專利名稱：：作為P2X₃和P2X_2/3調(diào)節(jié)劑的二氨基嘧啶類化合物的制作方法作為P2X3和P2X2/3調(diào)節(jié)劑的二氨基嘧啶類化合物本發(fā)明涉及用于治療與P2X嘌呤能受體有關(guān)的疾病的化合物，更特別涉及用于治療泌尿生殖器、疼痛、胃腸道和呼吸道疾病、病癥和不適的P2X3和/或P2X2/3拮抗劑。膀胱具有兩個重要的生理學(xué)功能儲存尿液和排空尿液。該過程包括兩個主要步驟(l)膀胱逐漸充盈直到膀胱壁的張力升高超過閾值；和(2)出現(xiàn)神經(jīng)反射(稱為排尿反射)使得膀胱排空，或者如果沒有發(fā)生反射，至少產(chǎn)生了想要排尿的意識。盡管排尿反射是一種自發(fā)的脊髓反射，但它也可以被大腦皮層中樞或腦中樞抑制或介導(dǎo)。通過細胞外嘌呤能受體發(fā)揮作用的嘌呤類化合物發(fā)揮著廣泛的生理學(xué)和病理學(xué)作用(參見Burnstock(1993)DrugDev.Res.28:195-206.)。ATP和(在更小的程度上)腺苷可以刺激感覺神經(jīng)末端產(chǎn)生緊張?zhí)弁匆约帮@著增加的感覺神經(jīng)放電。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和藥理學(xué)特征，ATP受體被分為兩個主要家族，P2Y-和P2X-噤呤能受體。P2Y-嘌呤能受體為G-蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-噤呤能受體為ATP-門控陽離子通道家族。已知嘌呤能受體(特別是P2X受體)能夠形成同源多聚體或異源多聚體。迄今為止，多種P2X受體亞型的cDNA已經(jīng)被克隆，包括六種同源性受體P2X!、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7;三種異源性受體P2X2/3、P2X4/6、P2X!,5(參見，例如，Chen等(1995)Nature377:428-431;Lewis等(1995)Nature377:432-435;和Burnstock(1997)Neurophamacol.36:1127-1139)。小鼠基因組P2X3受體亞基的結(jié)構(gòu)和基因圖i普也有報道(Souslova等(1997)Gene195:101-111)。在體外，必須要P2X2和P2X3受體亞基的共同表達才能產(chǎn)生在多種感覺神經(jīng)元中可以觀察到的特征的ATP-門控電流(ATP-gatedcurrents)(Lewis等(1995)Nature377:432-435)。在嚙齒類和人類膀胱上皮中的傳入神經(jīng)(afferent)上發(fā)現(xiàn)了P2X受體亞基。數(shù)據(jù)顯示膨脹使得ATP可以自膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細胞釋放(Burnstock(1999)J.Anatomy194:335-342;和Ferguson等(1997)J.Physiol.505:503-511)。以上述方式釋放的ATP可能在將信號向位于上皮下組元(例如膀胱上皮下固有層)的感覺神經(jīng)元的傳輸中發(fā)揮了作用(Namasivayam，等(1999)BJUIntl.84:854-860)。在多種神經(jīng)元(包括感覺、交感、副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元)中研究了P2X受體(Zhong等(1998)Br.J.Pharmacol.125:771-781)。這些研究顯示噤呤能受體在膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中起作用，因此，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可能可以用于治療膀胱疾病和其它泌、尿生歹直疾病或病癥。最近的報道也揭示了內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠疼痛響應(yīng)中的作用(Tsuda等(1999)Br.J.Pharmacol.128:1497-1504)。ATP-誘導(dǎo)的在脊髓背，Mt經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上的P2X受體的激活能夠刺激谷氨酸的釋放，該谷氨^A參與疼痛感受信號傳導(dǎo)的重要神經(jīng)遞質(zhì)(Gu和MacDermott，Nature389:749-753(1997))。在牙髓疼痛感受神經(jīng)元上已經(jīng)鑒別出了P2X3受體(Cook等，Nature387:505-508(1997))。因此，自被破壞的細胞中釋放的ATP通過激活位于感受疼痛的感覺神經(jīng)末梢的含有P2X3和/或P2X2/3的受體能夠?qū)е绿弁?。這與在人類水皰模型(blister-basemodd)中皮內(nèi)應(yīng)用ATP所誘導(dǎo)的疼痛是一致的(Bleehen，BrJPharmacol62:573-577(1978))。在動物模型中顯示P2X拮抗劑可以作為鎮(zhèn)痛藥(Driessen和Starke,NaiinynSchmiedebergsArchPharmacol350:618-625(1994))。該證據(jù)顯示P2X2和P2X3參與了疼痛感受，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可以用作鎮(zhèn)痛藥。其它研究者也發(fā)現(xiàn)P2X3受體可以在人類結(jié)腸中表達，并且在炎癥結(jié)腸中表達的水平要高于正常結(jié)腸(Yiangou等，NeurogastroenterolMot(2001)13:365-69)。其它研究者已經(jīng)在腸內(nèi)膨脹(distension)或管腔內(nèi)壓力檢測中發(fā)現(xiàn)P2X3受體，并且發(fā)現(xiàn)它們可引^^射性收縮(Bian等，JPhysio1(2003)551.1:309-22)，并認為其與結(jié)腸炎有關(guān)(Wynn等，AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol(2004)287:G647-57)。IngeBrouns等(AmJRespirCellMolBiol(2000)23:52畫61)發(fā)現(xiàn)P2X3受體在肺神經(jīng)上皮小體(NEBs)表達，顯示該受體參與了在肺中的疼痛傳遞。最近，其它人也報道了在肺NEBs中p02檢測中發(fā)現(xiàn)了P2X2和P2X3受體(Rong等，JNeurosci(2003)23(36):11315-21)。因此，需要治療由P2X3和/或P2X2/3受體調(diào)節(jié)的疾病、病癥和不適的方法，也需要作為P2X受體調(diào)節(jié)劑包括P2X3和P2X2/3受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明可以滿足這些需要及其它需要。本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽R1NHR7其中X為一CH2-、-O-、-S(OV或-NRC-;其中n為0-2，Rc為氫或烷基；D為任選的氧；A、E、G、J、Y和Z中的一或兩個為N，而其它的為CRa;或者A、E、G、J、Y和Z為CRa;W為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、卣素、g代烷基或羥基烷基；每一個Ra獨立為氫、烷基、鏈烯基、氨基、M磺?；?、卣素、酰氨基、囟代烷基、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、硝基、M、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、任選取代的苯氧基、畫C三C-Rb-、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc、-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRd)n-Rc;其中m和n均獨立為0或1，Z為O或NRd,Rb為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；榛被榛?、氰基烷基、烷基甲硅烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；Re為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，并且每一個Rd獨立為氫或烷基；W為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、M或烷氧基；!^和RS均獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰基烷基、氧基烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺?；?、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺?；?、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-(C喝隱Re;其中Re為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氡基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、(CH2)pC(=0)Rf、(CENCH)-C^O)國Rf或-CH(NH2)-Rg，其中Rf為氫、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氡基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基或氨基；p為2或3;W為氫、烷基、羥基烷基、M烷基、任選取代的苯基、千基、胍基烷基、g烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或咪唑烷基。一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為-CH2-、-O-、-S(OV或-NRC-，其中n為0-2，Rc為氫或烷基；D為任選的氧；W為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、閨素、囟代烷基或羥基烷基；A、E、G、J、Y和Z中的一或兩個為N，而其它的為CRa;或A、E、G、J、Y和Z為CRa;其中每一個Ra均獨立為氫、烷基、鏈烯基、■、卣素、酰^、卣代烷基、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、硝基、絲、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、芳氧基、雜芳氡基、芳烷lL基、雜芳烷氧基、任選取代的苯氧基、-C三C-R、、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Re、-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRd)n-Rc，其中m和n均獨立為0或l，Z為O或NRd，Rb為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、氛基烷基、烷基甲硅烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；Re為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基垸基；每一個Rd獨立為氫或烷基；W為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、M或烷氧基；117和118均獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；⑼榛酋；榛?JJ^氧基烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺?；?、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺?；?、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-(C-O)-Re,其中Re為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、(CH2)pC(=0)-Rf、(CH=CH)-C(=0)-Rf或-CH(NH2)-Rg，其中Rf為氫、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)垸氧基、環(huán)垸基烷基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷氡基、雜芳烷基、雜芳烷氧基或氨基，p為2或3，Rg為氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基、任選取代的苯基、節(jié)基、胍基烷基、羧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或咪唑烷基。本發(fā)明也提供了含有該化合物的藥用組合物、使用該化合物的方法以及制備該化合物的方法。除非另外說明，在本申請(包括說明書和權(quán)利要求)中使用的下列術(shù)語具有下面所給出的定義。需要強調(diào)的是除非文中另外清楚地說明，說明書和權(quán)利要求中所使用的"一個"、"一種"和"該"等包括所述指代物的復(fù)數(shù)形式。"激動劑"是指能夠增強另一種化合物或受體位點的活性的化合物。"烷基"是指具有1-12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基，只含有碳原子和氫原子。"低級烷基"指l-6個碳原子的烷基，即d-C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。"鏈烯基"是指含有至少一個雙鍵的2-6個碳原子的線性單價烴基或3-6個碳原子的支鏈單價烴基，例如乙烯基、丙烯基等。"炔基"是指含有至少一個三鍵的2-6個碳原子的線性單價烴基或3-6個碳原子的支鏈單價烴基，例如乙炔基、丙炔基等。"亞烷基"是指1—6個碳原子的飽和二價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"烷氧基"是指式-OR基團，其中R為本文所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。"烷氧基烷基"是指式Ra-O-Rb-基團，其中Ra為本文所定義的烷基，Rb為本文所定義的亞烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-曱氧基乙基、l-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基M"是指式-R，-R"基團，其中R，為氧代，R"為本文所定義的烷基。"烷基磺酰基"是指式-R，-R"基團，其中R，為-S02-，R"為本文所定義的烷基。"烷基磺?；榛?是指式-R'-R"-R"'基團，其中R，為亞烷基，R"為-S02-，R"'為所定義的烷基。"烷基M"是指式-NR-R'基團，其中R為氫或烷基，R'為本文所定義的烷基。"烷lLi^J^"是指式-NR-OR'基團，其中R為氫或烷基，R'為本文所定義的烷基。"烷基硫烷基"是指式-SR基團，其中R為本文所定義的烷基。"氨基烷基"是指-R-R'基團，其中R'為氨基，R為本文所定義的亞烷基。"絲烷基"包括絲甲基、絲乙基、l-M丙基、2-M丙基等。"氨基烷基"中的氨基可以被烷基取代一次或二次以分別得到"烷基氨基烷基"和"二烷基絲烷基"。"烷基氨基烷基"包括甲基絲曱基、甲基猛乙基、甲基M丙基、乙基絲乙基等。"二烷基絲烷基"包括二甲基絲曱基、二甲基M乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基M乙基等。"氨基烷氧基"是指-OR-R'基團，其中R'為M，R為本文所定義的亞烷基。"氨基磺酰基"是指-SO;rNR'R"基團，其中R'和R"分別為氫或烷基。"烷基磺?；０被?是指式-NR'S02-R基團，其中R為烷基，R'為氫或烷基。"氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲?；榛?是指式-R-O-C(O)-NR'R"基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'和R"均獨立為氫或本文所定義的烷基。"炔基烷氧基"是指式-O-R-R'基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的炔基。"拮抗劑"是指能夠減弱或阻止另一種化合物或受體位點的作用的化合物。"芳基"是指包含單、雙或三環(huán)芳族環(huán)的單價環(huán)芳族烴基。芳基可以如本文所定義任選取代。芳基的實例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、奠基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亞磺?；?sulfidyl)、二苯基磺?；⒍交悂啽?isopropylidenyl)、苯并二惡烷基、苯并吹喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊蹄基、苯并p比喃基、苯并^悉嚷基、苯并嗜、嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并哌咬基(benzopiperadinyl)、苯并旅嚷基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。"芳基烷基"和"芳烷基"可以交換使用，是指基團-RaRb,Ra為本文所定義的亞烷基，Rb為本文所定義的芳基；芳烷基的實例為例如苯基烷基，如千基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。"芳基磺?；?是指式-S02-R基團，其中R為本文所定義的芳基。"芳氧基"是指式-O-R基團，其中R為本文所定義的芳基。"芳烷氧基，，代表式-O-R-R"基團，其中R為亞烷基，R，為本文所定義的芳基。"氰基烷基"是指式-R，-R"基團，其中R，為本文所定義的亞烷基，R，為氛基或腈。"環(huán)烷基"是指單價飽和的碳環(huán)基團，包括單環(huán)-或雙環(huán)。環(huán)烷基可以任選被一或多個取代基所取代，除非特別說明，其中每一個取代基可以獨立為羥基、烷基、烷氧基、囟素、g代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。"環(huán)烷基烷基"是指式-R，-R"基團，其中R，為本文所定義的亞烷基，R"為本文所定義的環(huán)烷基。"雜烷基"是指本文所定義的烷基，其中1、2或3個氫原子被獨立選自下列基團的取代基取代:-ORa、-NRbRe和-S(O)nRd(其中n為0-2的整數(shù))，可以理解雜烷基的連接點為碳原子，其中Ra為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Re彼此獨立為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n為0時，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，當(dāng)n為1或2時，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基曱基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-l-甲基丙基、2-#^乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一磺?；趸鵐磺?；鶗趸⒓谆鵐磺?；一?、曱基M磺酰基丙基等。"雜芳基"是指具有至少一個芳族環(huán)并包含5-12個環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)基團，它含有l(wèi)、2或3個選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為C，可以理解，雜芳基的連接點在芳族環(huán)上。該雜芳基環(huán)可以如本文所定義被任選取代。雜芳基的實例包括但不限于任選取代的咪唑基、噁峻基、異噁唑基、瘞唑基、異瘞唑基、鳴二峻基、瘞二唑基、吡溱基、塞吩基、苯并噢汾基、漆哈基、呋喃基、吡喃基、吡>^基、吡咯基、吡唑基、嘧咬基、會啉基、異會淋基、苯并呔喃基、苯并噢汾基、苯并噢喃基、苯并咪唑基、苯并噁峻基、苯并嗜、二喳基、苯并噻唑基、苯并參二喳基、苯并吡喃基、吲咮基、異吲咪基、三唑基、三#基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、會溱基、1，5-二氮雜萘基、蝶咬基、咔唑基、氮雜萆基、二氮雜革基、吖咬基等，包括其部分氫化的衍生物。"雜芳基烷基"或"雜芳烷基"是指式-R-R'基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的雜芳基。"雜芳基磺?；?是指式-S02-R基團，其中R為本文所定義的雜芳基。"雜芳氧基"是指式-O-R基團，其中R為本文所定義的雜芳基。"雜芳烷氧基，，是指式-O-R-R"基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R，為本文所定義的雜芳基。術(shù)語"卣代"、"卣素，，和"卣化物"可以交換使用，是指氟、氯、溴或碘取代基。"囟代烷基"是指本文所定義的烷基，其中一或多個氫被相同或不同的卣素所取代。鹵代烷基的實例包括-CH:jCl、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基(例如，-CF3)等。"鹵代烷氧基"是指式-OR基團，其中R為本文所定義的鹵代烷基。鹵代烷氧基的實例為二氟甲氧基。"雜環(huán)M"是指飽和環(huán)，其中至少一個環(huán)原子為N、NH或N-烷基，剩余的環(huán)原子構(gòu)成亞烷基。"雜環(huán)基"是指具有1-3個環(huán)并含有1、2或3或4個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和基團。雜環(huán)基環(huán)可以如本文所定義被任選取代。雜環(huán)基的實例包括但不限于任選取代的哌t基、派溱基、高哌，秦基、氮雜萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、喊嚷基、嘧咬基、噁唑烷基、異噁峻烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異瘞唑烷基、奎寧環(huán)基、會啉基、異奮淋基、苯并咪唑基、塞二唑烷基、苯并噻唑烷基、benzoazolylidinyl、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、瘞嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、瘞嗎啉基砜、二氫查啉基、二氫異會啉基、四氫會啉基、四氫異查啉基等。"雜環(huán)基烷基"是指式-R-R'基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R，為本文所定義的雜環(huán)基。"雜環(huán)基氧基"是指式-OR基團，其中R為本文所定義的雜環(huán)基。"雜環(huán)基烷氧基"是指式-OR-R'基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的雜環(huán)基。"羥基烷氧基"是指式-OR基團，其中R為本文所定義的羥基烷基。"羥基烷基M"是指式-NR-R'基團，其中R為氫或本文所定義的烷基,R'為本文所定義的羥基烷基。"羥基烷基M烷基"是指式-R-NR'-R"基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，R"為本文所定義的羥基烷基。"羥基M烷基"或"J^烷基"是指式-R-(CO)-OH基團，其中R為本文所定義的亞烷基。"羥基烷基氧基羰基烷基"或"羥基烷氧基羰基烷基"是指式-R-C(O)-O-R-OH基團，其中每一個R為亞烷基，可以是相同的或不同的。"羥基烷基"是指被一或多個(優(yōu)選1、2或3個)羥基取代的本文所定義的烷基，前提是相同的碳原子上不能攜有多于l個羥基。代表性的實例包括但不限于羥基曱基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥甲基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。"羥基環(huán)烷基"是指本文所定義的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基上的1、2或3個氫原子被羥基取代基取代。代表性的實例包括但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。"脲"或"脲基"是指式-NR'-C(O)-NR"R'"基團，其中R'、R"和R'"均獨立為氫或烷基。"氨基甲酸酯"是指式-O-C(O)-NR'R"基團，其中R'和R"均獨立為氫或烷基。":^"是指式-0-C(0)-OH基團。"亞磺酰氨基，，是指式-SO;rNR'R"基團，其中R'、R"和R"'均獨立為氯或烷基。當(dāng)與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"、"環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"一起使用時，"任選取代的"是指任選被1-4個(優(yōu)選1或2個)選自下列的取代基獨立取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、卣素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、單-烷基M、二-烷基氨基、卣代烷基、卣代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R")n-COOR(其中n為0-5的整數(shù)，R，和R"獨立為氫或烷基，R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR，R，，VCONRaRb(其中n為0-5的整數(shù)，R，和R"獨立為氫或烷基，Ra和Rb彼此獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。"離去基團，，是指具有與合成有機化學(xué)相關(guān)的常規(guī)意義的基團，即，在取代反應(yīng)條件下可以被取代的離子或基團。離去基團的實例包括但不限于囟素、鏈烷-或芳基磺酰基氧基，例如甲磺?；趸?、乙磺?；趸?、硫代曱基、,?；趸鮚t?；趸袜绶曰趸⒍u代膦?；趸?、任選取代的千基氧基、異丙氧基、酰氧基等。"調(diào)節(jié)劑，，是指能與靶點相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文所定義的激動、拮抗等。"任選"是指隨后所述的事件或情況可能但并無需發(fā)生，本術(shù)語包括其中事件或情況可能發(fā)生的實例，也包括不會發(fā)生的實例。"疾病"和"疾病狀態(tài)"是指疾病、病癥、癥狀、不適或指征。"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"是指在所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、農(nóng)-丁醇、二氧六環(huán)、吡啶等。除非有相反的指明，本發(fā)明反應(yīng)中使用的溶劑為惰性溶劑。"藥學(xué)上可接受的"是指在制備藥用組合物中使用的通常為安全、無毒、在生物學(xué)或其它方面不需要的，包括那些獸藥或人用藥中可以被接受的?；衔锏?藥學(xué)上可接受的鹽"是指那些如本文所定義的在藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有母體化合物的需要的藥理學(xué)性質(zhì)。此類鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙二酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、曱磺酸、粘康酸、2-M酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲笨璜酸、三甲基乙酸等;或者當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子置換時形成的鹽，所述金屬離子例如，堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者所述酸性質(zhì)子與有機或無機堿配位時形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氬氧化鉤、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鉤、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)該理解，所有提及藥學(xué)上可接受的鹽的情況，同樣也包括^口成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶形物)。"保護基團，，是指在合成化學(xué)常規(guī)定義中能夠選擇性地阻斷多官能團化合物中的一個反應(yīng)位點從而使得化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個未保護的反應(yīng)位點進行的基團。本發(fā)明的某些方法有賴于保護基團阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語"氨基-保護基團，，和"氮保護基團"可以本文中交換使用，是指那些在合成過程中保護氮原子免于不需要的反應(yīng)的有機基團。典型的氮保護基團包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、節(jié)氧基羰基(羰基節(jié)氧基，CBZ)、對-甲氧基節(jié)氧基羰基、對-硝基芐氧基皿、叔-丁氧基g(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于除去以及具有耐受隨后反應(yīng)的性能的基團。"溶劑化物"是指溶劑加成形式，它包括化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑量。某些化合物在結(jié)晶固體狀態(tài)下具有能夠捕獲固定摩爾比的溶劑分子的趨向，因此形成了溶劑化物。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為7JC合物，如果溶劑為醇，則形成的溶劑化物為醇化物。通過與一或多個水分子結(jié)合形成水合物，其中水保持其分子狀態(tài)1120,此類結(jié)合能夠形成一或多水合物。"患者"是指哺乳動物或非哺乳動物。哺乳動物是指任何哺乳綱的成員，包括但不限于人類；非人類靈長類，例如黑猩猩和其它猿類以及猴種；農(nóng)畜，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，例如兔、犬和貓；試驗動物，包括嚙齒類，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術(shù)語"患者"不代表特定的年齡或性別。與"泌尿道癥狀"互換使用的"泌尿道疾病"或"尿路病"是指在泌尿道中的病理變化。泌尿道疾病的實例包括但不限于尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、出口梗阻、尿頻、夜尿、尿急、膀胱過度活動癥、骨盆敏感過度(pelvichypersensitivity)、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、idiophaticbladderhypersensitivity等。與"泌尿道癥狀"互換使用的"與泌尿道相關(guān)的疾病狀態(tài)"或"泌尿道疾病狀態(tài)"或"尿路病"是指在泌尿道中的病理變化，或者是指膀胱平滑M4^能障礙，或者是指引起混亂的尿儲留或排出的神經(jīng)支配。泌尿道癥狀包括但不限于膀胱過度活動癥(也稱為逼尿肌機能亢進)、出口梗阻、出口機能不全和骨盆敏感過度。"膀胱過度活動癥"或"逼尿M^幾能亢進"包括但不限于顯示為下列的癥狀變化尿急、尿頻、膀胱容量改變、尿失禁、排尿障礙(micturitionthreshold)、不穩(wěn)定的膀胱收縮、括約肌痙攣、逼尿肌反射亢進(神經(jīng)原性膀胱)、逼尿肌不穩(wěn)定等。"出口梗阻"包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、肺瘤、尿速低(lowflowrates)、初期排尿困難、尿急、恥骨上疼痛等。"出口機能不全"包括但不限于尿道過度下移、固有括約肌功能障礙、混合性失禁、壓力性尿失禁等。"骨盆敏感過度"包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎，外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛、膀胱過度活動癥等。"呼吸道疾病"是指(沒有限定)慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。"胃腸道疾病"("GI病")是指(沒有限定)腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、膽絞痛及其它膽疾病、腎絞痛、腹瀉型IBS、與GI擴張有關(guān)的疼痛等。"治療有效量，，是指當(dāng)給藥于患者治療疾病狀態(tài)時足以有效治療疾病狀態(tài)的化合物的量。"治療有效量"取決于該化合物、待治療的疾病狀態(tài)、待治療的疾病的嚴重程度、患者的年齡和相對的健康情況、給藥的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)師的判斷及其它因素。當(dāng)其指變量時，術(shù)語"如上所定義的"和"本文所定義的，，應(yīng)參考該變量的最寬的定義，并且如果有的話，還應(yīng)參考優(yōu)選的定義，更優(yōu)選的定義和最優(yōu)選的定義。疾病狀態(tài)的"治療"包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即使得患者的疾病狀態(tài)的臨床癥狀不再發(fā)展，所述患者可能患有或者有傾向患有疾病狀態(tài)但還沒有經(jīng)歷或顯示該疾病狀態(tài)的癥狀，(ii)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的^Jl，或者(iii)緩解疾病狀態(tài)，即使得疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時或永遠消退。當(dāng)其指化學(xué)反應(yīng)時，術(shù)語"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"是指在適當(dāng)?shù)臈l件下添加或混和兩種或多種反應(yīng)物以產(chǎn)生指定的和/或需要的產(chǎn)物?？梢岳斫獾氖?，產(chǎn)生指定的和/或需要的產(chǎn)物的反應(yīng)并非要直接自最初加入的兩種反應(yīng)物的反應(yīng)而產(chǎn)生，即在混合物中可能存在產(chǎn)生的一個或多個中間體，它們最終形成指定的和/或需要的產(chǎn)物。一般而言，在本申請中術(shù)語的命名法的依據(jù)是AUTONOMTMv.4.0，一種用于形成IUPAC系統(tǒng)命名法的BeilsteinInstitute計算機系統(tǒng)。本文中所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)釆用ISISversion2.2得到。本文結(jié)構(gòu)中在碳、氧或氮原子上顯示任何開放的化合價說明存在氫原子。當(dāng)結(jié)構(gòu)中存在手性中心但沒有表示手性中心的特殊立體化學(xué)時，則與手性中心有關(guān)的對映體包含在該結(jié)構(gòu)中。本文的所有專利和出版物均以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。在式I的許多實施方案中，X為-0-或-CH2-。在式I的許多實施方案中，D不存在。在式I的某些實施方案中，W為乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基。在此實施方案中，R"可以是異丙基、碘或乙炔基。在式I的某些實施方案中，115和116為氫。在式I的某些實施方案中，W為氫。在式I的某些實施方案中，每一個Ra均獨立為氫、烷基、鏈烯基、面素、鹵代烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷氧基、烷基磺?；?、雜芳基、^或誦C三C-Ra。在式I的某些實施方案中，每一個Ra均獨立為氫、烷基、鹵素、烷氧基、羥基、鹵代烷lL&、雜芳基、烷基磺酰基或-C三C-Rb。在式I的某些實施方案中，每一個Ra均獨立為氫、烷基或烷氡基。在式I的某些實施方案中，W和RS為氫。在式I的某些實施方案中，！^和RS之一為氫，另一個為烷基、羥基烷基或卣代烷基。在式I的某些實施方案中，R"和R8之一為氫，另一個為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、卣代烷基、羥基烷基或烷氧基烷基。在式I的某些實施方案中，X為0或-CH2-，W為乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基，R2、R3、114和113為氫、甲基或曱氧基。在式I的某些實施方案中，X為0或-CH2-，R纟為乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基，R2、R3、！^和Ra為氫、甲基或甲氧基，R"和R8為氬。在式I的某些實施方案中，X為O或-CHr,W為異丙基或碘，R2、R3、R"和Ra為氫、曱基或曱氧基，W和RS為氫。在式I的某些實施方案中，X為0或-CH2-，W為異丙基或碘，R2、R3、W和Ra為氫、曱基或甲氧基，R〒為氫，W為羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CRa。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CRa，Ra為氬、烷基、烷氧基、羥基、卣素、囟代烷基或囟代烷氧基。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、和Y為CRa，Z為N。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J和Y為CRa,Z為N，Ra為氫、烷基、烷氧基、羥基、囟素、卣代烷基或囟代烷氧基。在式I的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、J和Z為CR3。在式I的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、J和Z為CR3，113為氫、烷基、烷氧基、羥基、卣素、囟代烷基或離代烷氧基。在式I的某些實施方案中，Y和Z為N，A、E、G和J為CRa。在式I的某些實施方案中，A為N，E、G、J、Y和Z為CR3。在式I的某些實施方案中，E為N,A、Z、G、J和Y為CR3。在式I的某些實施方案中，G為N，A、Z、E、J和Y為CRa。在式I的某些實施方案中，A和E為N，Z、G、J和Y為CR3。在式I的某些實施方案中，Z和G為N，A、E、J和Y為CRa。在式I的某些實施方案中，A和G為N,E、Z、J和Y為CR3。在式I的某些實施方案中，Y和Z之一為N，A、E、G、J和另一個Y以及Z為CRa。在式I的某些實施方案中，Y和A為N，Z、E、J和G為CR3。在式I的某些實施方案中，Y和E為N，Z、A、J和G為CR3。在式I的某些實施方案中，Y和G為N，A、E、J和Z為CR3。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CR3,X為O，Ri為異丙基或碘，R2、R3、R4和Ra為氫，R7和R8為氫。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CRa，X為O，W為異丙基或碘，R2、R3、R"和Ra為氫，R"和118之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CRa，X為O，W為異丙基或碘，R2、R3、W和R3為氫，W為氫，R8為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CR3，X為O，W為異丙基或碘，R2、R3、W和Ra為氫，RS為氫，W為烷基、羥基烷基或閨代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，Y為N,A、E、G、J、和Z為CRa，X為O,W為異丙基或碘，R2、R3、R4和Ra為氫，R7和R8為氫。在式I的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、J、和Z為CRa，X為O，Ri為異丙基或碘，R2、R3、！^和Ra為氬，R"和RS之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、J、和Z為CRa，X為O，W為異丙基或碘，R2、R3、Ra和Ra為氫，W為氫，RS為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，Y為N,A、E、G、J、和Z為CRa，X為O，W為異丙基或碘，R2、R3、R"和Ra為氫，RS為氫，R"為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A為N，E、G、J、Y和Z為CRa,X為O，W為異丙基或碘，R2、R3、R4和Ra為氬，R7和R8為氫。在式I的某些實施方案中，A為N，E、G、J、Y和Z為CR3，X為O，RJ為異丙基或械，R2、R3、R"和Ra為氫，R和RS之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或囟代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A為N，E、G、J、Y和Z為CR3，X為O,W為異丙基或碘，R2、R3、！^和Ra為氫，R"為氫，W為烷基、羥基烷基或面代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A為N，E、G、J、Y和Z為CR3，X為O,Ri為異丙基或碘，R2、R3、R"和Ra為氬，RS為氫，R"為烷基、羥基烷基或閨代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CR3，X為O，Ri為異丙基或碘，R2、113和114為氫，Ra為氫或甲基，R"和RS為氫。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CR3，X為O，Ri為異丙基或碘，R2、R"和R"為氫，Ra為氫或甲基，R"和RS之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CR3，X為O，R"為異丙基或碘，R2、R"和R"為氫，Ra為氫或甲基，R"為氫，R8為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式I的某些實施方案中，A、E、G、J、Y和Z為CRa，X為O，R"為異丙基或碘，R2、R"和R"為氫，Ra為氫或甲基，RS為氫，R為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在其中R7或R8為烷基的本發(fā)明的實施方案中，優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、異丙基、異丁基和l-(乙基)-丙基。在其中R"或RS為卣代烷基的本發(fā)明的實施方案中，優(yōu)選的卣代烷基包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。在其中W或R8為羥基烷基的本發(fā)明的實施方案中，優(yōu)選的羥基烷基包括羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-l-甲基-乙基、2-羥基-l-(羥基甲基)-乙基和3-羥基丙基。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式II:R'NHR其中R2、RS和R"均獨立為氫、烷基、鏈烯基、、卣素、酰M、卣代烷基、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、硝基、M、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、任選取代的苯氧基、-OC-Rb-、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc、-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRd)n-Rc;其中m和n均獨立為0或1，Z為O或NRd，Rb為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、氰基烷基、烷基曱硅烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，Re為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一個Rd獨立為氫或烷基，并且X、Y、Z、R1、r7和r8如本文所定叉。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式III:(m)其中A、E、G、Y、Z、R7和r8如本文所定義。在式III的某些實施方案中，A、E、G、Y和Z為CRa，Ra為氫，R'和rs為氫。和RS之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，A、E、G、Y和Z為CRa,Ra為氫，R7為氫，R8為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，A、E、G、Y和Z為CRa，Ra為氫，R8為氬，W為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、Z為CR3，議3為氫，117和118為氫。在式III的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、Z為CRa，Ra為氫，!^和RS之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、Z為CRa，Ra為氫，R"為氫，RS為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，Y為N，A、E、G、Z為CRa,Ra為氫，RS為氫，R"為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，A為N，E、G、Y和Z為CRa，Ra為氫，117和118為氫。在式III的某些實施方案中，A為N,E、G、Y和Z為CRa,Ra為氫，117和118之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或閨代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，A為N,E、G、Y和Z為CRa，Ra為氫，R"為氫，RS為烷基、羥基烷基或囟代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，A、E、G、Y和Z為CR3，Ra為氫或甲基，if和R8為氫。在式III的某些實施方案中，A、E、G、Y和Z為CR3，Ra為氫或甲基，W和RS之一為氫而另一個為烷基、羥基烷基或囟代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，A、E、G、Y和Z為CR3，Ra為氫或曱基，W為氫，RS為烷基、幾基烷基或面代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在式III的某些實施方案中，A、E、G、Y和Z為CR3，Ra為氫或甲基，RS為氫，W為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(IV)其中Y、Z、R2、R3、R4、R7和R8如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式V:H，C、^CH,N么、NHFT(V)其中R2、R3、R4、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式VI:N么、NHFT(VI)其中R2、R3、R4、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式VII:N》NHR。(vn)其中R2、R3、R4、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式VIII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R3、R4、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式IX:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>r"nr其中R2、R4、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R2、R3、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式XI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R4、R7、RS和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式XII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(XII)其中R2、R3、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式XIII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(XIII)其中R3、R7、RS和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式XIV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(XIV)其中R3、R4、R7、R8和Ra如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式XV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(xv)其中r2、r3、r4、r7和r8如本文所定叉。在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式XVI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(XVI)其中R2、R4、R7、R8和R4在本發(fā)明的某些實施方案中，本文所定義。目標(biāo)化合物更特別為式XVII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(XVII)其中R2、R3、R7、R8和Ra如本文所定義。在任何式IV至XVII的某些實施方案中，R2、113和1^為氫。在任何式IV至XVII的某些實施方案中，W為甲基，W和I^為氫。在任何式IV至XVII的某些實施方案中，iT和RS為氫。在任何式IV至XVII的某些實施方案中，R"和RS之一為氫，另一個為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在任何式IV至XVII的某些實施方案中，R"為氫，118為烷基、羥基烷基或卣代烷基，優(yōu)選羥基烷基。在任何式IV至XVII的某些實施方案中，RS為氫，R卩為烷基、羥基烷基或fi代烷基，優(yōu)選羥基烷基。當(dāng)任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh為烷基或含有烷基時，此烷基優(yōu)選為低級烷基，即Q-C6烷基，更優(yōu)選為d-C4烷基。本發(fā)明也提供了治療由P2X3受體拮抗劑、P2X2/3受體拮抗劑或它們兩者調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的任何式(I)至(VIII)化合物。所述疾病可以是泌尿生殖器疾病和泌尿道疾病。在另外的情況下，該疾病可以是與疼痛有關(guān)的疾病。泌尿道疾病可以是膀胱容量減少；尿頻；尿失禁；壓力性尿失禁；膀胱活動過度；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢進；尿頻；夜尿；尿急；膀胱活動過度；骨盆敏感過度；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛綜合征；前列腺痛；膀胱炎或自發(fā)性膀胱敏感過度(idiophaticbladderhypersensitivity),與疼痛有關(guān)的疾病可以是炎性痛；手術(shù)痛；內(nèi)臟痛；牙痛；經(jīng)前痛(premenstrualpain);中樞痛；燒傷痛；偏頭痛或群發(fā)性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；局部缺血損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創(chuàng)傷后損傷以及與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。所述疾病也可以是呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣，或者是胃腸道(GI)疾病，例如腸易激綜合征(IBS)，炎癥性腸病(IBD)，膽絞痛及其它膽疾病，腎絞痛，腹瀉型IBS，與GI擴張有關(guān)的疼痛等。根據(jù)本發(fā)明的方法，代表性化合物列于表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面所示的說明性合成反應(yīng)流程中描述的各種方法制備。制備這些化合物中使用的原料和試劑通?？梢缘米陨虡I(yè)供應(yīng)商，例如AldrichChemicalCo.，或者可以根據(jù)下列參考文獻中的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備例如jF/csw朋"F/es^r，s1/orOrg朋/c5^"幼esis;Wiley&Sons:NewYork,1991，第1-15巻；及o^W，sC7^/w/W/j6>/CVw6o"co附/wM"ffe，ElsevierSciencePublishers,1989,第1-5巻和增補；Oi*gam'cT^"",W^，Wiley&Sons:NewYork,1991，第1-40巻。下列合成反應(yīng)流程只是用于說明本發(fā)明化合物采用的某些合成方法，對這些合成反應(yīng)流程可以進行各種修改，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參考包含在本申請中的公開內(nèi)容進行這些〗l"改。如果需要，可以采用常規(guī)技術(shù)對該合成反應(yīng)流程的原料和中間體進行分離和純化，所述技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。此類物質(zhì)可以釆用常規(guī)方法進行定性，包括物理常數(shù)和色語數(shù)據(jù)。除非有相反的^L明，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性環(huán)境中、于大氣壓力下、于約-78。C至約150。C的溫度范圍內(nèi)進行，溫度優(yōu)選約0。C至約125°C，更優(yōu)選并方便地于約室溫下(例如約20。C)進行。下列流程A描述了用于制備特定的式(I)化合物的合成方法，其中L為離去基團，R1、R2、RS和R"如本文所定義。流程A在流程A的步驟1中，通過與乙腈試劑反應(yīng)，苯酚2_經(jīng)過O-烷基化形成M醚化合物h。然后在步驟2中化合物土經(jīng)Bredrick試劑(叔-丁氧基二(二甲基M)甲烷)處理形成雙二甲基氨基化合物￡。在步驟3中，化合物￡_與苯胺鹽酸鹽反應(yīng)得到苯胺化合物^。然后在步驟4中化合物i經(jīng)胍鹽酸鹽處理得到苯氧基二氨基嘧啶S，它是本發(fā)明的式I化合物。下列流程B描述了用于制備另一種特定的式(I)化合物的合成方法，其中R1、R2、W和R4如本文所定義。步驟i<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>流程B在流程B的步驟1中，采用衍生自4-氯代-5-捵-2-曱基硫烷基-嘧啶g或者如硪代嘧啶的Grignard試劑將醛化合物￡烷基化，得到羥基嘧啶h。Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull"341986，第2719頁。在步驟2中，將羥基化合物lL氧化為酮化合物i。然后在步驟3中化合物L(fēng)經(jīng)過胺化反應(yīng)得到氨基吡吱化合物i。在步驟4中，化合物]_經(jīng)過還原將其羰基基團轉(zhuǎn)化為化合物k的亞甲基基團。在步驟5中，進行硫氧化反應(yīng)形成磺酰基化合物!。在步驟6中，進行第二次胺化反應(yīng)，將磺酰基化合物L(fēng)轉(zhuǎn)化為二M嗜吱化合物邁。該二氨基嗜吱HL為本發(fā)明的式I化合物。用于生產(chǎn)本發(fā)明化合物的特殊細節(jié)在下面實施例部分進行描述。本發(fā)明化合物用于治療多種泌尿生殖器疾病、病癥和不適，包括與膀胱出口梗阻以及尿失禁病癥有關(guān)的泌尿道疾病，例如膀胱容量減少；尿頻；急迫性尿失禁；壓力性尿失禁；膀胱活動過度；良性前列腺肥大(BPH);前列腺炎；逼尿肌反射亢進；尿頻；夜尿；尿急；膀胱活動過度；骨盆敏感過度；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛綜合征；前列腺痛；膀胱炎和自發(fā)性膀胱敏感過度(idiophaticbladderhypersensitivity)以及其它與膀胱活動過度有關(guān)的癥狀。本發(fā)明化合物也期望用作治療與多種原因?qū)е碌奶弁从嘘P(guān)的疾病和病癥，包括但不限于炎性痛；手術(shù)痛；內(nèi)臟痛；牙痛；經(jīng)前痛；中樞痛；燒傷痛；偏頭痛或群發(fā)性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；局部缺血損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運動損傷)以及與功能性腸道疾病(例如腸易激綜合征)有關(guān)的疼痛。另外，本發(fā)明化合物用于治療呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哞喘、支氣管痙攣等。另外，本發(fā)明化合物用于治療胃腸道疾病，包括腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、膽絞痛及其它膽疾病、腎絞痛、腹渴型IBS、與GI擴張有關(guān)的疼痛等。本發(fā)明包括藥用組合物，它含有至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，還任選含有其它治療和/或預(yù)防成分。通常，本發(fā)明化合物以治療有效量給藥，通過任何可接受的給藥方式給予相同用途的成分。適當(dāng)?shù)膭┝糠秶ǔ槊咳誰-500mg,優(yōu)選每日1-100mg，更優(yōu)選每日1-30mg，該劑量取決于多種因素，例如，待治療疾病的嚴重程度、患者的年齡和健康情況、采用的化合物的效能、給藥的途徑和方式、給藥方案所涉及的適應(yīng)癥以及參與的醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗。治療此類疾病的本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多的試驗，能夠根據(jù)自身的知識和本申請的公開內(nèi)容，確定對于給定疾病的本發(fā)明化合物治療有效量。本發(fā)明化合物可以以藥物制劑的形式給藥，包括適當(dāng)?shù)目谠铝?包括口腔和舌下)、直腸、鼻腔、局部、肺部、陰道或腸胃外的(包括肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥形式，或者適用于吸入或^給藥的形式。優(yōu)選的給藥模式通常為采用方便的日劑量方案的口服給藥模式，所述方案可以根據(jù)病痛的程度進行調(diào)節(jié)。將本發(fā)明的一種或多種化合物以及一或多種常規(guī)輔料、載體或稀釋劑一起構(gòu)成藥用組合物和單位劑量的形式。藥用組合物和單位劑型可以由常規(guī)成分以傳統(tǒng)比例組成，可以含有或不含有另外的活性化合物或成分，單位劑型可以含有4壬何適當(dāng)?shù)挠行Я康幕钚猿煞郑c預(yù)定的日劑量范圍相稱。藥用組合物可以為口服固體形式，例如片劑或填充膠嚢，半固體、粉末、緩釋制劑；或者為液體形式，例如溶液、混懸液、溶劑、酏劑、或口服填充膠嚢；或者為直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者為胃腸外使用的無菌注射溶液形式。因此，適當(dāng)?shù)挠写硇缘膯挝粍┬蜑槊科屑slmg活性成分的制劑，或者更概括的講，每片含有約0.01至約100mg的活性成分。本發(fā)明化合物可以制備為多種口服給藥劑型。藥用組合物和劑型可以含有作為活性成分的本發(fā)明的一種化合物或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者是液體。固體制劑包旨劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢、栓劑和可M顆粒劑。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、混懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或嚢材。在散劑中，載體通常為微粉化的固體，它可以與孩i粉化的活性成分混和。在片劑中，活性成分通常與具有必需粘性的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，然后壓制成需要的形狀和大小。粉末和片劑?yōu)選含有約1%至約70%的活性化合物。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術(shù)語"制劑"包括活性化合物與作為載體的嚢材形成的制劑，得到活性成分(含有或不含載體)被與之相關(guān)的栽體所包圍的膠嚢。同樣，也包括扁嚢和錠劑。片劑、散劑、膠嚢、丸劑、扁嚢和錠劑可以為適用于口3良給藥的固體形式。其它適用于口服給藥的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水混懸液以及在使用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以制備為溶液，例如，丙二醇水溶液，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。通過將活性成分溶于水并加入適當(dāng)?shù)闹珓?、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑可以制備水溶液。通過將微粉化的活性成分和粘性物質(zhì)^t到水中可以制備水混懸液，所述粘性物質(zhì)例如天然或合成膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它已知的助懸劑。固體制劑包括溶液劑、混懸液和乳劑，除了活性成分外，還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分歉劑、增稠劑、增溶劑等。本發(fā)明化合物可以制成腸胃外給藥的形式(例如，通過注射使用，如靜推(bolusinjection)或持續(xù)輸液)，可以為單位劑型的安瓿、預(yù)充式注射器、小容量輸液或添加防腐劑的多劑量容器。該組合物可以采用油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳劑的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，椒脫油)和注射用有機酯類(例如，油酸乙酯)，可以包括制劑成分，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或^t劑?；蛘?，活性成分可以為粉末形式，它通過無菌固體進行無菌分離或者通過溶液的冷凍干燥而獲得，在使用前采用適當(dāng)?shù)娜苊?例如無菌、無熱原7K)配制。本發(fā)明化合物可以制成局部給藥形式，用于表皮的軟膏、霜劑或洗劑，或者透皮貼劑。軟骨和霜劑可以例如采用水性或油性基質(zhì)以及加入適當(dāng)?shù)脑龀韯┖?或成凝膠劑制備。洗劑可以采用水性或油性基質(zhì)制備，通常也包含一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、M劑、增稠劑或著色劑。適用于口腔內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑，它含有活性成分以及矯味的基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；錠劑，它含有活性成分以及惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；口腔洗劑，它含有活性成分以及適當(dāng)?shù)囊后w載體。本發(fā)明化合物可以制成栓劑給藥。首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可油)熔化，然后通過例如攪拌將活性成分均勻分散其中。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。本發(fā)明化合物可以制成陰道給藥的形式。陰道松、棉塞、霜劑、凝膠、軟膏或噴霧劑除了活性成分外還可以含有本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)妮d體。本發(fā)明化合物可以制成鼻腔給藥的形式。溶液劑或混懸液可以通過常規(guī)方法直接用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或噴霧。該制劑可以是單劑量或多劑量形式。在^f吏用滴管或吸管的多劑量的情況下，患者自己可以給予適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或混懸液。在噴霧的情況下，可以通過例如計量自動噴霧泵的方法給藥。本發(fā)明化合物可以制成氣霧劑的形式給藥，特別是用于呼吸道的氣霧劑，包括鼻腔內(nèi)給藥?；衔锿ǔ槔缂s5微米或更小的小顆粒。此類顆粒大小可以通過本領(lǐng)域已知的方法獲得，例如通過孩i粉化的方法獲得?；钚猿煞峙c適當(dāng)?shù)膾伾鋭┮黄鹬糜诩訅喝萜髦?，所述拋射劑例如氯氟烴(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑(例如卵磷脂)。藥物的劑量可以通過計量閥控制。或者，活性成分可以是干粉的形式，例如化合物在適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)中的粉末混合物，所述基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯基吡咯烷(PVP)。粉末載體可以在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以為單位劑型，例如明膠的膠嚢或藥筒或者泡罩，粉末可以自其中通過吸入的方式給藥。當(dāng)需要時，制劑可以采用腸衣制備，用于活性成分的緩釋或控釋給藥。例如，本發(fā)明化合物可以制成透皮或皮下藥物傳遞裝置。當(dāng)需要化合物緩釋時以及當(dāng)患者對治療方案的依從性是至關(guān)重要的時，該傳遞系統(tǒng)就更為有益。透皮傳遞系統(tǒng)中的化合物通常附著在具有皮膚粘性的固體支撐物上。有關(guān)的化合物也可以與透皮促進劑(例如，氮酮(l-十二烷氮雜環(huán)庚-2-酮))合用。緩釋傳遞系統(tǒng)可以通過外科或注射的方式皮下植入皮下層。皮下植入物是將化合物包封在脂質(zhì)可溶性膜(例如，硅酮橡膠)生物可降解性聚合物(例如，聚乳酸)中制成的。藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在此類劑型中，制劑被細分為含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量。單位劑型可以為包裝的制劑，該包裝含有可再分量的制劑，例如包裝的片劑、膠嚢和在安瓿或小瓶中的粉末。同樣，單位劑型可以M嚢、片劑、扁嚢或錠劑自身，或者它可以是適當(dāng)數(shù)量的任何此類包裝形式。其它適當(dāng)?shù)乃幬镙d體及其制劑描述于ie/mVigto".'T7ieam/尸A"r賺qy1995，Martin編輯，MackPublishingCompany,第19版，Easton，Pennsylvania。下面描述了含有本發(fā)明化合物的代表性的藥物步驟1:iV,-二(芐基氧基絲WV"-(2-羥基-l-羥基曱基-乙基)-胍將2-氨基-丙烷-1，3-二醇(4.68g，50.4mmol)和A^V^二(芐基氧基羰基)-7H-吡唑-l-甲脒(20.0g，52.9mmol)的THF溶液攪拌1小時并真空濃縮。殘留物用乙醚洗滌得到AyV^-二(芐基氧基g)-iV"-(2-羥基-l-羥基甲基制劑。實施例下列制備和實施例是為了使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更容易理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被理解為限定本發(fā)明的范圍，只是用于描述和代表本發(fā)明。除非另外說明，所有的溫度(包括熔點(即MP))為攝氏溫度(。C)?？梢岳斫猓a(chǎn)生指定和/或需要的產(chǎn)物的反應(yīng)并非必須直接通過最初加入的兩種反應(yīng)試劑的反應(yīng)而得到，即，即在混合物中可能存在產(chǎn)生的一個或多個中間體，它們最終形成指定的和/或需要的產(chǎn)物。下列縮寫可以用于本發(fā)明DCM:二氯曱烷；DMF:N，N-二甲基甲酰胺；DMAP:4-二甲基氨基他咬；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；gc:氣相色譜；HMPA:六甲基磷酰胺；hplc:高效液相色譜；mCPBA:間-氯代過苯曱酸；MeCN:乙腈；NMP:N-曱基吡咯烷酮；TEA:三乙胺；THF:四氫呋喃；LDA:二異丙基胺鋰；TLC:薄層層析；RT:室溫；min:分鐘。-乙基)-胍(20.9g，1000/0)，為白色固體MS(M+H)=402。步驟2:yV，A^-二(爺基氧基羰基WV"-『2-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)小(叔_丁基-二曱基-硅烷氧基曱基)-乙基i-胍向0。C的7V，7V-二(節(jié)基氧基羰基)-iV"-(2-羥基-l-羥基甲基-乙基)-胍(10.82g,25.6mmol)和2，6-二曱基吡啶(10.4mL，89.6mmol)的100mLDCM溶液中緩慢加入叔-丁基-二甲基硅烷氧基三氟曱磺酸酯(18.8mL，81.4mmol)。1.5小時后，將混合物倒入冷卻的氯化銨飽和水溶液中，用DCM萃取，Na2S04干燥并濃縮，得到23.42g油狀物，靜置固化。殘留物用曱醇洗滌得到7V，7V-二(節(jié)基氧基羰基HV，，-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)_1_(叔_丁基_二甲基_硅烷氧基甲基)-乙基_胍(12.48g，74%),為白色固體MS(M+H)=630。步驟3:^『2-(叔-丁基-二曱基-硅烷|^〗-1-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基-曱基)-乙基l-胍向7V，A^二(節(jié)基氧基絲)-7V"-[2-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-l-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基甲基)-乙基]-胍(12.48g，19.8mmol)的100mLEtOH溶液中加入5。/。Pd/C(0.5g)。將混合物于50psi的H2中攪拌。2小時后，將混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到iV-[2-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)_1_(叔_丁基_二甲基_硅烷絲曱基)-乙基]_胍(7.6g,106%),為白色泡沫狀物MS(M+H)=362。實施例1:5-(5-丁-l，3-二烯基-2-碘-4-甲基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺流程c步驟l:3-硤-萘-2-酚于10°C，向攪拌的3-氨基萘酚(5.41g，34mmol)在25g碎水、30mL水和10mL濃HC1中的溶液中緩慢加入硝酸鈉(2.46g，36mmol)的10mL水溶液。于10°C、攪拌下，緩慢加入硪化鉀(6.21g，37mmol)的20mL水溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時，然后用乙醚稀釋，水和10%的硫酸鈉水溶液洗滌。有機層經(jīng)硅藻土墊過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經(jīng)珪膠色語純化(15。/oEtOAc/己烷)得到2.0g的3-碟-萘-2-酚。歩驟2:(3-碘-萘-2-基氧基)-乙腈將3-碘-萘-2-酚(2.0g，7.4mmol)、溴乙腈(1.066g，8.88mmol)和碳酸鉀(2.04g，14.81mmol)在3mL乙腈中的溶液于室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并過濾。濾液用2%氫氧化鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物自EtOAc/己烷結(jié)晶得到2.07g的(3-珙-萘-2-基氧基)-乙腈，MP=105-107°C，MS(M+H)=309。步驟3:2-(5-丁-l,3-二烯基-2-碘-4-曱基-苯氧基)-3-二曱基絲-丙烯腈將(3-碘-萘-2-基氧基)-乙腈(2.02g,6.53mmol)和Bredrick試劑((叔-丁氧基二(二曱基M)甲烷，4.55g,26.14mmol)的化合物于100°C、氮氣中加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻并減壓濃縮得到粗品2-(5-丁-1，3-二烯基-2-碘-4-甲基-苯氧基)-3-二曱基狄-丙烯腈，它可以在相同的燒瓶中直接用于下一步驟。步驟4:2-(5-丁-l,3-二烯基-2-碘-4-甲基-苯氧基)-3-苯基絲-丙烯腈向步驟3的粗品2-(5-丁-l，3-二烯基-2-碘-4-甲基-苯氧基)-3-二甲基絲-丙烯腈中加入苯胺鹽酸鹽(2.54g，19.59mmol)和乙醇(25mL)。在氮氣環(huán)境中將混合物加熱至回流16小時。將混合物冷卻并減壓濃縮得到粗品2-(5-丁-l，3-二烯基-2-碘-4-甲基-苯氧基)-3-苯基M-丙烯腈，它可以在相同的燒瓶中直接用于下一步驟。步驟5:5-(5-丁-l,3-二烯基-2-碘-4-曱基-苯lt^)-嘧咬-2,4-二胺向胍鹽酸鹽(3.10g，32.5mmol)的10mL乙醇懸浮液中加入25。/。NaOMe的曱醇溶液(7.0mL，32.5mmol)。向得到的溶液中加入步驟4的粗品2-(5-丁-l，3-二烯基-2-碘-4-甲基-苯氧基)-3-苯基M-丙烯腈，將混合物在氮氣中加熱至回流16小時。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓濃縮，用7jC稀釋并用二氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜層析(10。/。MeOH/二氯甲烷+0.1°/oNH4OH)，自EtOAc重結(jié)晶得到2.1g的5-(5-丁-l，3-二烯基-2-碘-4-甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4誦二胺，MP=195-197。C。實施例2:5-[2-異丙基-4-甲基-5-(l-曱基-丁-l,3-二烯基)-苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺本實施例使用的合成方法列于下面流程D中。流程D步驟1:l-(3-曱氧基-5-甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-乙酮于0。C、氮氣環(huán)境中，向攪拌7-甲氧基-1-曱基-1，2，3，4-四氫-萘(6.3g，35.74mmol)的60mL1，2-二氯乙烷溶液中加入三氯化鋁(5.24g,39.32mmol)隨后加入乙酰氯(2.8mL，39.32mmol)。將得到的混合物于室溫下攪拌18小時，然后倒入冷的5y。HCl水溶液中，用二氯甲烷萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮得到5.1g的l-(3-甲氧基-5-甲基-5,6，7，8-四氫畫萘-2畫基)畫乙酮，MP=48-50°C。步驟2:2-(3-甲氧基-5-曱基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基〗-丙-2-醇在氮氣環(huán)境中，將1隱(3-曱緣-5-甲基-5,6，7，8-四氫-萘-2-基)曙乙酮(5.1g，23.37mmol)溶于50mL無水THF中，將得到的溶液在冰浴中冷卻。滴加甲基溴化鎂(11.69mL，35.1mmol的乙醚液，將溶液于0。C攪拌1小時，然后于室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物倒入水水中，用DCM萃取。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮得到5.38g的2-(3-甲氧基-5國甲基-5，6，7，8畫四氫曙萘-2畫基)陽丙-2-醇，為油狀物。步驟3:6-異丙基-7-曱氧基-l-甲基-l,2,3,4-四氫-萘于室溫下、氮氣環(huán)境中，向攪拌的2-(3-甲氧基-5-甲基-5，6，7，8-四氫-萘畫2-基)-丙-2-醇(5.38g，22.96mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙基珪烷(36.6mL，229.6mmol),隨后加入三氟乙酸(17.7mL，229.6mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時，然后減壓濃縮。將殘留物在二氯曱烷和飽和的碳酸鉀水溶液之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速色謙純化(10:0.1己烷/DCM)得到3.06g的6畫異丙基-7-曱氧基-l畫甲基畫l，2，3，4畫四氫曙萘。歩驟4:6-異丙基-7-曱氧基-l-甲基-萘將6-異丙基-7-曱氧基-1-曱基-1，2，3，4-四氫-萘(3.06g，14mmol)和硫(1.12g，35mmol)的混合物于180。C加熱1小時，隨后于210-220。C加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻并用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物在無水無瘞吩的苯中與銅(1.168，18.211111101)一起回流l小時，然后冷卻并經(jīng)硅藻土過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)珪膠快速層析純化(10:0.1己烷/DCM)，得到2.1g的6-異丙基-7-甲ftJ^-l-甲基-萘，為油狀物。步驟5:3-異丙基-8-曱基-萘-2-酚將6-異丙基-7-甲氧基-1-甲基-萘(2.1g，9.79mmol)溶于30mL二氯曱烷，將得到的溶液在冰浴中冷卻。滴加三溴化硼(3.3mL，2.2mmol的二氯曱烷液)，在氮氣環(huán)境中將溶液于0。C攪拌1小時，然后于室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(8:1己烷/DCM)得到1.79g的3-異丙基-8-甲基-萘-2-酚，為油狀物。歩驟6:5-『2-異丙基-4-甲基-5-(l-曱基-丁-l,3-二烯基)-苯氧基l-嘧啶-2,4-二胺采用實施例1步驟2-5的方法，將1，3-異丙基-8-曱基-萘-2-酚轉(zhuǎn)化為5-[2-異丙基-4-甲基-5-(l-甲基-丁-l，3-二烯基)-苯氧基-嘧咬-2,4-二胺，MP=180-182°C，MS(M+H)=309。根據(jù)實施例2的方法，用4-甲氧基-l-曱基-l，2，3，4-四氫-萘作為原料代替7-甲氧基-l-甲基-l,2，3，4-四氫-萘，制備5-(2-異丙基-4-曱基-5-戊-l，3-二烯基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺，MP=148。C，MS(M+H)=309。實施例3:5-(3-異丙基-6-甲氧基-萘-2-基氧基)-嘧咬-2，4-二胺本實施例的合成方法列于下面流程E。流程E步驟1:3-羥基-7-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯向3-羥基-7-甲氧基-萘-2-曱酸(2.5g，11.45mmol)的50mL甲醇溶液中加入(UmL濃硫酸。將得到的混合物于回流下加熱18小時，然后冷卻并用乙醚稀釋。有才;i^目用水和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮得到2.51g的3-羥基-7-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯，MP=129-131。C。步驟2:3-(1-羥基-1-曱基-乙基)-6-曱氧基-萘-2-酚將3-羥基-7-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(2.51g，10.8mmol)溶于50mL無水THF中，在氮氣環(huán)境中將得到的溶液在水浴中冷卻。滴加甲基氯化鎂(10.8mL，32.4mmol的THF溶液)，將反應(yīng)混合物于0°C、氮氣環(huán)境中攪拌6小時。將反應(yīng)混合物倒入水水中，用DCM萃取。合并的有機層用NH4C1飽和水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮得到2.4g的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-萘-2-酚，為淡黃色固體，MP=148-150°C。步驟3:3-異丙基-6-曱氧基-萘-2-酚于室溫下、氮氣環(huán)境中，向攪拌的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-萘-2-酚(2.4g，10.33mmol)的50mLDCM溶液中加入三乙基珪烷(16.5mL，103.3mmol，隨后加入三氟乙酸(7.96mL，103.3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，然后減壓除去溶劑。將殘留物在DCM和飽和的碳酸鉀水溶液之間分配。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮得到1.2g的3-異丙基-6-甲氧基-萘-2-酚，為油狀物。步驟4:5-(3-異丙基-6-曱氧基-萘-2-基li^)-嘧咬-2，4-二胺采用實施例1步驟2-5的方法，將3-異丙基-6-曱氧基-萘-2-酚轉(zhuǎn)化為5-(3-異丙基-6-甲氧基-萘-2-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MP=170-172。C，MS(M+H)=325。實施例4:5-(2-異丙基-喹啉-3-基氧基)-嘧咬-2，4-二胺本實施例采用的合成方法列于下面的流程F。流程F步驟l:3-(2-硝基-苯甲?；?-戊烷-2,4-二酮通過將乙醇(50mL和1.2g鎂屑(50mmol)回流3天得到乙醇鎂。減壓除去乙醇，加入50mL甲苯，隨后滴加5g(50mmol)2，5-戊二酮。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時，然后于70。C攪拌1小時，再冷卻至-10°C。滴加9.27g(50mmol)2-硝基苯甲酰氯的20mL甲苯溶液，將該溶液于室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入冰和l迓HCl的混合物中，將得到的溶液用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并減壓濃縮至干得到12.23g的3-(2-硝基-苯曱酰基)-戊-2，4-二酮。步驟2:1-(3-羥基-會啉-2-基)-乙酮將3-(2-硝基-苯曱?；?-戊-2，4-二酮(12.23g，49.7mmol)與150mL的20%(w/v)KOH水溶液加熱至120°C30分鐘。將混合物冷卻至5°C，用HC1中和。將得到的沉淀物過濾并用水(500mL)洗滌，空氣干燥，經(jīng)硅膠柱色i普層析純化，20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到5.4g的1-(3-羥基-奮啉-2-基)-乙酮，為淺黃色固體。步驟3:曱苯-4-磺酸2-乙?；?查啉-3-基酯向冷卻的(5。C)l-(3-幾基-會啉-2-基)-乙酮(1.96g，10.5mmol)的100mLDCM溶液中加入三乙胺(1.59g，2.19mL.15.75mmol)。10分鐘后，加入對畫甲糾酰氯(2.191g，11.5mmo1)，將混合物于室溫下攪拌18小時。將混合物用1圼HC1、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并減壓濃縮，得到3.58g的甲苯-4-磺酸2-乙?；?會啉-3-基酯。步驟4:甲苯-4-磺酸2-(1-羥基-1-曱基-乙基〗-會啉-3-基酯將甲苯-4-磺酸2-乙酰基-會啉-3-基酯(3.58g，10.5mmol)的40mLTHF溶液冷卻至約-20至-25。C。10分鐘內(nèi)滴加甲基氯化鎂(5.25mL的3MTHF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時，然后倒入飽和的NH4C1水溶液中，用1^[HCl酸化至pH5。將得到的混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有才M目用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并減壓濃縮至干得到3.75g的曱苯-4-磺酸2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-會啉-3-基酯，為油狀物，將其靜置固化。步驟5:甲苯-4-磺酸2-異丙基-會#_3-基酯將甲笨_4-磺酸2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-壹#~3-基酯(3.75g，10.5mmol)在50mL甲酸中攪拌10分鐘，加入鋅粉(3.43g，5.25mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時，然后小心地加入100mL飽和的NaHC03水溶液和100g的冰的混合物。將得到的混合物水溶液通過加入飽和的NaHC03水溶液中和至pH7，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并減壓濃縮。殘留物經(jīng)珪膠柱色鐠層析純化，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到1.35g的甲苯-4-磺酸2-異丙基-奮啉-3-基酯。步驟6:2-異丙基-會#~3-酚將曱笨_4-磺酸2-異丙基-會#^3-基酯(1.31g，3.8mmol)、0.64g(11.4mmol)KOH在10mL水和50mL對-二氧六環(huán)中的混合物加熱至回流1.5小時到完成。減壓除去對-二氧六環(huán)，殘留物用7jc稀釋，用1SHC1酸化至pH=6。水溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并減壓濃縮得到定量的0.71g的2-異丙基-會啉-3-酚。步驟7:5-(2-異丙基-壹啉-3-基氧基〗-嘧啶-2，4-二胺根據(jù)實施例1步驟2-5的方法，將2-異丙基-會啉-3-酚轉(zhuǎn)化為5-(2-異丙基-會^"3-基fL^)-嘧咬-2，4-二胺MP=285.0-285.6°C。同樣制備5-(2-異丙基-6-甲基-喹啉-3-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(MP=239.4-242.1。C)和5-(2-異丙基-8-曱基-會啉-3-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(MP=248.3-249.4。C)。實施例5:5-(7-異丙基-會啉-6-基氧基)-嘧吱-2，4-二胺本實施例采用的合成方法列于下面的流程G?！?步lo3驟步46步驟l:硝基丙醛鈉在該步驟中，自粘溴酸制備硝基丙醛鈉單7jc合物，方法描述于Org.Syn.CollectiveVolume4(1963)，第844頁。將亞硝酸鈉(51.6g，748mmol)的50mL水加熱至54°C,在2小時內(nèi)滴加51.6g(200mmol)粘溴酸的50mL乙醇溶液，在此期間，保持混合物的溫度在54°C。加入后于54。C繼續(xù)攪拌10分鐘，然后停止加熱，將混合物在冰浴中冷卻。過濾得到的沉淀物，固體采用150mL乙醇-水混合物(l:l)洗滌。該固體與80mL乙醇和20mL水一起回流加熱l小時，然后趁熱過濾，濾液冷卻(5'C)。過濾冷卻期間形成的沉淀物，空氣干燥，得到9.17g硝基丙醛鈉單7K合物。步驟2:2-異丙基-4-硝基苯酚將4-甲基-2-戊酮(4.85g，48mmol)的40mL乙醇溶液滴加至硝基丙醛鈉單水合物(7.61g，48mmol)的40mL水溶液中。然后將NaOH(48ml的水溶液)加至反應(yīng)混合物中。將混合物于室溫下攪拌過夜，減壓除去溶劑。殘留物用水稀釋，中和，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并減壓濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色i普層析純化，采用15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到4.7g的2-異丙基-4-硝基苯酚。歩驟3:2-異丙基-l-甲氧基-4-硝基-苯將2-異丙基-4-硝基苯酚(4.7g，26mmol)溶于100mL丙酮，加入5.4g(39mmol)K2C03，i^加入14.8g(6.5mL，104mmol)碘甲烷。將反應(yīng)瓶密封，將混合物于室溫下攪拌17小時。將混合物減壓濃縮，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并減壓濃縮得到4.53g的3-異丙基-4-甲氧lJ^基苯。歩驟4:3-異丙基-4-甲氧基-苯基胺在Parr瓶中在0.4g的10V。Pd/C存在下，將2-異丙基-l-甲氧基-4-硝基-苯(4.53g，23.6mmol)溶于100mL甲醇，然后于室溫下、40psi的H2中放置過夜。向混合物中充入氮氣10分鐘，經(jīng)硅藻土過濾。將濾液濃縮得到4.22g的3-異丙基-4-甲ltJ^苯胺。歩驟5:7-異丙基-6-曱氧基-會啉將3-異丙基-4-甲氧基苯胺(4.22g，23.6mmol)、5.87g(63.7mmole)甘油和3.25g(14mmol)As205的混合物于攪拌下加熱至100°C。于IOO'C，滴加4.0mL濃H2SO4。將混合物于150-160。C加熱6小時，然后冷卻至80°C，加入20mL水，隨后再加入飽和的NaHC03水溶液，直到混合物pH達到7-8。將混合物用100mL水和300mL乙酸乙酯稀釋，不溶物自溶液混合物棄去。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并減壓濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，采用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2.58g的7-異丙基-6-甲氧基會啉以及作為少量產(chǎn)物的0.65g的6-羥基-7-異丙基奮啉。歩驟6:5-(7-異丙基-會啉-6-基氧基)-嘧咬-2,4-二胺根據(jù)實施例1步驟2-5的方法，將7-異丙基-6-甲氧基會啉轉(zhuǎn)化為5-(7-異丙基-會啉-6-基氧基)-嘧咬-2，4-二胺MP=206.9-208.2°C，MS(M+H)=296。實施例6:2-[4-M-5-(7-異丙基-壹參6-基氧基)-嘧咬-2-基氨基j-丙烷曙1,3誦二醇流程H步驟1:N2-『2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-l-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基曱基)-乙基l-5-(7-異丙基-奮啉-6-基氧基)-嘧啶-2,4-二胺根據(jù)實施例2步驟5的方法，將7-異丙基-6-曱氧基-壹啉(實施例5)轉(zhuǎn)化為7-異丙基-會啉-6-酚。根據(jù)實施例1步驟2-4的方法，將7-異丙基-會啉-6-酚再轉(zhuǎn)化為2-(7-異丙基-會啉-6-基氧基)-3-苯基^-丙烯腈。歩驟2:N2-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-l-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基曱基)-乙基l-5-(7-異丙基-奮啉-6-基氧基)-嘧咬-2，4-二胺將2-(7-異丙基-會啉-6-基氧基)-3-苯基#^-丙烯腈(100mg，0.3mmol)和7V-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-l-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-乙基-胍(220mg，0.6mmol)在3mLEtOH中的混合物于165。C采用微波加熱15分鐘。將得到的溶液濃縮，殘留物在水和DCM之間分配，水層用DCM萃取。合并的有機層經(jīng)Na2S04干燥，濃縮得到270mg褐色油狀物。通過快速色傳純化(乙酸乙酯/己烷)得到N2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-l-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-乙基-5-(7-異丙基-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(120mg,67%):MS(M+H)=598。步驟3:2-4-氨基-5-(7-異丙基-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基氨基l-丙烷-1,3-二醇將N2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-l-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-乙基-5-(7-異丙基-會啉-6-基氧基)-嘧咬-2，4-二胺(120mg，0.2mmol)和四丁基氟化銨(1M的THF溶液，0.6mL，0.6mmol)在5mLTHF中的溶液攪拌2小時，然后在水和EtOAc之間分配。水層EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮得到110mg棕褐色油狀物。通過制備薄層色鐠純化(113:19:1CH2Cl2:MeOH:濃氫氧化銨)，然后采用冷的乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇結(jié)晶，得到2-[4-#^-5-(7-異丙基-奮#-6-基氧基)-嘧咬-2-基#^]-丙烷國1，3-二醇(50mg，67%):MP=171.9-174.4。C,MS(M+H)=370.S實施例7:制劑通過各種途徑傳遞的藥物制劑如下表所示制備。表中"活性成分"或"活性化合物"是指一或多種式I化合物。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>將各成分混和，配制成膠嚢，每粒膠嚢含有約100mg;—粒膠嚢約為總曰劑量。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>壓片機制成片劑(含有約20mg的活性化合物),用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>^^適量至100將所有的組分(除了水外)混和，在攪拌下加熱至約60。C。然后于約60。C在劇烈攪拌下加入足量的水以乳化組分，然后加適量的水至約100g。鼻噴霧劑將含有約0.025-0.5%活性化合物的各個水混懸液制備為鼻噴霧劑。該制劑任選含有非活性成分，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可以加入鹽酸調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧劑可以通過鼻噴霧計量泵傳遞給藥，每次^^作通常傳遞約50-100孩史升的制劑。典型的劑量方案為每4-12小時2-4次噴霧。實施例8:P2X3/P2X2/3FLIPR(熒光成像讀板儀)分析將CHO-Kl細胞采用克隆的大鼠P2X3或人類P2X2,3受體亞基轉(zhuǎn)染，并在燒瓶中傳代。進行FLIPR實驗前18-24小時后，將細胞自其燒瓶中釋放，離心，再以2.5xl()s細胞/ml的濃度懸浮于營養(yǎng)培養(yǎng)基中。將該細胞以50,000細胞/孔的密度等分至黑壁96-孔板中，于37°C、5%C02中培養(yǎng)過夜。在進行實驗的當(dāng)天，將細胞用FLIPR緩沖液(不含4丐-和鎂的Hank平衡鹽溶液，10mMHEPES，2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)洗滌。每孔中加入100jalFB和100pl熒光染料Fluo-3AM[終濃度2jiM。染料加入于37。C培養(yǎng)1小時后，將細胞用FB洗滌4次，每孔中最終FB為75|^1/孔。將實驗化合物(溶于DMSO，10mM，用FB系列稀釋)或載體加至每孔(25nl的4X溶液)，于室溫下平衡20分鐘。然后將板置于FLIPR中，進行10秒鐘的基線熒光測定(488nm激發(fā)，510-570nm發(fā)射)后，加入100nl/孔激動劑或載體。激動劑為a，P-meATP的2X溶液，其最終濃度為1nM(P2X3)或5nM(P2X2/3)。激動劑加入后每間隔1秒再測定熒光2分鐘。最后向FLIPR實驗板的每一個孔中加入離子霉素(5|nM的終濃度)以測定細胞的成活力和與染料結(jié)合的細胞溶質(zhì)鉤的最大熒光性。測定對加入a，(3-meATP(存在或不存在實驗化合物)有響應(yīng)的峰的熒光，采用非線性回歸方法繪至抑制曲線。PPADS(—種標(biāo)準(zhǔn)P2X拮抗劑)用作陽性對照。采用上述方法，證明本發(fā)明化合物對P2X3受體具有活性。采用上述分析，顯示化合物5-(7-異丙基-會啉-6-基氧基)-嘧咬-2，4-二胺對例如P2X3受體的pIC5G約為7.42，對P2X2/3受體約為7.30。實施例9:哞喘和肺功能的體內(nèi)分析采用標(biāo)準(zhǔn)免疫方案對BALb/cJ小鼠進行免疫。簡言之，在第0天和第14天，采用卵白蛋白(OVA;10ng)的alum對小鼠(N-8/組)免疫。然后在第21和22天采用霧狀OVA(5。/。)刺激小鼠。動物在第20天開始接受載體(p.o.)或本發(fā)明化合物(100mg/kgp.o.)。在第23天，采用Buxco系統(tǒng)測定PenH對氣霧乙酰甲膽堿刺激的響應(yīng)，評價肺功能。然后在實驗結(jié)束時將小鼠安樂死，收集血漿樣品。實施例10:容量誘導(dǎo)的膀胱收縮分析雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。將動物氣管切開，頸動脈和股靜脈插管分別用于測定血壓和給藥。進行剖腹手術(shù)，將輸尿管結(jié)扎并橫切結(jié)扎的近端。將外側(cè)尿道用絲線結(jié)扎，通過圓頂(doom)對膀胱進行插管用于鹽水輸注和膀胱壓力測定。15-30分鐘的穩(wěn)定期后，以100pl/min的速度向膀胱中輸入RT鹽水，直到觀察到出現(xiàn)持續(xù)的容量誘導(dǎo)的膀胱收縮(VIBCs)。然后輸入速度降低至3-5|al/min，輸入30分鐘后，將膀胱引流排空，休息30分鐘。所有I^的輸入均同前相似，除了降低輸入速度后輸入15分鐘而非30分鐘。將該膀胱充盈和排空循環(huán)重復(fù)進行直到兩次連續(xù)基線的閾容量(TV;開始第一次排尿膀胱收縮所需要的容量)改變約小于10%，并且相應(yīng)于較低的輸入速度收縮頻率為10分鐘內(nèi)收縮2次。一旦建立了可重現(xiàn)性的TVs和VIBCs，則排空膀胱,在開始進行下一次預(yù)定輸入前3分鐘給予動物藥物或載體(0.5ml/kg,i.v.)。實施例ll:福爾馬林疼痛分析將雄性SpragueDawley大鼠(180-220g)單獨置于樹脂玻璃圓筒中，使其適應(yīng)實驗環(huán)境30分鐘。以5ml/kg的量皮下給予載體、藥物或陽性對照(嗎啡2mg/kg)。給藥15分鐘后，采用26號針頭將福爾馬林(5%的50/d溶液)注射到大鼠右后爪的足底表面。將大鼠立即放回觀察室。置于觀察室周圍的鏡子能夠全面觀察福爾馬林注射的鼠爪。采用自動行為記時器通過單盲觀察者(ablindedobserver)記錄每一個動物的傷害感受持續(xù)時間。每5分鐘間隔(5minbin)分別記錄舔后爪和振搖/提起后爪，共記錄60分鐘。在開始的0-5分鐘內(nèi)用于舔或搖的時間(秒)總數(shù)作為早期階段數(shù)據(jù)，而后期階段數(shù)據(jù)采自15-40分鐘內(nèi)用于舔或搖的時間(秒)總數(shù)。收集血漿樣品。實施例12:結(jié)腸疼痛分析在動物飼養(yǎng)院每籠1-2只圏養(yǎng)成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g;Harlan，Indianapolis,IN)。通過腹膜內(nèi)給予戊巴比妥鈉(45mg/kg)將大鼠深;tJ^醉。將電極植入外斜肌，用于記錄肌電圖(EMG)。將電極自皮下穿過自頸部取出，方便使用。手術(shù)后，將大鼠分別飼養(yǎng)，在開始試驗前使其恢復(fù)4-5天。通過能夠控制壓力的連接到軟管的7-8cm長的軟乳膠氣球的充氣使降結(jié)腸和直腸擴張。將氣球潤滑，通過肛門植入結(jié)腸，將氣J求導(dǎo)管固定在尾根。將通往穩(wěn)定壓力的空氣儲庫的螺線管的閥門打開使得結(jié)直擴張(CRD)?？刂平Y(jié)腸內(nèi)壓力，通過壓力控制儀器不斷監(jiān)測。響應(yīng)被量化為內(nèi)臟運動響應(yīng)(visceromotorresponse)(VMR),即腹部和后肢肌肉系統(tǒng)的收縮。采用Spike2軟件(CambridgeElectronicDesign)對外斜肌收縮產(chǎn)生的EMG活性進行定量。每一次擴張試驗持續(xù)60秒，在擴張前(基線)20秒、擴張期間20秒和擴張后20秒分別對EMG活性進行定量?；€之上擴張期間記錄數(shù)值的總數(shù)的增加值定義為響應(yīng)。在任何處理前，在清醒的、未麻醉大鼠中獲得對于CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分鐘間隔)的穩(wěn)定的基線響應(yīng)。在急性內(nèi)臟傷害模型和結(jié)腸超敏性模型中評價了化合物對初期結(jié)腸擴張的響應(yīng)的作用，通過植入約6cm深的管飼針向結(jié)腸內(nèi)輸入酵母多糖(lmL，25mg/mL)進行內(nèi)結(jié)腸處理產(chǎn)生上述超敏性模型。試驗組為每組8只大鼠。急性內(nèi)臟傷害為了試驗藥物對急性內(nèi)臟傷害的作用，在基線響應(yīng)建立后，給予藥物、載體或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg)3劑量中的l個劑量，在隨后的60-90分鐘進行擴張響應(yīng)試驗。內(nèi)臟超敏性為了試驗釆用酵母多糖內(nèi)結(jié)腸處理后藥物或載體的作用，基線建立后進行內(nèi)結(jié)腸處理。藥物試驗前4小時，評價對擴張的響應(yīng)以確定^敏性的存在。在酵母多糖處理大鼠中，酵母多糖處理后4小時給予藥物、載體或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg)3劑量中的1個劑量，在隨后的60-90分鐘進^f于擴張響應(yīng)試驗。實施例13:坐骨神經(jīng)慢性擠壓傷大鼠的冷超敏采用大鼠的神經(jīng)性疼痛的慢性擠壓傷(CCI)模型評價本發(fā)明化合物對冷超_敏的作用，其中冷超敏在冷水浴中進行測定，所述冷水浴具有金屬板的底部，7JC深1.5-2.0cm，溫度3-4。C(Gogas等，Analgesia,1997，3，l國8)。具體來講，CCI，大鼠被麻醉；確定坐骨神經(jīng)的三根分叉部，將4根結(jié)扎線(4-0或5-0羊腸線)圓周纏繞在坐骨神經(jīng)近三根分叉部端。然后使大鼠自手術(shù)中恢復(fù)。手術(shù)后4-7天，通過將動物分別置于冷水浴中并記錄l分鐘內(nèi)受傷爪總的抬起(受傷爪離開水面)次數(shù)，開始評價大鼠冷超敏。與移動或身體復(fù)位有關(guān)的爪抬起不作記錄。手術(shù)后4-7天每分鐘5次抬起或更多抬起的大鼠被認為具有冷超敏，用于隨后的試驗。在急性試驗中，試驗前30分鐘皮下(s.c.)給予載體、參照化合物或本發(fā)明化合物。按照下列方案給予最后一次口服劑量后14、20或38小時測定重復(fù)給予本發(fā)明化合物對于冷超敏的作用7天內(nèi)每12間隔(BID)口服(p.o.)給予載體、參照化合物或本發(fā)明化合物。實施例14:C3H/HeJ小鼠的癌癥骨痛向C3H/HeJ小鼠股骨遠端髓內(nèi)注射2472肉瘤細胞后第7-18天評價本發(fā)明化合物對骨痛的作用。具體講，根據(jù)ATCC的說明將先前已經(jīng)顯示髓內(nèi)注射后在骨中能夠造成溶解性病變的NCTC2472腫瘤細胞(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)生長并保存。將約105個細胞直接注射到麻醉C3H/HeJ小鼠的股骨遠端的髓腔中。在約第7天時開始試驗，評價小鼠的自發(fā)性防傷害行為(退縮和防衛(wèi))、觸摸引發(fā)的防傷害行為(退縮和防衛(wèi))、被迫走動防衛(wèi)和肢體使用。單次快速(s.c.)給藥后第7-15天，評價本發(fā)明化合物的作用。另外，在第7、9、11、13和15天的第一次劑量給予后1小時內(nèi)評價自第7天到第15天重復(fù)(BID)給予本發(fā)明化合物的作用。上面參照本發(fā)明的具體實施方案對本發(fā)明進行了描述，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在不違背本發(fā)明真實精神和范圍的情況下，可以進行各種變通，并且可以進行等同替換。另外，可以進行多種修改，使得具體的情況、材料、物質(zhì)的組合、方法、方法步驟或步驟適用于本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有的此類修改均應(yīng)包含在本申請的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X為-CH2-、-O-、-S(O)n-或-NRc-；其中n為0-2，Rc為氫或烷基；D為任選的氧；A、E、G、J、Y和Z中的一或兩個為N，其它的為CRa；或者A、E、G、J、Y和Z為CRa；R1為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基或羥基烷基；每一個Ra獨立為氫、烷基、鏈烯基、氨基、氨基磺酰基、鹵素、酰氨基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷氧基、硝基、氨基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺?；⑶杌?、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、任選取代的苯氧基、-C≡C-Rb-、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc、-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc，其中m和n均獨立為0或1，Z為O或NRd，Rb為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、氰基烷基、烷基甲硅烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，Rc為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，每一個Rd獨立為氫或烷基；R6為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基或烷氧基；R7和R8均獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基磺?；榛被驶趸榛?、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺?；?、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺酰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-(C＝O)-Re；其中Re為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、-(CH2)p-C(＝O)-Rf、-(CH＝CH)-C(＝O)-Rf或-CH(NH2)-Rg，其中Rf為氫、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基或氨基，p為2或3，Rg為氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基、任選取代的苯基、芐基、胍基烷基、羧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或咪唑烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-O-或-CHr。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R"為乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基。4.權(quán)利要求l化合物，其中所述化合物為式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、Y和Z如權(quán)利要求1所定義；或者為式III的化合物(III)其中A、E、G、Y、Z、R7和R8如權(quán)利要求1所定義；或者為式IV的化合物(iv)其中y、z、R2、R3、R4、R7和R8如權(quán)利要求1所定義；或者為式v的化合物H。C、/CH,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>。其中R2、R3、R4、R7、118和113如權(quán)利要求1所定義；或者為式vi的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R2、R3、R4、R7、RS和Ra如權(quán)利要求l所定義；或者為式vii的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R2、R3、R4、R7、RS和Ra如權(quán)利要求l所定義；或者為式vni的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R3、R4、R7、R8和Ra如權(quán)利要求1所定義；或者為式IX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R2、R4、R7、Rs和Ra如權(quán)利要求1所定義；或者為式X的化合物(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R2、R3、R7、RS和Ra如權(quán)利要求l所定義；或者為式XI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(XI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R4、R7、R8和Ra如權(quán)利要求1所定義；或者為式XII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R2、R3、R7、RS和Ra如權(quán)利要求l所定義；或者為式xiii的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R3、R7、RS和Ra如本文所定義；在本發(fā)明的某些實施方案中，目標(biāo)化合物更特別為式xiv的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R3、R4、R7、RS和Ra如權(quán)利要求l所定義；或者為式xv的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R2、R3、R4、R7和R8如權(quán)利要求1所定義；或者為式xvi的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(XVI)其中R2、R4、R7、RS和Ra如權(quán)利要求l所定義。5.藥用組合物，所述藥用組合物包含(a)藥學(xué)上可接受的賦形劑；和(b)權(quán)利要求l的化合物。6.治療P2X3或P2X2/3受體拮抗劑介導(dǎo)的泌尿道疾病的方法，所述疾病選自膀胱容量減少、尿頻、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱活動過度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆敏感過度、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎和自發(fā)性膀胱敏感過度；疼痛疾病，所述疼痛疾病選自炎性痛、手術(shù)痛、內(nèi)臟痛、牙痛、經(jīng)前痛、中樞痛、燒傷痛、偏頭痛或群發(fā)性頭痛；神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、局部缺血損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥痛，病毒、寄生蟲或細菌感染，創(chuàng)傷后損傷以及與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛；或者是呼吸道疾病，選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哞喘和支氣管痙攣；或者是胃腸道疾病，選自腸易激綜合征、炎癥性腸病、膽絞痛、腎絞痛，腹瀉型IBS以及與胃腸道擴張有關(guān)的疼痛，所述方法包括給予需要此類治療的患者有效量的權(quán)利要求l的化合物。7.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療P2X3或P2X2/3受體拮抗劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。8.本文中前述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明公開式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在該式中，A、D、E、G、J、X、Y、Z、R⁶、R⁷和R⁸如說明書中所定義。本發(fā)明也提供了采用該化合物治療由P2X₃和/或P2X_2/3受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病的方法以及制備該化合物的方法。文檔編號C07D239/48GK101253159SQ200680032005公開日2008年8月27日申請日期2006年8月21日優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日發(fā)明者A·S-T·呂,A·賈漢吉爾,M·P·狄龍,R·S·威廉申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司