOj，過濾，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(5%EtOAc/PE)，得到標(biāo)題化合物(198mg，25°/。)，為黃色固體。^NMR(CDC1》1.62(2H，m)，1.70(4H，m)，3.28(4H，m),6.87(1H，d)，6.91(2H，d)，71.5(1H，d)，7.43(2H，d)，8.08(2H，d)。3-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)-2-氟-5-(4，4,5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶在氮?dú)夥障拢?0mL燒瓶裝入3-"-(哌啶-l-基)苯乙烯基)-5-溴-2-氟吡啶(521mg，1.44mmol)、KOAc(428mg，4.36mmol)、雙(頻哪醇代)二硼(403mg，1.59mmol)和PdCl2(dppf)(30mg，42.7jimol)。加入無水二噁烷(30mL)，將反應(yīng)混合物在1WC下加熱16h。加入EtOAc(30mL)和水(50mL),分離各層。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)過柱色譜純化(15%至50%EtOAc/PE)，得到標(biāo)題化合物(435mg，83%),為黃色固體。方法3方法43-(4-(哌啶-l-基)苯乙烯基)-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1歷-酮1.2向100mL圓底燒瓶裝入3-(4-(哌咬-l-基)苯乙烯基)-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(199mg，0.49mmol)、4-氯-vV"甲基嘧咬-2-胺(146mg，1.016mmol)和Pd(PPh3)4(59mg，50.9,1)。然后加入甲苯(20mL)、EtOH(10mL)和2yl/aq.K2C03(1.53mL，3.05ramol)，將反應(yīng)混合物浸泡在120。C油浴中達(dá)lh。使反應(yīng)混合物在EtOAc(30mL)與水(50fflL)之間分配，將有機(jī)層干燥(MgSOj，過濾，濃縮，然后快速通過二氧化硅過濾(MeOH/CH2Cl2梯度)。蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物溶于二噁烷(8mL)和水(3mL)，加入濃HC1(0.66mL)。將反應(yīng)混合物加熱至110C達(dá)70min，然后蒸發(fā)。經(jīng)過反相制備型HPLC純化(用aq.TFA/MeCN洗脫)，得到標(biāo)題化合物(40mg，21%)，為黃色固體。實(shí)施例23-(4-(哌嗪-l-基)苯乙烯基)-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶一2(1H)一酮I.4方法5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>叔丁基4-(4-(羥甲基)苯基)哌嗪-l-羧酸酯在O'C氮?dú)夥障拢瑢?-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-l-基)苯曱酸(10g，32.64mmol)溶于無水THF(200mL)，歷經(jīng)15min加入BH3.THF(1MTHF溶液，65.3mL，65.3mmo1)。維持反應(yīng)在該溫度，3h后加入另一份BH3.THF(1MTHF溶液，10mL，10mmol)。2h后加入Me0H(30mL)，使反應(yīng)升溫至室溫。使反應(yīng)混合物在EtOAc(150mL)與鹽水(200mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)重新萃取，合并有才幾層，用飽和NaHC03水溶液(150mL)洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾。濃縮溶液，沉淀出標(biāo)題化合物(8.57g，90%),為白色固體，過濾收集。^NMR(CDC13)1.51(9H，s)，8.14(4H，t)，3.62(4H，t)，4.62(2H，d)，6.94(2H，d)，7.31(2H，d)。方法6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>二乙基(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-l-基)苯基)曱基膦酸酯將亞硫酰氯(lmL)加入到叔丁基4-(4-(羥甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(1.2g，4.10mmol)的CH2C12(45mL)溶液中。40min后，濃縮反應(yīng)。然后加入亞磷酸三乙酯(15mL)，將反應(yīng)混合物加熱至170匸。90min后濃縮反應(yīng)，殘余物經(jīng)過柱色譜純化(用EtOAc洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.63g，96°/。)，為無色的油。方法7叔丁基4-(4-((a-2-(5-渙-2-曱氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌溱-l-羧酸酯在rt、氮?dú)夥障拢瑲v經(jīng)5min向5-溴-2-甲氧基吡啶_3-甲醛(1.5g，6.95mmol)與二乙基(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-l-基)苯基)曱基膦酸酯(2.39g，5.79mmol)的無水THF(50mL)溶液加入叔丁醇鉀(1.30g，11.6mmol)。3h后加入另一份醛(160mg，0.74mmol)。另外30min后濃縮反應(yīng)，殘余物經(jīng)過柱色諳純化(30%EtOAc/PE)，得到標(biāo)題化合物(2.27g，83%)，為黃色的油。力腿(CDCU1.51(9H，s)，3.24(4H，t)，3.68(4H，t)，4.00(3H，s)，7.02(2H，d)，7.11(2H，m)，7.49(2H，d)，7.89(1H，s)，8.07(1H，s)。叔丁基4-(4-((》-2-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯在氮?dú)夥障?，向叔丁?-(4-((a-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(2.07g，4.36mfflol)、雙(頻哪醇代)二硼(1.22g，4.80mmo1)、乙酸鉀(1.29g，13.1ramol)與PdCl2(dppf)(91mg，0.13mmol)的混合物加入無水二噁烷(60mL),將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。使反應(yīng)混合物在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間分配。水層用EtOAc(50mL)重新萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgS04),方法8過濾，濃縮。使殘余物通過二氧化硅短柱過濾(50。/。EtOAc/PE)。濃縮，沉淀出標(biāo)題化合物(1.90g，84%),為白色固體。^NMR(CDC13)1.38(12H，s)，1.50(9H，s)，3.20(4H，t),3.63(4H，t)，4.09(3H，s)，6.95(2H,d)，7，02(2H，m)，8.17(1H，s)，8.56(1H，s)。叔丁基4-(4-((a-2-(2-曱氧基-5-(2-(曱基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌溱-l-羧酸酯在氮?dú)夥障?，向叔丁?-(4-((i)-2-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-l-羧酸酯(191mg，0.37mmol)與4-氯-^"曱基嘧啶-2-胺(79mg，0.55mmo1)在甲苯(4mL)與乙醇(2mL)中的溶液加入2M碳酸鉀水溶液(0.55mL，1.10mmol)，繼之以四(三苯膦)鈀(17mg，14.6jumol)。將反應(yīng)混合物在120。C下加熱過夜。使反應(yīng)混合物在E10Ac(30mL)與水(50mL)之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO,)，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)過柱色譜純化(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(168mg,91%)，為黃色固體。3-(4-(哌嗪-l-基)苯乙烯基)-5-(2-(曱基氨基)嘧啶-4-基)吡啶方法9方法10-2(l歷-酮1.4將鹽酸吡啶(2g)加入到叔丁基4-(4-((￡)-2-(2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-l-羧酸酯(168mg，0.33mmol)中，將混合物在150。C下加熱30min。將反應(yīng)混合物溶于MeOH(30mL)，加入固體碳酸氫鈉，直至冒泡停止。過濾懸液，濃縮濾液。經(jīng)過柱色鐠純化(DCM/MeOH/aq.NH3梯度)，得到標(biāo)題化合物(122mg,94°/。)，為黃色固體。3-((1，2-二氫-5-(6-(甲基氨基)吡嗪-2-基)-2-氧代吡啶-3-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮I.63-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮向二氫吲咪酮(130mg，0.98mmol)的乙醇(5mL)溶液加入5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(/.MC力e邁，1985，(22)，1583-1592)(200mg，0.98mmo1，l當(dāng)量)，繼之以哌咬(0.194mL，1.9mmo1，2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在8(TC下加熱2小時，然后冷卻至室溫。過濾收集所生成的沉淀，用乙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(180mg，55°/)。實(shí)施例3方法11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>3-((1，2-二氫-5-(6-(甲基氨基)吡嗪-2-基)-2-氧代吡啶-3-基)亞曱基)二氫吲哚-2-酮I.6利用與方法8-10所述相似的工藝，從3-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)亞曱基)二氫吲哚-2-酮制備。借助與本文實(shí)施例1至3所述基本上相似的方法制備多種其他式I化合物。在下表2中總結(jié)這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)，包括HPLC、LC/MS(觀測)和屮NMR數(shù)據(jù)。在表2中總結(jié)了屮NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)是一致的。在氘代DMS0中，利用BrukerDPX400儀器在400固z下記錄^-NMR光譜，另有說明除外。采用單一MS模式和電子噴霧電離操作，在MicroMassQuattroMicro質(zhì)鐠計(jì)上分析LCMS。利用色譜法向質(zhì)譜計(jì)中引入樣品。全部質(zhì)譜分析的移動相均由10mMpH7乙酸銨和1:1乙腈-曱醇混合物組成，柱梯度條件為5%-100%乙腈-甲醇，在ACEC83.0x75mm柱上的梯度時間為4.5min，運(yùn)4亍時間為6.2min。流速為1.0ml/min。本文所用的術(shù)語"Rt(min)"表示與化合物有關(guān)的LCMS保留時間，以分鐘計(jì)?；衔锞幪枌?yīng)于在表l中列舉的化合物編號。表2.所選擇的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實(shí)施例4:Itk抑制作用測定法利用放射性或分光光度測定法，可以評價本發(fā)明化合物為人Itk激酶的抑制劑。一般而言，本發(fā)明化合物，包括表l中的化合物，就Itk的抑制而言是有效的。具體而言，化合物I.1至I.5和化合物I.7的Ki值〈lmM，化合物I.6和I.8的Ki值>1"M。Itk抑制作用測定法放射性測定法測定是在100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、0.01%BSA與lmMDTT的混合物中進(jìn)行的。最終底物濃度為"luM[r"P]ATP(400jLiCi33PATP/jamolATP，AmershamPharmaciaBiotech/SigmaChemicals)和2^M肽(SAM68蛋白A332-443)。測定是在25。C下、在30nMItk的存在下進(jìn)行的。制備測定儲備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將50nl儲備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的1.5^1DMS0儲備溶液(通常開始于15pM的最終濃度，2倍系列稀釋)，一式兩份(最終DMS0濃度1.5%)。將平板在25。C下預(yù)溫育10分鐘，加入50^1[y-"P]ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度15nM)。10分鐘后加入50nlTCA/ATP混合物(20%TCA，0.4mMATP)終止反應(yīng)。將UnifilterGF/C96孑L平板(PerkinElmerLifeSciences,Catno.6005174)用50nlMilliQ水預(yù)處理，然后加入全部反應(yīng)混合物(150)^1)。將平板用200^1MilliQ水洗滌，繼之以200^1TCA/ATP混合物(5。/。TCA，lmMATP)。這種洗滌循環(huán)重復(fù)另外2次。千燥后，向小孑L力p入30^1Optiphase'SuperMix，液體閃爍雞尾酒試劑(PerkinElmer),然后進(jìn)4亍閃爍i十?dāng)?shù)(1450MicrobetaLiquidScintillationCounter,Wallac)。利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3,OcxforMacintosh,GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA),從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算IC5。數(shù)據(jù)。測定是在20mMMOPS(pH7.0)、lOmMMgCl2、0.1%BSA與ImMDTT的混合物中進(jìn)行的。最終底物濃度為7.5|aM[y-"P]ATP(400|aCi"PATP/,1ATP,AmershamPharmaciaBiotech/SigmaChemicals)和3fxM肽(SAM68蛋白△332-443)。測定是在25。C下、在50nMItk的存在下進(jìn)行的。制備測定儲備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將50|li1儲備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2jal畫SO儲備溶液(通常開始于50pM的最終濃度，2倍系列稀釋)，一式兩份(最終DMS0濃度2。/。)。將平板在"。C下預(yù)溫育10分鐘，加入50jlU[y-"P]ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度7.5|uM)。10分鐘后加入100jjL0.2M磷酸+0.01%吐溫20終止反應(yīng)。將multiscreen磷酸纖維素96孔過濾平板(Mi11ipore，Catno.MAPHN0B50)用IOOjiL0.2M磷酸+0.01°/。吐溫20預(yù)處理，然后加入170mL終止測定混合物。將平板用4x200^L0.2M磷酸+0.01%吐溫20洗滌。干燥后，向小孑L加入30jiLOptiphase'SuperMix，液體閃爍雞尾酒試劑(PerkinElmer)，然后進(jìn)4亍閃爍計(jì)數(shù)(1450MicrobetaLiquidScintillationCounter,Wallac)。利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3。OcxforMacintosh,GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA),從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。Itk抑制作用測定法分光光度測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法篩選化合物抑制Itk的能力(Fox等人，ProteinSci.,(1998)7,2249)。測定是在20mMMOPS(pH7.0)、lOmMMgCl2、0.1%BSA、ImMDTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300nMNADH、30ng/ml丙酮酸激酶與10pg/ml乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為100|nMATP(SigmaChemicals)和3^iM肽(生物素基化SAM68△332-443)。測定是在25。C下、在100nMItk的存在下進(jìn)行的。制備測定儲備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將60|il儲備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2^1DMSO(通常開始于15^M的最終濃度)。將平板在25。C下預(yù)溫育IO分鐘，加入5)^1ATP引發(fā)反應(yīng)。利用MolecularDevicesSpectraMaxPlus平板讀數(shù)器測定10分4中的斗刀始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh,GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia,USA),從非線性回歸分析計(jì)算ICs。和H數(shù)據(jù)。實(shí)施例5:Btk抑制作用測定法利用放射性測定法，可以評價本發(fā)明化合物為人Btk激酶的抑制劑。Btk抑制作用測定法放射性測定法測定是在20mMMOPS(pH7.0)、10mMMgCl2、0.1%BSA與ImMDTT的混合物中進(jìn)行的。最終底物濃度為50nM[Y-"P]ATP(200uCi"PATP/|nmolATP，AmershamPharmaciaBiotech,Amersham,UK/SigmaChemicals)和2jiM肽(SAM68A332-443)。測定是在25。C下、在25nMBtk的存在下進(jìn)行的。制備測定儲備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，肽和有關(guān)供試化合物除外。將75pl儲備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2plDMSO儲備溶液(通常開始于15inM的最終濃度)，一式兩份(最終DMS0濃度2。/。)。將平板在25。C下預(yù)溫育15分鐘，加入25iul肽引發(fā)反應(yīng)(最終濃度2^M)。在用肽引發(fā)之前，向含有測定儲備緩沖液和DMSO的對照小孔加入IOOjuL0.2M磷酸+0.01%吐溫，測定背景計(jì)數(shù)。10分鐘后加入IOOjjL0.2M磷酸+0.01%吐溫終止反應(yīng)。將multiscreen砩酸纖維素96孑L過濾平板(Mi11ipore，Catno.MAPHN0B50)用lOO^iL0.2M磷酸+0.01%吐溫20預(yù)處理，然后加入170jaL終止測定混合物。將平板用4x200jaL0.2M磷酸+0.01%吐溫20洗滌。干燥后，向小孔加入30|uLOptiphase'SuperMix，液體閃爍雞尾酒試劑(PerkinElmer)，然后進(jìn)4亍閃爍計(jì)數(shù)(1450MicrobetaLiquidScintillationCounter,Wallac)。除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后，利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh,GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia,USA)，從非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。實(shí)施例6:RLK抑制作用測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法篩選化合物抑制Rlk的能力(Fox爭乂，Pro"/"5W.，(1998)7，2249)。測定是在2隨MOPS(pH7.0)、lOmMMgCl2、0.1%BSA與lmMDTT的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為lOO^MATP(SigmaChemicals)和10-肽(PolyGlu:Tyr4:1)。測定是在30°C下、在40nMRlk的存在下進(jìn)行的。偶聯(lián)酶系統(tǒng)組分的最終濃度為2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300|nMNADH、30|ig/ml丙酮酸激酶和10pg/ml乳酸脫氫酶。制備測定儲備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將6(^1儲備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2^1DMS0(通常開始于7.5(iM的最終濃度)。將平板在30。C下預(yù)溫育IO分鐘，加入5plATP引發(fā)反應(yīng)。利用MolecularDevicesSpectraMaxPlus平板讀數(shù)器測定10分鐘的初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh,GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia，USA),從非線性回歸分析計(jì)算ICs。和Ki數(shù)據(jù)。實(shí)施例7:在與本文所述相似的測定法中測試化合物1.9，發(fā)現(xiàn)其抑制FLT-3、JAK2和JAK3激酶。盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的一些實(shí)施方式，不過顯然，可以改變我們的基本實(shí)例，以提供其他采用本發(fā)明化合物和方法的實(shí)施方式。因此，將被領(lǐng)會到，本發(fā)明的范圍受到權(quán)利要求而非借助上述實(shí)例所代表的具體實(shí)施方式的限定。權(quán)利要求1.式I化合物id="icf0001"file="S2006800393748C00011.gif"wi="21"he="21"top="51"left="107"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其中R2選擇性地被0-5個JR2取代；每個R3和R4獨(dú)立地是H、鹵素，或者選擇性地被0-5次出現(xiàn)的鹵素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2，或者選擇性地被F取代0-5次的C1-2脂族基取代的C1-4脂族基；V是id="icf0002"file="S2006800393748C00012.gif"wi="86"he="17"top="150"left="50"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中每個V選擇性地地和獨(dú)立地被0-2次出現(xiàn)的鹵素、C1-2脂族基、C1-2鹵代脂族基、OH、OCH3、OCF3或CN取代；R是H或者未取代的C1-6脂族基；R1獨(dú)立地是H、鹵素、CN、NO2或者選擇性地被0-4次出現(xiàn)的鹵素、C1-2脂族基、CF3、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3或N(CH3)2取代的C1-4脂族基；Z是(T)n-Q；或者Z和R1與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)X；環(huán)X是3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述環(huán)選擇性地被0-5個JX取代，并且選擇性地稠合于環(huán)Y；環(huán)Y是3-8元飽和、部分不飽和或完全飽和的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述環(huán)選擇性地被0-5個JY取代；T是C1-6脂族鏈，其中該鏈的至多三個亞甲基單元選擇性地和獨(dú)立地被-NR5-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CS-或-CO-代替；T選擇性地被0-3個JT取代；Q是H、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；Q選擇性地被0-5個JQ取代；n是0或1；R5是H、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、苯基、芐基、CO(C1-4脂族基)或-SO2(C1-6脂族基)，其中每個R5選擇性地被0-5個JR5基團(tuán)取代；JT和JR5各自獨(dú)立地是H、C3-6環(huán)脂族基、C1-6脂族基、鹵素、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代(C1-4脂族基)；JR2、JQ、JX和JY各自獨(dú)立地是鹵素、-NO2、-CN、U、-(U)m-(C6-10芳基)、-(U)m-(5-12元雜芳基)、-(U)m-(3-12元雜環(huán)基)、-(U)m-(C3-10環(huán)脂族基)、-ORo、-SRo、-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、＝O、＝S、＝NNHRo、＝NN(Ro)2、＝NNHC(O)Ro、＝NNHCO2(C1-6烷基)、＝NNHSO2(C1-6烷基)、＝NOH或＝NRo；其中每個JR2、JQ、JX和JY獨(dú)立地和選擇性地被0-5個RX取代；U是C1-10亞烷基鏈，其中該鏈的至多三個亞甲基單元獨(dú)立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-代替；m是0或1；每個RX獨(dú)立地是鹵素、NO2、CN、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、O(C1-4鹵代脂族基)、CO(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、C1-6脂族基、C1-4鹵代脂族基、苯基、-O(Ph)、5-6元雜芳基、C3-8環(huán)脂族基、5-8元雜環(huán)基、-C1-6脂族基-(Ph)、-C1-6烷基-(5-6元雜芳基)、-C1-6烷基-(C3-8環(huán)脂族基)、-C1-6烷基-(5-8元雜環(huán)基)，或者C1-10亞烷基鏈，其中該鏈的至多2個亞甲基單元選擇性地被O、N或S代替；其中每個RX獨(dú)立地和選擇性地被0-5個Jo取代；每個Ro獨(dú)立地是H、C1-6脂族基、C1-4鹵代脂族基、CO(C1-4脂族基)、CO2(C1-4脂族基)、-SO2(C1-4脂族基)、-SO2(苯基)、苯基、5-6元雜芳基、5-8元雜環(huán)基、C3-8環(huán)脂族基、-C1-6脂族基-(Ph)、-C1-6烷基-(5-6元雜芳基)、-C1-6烷基-(5-8元雜環(huán)基)、-C1-6烷基-(C3-8環(huán)脂族基)；或者C1-10亞烷基鏈，其中該鏈的至多2個亞甲基單元選擇性地被O、N或S代替；其中所述Ro選擇性地被0-5個Jo取代；或者兩個Ro在相同取代基或不同取代基上與每個Ro基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述環(huán)選擇性地和獨(dú)立地被0-4次出現(xiàn)的鹵素、NO2、CN、C1-4脂族基、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代C1-4脂族基取代，其中每個RoC1-4脂族基團(tuán)是未取代的；每個Jo獨(dú)立地是鹵素、NO2、CN、C1-4脂族基、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代(C1-4脂族基)，其中每個JoC1-4脂族基團(tuán)是未取代的。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中V是3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Z和R1與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)X，選擇性地稠合于環(huán)Y。4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Z是(T)n-Q。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中n是l，T是Cw脂族基，選擇性地被一次出現(xiàn)的0、NR5或S中斷。6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中n是0。7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)的化合物，其中Q是Ch。芳基、Cw。環(huán)脂族基、5-14元雜芳基或5-14元雜環(huán)基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Q是Ch。芳基或5-14元雜芳基。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Q是6元芳基或5-6元雜芳基。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中Q是6元雜芳基。11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中Q是苯基。12.根據(jù)權(quán)利要求4-ll任意一項(xiàng)的化合物，其中Q被至多3個JQ基團(tuán)取代，其中每個廣獨(dú)立地選自CN、鹵代、d—6烷基、Cw鹵代烷基、-0R。、-N(R。)2、-SR。、-(CH烷基)-0R。、-(Cw烷基)-N(R。)2、-(C卜6烷基)-SR。、-(Uh-(CH。芳基)、-0J)ra-(5-12元雜芳基)、-(U)m-(3-12元雜環(huán)基)、-(U)m-(C3-1Q環(huán)脂族基)、-C(O)OR。、-NR。COR。、-COR。、一CON(R0)2、-S02R。和-S02N(R。)2;U是Cw。烷基，其中0-1個亞甲基單元獨(dú)立地被-NR。-、-O-或-S-代替；m是0或1。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中每個r是CN、面代、d—6烷基、Cw囟代烷基、-0R。、-N(R。)2、-SR。、-NH-(d—6烷基)-(3-8元雜環(huán)基)、-0-(d—6烷基)-(3-8元雜環(huán)基)、3-8元雜環(huán)基、-C(O)OR。、-NR。COR。、-COR。、-CON(R。)2、-S02lHS02N(R0)2;其中每個J。選擇性地和獨(dú)立地,皮0-5個RX取fC。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中廣是-N(R°)2、OR。或5-8元雜環(huán)基，選擇性地被0-5個RX取代。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中T是選自哌啶基、哌溱基和吡咯烷基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)選擇性地被0-5個RX取代。16.根據(jù)權(quán)利要求12-15任意一項(xiàng)的化合物，其中RX選自H、曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、鹵素、N02、CN、NH2、NH(Ch脂族基)、N(Cw脂族基)2、0H、O(Ch脂族基)、C02H、OCF3、CF3、COCH3、-(d-4烷基)?！獜VO(d-4烷基)、-(d一烷基)?！獜VO(d-4烷基)OH、_(d-4烷基)。—rNH(d—4烷基)、-(Ch烷基)?！獜VN(d—4烷基)2、-(d-4烷基)。-廣冊2和-(dn烷基)。-廣(3-7元雜環(huán)基)。17.根據(jù)權(quán)利要求12-15任意一項(xiàng)的化合物，其中R。選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、COCH3、-(Cw烷基)-O(CH烷基)、-(Ch烷基)-O(Ch烷基)OH、-(CH烷基)-NH(Cw烷基)、-(CH烷基)-N(Cw烷基)2、-(C卜,烷基)-NH2和-(Cw烷基)。-r(3-7元雜環(huán)基)。18.根據(jù)權(quán)利要求1-16任意一項(xiàng)的化合物，其中每個W和R4獨(dú)立地是H。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中I^和R4都是H。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是5-8元單環(huán)基，選擇性地被至多五個J"取代。21，根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2是Cw環(huán)脂族基，選擇性地被至多五個J"取代。22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中112是5-6元芳基或雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)選擇性地被至多五個J"取代。23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中112是具有0-2個氮原子的6元芳基或6元雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)選擇性地被至多五個J"取代。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R2是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基環(huán)，其中所述環(huán)選擇性地被至多五個J"取代。25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)的化合物，其中每個J"獨(dú)立地是氧代或卣代基。26.根據(jù)權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)的化合物，其中每個J"獨(dú)立地選自Cw烷基、苯基、-d—6烷基-(苯基)、5-6元雜芳基、-Ch坑基-(5-6元雜芳基)、3-8元雜環(huán)基、-CH烷基-(3-8元雜環(huán)基)、d-4ig代烷基、-OR。、-N(R。)2、-SR。、N02、CN、-(Cw烷基)-OR。、-(Cw烷基)-N0T)2、烷基)-SR。、-C(O)OR。、-NR。COR。、-COR。、-CON(R°)2、-S02R。、-S02N(R。)2和d—6亞烷基鏈，其中該鏈的至多三個亞曱基單元獨(dú)立地被-NR。-、-0-、-S-、-SO-、SO廣或-CO-代替；每個r獨(dú)立地和選擇性地被Q-5個Rx取代。27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中每個J"選自-OR。、-N(R°)2、-SR。、6烷基)-0R。、-(CH烷基)-N(R。)2或-(Cw烷基)-SR。;其中每個J"獨(dú)立地和選擇性地被G-5個Rx取代。28.選自如下的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.選自如下的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽。30.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。31.抑制患者中蛋白激酶活性的方法，包括對所述患者給予權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)的化合物。32.抑制生物樣品中蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物樣品與權(quán)利要求1_29任意一項(xiàng)的化合物接觸。33.抑制患者中Tec家族(Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，包括對所述患者給予權(quán)利要求1-"任意一項(xiàng)的化合物。34.抑制生物樣品中Tec家族(Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，包括使所述生物樣品與權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)的化合物接觸。35.抑制患者中Itk激酶活性的方法，包括對所述患者給予權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)的化合物。36.抑制生物樣品中Itk激酶活性的方法，包括使所述生物樣品與權(quán)利要求l-29任意一項(xiàng)的化合物接觸。37.治療自體免疫、炎性、增殖性或過度增殖性疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病的方法，包括對有此需要的患者給予權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)的4匕合物。38.權(quán)利要求37的方法，包括進(jìn)一步對所述患者給予另外的治療劑的步驟，所述治療劑用于治療自體免疫、炎性、增殖性、過度增殖性疾病、免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，其中所述另外的治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)?；所述另外的治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥，或者與所述組合物分開作為多重劑型的一部分給藥。39.治療哮喘、急性鼻炎、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、肉樣瘤病、農(nóng)民肺、纖維樣肺、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性脊推關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎與萊特爾氏病、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征、系統(tǒng)性硬化、牛皮癬、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管皮炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅皮病、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性春季結(jié)膜炎、腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、食物相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼掩、系統(tǒng)性狼疳、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過高綜合征、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后再狹窄、腫瘤、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼掩、同種移植物排斥、繼發(fā)于腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)后的急性與慢性同種移植物排斥；或者慢性移植物抗宿主疾病的方法，包括對有此需要的患者給予權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)的化合物。40.制備式4化合物的方法包括a)使式1化合物與適合的代硼酸前體在Pd偶聯(lián)條件下反應(yīng)，生成式2化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>b)偶聯(lián)式2化合物與R2-hal，在式2中Z是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的，W是F或烷氧基；在R2-hal中112是按照權(quán)利要求1_29任意一項(xiàng)所定義的，hal是鹵素，生成式3化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R2、W和Z是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的；c)在酸性條件下加熱式3化合物，生成式4化合物，其中Z和112是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的。41.制備式10化合物的方法，包括使式4化合物在適合的環(huán)丙烷化條件下反應(yīng)，生成式10化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Z和R2是按照權(quán)利要求l-29任意一項(xiàng)所定義的。42.制備式11化合物的方法，包括使式4化合物在適合的環(huán)氧化物-生成條件下反應(yīng)，生成式ll化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>11其中Z和R2是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的。43.制備式12化合物的方法，包括使式4化合物在適合的二羥基化和氧化條件下反應(yīng)，生成式12化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>12其中Z和W是按照權(quán)利要求1_29任意一項(xiàng)所定義的。全文摘要本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的式(I)的吡啶-2-酮化合物，其中V是(A)、(B)、(C)或(D)。這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可以用于治療或預(yù)防自體免疫、炎性、增殖性或過度增殖性疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病。文檔編號C07D401/04GK101291926SQ200680039374公開日2008年10月22日申請日期2006年8月25日優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日發(fā)明者J·M·C·戈利克,J-D·沙里耶,J-M·吉米內(nèi)斯,M·莫蒂默爾,S·拉瑪雅,S·杜蘭特申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司