專利名稱：細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑的制作方法
專利說明細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明包括化合物，其抑制抗細(xì)胞凋亡Bcl-2家族蛋白質(zhì)成員的活性，含有所述化合物的組合物以及在抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員中的一個(gè)或多個(gè)被表達(dá)期間治療疾病的方法。

背景技術(shù)：
抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員與若干疾病有關(guān)并因此作為潛在的治療藥物靶標(biāo)進(jìn)行研究。介入治療的重要靶標(biāo)是蛋白的Bcl-2家族，其包括，例如，Bcl-2、Bcl-X1和Bcl-w。近來Bcl-2家族成員的抑制劑已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道，參見，例如，WO 2005/049594、US 6,720,338和US 7,030,115。雖然本領(lǐng)域教導(dǎo)了具有與目標(biāo)酶高度結(jié)合的抑制劑，但這僅僅是一種化合物作為被進(jìn)一步研究或繼續(xù)藥物開發(fā)必須被考慮的許多參數(shù)之一。本發(fā)明涉及一系列促進(jìn)細(xì)胞凋亡的化合物，其表明對(duì)于細(xì)胞效力、口服生物利用度、藥效活性和/或效力具有增加的和出乎意料的性質(zhì)。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1表示實(shí)施例1，依托泊苷及其組合對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。
圖2表示實(shí)施例1，長(zhǎng)春新堿及其組合對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。
圖3表示實(shí)施例1，CHOP及其組合對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。
圖4表示實(shí)施例1，美羅華(rituximab)及其組合對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。
圖5表示實(shí)施例1，雷帕霉素及其組合對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。
圖6表示實(shí)施例1，R-CHOP及其組合對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。
圖7表示實(shí)施例1，保特佐米及其組合對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。
發(fā)明概述 本發(fā)明的一種實(shí)施方案包含式(II)的化合物
及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物， 其中 X3是Cl或F； X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
其中 X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2； X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和 X8是F、Cl、Br或I；或 X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是

或 X4是N(CH3)2或嗎啉-1-基，和R0是
另一種實(shí)施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物，其中X3是Cl或F； X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
其中 X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2； X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和 X8是F、Cl、Br或I；或 X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是

或 X4是N(CH3)2或嗎啉-1-基，和R0是
還有另一種實(shí)施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物，其中X3是Cl或F； X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
其中X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2，以及X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和 X8是F、Cl、Br或I。
還有另一種實(shí)施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物，其中X3是Cl或F； X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基； R0是
其中X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和 X8是F、Cl、Br或I。
還有另一種實(shí)施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物，其中X3是Cl或F； X4是N(CH3)2或嗎啉-1-基； R0是

和 X8是F、Cl、Br或I。
還有另一種實(shí)施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物，其中X3是F；X4是嗎啉-1-基； R0是
其中X5是C(CH3)2，X6和X7兩者都是甲基；和 X8是Cl。
還有另一種實(shí)施方案包括 N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-環(huán)庚烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， 4-(((1R)-3-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1 R)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， 4-(((1R)-3-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1 R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， N-(4-(4-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1 R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1 R)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， 3-((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-1-((苯硫基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-聯(lián)苯基)-2-基)甲基)-1-哌嗪基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺和 N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-聯(lián)苯基)-2-基)甲基)-1-哌嗪基)苯甲?；?-4-(((1 R)-3-(4-嗎啉基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺， 及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物。
還有另一種實(shí)施方案包括用于治療疾病的組合物，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白質(zhì)中的一種或一種以上被表達(dá)，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療疾病的方法，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白質(zhì)中的一種或一種以上被表達(dá)，所述的方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物。
還有另一種實(shí)施方案包括組合物，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物，該組合物用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)和/或異常調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡的疾病，例如癌癥，間皮瘤(mesothioloma)、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌(carcinoma of the cervix)、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinoblasitoma)或其組合。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多種癌癥的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物。
還有另一種實(shí)施方案包括組合物，所述的組合物用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌和脾癌，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療以下疾病的方法膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌和脾癌，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物。
還有另一種實(shí)施方案包括用于在患者中治療疾病的組合物，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白質(zhì)中的一種或一種以上被表達(dá)，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物，以及治療有效量的一種或多種其它的治療劑。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療疾病的方法，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白質(zhì)中的一種或一種以上被表達(dá)，所述的方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物，以及治療有效量的一種或多種其它的治療劑。
還有另一種實(shí)施方案包括治療以下疾病的組合物間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多種癌癥的組合，所述組合物包含賦型劑和治療有效量的式(II)化合物以及治療有效量的一種或多種其它的治療劑。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多種癌癥的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物和一種或多種其它治療劑。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多種癌癥的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物和依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、CHOP、美羅華、雷帕霉素、R-CHOP或保特佐米中的一種或多種。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治療上可接受量的式(II)化合物和依托泊苷。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治療上可接受量的式(II)化合物和長(zhǎng)春新堿。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治療上可接受量的式(II)化合物和CHOP。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治療上可接受量的式(II)化合物和美羅華。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治療上可接受量的式(II)化合物和雷帕霉素。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療套細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治療上可接受量的式(II)化合物和R-CHOP。
還有另一種實(shí)施方案包括在患者中治療套細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治療上可接受量的式(II)化合物和保特佐米。
發(fā)明的詳細(xì)說明 本發(fā)明中化合物的可變部分通過標(biāo)識(shí)符表示(帶有數(shù)字和/或字母上標(biāo)的大寫字母)并且可以具體地包含。
可以理解，所有部分及其組合保持適當(dāng)?shù)脑觾r(jià)，并且具有不止一個(gè)原子的單價(jià)部分通過它們的左端連接。
還可以理解，可變部分的具體實(shí)施方案可以與具有相同標(biāo)識(shí)的另一種具體實(shí)施方案相同或不同。
在此所使用的術(shù)語″抗腫瘤發(fā)生″是指腫瘤生長(zhǎng)的減少。
本發(fā)明的化合物可以含有R或S構(gòu)型的不對(duì)稱取代的碳原子，其中所述的術(shù)語″R″和″S″如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中所定義。具有不對(duì)稱取代的碳原子以及具有相同數(shù)量的R和S構(gòu)型的化合物在那些原子處是外消旋的。相對(duì)于另一種構(gòu)型的一種構(gòu)型過量的原子被稱為構(gòu)型過量，優(yōu)選過量約85％-90％，更優(yōu)選過量約95％-99％，以及尤其更優(yōu)選過量大于約99％。因此，本發(fā)明要包括外消旋混合物及其化合物的相對(duì)和完全非對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物還可以含有以Z或E構(gòu)型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術(shù)語″Z″表示較大的兩個(gè)取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相同一側(cè)上，術(shù)語″E″表示較大的兩個(gè)取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相對(duì)兩側(cè)。本發(fā)明的化合物還可以以″Z″和″E″異構(gòu)體的混合物的形式存在。
本發(fā)明的化合物還可以互變異構(gòu)體或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的質(zhì)子從一個(gè)原子遷移到另一個(gè)原子。互變異構(gòu)體的實(shí)例包括，但不局限于，酮-烯醇、酚-酮、肟-亞硝基、硝基酸式(nitro-aci)、亞胺-烯胺等。
具有NH、C(O)OH、OH或SH部分的式(II)化合物可以連接到前藥形成部分。所述的前藥形成部分通過代謝過程除去并且在體內(nèi)釋放具有游離的NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前藥可用于調(diào)節(jié)所述化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)如溶解度和/或疏水性、胃腸道內(nèi)的吸收、生物利用度、組織滲透和清除率。
式(II)化合物的代謝物，其通過體外或體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生，也可以用于治療與抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員如Bcl-XL蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表達(dá)有關(guān)的疾病。
式(II)化合物還可以用放射性同位素作放射性標(biāo)記，例如放射性同位素碳(即，13C)、氫(即，3H)、氮(即，15N)、磷(即，32P)、硫(即，35S)或碘(即，125I)。通過和放射性衍生的試劑反應(yīng)或通過加入放射性標(biāo)記的中間體到它們的合成中，可將放射性同位素?fù)饺胧?II)化合物中。式(II)的放射性標(biāo)記化合物用于預(yù)測(cè)和診斷以及用于體內(nèi)和體外成像。
某些前體化合物，其可以通過體外或體內(nèi)代謝生成式(II)化合物，也可以用于治療與抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員如Bcl-XL蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表達(dá)有關(guān)的疾病。
式(II)化合物可以酸加成鹽類、堿加成鹽類或兩性離子類的形式存在。式(II)化合物的鹽類可在它們的分離期間或在它們提純之后制備。酸加成鹽是來源于式(II)化合物與酸反應(yīng)形成的那些。因此，式(II)化合物的鹽類包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、谷氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽被包括在本發(fā)明中?；衔锏膲A加成鹽是來源于式(II)化合物與陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應(yīng)形成的那些。
式(II)化合物可以通過如下途徑給藥，例如，口腔、眼內(nèi)、口服、滲透、胃腸外(肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下)、直腸、局部、經(jīng)皮、陰道和動(dòng)脈內(nèi)以及關(guān)節(jié)內(nèi)注射、輸注和放置在體內(nèi)，例如，借助例如支架的脈管系統(tǒng)。
式(II)化合物的治療有效量取決于治療的接受者、所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重程度，包含它的組合物，給藥次數(shù)，給藥途徑，治療持續(xù)時(shí)間，效力，清除率以及是否與另一種藥物共同給藥。用于制備組合物的式(II)化合物的數(shù)量以每日單次劑量或多次劑量給予患者計(jì)約為0.03-約200mg/kg體重。單次劑量組合物含有這些數(shù)量或其約數(shù)的組合。
式(II)的化合物可以在有或者沒有賦形劑的情況下施用。賦形劑包括，但不局限于，包膠囊劑和添加劑如吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、膨脹劑、填料、調(diào)味劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、香料、防腐劑、氣霧劑基質(zhì)(propellants)、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、它們的混合物等。
用于制備包含式(II)化合物的口服給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，瓊脂、褐藻酸、氫氧化鋁、芐醇、苯甲酸芐酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交叉-聚乙烯吡咯烷酮(cross-povidone)、甘油二酸酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油(germ oil)、葡萄糖、甘油、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽類、馬鈴薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、林格溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽類、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆油、硬脂酸、延胡索酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、西黃蓍膠、四氫糠醇、三酸甘油酯、水、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的眼內(nèi)或口服給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脫水山梨糖醇的脂肪酸酯類、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的滲透(osmotically)給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，氯氟烴類、乙醇、水、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的胃腸外給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖(dextrose)、胚芽油、花生油、脂質(zhì)體、油酸、橄欖油、花生油、林格溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的直腸或陰道給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，可可脂、聚乙二醇、石蠟、它們的混合物等。
本發(fā)明還包括在患者中治療涉及異常細(xì)胞生長(zhǎng)和/或異常調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡的疾病狀況，例如癌癥，的聯(lián)合治療方法，包括給予治療有效量的藥物組合物，其包含式(II)化合物和治療有效量的一種或多種其它的治療劑或電離輻射。
所述的聯(lián)合治療方法包括給予患者式(II)化合物和一種或多種其它的治療劑或電離輻射的組合，使用任何所需的劑量和/或給藥方案。
式(II)化合物可以與一種或多種其它的治療劑一起施用，其中所述的其它治療劑包括電離輻射或化療劑，其中化療劑包括，但不局限于，卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、地塞米松、紫杉萜、多柔比星、依托泊苷、氟達(dá)拉濱、伊立替康、CHOP(CCytoxan(環(huán)磷酰胺)；H阿霉素(羥基多柔比星)；O長(zhǎng)春新堿(Oncovin)；P潑尼松)，紫杉醇、雷帕霉素、Rituxin(美羅華)、長(zhǎng)春新堿等。
式(II)化合物也被預(yù)期可用作化療劑與治療劑組合，所述的治療劑包括，但不局限于，血管生成抑制劑、抗增殖劑、激酶抑制劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、aurora激酶抑制劑、polo樣(polo-like)激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長(zhǎng)因子抑制劑、COX-2抑制劑、非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、抗有絲分裂劑、烷基化劑、抗代謝物、插入抗生素(intercalating antibiotics)、含鉑劑、生長(zhǎng)因子抑制劑、電離輻射、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、免疫劑、抗體、激素治療、類視色素/類維生素D3(deltoids)、植物生物堿、蛋白酶體抑制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDAC)、嘌呤類似物、嘧啶類似物、MEK抑制劑、CDK抑制劑、ErbB2受體抑制物、mTOR抑制劑和它們的組合以及其他的抗腫瘤劑。
血管生成抑制劑包括，但不局限于，EGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、間質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase)2(MMP-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑、凝血栓蛋白(thrombospondin)類似物如凝血栓蛋白-1和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其鹽和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3的類似物例如N-Ac-GlyVal-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3或其鹽。
EGFR抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、Tarceva(鹽酸厄洛替尼(erlotinib)或OSI-774)，Erbitux(西妥昔單抗)，EMD-7200，ABX-EGF，HR3，IgA抗體，TP-38(IVAX)，EGFR融合蛋白，EGF-疫苗，抗-EGFr免疫脂質(zhì)體和Tykerb(那帕替尼(lapatinib))。
PDGFR抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，CP-673，451和CP-868596。
VEGFR抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，Avastin(貝伐單抗)，Sutent(sunitinib，SU11248)，Nexavar(sorafenib，BAY43-9006)，CP-547，632，axitinib(AG13736)，Zactima(vandetanib，ZD-6474)，AEE788，AZD-2171，VEGF trap，Vatalanib(PTK-787，ZK-222584)，Macugen，IM862，Pazopanib(GW786034)，ABT-869和angiozyme。
凝血栓蛋白類似物的實(shí)例包括，但不局限于，TSP-1和ABT-510。
aurora激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，VX-680，AZD-1152和MLN-8054。
polo樣激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，BI-2536。
bcr-abl激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，Gleevec(伊馬替尼)和Dasatinib(BMS354825)。
含鉑劑的實(shí)例包括，但不局限于，順鉑、Paraplatin(卡鉑)、依他鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、Eloxatin(奧沙利鉑)或沙鉑。
mTOR抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，CCI-779、雷帕霉素、temsirolimus、依維莫司、RAD001和AP-23573。
HSP-90抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，格爾德霉素、根赤殼菌素、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FCl、VER49009、IPI-504、SNX-2112和STA-9090。
組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDAC)的實(shí)例包括，但不局限于，N-辛二酰替苯胺(Suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)、MS-275、丙戊酸、TSA、LAQ-824、Trapoxin和縮酚酸肽(Depsipeptide)。
MEK抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162和PD98059。
CDK抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，flavopyridol、MCS-5A、CVT-2584、seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387，032、PD0332991和AZD-5438。
COX-2抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，CELEBREXTM(塞來考昔)、帕瑞考昔、地拉考昔、ABT-963、MK-663(艾托考昔)、COX-189Lumiracoxib)、BMS347070、RS 57067、NS-398、Bextra(伐地考昔)、paracoxib、Vioxx(羅非考昔)、SD-8381、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺?；?苯基-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(艾托考昔)。
非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的實(shí)例包括，但不局限于，雙水楊酯(Amigesic)、Diflunisal(二氟尼柳)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔康(Feldene)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、雙氯芬酸(Voltaren)、吲哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、甲苯酰吡酸(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)和奧沙普秦(Daypro)。
ErbB2受體抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，CP-724-714、CI-1033(canertinib)、赫賽汀(曲妥單抗)、Omitarg(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(Ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC8024(HER2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三官能團(tuán)的雙特異性抗體、mAB AR-209和mAB 2B-1。
烷基化劑的實(shí)例包括，但不局限于，氮芥N-氧化物、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯乙環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、梅爾法蘭、白消安、二溴甘露醇、卡巴醌、硫替派、雷莫司汀、尼莫司丁、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯達(dá)莫司汀、亞硝脲氮芥、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、KW-2170、馬磷酰胺和二溴衛(wèi)矛醇、亞硝脲氮芥(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、白消安、蘇消安、氨烯咪胺和替莫唑胺。
抗代謝劑的實(shí)例包括，但不局限于，甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、巰嘌呤、尿嘧啶類似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)單獨(dú)或與甲酰四氫葉酸組合、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依諾他濱、S-1、Alimta(premetrexed disodium，LY231514，MTA)、健擇(吉西他濱)、氟達(dá)拉濱、5-阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法齊明、地西他濱、依氟鳥氨酸、ethnylcytidine、阿糖胞苷、羥基脲、TS-1、梅爾法蘭、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosate、培美曲塞二鈉(disodiumpremetrexed)、噴司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、曲美沙特、阿糖腺苷、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、麥可酚酸、噻唑呋林、利巴韋林、EICAR、羥基脲和去鐵胺。
抗生素的實(shí)例包括插入抗生素但不局限于，阿柔比星、放線菌素如放線菌素D、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、阿霉素、博來霉素a、博來霉素b、柔紅霉素、多柔比星、依沙蘆星、表柔霉素(epirbucin)、glarbuicin、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、瑞必克霉素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈脲霉素、戊柔比星、新制癌菌素及其組合。
拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，一種或多種物質(zhì)選自阿柔比星、氨萘非特、貝洛替康(belotecan)、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康HCL(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、依沙替康、吉瑪替康(gimatecan)、勒托替康、orathecin(Supergen)、BN-80915、米托蒽醌、吡柔比星(pirarbucin)、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide和托泊替康。
抗體的實(shí)例包括，但不局限于，美羅華、西妥昔單抗、貝伐單抗、曲妥單抗、特異性CD40抗體和特異性IGF1R抗體。
激素治療劑(hormonal therapies)的實(shí)例包括，但不局限于，依西美坦(阿諾新)、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑(瑞寧得)、fosrelin(諾雷德)、戈舍瑞林、度骨化醇、法倔唑、福美坦、枸櫞酸它莫西芬(他莫昔芬)、康士得、阿巴瑞克、曲普瑞林(Trelstar)、非那司提、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、來曲唑、氟他米特、比卡魯胺、甲地孕酮(megesterol)、米非司酮、尼魯米特、地塞米松、predisone以及其它糖皮質(zhì)激素。
類視色素/類維生素D3的實(shí)例包括，但不局限于，西奧骨化醇(EB1089，CB 1093)、lexacalcitrol(SCH 1060)、芬維A胺、Aliretinoin、貝沙羅汀和LGD-1550。
植物生物堿的實(shí)例包括，但不局限于，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞濱。
蛋白酶體抑制劑的實(shí)例包括，但不局限于，保特佐米(Velcade)、MG132、NPI-0052和PR-171。
免疫劑的實(shí)例包括，但不局限于，干擾素和許多其它免疫增強(qiáng)劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、干擾素γ-1b(Actimmune)、或干擾素γ-n1及其組合。其它物質(zhì)包括非格司亭、蘑菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、烏苯美司、WF-10、阿地白介素、阿侖單抗、BAM-002、氨烯咪胺、達(dá)(克)珠單抗、地尼白介素、吉姆單抗、奧佐米星、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特、來格司亭、蘑菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司丁(molgramostim)、OncoVAC-CL、沙格司亭(sargaramostim)、他索納明、tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、托西莫單抗、維魯利秦、Z-100、依帕珠單抗、米妥莫單抗、oregovomab、pemtumomab(Y-muHMFG1)、Provenge(Dendreon)、CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體和能夠阻滯CTLA4的物質(zhì)如MDX-010。
生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物的實(shí)例是改變生活有機(jī)體或生物反應(yīng)的防御機(jī)制，如組織細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)或分化以引導(dǎo)它們具有抗腫瘤活性的物質(zhì)。這些物質(zhì)包括云芝多糖、蘑菇多糖、西佐喃、沙培林(picibanil)和烏苯美司。
嘧啶類似物的實(shí)例包括，但不局限于，5-氟尿嘧啶、5-氟脲嘧啶脫氧核苷、去氧氟尿苷、瑞替曲塞(Ratitrexed)、阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱和吉西他濱。
嘌呤類似物的實(shí)例包括但不局限于，巰嘌呤和硫鳥嘌呤。
抗有絲分裂劑的實(shí)例包括，但不局限于，ABT-751、紫杉醇、紫杉萜、epothilone D(KOS-862)和ZK-EPO。
本發(fā)明的化合物還要用作放射致敏劑，增加放療的效力。放療的實(shí)例包括但不局限于，外束放療(XBRT)或遠(yuǎn)距療法、放射性粒子植入療法(brachtherapy)或密封源放療、非密封源放療。
此外，式(II)化合物可以與選自以下的其它抗腫瘤劑組合使用Genasense、Panitumumab、Zevalin、Bexar(Corixa)、阿巴瑞克、Alimta、EPO906、discodermolide、新伐司他、enzastaurin、Combrestatin A4P、ZD-6126、AVE-8062、DMXAA、Thymitaq、替莫唑胺(Temodar)、Revlimid、Cypat、Histerelin、Plenaizis、阿曲生坦、沙鉑、thalomide(沙利度胺)、癌疫苗(theratope)、Temilifene、ABI-007、雷洛昔芬(Evista)、阿他美坦、Xyotax、Targretin、三嗪酮、Aposyn、Nevastat、二鹽酸組胺制劑、Orathecin、維魯利秦、胃和結(jié)腸直腸癌疫苗、DX-8951f、Onconase、BEC2、Xcytrin、CeaVac、NewTrexin、OvaRex、Osidem、Advexin、RSR13(efaproxiral、Cotara、NBI-3001(IL-4)、Canvaxin、GMK疫苗、PEG干擾素A、Taxoprexin、基因治療劑如TNFerade(GeneVac)、干擾素-α、干擾素-γ、腫瘤壞死因子、洛伐他汀、十字孢堿、更生霉素、佐柔比星、波生坦、聚肌胞、伊本膦酸(ibandronic acid)、米替福新、左天冬酰胺酶、丙卡巴肼、羥基脲、培門冬酶、噴司他丁、tazarotne、Telcyta、維甲酸、阿昔曲丁、zolendronic acid、鹵夫酮、rebimastat、removab、角鯊胺、ukrain、paditaxel、右雷佐生、Vitaxin、蒽環(huán)類抗生素、抗葉酸物、抗雌激素藥、抗微管劑(antimicrotubuleagents)、抗雄激素、芳香酶抑制劑、Ca2+三磷酸腺苷(ATP)酶抑制劑、胞嘧啶類似物、deldihydrofolate還原酶抑制劑、脫氧核糖核酸(DNA)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、(HSP)-90抑制劑、免疫治療劑、肌苷一磷酸(IMP)脫氫酶抑制劑、異戊二烯化抑制劑、黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑、rapomycin(mtor)抑制劑的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)、多藥耐藥(MDR)抑制劑、絲裂霉素(mytomycins)、光動(dòng)力治療、核糖核苷酸還原酶抑制劑、凝血栓蛋白模擬物、長(zhǎng)春花生物堿、維生素D3類似物、17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其鹽，N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其鹽、人源化抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體(campathecins)、CB1093、CHIR258、CNF-101、CNF-1001、CP547632、脫甲氧基竹紅菌甲素、17-二甲氨基乙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素、EB 1089、eothilone D、表柔比星、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺(EICAR)、厄洛替尼(erlotinib)、N-(2-(4-羥基苯胺基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其鹽、imatinab、IPI-504、KH 1060、LAQ824、環(huán)己亞硝脲、1-甲基-4-苯基嘧啶、MLN-518、亞硝基脲、光敏劑Pc4、phtalocyanine、普卡霉素、類視色素如pheuretinide、sunitinib、紫杉醇、替尼泊苷、毒胡蘿卜素、曲古抑菌素A、維拉帕米、vertoporfin、ZK-EP、Polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑或其組合。
BAX和BAD肽已在Zhang，H.C，Nimmer，P.，Rosenberg，S.H.，Ng，S.C，和Joseph，M.(2002).Development of a High-ThroughputFluorescence Polarization Assay for Bcl-x(L).Analytical Biochemistry307，70-75中報(bào)道。
式(II)化合物與Bcl-XL蛋白的結(jié)合親和力是它們抑制這種蛋白活性的標(biāo)志。為了測(cè)定式(II)化合物與Bcl-XL蛋白的結(jié)合親和力，將代表性實(shí)施例是在DMSO中稀釋至濃度為100μM至1pM之間并將其加入到96孔微孔板的每個(gè)孔中。一種混合物包含每孔125μL的試驗(yàn)緩沖劑(20mM磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)，1mM EDTA，50mM NaCl，0.05％PF-68)、6nM的Bcl-XL蛋白(如Science 1997，275，983-986中所述制得)、1nM熒光素標(biāo)記的BAD肽(內(nèi)部制得)，和該化合物的DMSO溶液搖動(dòng)2分鐘并放入LJL Analyst(LJL Bio Systems，CA)中。陰性對(duì)照(DMSO，15nM BAD肽，試驗(yàn)緩沖液)和陽性對(duì)照(DMSO，1nM BAD肽，6nM Bcl-XL，試驗(yàn)緩沖液)用來測(cè)定試驗(yàn)的范圍。使用連續(xù)熒光素?zé)?485nm激發(fā)，530nm發(fā)射)在室溫下測(cè)定極化。通過(1-((陰性對(duì)照孔的mP值)/范圍))×100％測(cè)定抑制百分比。結(jié)果表示在表1中。
式(II)化合物與Bcl-2蛋白的結(jié)合親和力是它們抑制這種蛋白活性的標(biāo)志。為了測(cè)定式(II)化合物與Bcl-2的結(jié)合親和力，將代表性實(shí)施例稀釋在DMSO中，使?jié)舛仍?0μM和10pM之間，并將其加到96孔微孔板的每個(gè)孔中。一種混合物包含每孔125μL的試驗(yàn)緩沖劑(20mM磷酸鹽緩沖液(pH7.4)，1mM EDTA，50mM NaCl，0.05％PF-68)、10nM的Bcl-2蛋白(如PNAS 2001，98，3012-3017中所述制得)、1nM熒光素標(biāo)記的BAX肽(內(nèi)部制得)，和該代表性實(shí)施例的DMSO溶液搖動(dòng)2分鐘并放入LJL Analyst(LJL Bio Systems，CA)中。使用連續(xù)熒光素?zé)?485nm激發(fā)，530nm發(fā)射)在室溫下測(cè)定極化。結(jié)果也表示在表1中。
這些數(shù)據(jù)表明，式(II)化合物可以用作抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL蛋白和抗細(xì)胞凋亡Bcl-2的結(jié)合劑和抑制劑。
人們預(yù)期，因?yàn)槭?II)化合物能結(jié)合和抑制Bcl-XL和Bcl-2的活性，它們還可以作為具有與Bcl-XL和Bcl-2緊密結(jié)構(gòu)同源性的抗細(xì)胞凋亡家族蛋白成員，例如，抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白，的抑制劑。
因此，式(II)化合物預(yù)期可用于治療疾病，在此期間抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL蛋白、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白或其組合被表達(dá)。
人類腫瘤細(xì)胞系中細(xì)胞效力的測(cè)定 將NCI-H146(ATCC，Manassas，VA.)人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞以每孔50,000細(xì)胞、100μL的總體積組織培養(yǎng)基平鋪在96孔組織培養(yǎng)板的每一孔中，該組織培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％人類血清(Invitrogen，Carlsbad，CA.)以代替胎牛血清并且用2-倍連續(xù)稀釋的所述化合物從10μM到0.020μM處理。每個(gè)濃度測(cè)試一式兩份，至少分開測(cè)試三次。使用CellTiter 96 AQueous非放射性細(xì)胞增殖MTS試驗(yàn)，按照廠商的建議(Promega Corp.，Madison，WI)測(cè)定化合物治療48小時(shí)后的活細(xì)胞數(shù)目。結(jié)果也表示在表1中。
大鼠中所選化合物的藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià) 本發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)行為按照單一2mg/kg靜脈內(nèi)或5mg/kg口服劑量在雄性Sprague-Dawley衍生的大鼠(n＝3每組)中進(jìn)行測(cè)定。將化合物在10％DMSO的PEG-400制劑中制備成2mg/mL溶液，用于口服和靜脈內(nèi)給藥。以慢團(tuán)(a slow bolus)(約1-2分鐘)在光乙醚麻醉的大鼠的頸靜脈內(nèi)給予1mL/kg靜脈內(nèi)劑量?？诜┝客ㄟ^管飼法給藥。在給藥之前、以及之后0.1(僅僅IV)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小時(shí)從每只大鼠的尾部靜脈內(nèi)采得序列血樣。將該肝素化樣品充分混合并放入冰浴中。離心分離血漿并在分析之前冷凍存儲(chǔ)。結(jié)果也表示在表1中。
用乙腈使蛋白沉淀，將所關(guān)心的化合物與血漿分離。血漿(100-200μL，樣品或示蹤標(biāo)準(zhǔn))等分試樣與50μL內(nèi)標(biāo)(在乙腈中制得的結(jié)構(gòu)相關(guān)的類似物)和1mL乙腈在96孔聚丙烯深孔板中混合。將所述的板渦流30秒，接著離心(3500rpm×15分鐘，4℃)。以自動(dòng)方式，將上清液轉(zhuǎn)入到干凈的96孔板中。將樣品在Micro-VapTM上在干燥氮?dú)饬髦性诘图訜?～37℃)下蒸發(fā)至近干。將樣品用0.2mL 5％DMSO在乙腈中渦流重新構(gòu)兌。將乙腈∶0.1％三氟乙酸(20∶80，按體積計(jì))的0.1-0.2mL等分試樣加入到每孔中，接著再渦流30秒。將板離心(3500rpm×15分鐘，4℃)，接著進(jìn)行HPLC-MS/MS分析。樣品與示蹤血漿標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)進(jìn)行分析。每次研究的所有樣品以單批在LC-MS/MS上進(jìn)行分柝。
用乙腈∶0.1％三氟乙酸流動(dòng)相(50∶50，按體積計(jì))以0.7ml/min的流速，在50×3mm Keystone Betasil CN 5μm柱上將所關(guān)心的化合物和內(nèi)標(biāo)彼此分開并進(jìn)行共萃取雜質(zhì)。在Sciex API 300TM生物分子質(zhì)量分析儀上使用加熱噴霧器界面進(jìn)行分析。標(biāo)題化合物和內(nèi)標(biāo)的峰面積使用Sciex MacQuanTM軟件進(jìn)行測(cè)定。標(biāo)定曲線源自于示蹤大鼠血漿標(biāo)準(zhǔn)的峰面積比(母體藥物/內(nèi)標(biāo))，使用比值對(duì)理論濃度的最小二乘方線性回歸。所述的方法通常在標(biāo)準(zhǔn)曲線(相關(guān)系數(shù)＞0.99)的范圍內(nèi)是線性的，其估算的定量限額為0.01μg/mL。每只動(dòng)物的血漿濃度數(shù)據(jù)使用WinNonlin軟件進(jìn)行多指數(shù)曲線擬合。使用血漿濃度-時(shí)間分布的線性梯形規(guī)則，計(jì)算血漿濃度-時(shí)間曲線下給藥后由0至t小時(shí)(最后可測(cè)量血漿濃度的時(shí)間)的面積(AUC0-t)。將剩余面積推廣到無窮，定為最終測(cè)定的血漿濃度(Ct)除以末端消除速率常數(shù)(β)，加到AUC0-t值中以得到總的曲線下面積。結(jié)果也表示在表1中。
表1 本發(fā)明的化合物還相對(duì)于在WO 2005/049594中公開的化合物進(jìn)行測(cè)試，在此作為實(shí)施例A-N，通過測(cè)定效力對(duì)曝露的比率。這種測(cè)定，有時(shí)被報(bào)告為EC50/AUC，它對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是熟知的，并且可以作為藥效活性的一種有用的測(cè)定。
本發(fā)明的實(shí)施例和在WO 2005/049594中公開的化合物在大鼠的H146細(xì)胞試驗(yàn)和藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)二者中進(jìn)行測(cè)試，二者都如之前所述。結(jié)果表示在表2和3中。參考數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域已知的化合物相比，具有更優(yōu)選的藥效曲線。由這些結(jié)果，可以對(duì)若干觀察進(jìn)行畫圖。人們注意到，在W1位具有NO2部分的化合物趨向于具有良好至極好的細(xì)胞效力。然而，當(dāng)這些相同的化合物測(cè)定口服生物利用度時(shí)，能夠看出，所述的曝露是弱的，產(chǎn)生0.5-19.7的EC50/AUC比。另一方面，當(dāng)在該細(xì)胞試驗(yàn)中測(cè)試在W1位具有CF3部分的化合物時(shí)，結(jié)果表明，這些衍生物具有相對(duì)弱的效力，同時(shí)卻具有合適的口服曝露。此外，這種組合提供約2.8至約＜7.4的總體比率。令人吃驚地，本發(fā)明的化合物表明具有NO2部分的化合物對(duì)par具有細(xì)胞效力，而保持具有CF3部分的化合物的口服生物利用度。本發(fā)明化合物所得比率約為20至約550。

表2

表3
i-Pr是指異丙基 如圖1-7所示，與實(shí)施例1組合依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、CHOP、美羅華、含CHOP的美羅華、雷帕霉素和velcade有關(guān)的研究表明，在聯(lián)合治療期間，實(shí)施例1協(xié)同地增強(qiáng)了這些細(xì)胞毒性劑的效力。
此外，包含實(shí)施例1和長(zhǎng)春新堿的組合產(chǎn)生10％的完全腫瘤衰退。
更進(jìn)一步，包含實(shí)施例1和美羅華的組合產(chǎn)生70％的完全腫瘤衰退，而單獨(dú)使用美羅華沒有觀察到腫瘤衰退。
更進(jìn)一步，包含實(shí)施例1和雷帕霉素的組合產(chǎn)生70％的完全腫瘤衰退，而單獨(dú)使用雷帕霉素僅觀察到10％的腫瘤衰退。
更進(jìn)一步，包含實(shí)施例1和美羅華以及CHOP的組合產(chǎn)生90％的完全腫瘤衰退，而僅含有CHOP和美羅華觀察到10％的腫瘤衰退。
更進(jìn)一步，包含實(shí)施例1和保佐米特的組合產(chǎn)生10％的完全腫瘤衰退，而單獨(dú)使用保佐米特沒有觀察到腫瘤衰退。
疾病，在其期間抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL蛋白、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白或其組合被表達(dá)，包括，但不局限于，癌癥和自身免疫性疾病，其中癌癥包括，但不局限于，聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病(單核細(xì)胞癌、原粒細(xì)胞癌、腺癌、血管肉瘤、星形細(xì)胞瘤、骨髓單核細(xì)胞癌和早幼粒細(xì)胞癌)、急性T-細(xì)胞白血病、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞(粒性白細(xì)胞)白血病、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、異常增殖性變化(發(fā)育異常和組織變形)、胚胎癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳腺癌、特發(fā)性血小板增多癥、尤因氏肉瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細(xì)胞睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、重鏈病、成血管細(xì)胞瘤、肝癌、肝細(xì)胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內(nèi)皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增生疾病，T-細(xì)胞或B-細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、瓦凱氏病、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌癥、實(shí)體瘤(癌癥和肉瘤)、小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜瘤、汗腺癌癥、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、睪丸腫瘤、子宮癌和維耳姆斯瘤、(Cancer Res.，2000，60，6101-10 and Medicine，2d Ed.，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia(1985))；自身免疫性疾病包括，但不局限于，獲得性免疫缺陷綜合征、自身免疫淋巴組織增生綜合征、溶血性貧血、炎性疾病和血小板減少癥(Current Allergy and Asthma Reports 2003，3378-384；Br.J.Haematol.2000 Sep；110(3)584-90；Blood 2000 Feb15；95(4)1283-92；和New England Journal of Medicine 2004 Sep；351(14)1409-1418)。
還預(yù)期式(II)化合物能抑制來源于癌癥或腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)例如乳腺癌(包括雌激素受體陽性乳腺癌)，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)，淋巴瘤(包括濾泡性或彌散性大B細(xì)胞)，淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，卵巢癌，前列腺癌(包括激素不敏感性前列腺癌)，睪丸癌(包括生殖細(xì)胞睪丸癌)。
還預(yù)期式(II)化合物能抑制來源于兒童癌癥或腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)例如胚胎性橫紋肌肉瘤、兒童急性淋巴母細(xì)胞性白血病、兒童急性髓細(xì)胞性白血病、兒童腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒童退行發(fā)育室管膜瘤、兒童退行發(fā)育大細(xì)胞淋巴瘤、兒童退行發(fā)育成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型畸胎樣/桿狀腫瘤、兒童雙表型(biphenotypic)急性白血病、兒童伯基特氏腫瘤、尤因氏兒童腫瘤例如原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤、兒童彌散性退行發(fā)育維爾姆斯(氏)腫瘤、兒童最適組織維爾姆斯(氏)腫瘤、兒童惡性膠質(zhì)瘤、兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤、兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤衍生的髓細(xì)胞組織增生、兒童pre-B-細(xì)胞癌(例如白血病)、兒童psteosarcoma、兒童桿狀腎腫瘤、兒童橫紋肌肉瘤和兒童T-細(xì)胞癌例如淋巴瘤和皮膚癌(共同擁有的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)10/988,338)，Cancer Res.，2000，60，6101-10)；自身免疫性疾病包括，但不局限于，獲得性免疫缺陷綜合征、自身免疫淋巴組織增生綜合征、溶血性貧血、炎性疾病和血小板減少癥(Current Allergy and AsthmaReports 2003，3378-384；Br.J.Haematol.2000 Sep；110(3)584-90；Blood 2000 Feb 15；95(4)1283-92；and New England Journal of Medicine2004 Sep；351(14)1409-1418)。
式(II)的化合物可以通過化學(xué)合成方法制備，其實(shí)例表示在下文中?？梢岳斫猓椒ㄖ械牟襟E次序可以改變，具體提及的那些試劑、溶劑和反應(yīng)條件可以被替換，并且根據(jù)需要，薄弱的部分可以被保護(hù)和脫保護(hù)。
C(O)OH部分的保護(hù)基包括，但不局限于，乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲?；谆?、芐基、芐氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、對(duì)甲氧基芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、對(duì)硝基芐基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基等。
C(O)和C(O)H部分的保護(hù)基包括，但不局限于，1，3-二氧基縮酮、二乙基縮酮、二甲基縮酮、1，3-二噻烷基縮酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
NH部分的保護(hù)基包括，但不局限于，乙?；?、丙氨?；?、苯甲?；?、芐基(苯基甲基)、亞芐基、芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、3，4-二甲氧基芐氧羰基、二苯甲基、二苯基磷?；?、甲?；?、甲磺?；?、對(duì)甲氧基芐氧羰基、苯乙?；⑧彵蕉柞；?、琥珀?；⑷纫已豸驶?、三乙基甲硅烷基、三氟乙?；⑷谆坠柰榛?、三苯甲基、三苯甲硅烷基、對(duì)甲苯磺?；?。
OH和SH部分的保護(hù)基包括，但不局限于，乙?；?、烯丙基、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)、苯甲酰基、芐基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯甲基、甲?；⒓谆酋；?、甲氧基乙?；?、4-甲氧基芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐基、甲氧羰基、甲基、對(duì)甲苯磺?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙?；?-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯甲基、2-(三苯膦基)乙氧羰基等。
下列縮寫具有所示的含義。ADDP是指1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4)的混合物；AIBN是指2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)；9-BBN是指9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷；(DHQD)2PHAL是指氫化奎尼定1，4-酞嗪二基乙醚；DBU是指1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL是指二異丁基氫化鋁；DIEA是指二異丙基乙胺；DMAP是指N，N-二甲基氨基吡啶；DME是指1，2-二甲氧基乙烷；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2-二(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亞砜；dppb是指1，4-二(二苯基膦基)丁烷；dppe是指1，2-二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵；dppm是指1，1-二(二苯基膦基)甲烷；EDAC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指異丙醇；LDA是指二異丙基氨基鋰；LHMDS是指二(六甲基二甲硅烷基氨基)鋰；MP-BH3是指大孔三乙銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物(macroporus triethylammoniummethylpolystyrene cyanoborohydride)；LAH是指氫化鋁鋰；NCS是指N-氯琥珀酰亞胺；PyBOP是指苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鹽；TDA-1是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氫呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亞胺；NMM是指N-甲基嗎啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。
方案1
如方案1所示，通過式(1)化合物、氯磺酸和氨反應(yīng)，式(1)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(2)化合物。
方案2
通過式(2)化合物和化合物式(3)以及偶合劑，在有或者沒有堿的情況下反應(yīng)，式(2)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。偶合劑的實(shí)例包括EDCI、CDI和PyBop。堿的實(shí)例包括TEA、DIEA、DMAP及其混合物。
通過式(2)化合物、式Z-COC1化合物和堿反應(yīng)，式(2)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。
下面所提供的實(shí)施例被認(rèn)為是最有用的并且能容易地理解本發(fā)明的方法和概念方面的描述。
實(shí)施例1A 3-(R)-((芐氧羰基)氨基)-γ-丁內(nèi)酯(62g)，如J.Am.Chem.Soc.1986，108，4943-4952中所述的制備，和嗎啉(46mL)在二烷(700mL)中在65℃攪拌24小時(shí)，冷卻并濃縮。濃縮物用10％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例1B 實(shí)施例1A(16.5g)、二硫化二苯(14.5g)和三丁基膦(16.6mL)在甲苯(250mL)中在80℃攪拌24小時(shí)，冷卻并濃縮。濃縮物用1∶1乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例1C 實(shí)施例1B(18g)在含30％HBr的乙酸(250mL)中在25℃攪拌24小時(shí)，濃縮，倒入到1M HCl中并用乙醚萃取。萃取液用1M HCl萃取，接著將此萃取液冷卻至0℃，用KOH調(diào)節(jié)到pH12，并用二氯甲烷萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。
實(shí)施例1D 實(shí)施例1C(45.4g)在THF(500mL)中在55℃用1M BH3·THF(650mL)處理2小時(shí)以上，攪拌24小時(shí)，冷卻至0℃，用甲醇(80mL)處理，倒入到甲醇(500mL)中并濃縮。濃縮物在甲醇(400mL)中的混合物用HCl-飽和甲醇(800mL)處理，回流24小時(shí)，冷卻，濃縮，倒入到2MNaOH中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1M NaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。濃縮物用乙酸乙酯10％甲醇/乙酸乙酯和10％甲醇/10％乙腈/5％TEA/75％乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例1E 鹽酸甲基紫精(Methyl viologen hydrochloride)(1.17g)在DMF(80mL)中在25℃用三氟甲基碘飽和，用2-氟苯硫酚(9.7mL)和TEA(20mL)處理，攪拌24小時(shí)，用水(240mL)稀釋并用乙醚萃取。將萃取液用1M NaOH、飽和氯化銨和鹽水洗滌，并濃縮。
實(shí)施例1F 實(shí)施例1E(17.346g)在1∶1∶2四氯化碳/乙腈/水(800mL)中在25℃用高碘酸鈉(56.8g)和氯化釕(III)水合物(183mg)處理，攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷(100mL)稀釋，接著通過硅藻土(Celite)過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌并用二氯甲烷萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將濃縮物通過硅膠過濾。
實(shí)施例1G 實(shí)施例1F(37.3g)在氯磺酸(32.8mL)中在120℃下攪拌18小時(shí)，冷卻至25℃并移液到碎冰上。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。
實(shí)施例1H 實(shí)施例1G(23g)在異丙醇(706mL)中在-78℃下用氨水(98mL)處理1小時(shí)，攪拌1小時(shí)，用6M HCl(353mL)淬滅，溫?zé)嶂?5℃并濃縮。濃縮物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。濃縮物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。
實(shí)施例1I 實(shí)施例1H(13.48g)和實(shí)施例1D(11.56g)在THF(218mL)中用DIEA(15.1mL)處理，在50℃下攪拌4小時(shí)，冷卻，用飽和碳酸氫鈉處理并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。濃縮物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。
實(shí)施例1J DMF(10mL)和氯仿(80mL)在3℃下用PBr3(12mL)處理，在25℃下攪拌20分鐘，用4，4-二甲基環(huán)己酮(7.15g)在氯仿(50mL)中處理，攪拌18小時(shí)，倒到冰上，用固體碳酸氫鈉中和并用乙醚萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。濃縮物用0-10％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例1K 實(shí)施例1J(1.7g)和4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(1.9g)在甲醇30mL)中用氰基硼氫化鈉(0.6g)處理，用乙酸調(diào)節(jié)到pH5，攪拌18小時(shí)并通過硅藻土(Celite)過濾。濾液濃縮，濃縮物用10-30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例1L 實(shí)施例1K(1.1g)、4-氯苯基硼酸(0.6g)、2M Na2CO3(2mL)和PdCl2(PPh3)2(0.1g)在7∶3∶2 DME/水/乙醇(20mL)中在85℃攪拌18小時(shí)，通過硅藻土過濾(Celite)并濃縮。濃縮物用10-30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例1M 實(shí)施例1L(4.59g)和LiOH(1.25g)在二烷(75mL)和水(10mL)中在100℃攪拌18小時(shí)，冷卻至25℃并濃縮。將濃縮物溶于水中，加熱至回流，用1M HCl(28.5mL)中和，冷卻至25℃，過濾并濃縮。
實(shí)施例1N 實(shí)施例1M(31.5g)、實(shí)施例1I(39.93g)、EDAC.HCl(20.60g)和DMAP(13.15g)在二氯甲烷(500 mL)中在25℃下攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化銨和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。濃縮物用0-10％甲醇/氨飽和-二氯甲烷進(jìn)行硅膠色譜分離。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.12(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(m，4H)，7.18(m，1H)，7.12(d，2H)，6.98(d，1H)，6.85(d，3H)，4.07(m，1H)，3.53(br，4H)，3.28(m，12H)，2.44(m，8H)，1.99(m，3H)，1.80(m，1H)，1.44(t， 2H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例2A 粉末NaOH(31.2g)、TDA-1(5mL)和2-氟苯硫醇(33.6mL)在苯(400mL)中用氯二氟甲烷飽和，在80℃攪拌30分鐘，接并通過硅藻土(Celite)過濾。濾液用飽和NaHCO3洗滌，水層用乙醚萃取。將萃取液合并，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。
實(shí)施例2B 實(shí)施例2A(46g)在1∶1∶2 CCl4/CH3CN/水(1.2L)中在25℃下用NaIO4(165.6g)和RuCl3·xH2O(534 mg)處理，攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，并通過硅藻土(Celite)過濾。將濾液用飽和NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將濃縮物通過硅膠過濾。
實(shí)施例2C 實(shí)施例2B(25g)和NCS(17.55g)在THF(700mL)中在-78℃下用LHMDS(178.5mL)處理1小時(shí)，攪拌1小時(shí)并用氯化銨淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫河名}水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。濃縮物用0-5％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例2D 實(shí)施例2C(44g)在氯磺酸(36.7mL)中在120℃下攪拌18小時(shí)，冷卻至25℃并移液到碎冰上，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。
實(shí)施例2E 實(shí)施例2D(22g)在異丙醇(700mL)中在-78℃下用氨水(90mL)處理1小時(shí)，再攪拌1小時(shí)，用6M HCl(300mL)淬滅，溫?zé)嶂?5℃并濃縮。濃縮物與水混合并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。濃縮物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。
實(shí)施例2F 實(shí)施例2E(2.89g)和實(shí)施例1D(2.39g)在THF(20mL)中用二異丙基乙胺(3.2mL)處理，在60℃下攪拌18小時(shí)，冷卻，用飽和碳酸氫鈉處理并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。濃縮物用1.5-5％7M氨在甲醇/二氯甲烷中進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例2G 經(jīng)己烷-洗滌的60％油性NaH(17g)在二氯甲烷(300mL)中在-5℃下用 4，4-二甲基-2-氧代-環(huán)己烷羧酸甲酯(53.89g)(如Tetrahedron(1992)，48(21)，4459-64)中所述制得)處理，攪拌30分鐘，冷卻至-78℃，用三氟甲磺酸酐處理，溫?zé)嶂?5℃，攪拌18小時(shí)，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。
實(shí)施例2H 實(shí)施例2G(86g)、4-氯苯基硼酸(50g)、CsF(104g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2.5g)在2∶1 DME/甲醇(600mL)中在70℃下攪拌18小時(shí)，并濃縮。將濃縮物溶于乙醚中，將溶液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠過濾，用20％乙酸乙酯/己烷洗滌。
實(shí)施例2I 硼氫化鋰(18g)用實(shí)施例2H(76g)在乙醚(400mL)和甲醇(23mL)中處理，在回流下攪拌4小時(shí)，冷卻，用1M HCl淬滅，用水稀釋并用乙醚萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。濃縮物用0-30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例2J 實(shí)施例2I(17.5g)在二氯甲烷(100mL)中在0℃下同時(shí)用甲磺酰氯(5.6mL)和TEA(21mL)處理，攪拌5分鐘，用4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(17g)處理，在25℃下攪拌18小時(shí)，用氯化銨洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。濃縮物用10％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例2K 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2J代替實(shí)施例1M中的實(shí)施例1L制備。
實(shí)施例2L 實(shí)施例2K(16.9g)、實(shí)施例2F(22g)在二氯甲烷(200mL)中在25℃下用EDAC·HCl(11.06g)和DMAP(7.06g)處理，攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷(400mL)稀釋，用飽和氯化銨和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。濃縮物用0-10％甲醇/氨飽和-二氯甲烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.07(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.29(m，2H)，7.20(m，1H)，7.09(d，2H)，6.86(d，1H)，6.80(d，2H)，6.76(d，1H)，4.02(m，1H)，3.50(m，4H)，3.33(m，2H)，3.16(m，4H)，2.81(s，2H)，2.29(m，12H)，1.99(s，2H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H). 實(shí)施例3A 此實(shí)施例通過用2-溴-環(huán)己-1-烯甲醛(如Collect.Czech.Chem.Commun.，1961，26，3059中所述制得)代替實(shí)施例1 K中的實(shí)施例1J制備。
實(shí)施例3B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例3A代替實(shí)施例1L中的實(shí)施例1K制備。
實(shí)施例3C 此實(shí)施例通過用實(shí)施例3B代替實(shí)施例1M中的實(shí)施例1L制備。
實(shí)施例3D 此實(shí)施例通過用實(shí)施例3C和實(shí)施例2F分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.11(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.37(d，2H)，7.34(m，2H)，7.27(t，2H)，7.18(t，1H)，7.12(d，2H)，6.94(d，1H)，6.84(m，3H)，4.04(m，1H)，3.51(br，4H)，3.27(br，10H)，2.84(br，2H)，2.33(br，6H)，2.18(br，4H)，1.97(m，1H)，1.76(m，1H)，1.66(s，4H). 實(shí)施例4A 3-(R)-((芐氧羰基)氨基)-γ-丁內(nèi)酯(按照在J.Am.Chem.Soc.1986，108，4943-4952中所述的方法制得，7.72g，32.8mmol)在THF(100mL)中的溶液用氣體二甲胺飽和，在室溫下攪拌16小時(shí)，接著濃縮。殘余物通過硅膠塞過濾，用含50％丙酮的己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例4B 實(shí)施例4A(8.45g，30.14mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用三丁基膦(9.76mL，39.20mmol)和二硫化二苯(7.30g，39.20mmol)處理，并加熱到80℃16小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮并用硅膠柱色譜提純，用含0-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例4C 實(shí)施例4B(7.5g)和二(環(huán)戊二烯基)氯化鋯(IV)氫化物(10.31g)在THF(100mL)中在25℃下攪拌20分鐘，并濃縮。濃縮物用含50％乙酸乙酯的己烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例4D 實(shí)施例4C(2.87g)和N-異丙基甲胺(1.92g)在1，2-二氯乙烷(50mL)中在25℃下用三乙酰氧基硼氫化鈉(3g)處理，攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用2M NaOH、水和鹽水洗滌，接著干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。濃縮物用1％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例4E 此實(shí)施例通過用實(shí)施例4D代替實(shí)施例1C中的實(shí)施例1B制備。
實(shí)施例4F 此實(shí)施例通過用實(shí)施例4E代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例4G 此實(shí)施例通過用實(shí)施例4F代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.08(s，1H)，7.98(d，1H)，7.71(d，2H)，7.37(m，4H)，7.28(t，2H)，7.20(t，1H)，7.12(d，2H)，6.89(d，1H)，6.78(d， 2H)，6.70(d，1H)，4.01(m，1H)，3.13(m，6H)，2.75(m，2H)，2.28(m，6H)，2.04(m，4H)，1.99(m，2H)，1.43(m，2H)，1.12(m，10H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例5 此實(shí)施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)和實(shí)施例4F分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(m，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.90(d，1H)， 6.78(d，2H)，6.65(d，1H)，4.00(m，2H)， 3.13(m，4H)，2.78(m，2H)，2.55(m，2H)，2.40(m，4H)，2.31(m，4H)，2.00(m，3H)，1.79(m，4H)，1.58(m，4H)，1.51(m，2H)，1.12(m，6H). 實(shí)施例6A 此實(shí)施例通過用實(shí)施例4B代替實(shí)施例1C中的實(shí)施例1B制備。
實(shí)施例6B 實(shí)施例6A(6.13g)在THF(200mL)中在25℃下用二碳酸二叔丁酯(7g)處理，攪拌4小時(shí)，并濃縮。將濃縮物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用1M NaOH、水和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)，過濾，然后濃縮。濃縮物在THF(200mL)中在25℃下用1M NaOH(200mL)處理，攪拌5小時(shí)，然后分離。水層用乙酸乙酯萃取，合并THF和乙酸乙酯萃取液，用水和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。
實(shí)施例6C 此實(shí)施例通過用實(shí)施例6B代替實(shí)施例4C中的實(shí)施例5B制備。
實(shí)施例6D 此實(shí)施例通過實(shí)施例6C和2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)代替實(shí)施例4D中的實(shí)施例4C和N-異丙基甲胺制備。
實(shí)施例6E 實(shí)施例6D(7.86g)在二氯甲烷(200mL)中在25℃下用2M HCl在乙醚(200mL)中處理，攪拌18小時(shí)，并濃縮。
實(shí)施例6F 此實(shí)施例通過用實(shí)施例6E代替實(shí)施例2F中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例6G 此實(shí)施例通過用實(shí)施例6F和實(shí)施例3C代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.92(d，H)，7.70(d，2H)，7.37(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，7.12(d，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，2H)，4.21(m，1H)，4.09(m，1H)，4.01(m，2H)，3.82(m，2H)，3.46(m，1H)，3.18(m，6H)，2.86(m，4H)，2.75(m，4H)，2.28(m，2H)，2.18(m，4H)，1.88(m，4H)，1.66(m，4H). 實(shí)施例7 此實(shí)施例通過用實(shí)施例3C代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.31(m 7H)，7.18(tt，1H)， 7.12(dt，2H)，6.92(d，1H)，6.82(m，3H)，4.04(m，1H)，3.51(m，4H)，3.26(m，10H)，2.82(m，2H)，2.30(m，10H)，1.94(m，1H)，1.72(m，5H). 實(shí)施例8A 3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-苯硫基丁酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)和HATU在DMF中的溶液用7-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷(如Org.Lett.，2001，3，1371-1374中所述制得)和N-甲基嗎啉處理，在環(huán)境溫度下攪拌30min，用乙酸乙酯稀釋，用1.5％HCl、NaHCO3(aq)、H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮、得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例8B 實(shí)施例8A在THF中的溶液用二乙胺處理，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，濃縮。殘余物用硅膠色譜提純，用CH2Cl2(用NH3飽和)洗脫，接著用乙酸乙酯洗脫，得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例8C 此實(shí)施例通過用實(shí)施例8B代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C制備。
實(shí)施例8D 此實(shí)施例通過用實(shí)施例8C代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例8E 此實(shí)施例通過用實(shí)施例8D和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(m，1H)，8.07(d，1H)，7.97(d，1H)，7.71(d，2H)，7.31(m 6H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.89(d，1H)，6.76(d，2H)，6.65(d，1H)，4.03(m，2H)，3.31(m，4H)，3.12(m，4H)，2.90(br，2H)，2.76(m 2H)，1.96(m，21H). 實(shí)施例9A 此實(shí)施例通過用實(shí)施例6E代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例9B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例9A和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，2H)，7.32(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.87(d，1H)，6.78(d，3H)，4.40(m，1H)，4.03(m，2H)，3.83(m，2H)，3.54(m，2H)，3.26(m，2H)，3.14(m，4H)，2.80(br，2H)，2.78(m，4H)，1.97(m，14H). 實(shí)施例10 此實(shí)施例通過用實(shí)施例9A代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.95(d，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.90(d，1H)，6.79(d，3H)，4.44(m，1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，1H)，3.57(m，1H)，3.02(m，13H)，2.25(m，6H)，1.99(m，6H)，1.43(t，2H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例11 此實(shí)施例通過用實(shí)施例6F代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.93(d，1H)，7.70(d，2H)，7.33(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.12(dt，2H)，6.81(m，4H)，4.41(m，1H)，4.06(m，1H)，3.83(m，1H)，3.47(m，1H)，3.02(m，13H)，2.25(m，6H)，1.99(m，6H)，1.43(t，2H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例12 此實(shí)施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)和實(shí)施例9A分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.32(m 7H)，7.19(tt，1H)，7.09(dt，2H)，6.90(d，1H)，6.79(d，3H)，4.45 (m，1H)，4.03(m，2H)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)，3.04(m，8H)，2.34(m，8H)，1.85(m，7H)，1.54(m，5H). 實(shí)施例13 此實(shí)施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)和實(shí)施例6F分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.32(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.09(dt，2H)，6.87(d，1H)，6.79(d，3H)，4.45(m，1H)，4.02(m，2H)，3.84(m，2H)，3.56(m，2H)，3.07(m，8H)，2.33(m，8H)，1.85(m，7H)，1.54(m，5H). 實(shí)施例14 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例4F分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m 7H)，7.20(tt，1H)，7.09(dt，2H)，6.87(d，1H)，6.77(d，2H)，6.72(d，1H)，4.00(m，1H)，3.28(m，4H)，3.12(m，4H)，2.79(m，2H)，2.48(m，2H)，2.23(m，8H)，2.02(m，4H)，1.42(t，2H)，1.08(m，6H)，0.96(s，6H). 實(shí)施例15A 此實(shí)施例通過用實(shí)施例6C和1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷代替實(shí)施例4D中的實(shí)施例4C和N-異丙基-N-甲胺制備。
實(shí)施例15B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例15A代替實(shí)施例6E中的實(shí)施例6D制備。
實(shí)施例15C 此實(shí)施例通過用實(shí)施例15B代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例15D 此實(shí)施例通過用實(shí)施例15C和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.01(br，1H)，7.67(d，2H)，7.34(t，4H)，7.24(m，3H)，6.99(m，3H)，6.67(br，3H)，3.97(br，1H)，3.88(s，2H)，3.79(s，2H)，3.73-3.23(br m，12H)，3.14(m，6H)，2.29(s，6H)，2.08(m，2H)，1.74(s，4H). 實(shí)施例16A 此實(shí)施例通過用氮雜環(huán)庚烷代替實(shí)施例4D中的N-異丙基-N-甲胺制備。
實(shí)施例16B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例16A代替實(shí)施例4E中的實(shí)施例4D制備。
實(shí)施例16C 此實(shí)施例通過用實(shí)施例16A代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例16D 此實(shí)施例通過用實(shí)施例16C和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.01(d，1H)，7.67(d，2H)，7.34(t，4H)，7.23(m，3H)，6.98(m，3H)，6.67(m，3H)，3.99(m，1H)，3.82-3.19(br m，10H)，3.12(s，4H)，2.86(m，2H)，2.55(br，2H)，2.29(s，4H)，2.06(m，1H)，1.93(m，3H)，1.74(s，8H)，1.60(m，2H). 實(shí)施例17A 此實(shí)施例通過用實(shí)施例6A代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C制備。
實(shí)施例17B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例17B代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例17C 此實(shí)施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)和實(shí)施例17B分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(brs，1H)，9.46(brs，1H)，8.18(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.29(d，2H)，7.24(m，2H)，7.13(m，4H)，6.96(m，3H)，4.12(m，1H)，3.87(m，1H)，3.63(m，1H)，3.38(m，4H)，3.15(m，4H)，3.02(m，2H)，2.74(s，H)，2.46(m，4H)，2.09(m，2H)，1.81(m，2H)，1.57(m，4H). 實(shí)施例18A 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2E和實(shí)施例17B代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1H和實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例18B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例18A和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(brs，1H)，9.47(brs，1H)，8.18(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(m，2H)，7.15(m，3H)，7.12(d，1H)，6.96(m，3H)，6.92(d，1H)，4.10(m，1H)，3.91(m，2H)，3.60(m，2H)，3.37(m，4H)，3.15(m，2H)，3.02(m，1H)，2.74(s，6H)，2.25(d，4H)，2.08(m，2H)，1.71(m，4H). 實(shí)施例19 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2F代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.11(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.71(d， 2H)，7.36(m，4H)，7.27(m，2H)，7.18(m，1H)，7.12(d，2H)，6.97(d，1H)，6.85(m，3H)，4.05(m，1H)，3.53(m，4H)，3.23(m，1H)，2.83(m，1H)，2.34(m，8H)，2.22(m，2H)，1.99(m，2H)，1.96(m，1H)，1.77(m，1H)，1.44(t，2H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例20 此實(shí)施例通過用實(shí)施例17B代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I制備。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.46(brs，1H)，8.18(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.76(d，2H)，7.40(d，2H)，7.29(d，2H)，7.23(t，2H)，7.14(s，4H)，6.95(m，3H)，4.11(m，1H)，3.88(m，2H)，3.58(m，4H)，3.08(m，4H)，2.73(s，6H)，2.27(m，2H)，2.08(m，2H)，2.02(s，2H)，1.47(t，2H)，1.00(s，6H). 實(shí)施例21 此實(shí)施例通過用4-(4-(4-(4-氯苯基)-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M制備。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，8.11(d，1H)，7.89(d，2H)，7.59(d，2H)，7.48(m，4H)，7.37(m，3H)，7.13(m，1H)，7.01(m，3H)，4.35(s，2H)，4.24(m，1H)，3.97(m，2H)，3.68(m，4H)，3.36(m，6H)，3.07(m，3H)，2.68(s，2H)，2.59(m，4H)，2.14(m，2H)，1.93(m，2H). 實(shí)施例22A 此實(shí)施例通過用實(shí)施例4E代替實(shí)施例2F中的實(shí)施例2E制備。
實(shí)施例22 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例22A分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(brs，1H)，8.17(m，1H)，8.00(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.24(m，2H)，7.14(m，4H)，6.97(m，3H)，4.11(m，1H)，3.90(m，1H)，3.12(m，6H)，2.84(m，3H)，2.63(m，3H)，2.25(m，2H)，2.07(m，4H)，1.49(t，2H)，1.16(m，6H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例23 此實(shí)施例通過用實(shí)施例22A代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(brs，1H)，8.18(m，1H)，7.99(dd，1H)，7.78(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(m，2H)，7.15(m，4H)，6.97(m，3H)，4.11(m，1H)，3.89(m，1H)，3.13(m，6H)，2.84(m，2H)，2.63(m，3H)，2.28(m，2H)，2.07(m，4H)，1.48(t，2H)，1.17(m，6H)，1.00(s，6H). 實(shí)施例24 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M制備。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.14(brs，1H)，9.89(brs，1H)，9.52(s，1H)，8.18(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(t，2H)，7.14(m，4H)，6.96(m，3H)，4.12(m，1H)，3.93(m，3H)，3.63(m，4H)，2.93(m，10H)，2.24(m，2H)，2.09(m，4H)，1.48(t，2H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例25 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例6F分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.58(brs，1H)，9.39(brs，1H)，8.17(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(t，2H)，7.14(m，4H)，6.97(m，3H)，4.63(d，1H)，4.43(d，1H)，4.13(m，1H)，3.92(m，2H)，3.69(m，2H)，3.52(m，2H)，3.01(m，6H)，2.25(m，2H)，2.04(m，6H)，1.49(m，2H)，0.98(s，6H). 實(shí)施例26 此實(shí)施例通過用實(shí)施例17B和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.49(brs，1H)，8.08(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.12(d，2H)，6.84(m，2H)，6.78(d，2H)，3.98(m，1H)，3.28(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.81(brs，1H)，2.77(s，1H)，2.46(s，6H)，2.28(s，4H)，2.19(m，4H)，2.00(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，4H). 實(shí)施例27A 此實(shí)施例通過用吡咯烷代替實(shí)施例4D中的N-異丙基乙胺制備。
實(shí)施例27B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例27A代替實(shí)施例4E中的實(shí)施例4D制備。
實(shí)施例27C 此實(shí)施例通過用實(shí)施例27B代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例27D 此實(shí)施例通過用實(shí)施例27C和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.12(d，2H)，6.87(m，1H)，6.77(d，2H)，6.72(d，1H)，4.00(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.97(m，6H)，2.76(s，1H)，2.28(brs，4H)，2.19，(m，4H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(brs，4H)，1.65(m，4H). 實(shí)施例28 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例17B分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.59(brs，1H)，8.08(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(tt，1H)，7.09(d，2H)，6.83(d，1H)，6.78(d，3H)，3.97(m，1H)，3.28(m，2H)，3.13(brs，4H)，2.90(brs，2H)，2.79(s，2H)，2.55(s，6H)，2.28(brs，4H)，2.20(m，2H)，1.99(s，2H)，1.90(m，2H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H). 實(shí)施例29 此實(shí)施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)和實(shí)施例27C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(brs，1H)，8.08(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.83(d，1H)，6.77(d，3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.80(m，5H)，2.76(s，2H)，2.40(m，4H)，2.31(brs，4H)，1.99(m，1H)，1.89(m，1H)，1.77(brs，6H)，1.58(m，2H)，1.51(m，2H). 實(shí)施例30A 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2E和實(shí)施例27B代替實(shí)施例1I中的實(shí)施例1H和實(shí)施例1D制備。
實(shí)施例30B 此實(shí)施例通過用實(shí)施例30A代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1D制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(brs，1H)，8.07(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，7.12(d，2H)，6.81(d，1H)，6.77(d， 3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.80(m，5H)，2.76(s，2H)，2.27(m，4H)，2.22(m，2H)，1.99(m，3H)，1.88(m，1H)，1.77(brs，4H)，1.43(t，2H)，0.97(s，6H). 實(shí)施例31 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例30A分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1 M和實(shí)施例1I制備。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(brs，1H)，8.06(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，7.08(d，2H)，6.81(d，1H)，6.77(d，3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.76(s，2H)，2.75(m，5H)，2.26(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(m，3H)，1.86(m，1H)，1.76(brs，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H). 實(shí)施例32 此實(shí)施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)和實(shí)施例30A分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(brs，1H)，8.08(d，1H)7.94(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.83(d，1H)，6.77(d，3H)，3.99(m，1H)，3.26(m，2H)，3.12(brs，4H)，2.80(m，5H)，2.76(s，2H)，2.40(m，4H)，2.31(brs，4H)，1.98(m，1H)，1.87(m，1H)，1.76(brs，6H)，1.58(m，2H)，1.51(m，2H). 實(shí)施例33 此實(shí)施例通過用實(shí)施例4F和實(shí)施例3C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I和實(shí)施例1M制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.08(d，1H)7.97(d，1H)，7.71(d，2H)，7.39-7.34(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(tt，1H)，7.13(dt，2H)，6.88(m，1H)，6.78(d，2H)，6.70(m，1H)，3.99(m，1H)，3.37-3.26(m，4H)，3.12(s，4H)，2.76(s，2H)，2.68-2.53(m，2H)，2.34-2.13(m，10H)，2.10-1.95(m，2H)，1.66(s，4H)，1.13(m，6H). 實(shí)施例34 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例27C分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，8.08(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.40-7.34(m，4H)，7.30(t，2H)，7.20(tt，1H)，7.09(d，2H)，6.89(d，1H)，6.78(d，2H)，6.71(d，1H)，4.01(m，1H)，3.38-3.27(m，4H)，3.20-2.84(m，10H)，2.79(s，2H)，2.27(s，4H)，2.20(t，2H)，2.03(m，2H)，1.85(m，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H). 實(shí)施例35 此實(shí)施例通過用實(shí)施例3C和實(shí)施例30A分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.36(m，4H)，7.30(m，2H)，7.21(m，1H)，7.12(d，2H)，6.81(d，1H)，6.77(d，3H)，3.97(m，1H)，3.26(m，4H)，3.12(s，4H)，2.78(m，6H)，2.27(s，4H)，2.18(m，4H)，1.99(m，1H)，1.87(m，1H)，1.76(s，4H)，1.66(s，4H). 實(shí)施例36 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例9A分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m，6H)，7.21(m，1H)，7.08(d，2H)，6.87(m，1H)，6.78(m，3H)，3.99(m，1H)，3.14(m，4H)，2.95(m，1H)，2.80(m，3H)，2.58(s，6H)，2.28(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(m，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H). 實(shí)施例37 此實(shí)施例通過用實(shí)施例2K和實(shí)施例17B分別代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M和實(shí)施例1I制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.33(m，6H)，7.21(m，1H)，7.08(d，2H)，6.87(m，1H)，6.78(m，3H)，3.99(m，1H)，3.14(m，4H)，2.95(m，1H)，2.80(m，3H)，2.58(s，6H)，2.28(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(m，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H). 實(shí)施例38 此實(shí)施例通過用4-(4-(1，1′-聯(lián)苯基-2-基甲基)-1-哌嗪基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M，并用實(shí)施例17B代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1I制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.76(d，3H)，7.52(d，4H)，7.40(d，2H)，7.35(m，1H)，7.30(d，2H)，7.24(t，2H)，7.16(t，2H)，6.96(m，3H)，4.25 (br，2H)，4.12(m，1H)，3.37(m，2H)，3.14 (m，1H)，3.10(br，8H)，2.74(s，6H)，2.10(m，2H). 實(shí)施例39 此實(shí)施例通過用4-(4-(1，1′-聯(lián)苯基-2-基甲基)-1-哌嗪基)苯甲酸(如共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/988,338中所述制得)代替實(shí)施例1N中的實(shí)施例1M制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.19(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.76(d，2H)，7.52(m，5H)，7.14(m，8H)，6.96(m，3H)，4.29(m，2H)，4.14(m，2H)，4.02(m，1H)，3.10(m，8H)，2.13(m，2H). 上文是為了舉例說明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的改變和變化都在如權(quán)利要求書中所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(II)的化合物
或其治療上可接受的鹽，其中X3是Cl或F；
X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
其中
X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I；或
X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
或
X4是N(CH3)2或嗎啉-1-基，和R0是
2.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中X3是Cl或F；
X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
其中
X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2；
X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I；或
X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
或
X4是N(CH3)2或嗎啉-1-基，和R0是
3.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中
X3是Cl或F；
X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，和R0是
其中X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2，以及X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
4.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中
X3是Cl或F；
X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
其中X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
5.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中
X3是Cl或F；
X4是N(CH3)2或嗎啉-1-基；R0是
和
X8是F、Cl、Br或I。
6.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中X3是F；X4是嗎啉-1-基；R0是
其中X5是C(CH3)2，以及X6和X7兩者都是甲基；和
X8是Cl。
7.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中X3是Cl或F；
X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基，和R0是
其中X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和
X8是F、Cl、Br或I。
8.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中X3是Cl或F；
X4是N(CH3)2或嗎啉-1-基；R0是
和
X8是F、Cl、Br或I。
9.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中X3是Cl或F；X4是嗎啉-1-基；R0是
其中X5是C(CH3)2，以及X6和X7兩者都是甲基；和X8是Cl。
10.一種組合物，其包含賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種在患者中治療以下疾病的方法膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌；所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
公開了抑制抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員活性的化合物，含有所述化合物的組合物以及治療疾病的方法，所述疾病期間在抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員中的一個(gè)或多個(gè)被表達(dá)。
文檔編號(hào)C07D295/14GK101175738SQ200680016174
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月12日
發(fā)明者M·布倫科, H·丁, S·W·埃爾莫爾, A·R·昆澤, C·L·林奇, W·J·麥克切蘭, C·M·樸, X·宋, X·王 申請(qǐng)人:艾博特公司