專利名稱：細(xì)胞凋亡促進劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括化合物，其抑制抗細(xì)胞凋亡Bcl-2家族蛋白質(zhì)成員的活性，含有所述 化合物的組合物以及在抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員中的一個或多個被表達期間治療疾病 的方法。
背景技術(shù)：
抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員與若干疾病有關(guān)并因此作為潛在的治療藥物靶標(biāo) 進行研究。介入治療的重要靶標(biāo)是蛋白的Bcl-2家族，其包括，例如，Bcl-2、Bcl-Xl和 Bcl-w。近來Bcl-2家族成員的抑制劑已經(jīng)在文獻中報道，參見，例如，WO 2005/049594、US 6，720，338和US 7，030，115。雖然本領(lǐng)域教導(dǎo)了具有與目標(biāo)酶高度結(jié)合的抑制劑，但這僅 僅是一種化合物作為被進一步研究或繼續(xù)藥物開發(fā)必須被考慮的許多參數(shù)之一。本發(fā)明涉 及一系列促進細(xì)胞凋亡的化合物，其表明對于細(xì)胞效力、口服生物利用度、藥效活性和/或 效力具有增加的和出乎意料的性質(zhì)。附圖的簡要說明

圖1表示實施例1，依托泊苷及其組合對B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。圖2表示實施例1，長春新堿及其組合對B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。圖3表示實施例1，CHOP及其組合對B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。圖4表示實施例1，美羅華(rituximab)及其組合對B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。圖5表示實施例1，雷帕霉素及其組合對B細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。圖6表示實施例1，R-CHOP及其組合對套細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。圖7表示實施例1，保特佐米及其組合對套細(xì)胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發(fā)生。發(fā)明概述本發(fā)明的一種實施方案包含式(II)的化合物
6 及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物，其中X3 是 Cl 或F;X4 是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) 2、N(CH3) (CH(CH3)2) 7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-5-基，和R°是 其中X5 是 CH2、C (CH3) 2 或 CH2CH2 ；X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I ；或X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) (CH(CH3)2)、7-氮雜雙 環(huán)[2. 2.1]庚烷-1-基，和妒是
X4是N (CH3) 2或嗎啉-1-基，和R0是
另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和 代謝物，其中X3是Cl或F;X4 是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) 2、N(CH3) (CH (CH3) 2)、 7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷-5-基，和 R° 是 其中X5 是 CH2、C (CH3) 2 或 CH2CH2 ；X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I ；或X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) (CH(CH3)2)或7_氮雜 雙環(huán)[2.2. 1]庚烷-1-基，和妒是 X4是N (CH3)2或嗎啉-I-基，和妒是 還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是Cl或F;X4 是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) 2、N(CH3) (CH (CH3) 2)、 7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_5_基，和R°是 其中X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2,以及X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I。
8
還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是Cl或F;X4是氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) (CH(CH3)2)或7_氮雜 雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-基；R0 是 其中X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I。還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是Cl或F;X4 是 N (CH3) 2 或嗎啉-I-基；R0 是 X8 是 F、Cl、Br 或 I。還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是F ；X4是嗎啉-1-基；R0 是 其中X5是C (CH3)2，X6和X7兩者都是甲基；和X8 是 Cl。還有另一種實施方案包括N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5_ 二甲基 環(huán)己 烯 基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)-3_((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4- (((IR) -3"(嗎啉-4-基)-1-((苯硫
9基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?4-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-環(huán)己-1-烯-1-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基) 氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯 甲酰基)-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三 氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-1_環(huán)庚烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟 甲基)磺?；?苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((IR)-3-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺 ?；?苯磺酰胺，4- (((IR) -3- (7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_7_基)((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-3-((三 氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((IR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_基)-1-((苯硫基)甲基)丙 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲?；?-4-(((lR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_基)-1-((苯硫基)甲 基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((IR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_5_基)-1-((苯硫基)甲基)丙 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N- (4- (4- ((2_ (4_氯苯基)環(huán)庚烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((IR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯 甲?；?-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三 氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲 ?；?-4-(((lR)-3-(l，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3_((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，4-(((IR)-3-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)_1_((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1_環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰 基)-3_((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4- (((IR) -3"(嗎啉-4-基)-1-((苯硫 基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5_ 二甲基 環(huán)己 烯 基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N- (4- (4- ((4- (4-氯苯基)_5，6_ 二氫 _2H_ 吡喃 _3_ 基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲?；?-4-(((lR)_3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺?；?苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(異丙基(甲基)氨 基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(異丙基(甲基)氨 基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((110-3-((15，45)-2-氧雜-5-氮 雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺酰基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺酰基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-( 口比 咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺?；?-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環(huán) 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-( 口比 咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3-((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N- (4- (4- ((2_ (4_氯苯基)環(huán)庚烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙 基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟 甲基)磺?；?苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲酰基)-4-(((IR)-I-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟 甲基)磺?；?苯磺酰胺，3_((氯(二氟)甲基)磺酰基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙 基)氨基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲?；?-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺酰基)苯磺酰胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲酰基)-4- (((IR) -3- ((1S，4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-5-基)((苯硫 基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-聯(lián)苯基)_2_基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺和N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-聯(lián)苯基)_2_基)甲基)哌嗪基)苯甲酰 基)-4-(((11 )-3-(4-嗎啉基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺，及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物。還有另一種實施方案包括用于治療疾病的組合物，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞凋 亡Bcl-X^蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白質(zhì)中的一種或一種以 上被表達，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括在患者中治療疾病的方法，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞凋亡Bcl-X^蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白質(zhì)中的一種或一種 以上被表達，所述的方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括組合物，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式 (II)化合物，該組合物用于治療異常細(xì)胞生長和/或異常調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡的疾病，例如癌 癥，間皮瘤(mesothioloma)、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢 癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌(carcinoma ofthe cervix)、陰道癌、 外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸 (胃、結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、 甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和 膽管)、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或 急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴 瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非 小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生 物、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂 體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤 (retinoblasitoma)或其組合。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺 癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、 結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺 癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、 原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血 病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞 或B細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、 前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中 樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺 皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多 種癌癥的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括組合物，所述的組合物用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、 骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性 白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細(xì)胞性白血病、 骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌和脾癌，所述組合物包含賦 形劑和治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法膀胱癌、腦癌、乳腺癌、 骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性 白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細(xì)胞性白血 病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌和脾癌，所述方法包括給 予該患者治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括用于在患者中治療疾病的組合物，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞凋亡Bcl-X^蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白質(zhì)中的一種 或一種以上被表達，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物，以及治療有 效量的一種或多種其它的治療劑。還有另一種實施方案包括在患者中治療疾病的方法，在所述的疾病期間，抗細(xì)胞 凋亡Bcl-X^蛋白質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)或抗細(xì)胞凋亡Bcl-W蛋白質(zhì)中的一種或一種 以上被表達，所述的方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物，以及治療有效量的 一種或多種其它的治療劑。還有另一種實施方案包括治療以下疾病的組合物間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚 癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、 陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結(jié)腸直 腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲 狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、原發(fā) 性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、 慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或 B細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列 腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中樞神 經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì) 癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多種癌 癥的組合，所述組合物包含賦型劑和治療有效量的式(II)化合物以及治療有效量的一種 或多種其它的治療劑。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺 癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、 結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺 癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、 原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血 病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞 或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、 前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中 樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺 皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多 種癌癥的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物和一種或多種其它 治療劑。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺 癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、 結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺 癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細(xì)胞性癌(肝和膽管)、 原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞 或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、 前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物、原發(fā)性中 樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺 皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤或上述一種或多 種癌癥的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物和依托泊苷、長春新 堿、CHOP、美羅華、雷帕霉素、R-CHOP或保特佐米中的一種或多種。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和依托泊苷。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和長春新堿。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和CHOP。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和美羅華。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和雷帕霉素。還有另一種實施方案包括在患者中治療套細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和R-CH0P。還有另一種實施方案包括在患者中治療套細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和保特佐米。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明中化合物的可變部分通過標(biāo)識符表示(帶有數(shù)字和/或字母上標(biāo)的大寫字 母)并且可以具體地包含。可以理解，所有部分及其組合保持適當(dāng)?shù)脑觾r，并且具有不止一個原子的單價 部分通過它們的左端連接。還可以理解，可變部分的具體實施方案可以與具有相同標(biāo)識的另一種具體實施方 案相同或不同。在此所使用的術(shù)語"抗腫瘤發(fā)生"是指腫瘤生長的減少。本發(fā)明的化合物可以含有R或S構(gòu)型的不對稱取代的碳原子，其中所述的術(shù) 語〃 R"和〃 S"如Pure Appl. Chem. (1976)45，13-10中所定義。具有不對稱取代的碳原子 以及具有相同數(shù)量的R和S構(gòu)型的化合物在那些原子處是外消旋的。相對于另一種構(gòu)型的 一種構(gòu)型過量的原子被稱為構(gòu)型過量，優(yōu)選過量約85% -90%，更優(yōu)選過量約95% -99%, 以及尤其更優(yōu)選過量大于約99%。因此，本發(fā)明要包括外消旋混合物及其化合物的相對和 完全非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還可以含有以Z或E構(gòu)型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術(shù) 語"Z"表示較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相同一側(cè)上，術(shù)語"E"表示較大 的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相對兩側(cè)。本發(fā)明的化合物還可以以"Z"和"E" 異構(gòu)體的混合物的形式存在。
本發(fā)明的化合物還可以互變異構(gòu)體或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的質(zhì) 子從一個原子遷移到另一個原子?；プ儺悩?gòu)體的實例包括，但不局限于，酮-烯醇、酚-酮、 肟_亞硝基、硝基酸式(nitro-aci)、亞胺-烯胺等。具有NH、C(0)0H、OH或SH部分的式(II)化合物可以連接到前藥形成部分。所述 的前藥形成部分通過代謝過程除去并且在體內(nèi)釋放具有游離的NH、C (0) OH,OH或SH的化合 物。前藥可用于調(diào)節(jié)所述化合物的藥物動力學(xué)性質(zhì)如溶解度和/或疏水性、胃腸道內(nèi)的吸 收、生物利用度、組織滲透和清除率。式(II)化合物的代謝物，其通過體外或體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生，也可以用于治療與抗 細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員如Bcl-X^蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表達有關(guān)的疾病。式(II)化合物還可以用放射性同位素作放射性標(biāo)記，例如放射性同位素碳(即， 13C)、氫(即，3H)、氮(即，15N)、磷(即，32P)、硫(即，35S)或碘(即，125I)。通過和放射性衍 生的試劑反應(yīng)或通過加入放射性標(biāo)記的中間體到它們的合成中，可將放射性同位素?fù)饺胧?(II)化合物中。式(II)的放射性標(biāo)記化合物用于預(yù)測和診斷以及用于體內(nèi)和體外成像。某些前體化合物，其可以通過體外或體內(nèi)代謝生成式(II)化合物，也可以用于治 療與抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員如Bcl-X^蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表達有關(guān)的疾 病。式(II)化合物可以酸加成鹽類、堿加成鹽類或兩性離子類的形式存在。式(II)化 合物的鹽類可在它們的分離期間或在它們提純之后制備。酸加成鹽是來源于式(II)化合 物與酸反應(yīng)形成的那些。因此，式(II)化合物的鹽類包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳 酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、谷氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘 磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸 鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一 烷酸鹽被包括在本發(fā)明中。化合物的堿加成鹽是來源于式(II)化合物與陽離子如鋰、鈉、 鉀、鈣和鎂的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應(yīng)形成的那些。式(II)化合物可以通過如下途徑給藥，例如，口腔、眼內(nèi)、口服、滲透、胃腸外(肌 內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下)、直腸、局部、經(jīng)皮、陰道和動脈內(nèi)以及關(guān)節(jié)內(nèi)注射、輸注 和放置在體內(nèi)，例如，借助例如支架的脈管系統(tǒng)。式(II)化合物的治療有效量取決于治療的接受者、所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重 程度，包含它的組合物，給藥次數(shù)，給藥途徑，治療持續(xù)時間，效力，清除率以及是否與另一 種藥物共同給藥。用于制備組合物的式(II)化合物的數(shù)量以每日單次劑量或多次劑量給 予患者計約為0. 03-約200mg/kg體重。單次劑量組合物含有這些數(shù)量或其約數(shù)的組合。式(II)的化合物可以在有或者沒有賦形劑的情況下施用。賦形劑包括，但不 局限于，包膠囊劑和添加劑如吸收促進劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀 釋劑、崩解劑、乳化劑、膨脹劑、填料、調(diào)味劑、濕潤劑、潤滑劑、香料、防腐劑、氣霧劑基質(zhì) (propellants)、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的口服給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，瓊 脂、褐藻酸、氫氧化鋁、芐醇、苯甲酸芐酯、1，3_ 丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交叉-聚乙烯吡咯烷酮(cross-povidone)、甘油二 酸酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油(germ oil)、葡萄 糖、甘油、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、 甘露醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽類、馬鈴薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、 林格溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽類、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆 油、硬脂酸、延胡索酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、西黃蓍膠、四氫糠醇、三酸甘 油酯、水、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的眼內(nèi)或口服給藥的組合物的賦 形劑包括，但不局限于，1，3_ 丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脫水山梨糖醇的脂肪 酸酯類、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它們的混合 物等。用于制備包含式(II)化合物的滲透(osmotically)給藥的組合物的賦形劑包括， 但不局限于，氯氟烴類、乙醇、水、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的胃腸 外給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，1，3_ 丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖 (dextrose)、胚芽油、花生油、脂質(zhì)體、油酸、橄欖油、花生油、林格溶液、紅花油、芝麻油、大 豆油、U. S. P.或等滲氯化鈉溶液、水、它們的混合物等。用于制備包含式(II)化合物的直 腸或陰道給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，可可脂、聚乙二醇、石蠟、它們的混合物寸。本發(fā)明還包括在患者中治療涉及異常細(xì)胞生長和/或異常調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡的疾 病狀況，例如癌癥，的聯(lián)合治療方法，包括給予治療有效量的藥物組合物，其包含式(II)化 合物和治療有效量的一種或多種其它的治療劑或電離輻射。所述的聯(lián)合治療方法包括給予患者式(II)化合物和一種或多種其它的治療劑或 電離輻射的組合，使用任何所需的劑量和/或給藥方案。式(ii)化合物可以與一種或多種其它的治療劑一起施用，其中所述的其它治療 劑包括電離輻射或化療劑，其中化療劑包括，但不局限于，卡鉬、順鉬、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、 地塞米松、紫杉萜、多柔比星、依托泊苷、氟達拉濱、伊立替康、chop(c :Cytoxan (環(huán)磷酰 胺)；h:阿霉素 (羥基多柔比星)；0:長春新堿(Oncovin );p:撥尼松)，紫杉醇、雷帕 霉素、Rituxin (美羅華)、長春新堿等。式(II)化合物也被預(yù)期可用作化療劑與治療劑組合，所述的治療劑包括，但 不局限于，血管生成抑制劑、抗增殖劑、激酶抑制劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、aurora激 酶抑制劑、polo樣(polo-like)激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長因子抑制劑、 C0X-2抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)、抗有絲分裂劑、烷基化劑、抗代謝物、插入抗生 素(intercalating antibiotics)、含鉬劑、生長因子抑制劑、電離輻射、細(xì)胞周期抑制 劑、酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、免疫劑、抗體、激素治療、類視色素/類維生 素D3(Cleltoids)、植物生物堿、蛋白酶體抑制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑 (HDAC)、嘌呤類似物、嘧啶類似物、MEK抑制劑、CDK抑制劑、ErbB2受體抑制物、mTOR抑制劑 和它們的組合以及其他的抗腫瘤劑。血管生成抑制劑包括，但不局限于，egfr抑制劑、pdgfr抑制劑、vegfr抑制劑、 TIE2抑制劑、IGFlR抑制劑、間質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase) 2 (MMP-2)抑制 劑、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑、凝血栓蛋白(thrombospondin)類似物如凝血栓蛋 白-1 和 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alIoIIe-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3 或其鹽和 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alIoIIe-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3 的類似物例如 N-Ac-GlyVal-D-all e-Ser-Gln-I Ie-Arg-ProNHCH2CH3 或其鹽。EGFR抑制劑的實例包括，但不局限于，易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、TarCeVa (鹽 酸厄洛替尼(erlotinib)或 0SI-774)，Erbitux (西妥昔單抗)，EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA抗體，TP-38 (IVAX)，EGFR融合蛋白，EGF-疫苗，抗-EGFr免疫脂質(zhì)體和Tykerb (那帕替 尼(Iapatinib))。PDGFR抑制劑的實例包括，但不局限于，CP-673，451和CP-868596。VEGFR抑制劑的實例包括，但不局限于，Avastin (貝伐單抗)，Sutent (sunitinib， SU 11248), Nexavar(sorafenib, BAY43-9006), CP-547,632, axitinib(AG 13736), Zactima(vandetanib, ZD-6474), AEE788, AZD-2171, VEGF trap, Vatalanib(PTK-787, ZK-222584)，Macugen, IM862, Pazopanib (GW786034)，ABT—869 禾口 angiozyme。凝血栓蛋白類似物的實例包括，但不局限于，TSP-I和ABT-510。aurora激酶抑制劑的實例包括，但不局限于，VX-680, AZD-1152和MLN-8054。polo樣激酶抑制劑的實例包括，但不局限于，BI-2536。bcr-abl激酶抑制劑的實例包括，但不局限于，Gleevec (伊馬替尼)和 Dasatinib(BMS354825)。含鉬劑的實例包括，但不局限于，順鉬、Paraplatin(卡鉬)、依他鉬、洛鉬、奈達 鉬、Eloxatin (奧沙利鉬)或沙鉬。mTOR抑制劑的實例包括，但不局限于，CCI-779、雷帕霉素、temsirolimus、依維莫 司、RADOOl 和 AP-23573。HSP-90抑制劑的實例包括，但不局限于，格爾德霉素、根赤殼菌素、17-AAG、 K0S-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、 PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112 和 STA-9090。組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDAC)的實例包括，但不局限于，N-辛二酰替苯胺 (Suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)、MS_275、丙戊酸、TSA、LAQ_824、Trapoxin 和縮酚酸肽 (Depsipeptide)。MEK 抑制劑的實例包括，但不局限于，PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162 和 PD98059。CDK 抑制劑的實例包括，但不局限于，fIavopyridol、MCS-5A、CVT-2584、 seliciclib(CYC-202, R-roscovitine)、ZK-304709、ΡΗΑ-690509、ΒΜΙ-1040、GPC-286199、 BMS-387, 032、PD0332991 和 AZD-5438。C0X-2抑制劑的實例包括，但不局限于，CELEBREX (塞來考昔)、帕瑞考昔、地拉考 昔、ABT-963, MK-663 (艾托考昔)、COX-I89Lumiracoxib)、BMS347070, RS 57067, NS-398, Bextra (伐地考昔)、paracoxib、Vioxx (羅非考昔)、SD-8381、4_ 甲基-2- (3,4- 二 甲基苯 基)-1-(4_ 氨磺酰基-苯基-IH-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125 和Arcoxia (艾托考昔)。非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的實例包括，但不局限于，雙水楊酯(Amigesic)、 Diflimisal (二氟尼柳)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔 康(Feldene)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、雙氯芬酸(Voltaren)、吲哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、甲苯酰吡酸(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)和奧沙普秦 (Daypro)。ErbB2受體抑制劑的實例包括，但不局限于，CP_724_714、CI-1033 (canertinib)、 赫賽汀(曲妥單抗)、Omitarg (2C4, petuzumab)、TAK-165、Gff-572016 (Ionafarnib)、 Gff-282974,EKB-569,PI-166,dHER2 (HER2 疫苗)、APC8024 (HER2 疫苗)、抗-HER/2neu 雙特 異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三官能團的雙特異性抗體、mAB AR-209和mAB 2B-1。烷基化劑的實例包括，但不局限于，氮芥N-氧化物、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯乙 環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、梅爾法蘭、白消安、二溴甘露醇、卡巴醌、硫替派、雷莫司汀、尼莫 司丁、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯達莫司汀、 亞硝脲氮芥、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、KW-2170、馬磷酰胺和二溴衛(wèi)矛醇、亞硝脲氮芥 (BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、白消安、蘇消安、氨烯咪胺和替莫唑胺。抗代謝劑的實例包括，但不局限于，甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、巰嘌呤、 尿嘧啶類似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)單獨或與甲酰四氫葉酸組合、替加氟、UFT、去氧氟 尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依諾他濱、S-U Alimta(premetrexed disodium, LY231514，MTA)、健擇(吉西他濱)、氟達拉濱、5-阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法齊 明、地西他濱、依氟鳥氨酸、ethnylcytidine、阿糖胞苷、羥基脲、TS-I、梅爾法蘭、奈拉濱、 i若feft·、(disodiumpremetrexed)、Bt^Htk了、pelitrexol>W# 曲塞、triapine、曲美沙特、阿糖腺苷、長春新堿、長春瑞濱、麥可酚酸、噻唑呋林、利巴韋林、 EICAR、羥基脲和去鐵胺?？股氐膶嵗ú迦肟股氐痪窒抻?，阿柔比星、放線菌素如放線菌素D、氨 柔比星、安那霉素(armamycin)、阿霉素、博來霉素a、博來霉素b、柔紅霉素、多柔比星、依 沙蘆星、表柔霉素(印irbucin)、glarbuicin、伊達比星、絲裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌 素、培洛霉素、吡柔比星、瑞必克霉素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈脲霉素、戊柔比星、新 制癌菌素及其組合。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的實例包括，但不局限于，一種或多種物質(zhì)選自阿柔比星、 氨萘非特、貝洛替康(belotecan)、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9_氨基喜樹堿、二氟替康 (diflomotecan)、伊立替康 HCL(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、依托泊昔、 依沙替康、吉瑪替康(gimatecan)、勒托替康、orathecin(Supergen)、BN-80915、米托蒽醌、 吡柔比星(pirarbucin)、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide和托泊替 康?？贵w的實例包括，但不局限于，美羅華、西妥昔單抗、貝伐單抗、曲妥單抗、特異性 ⑶40抗體和特異性IGFlR抗體。激素治療劑(hormonal therapies)的實例包括，但不局限于，依西美坦(阿諾 新)、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑(瑞寧得)、foSrelin(諾雷德)、戈舍瑞林、度骨化醇、法 倔唑、福美坦、枸櫞酸它莫西芬(他莫昔芬)、康士得、阿巴瑞克、曲普瑞林(Trelstar)、非 那司提、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、來曲唑、氟他米特、比卡魯胺、甲地孕酮 (megesterol)、米非司酮、尼魯米特、地塞米松、predisone以及其它糖皮質(zhì)激素。類視色素/類維生素D3的實例包括，但不局限于，西奧骨化醇(EB1089，CB 1093)、 IexacalcitroKSCH 1060)、芬維 A 胺、Aliretinoin、貝沙羅汀和 L⑶-1550。
植物生物堿的實例包括，但不局限于，長春新堿、長春堿、去乙酰長春酰胺和長春瑞濱。蛋白酶體抑制劑的實例包括，但不局限于，保特佐米(Velcade)、MG132、NPI-0052 和 ra-m。免疫劑的實例包括，但不局限于，干擾素和許多其它免疫增強劑。干擾素包括干擾 素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素Y-la、干擾素γ-lb (Actimmune)、或 干擾素Y-nl及其組合。其它物質(zhì)包括非格司亭、蘑菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、烏苯美 司、WF-10、阿地白介素、阿侖單抗、BAM-002、氨烯咪胺、達(克)珠單抗、地尼白介素、吉姆 單抗、奧佐米星、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特、來格司亭、蘑菇多糖、黑色素瘤疫苗 (Corixa)、莫拉司丁 (molgramostim) > OncoVAC—CL、沙格司亭(sargaramostim)、他索納明、 tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、托西莫單抗、維魯利秦、Z-100、依帕珠單抗、米妥莫單 抗、oregovomab、pemtumomab (Y-muHMFGl) >Provenge (Dendreon)、CTLA4 (細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞 抗原4)抗體和能夠阻滯CTLA4的物質(zhì)如MDX-010。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物的實例是改變生活有機體或生物反應(yīng)的防御機制，如組織細(xì)胞的 存活、生長或分化以引導(dǎo)它們具有抗腫瘤活性的物質(zhì)。這些物質(zhì)包括云芝多糖、蘑菇多糖、 西佐喃、沙培林(picibanil)和烏苯美司。嘧啶類似物的實例包括，但不局限于，5-氟尿嘧啶、5-氟脲嘧啶脫氧核苷、去氧氟 尿苷、瑞替曲塞(Ratitrexed)、阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷、氟達拉濱和吉西他濱。嘌呤類似物的實例包括但不局限于，巰嘌呤和硫鳥嘌呤?？褂薪z分裂劑的實例包括，但不局限于，ABT-751、紫杉醇、紫杉萜、epothilone D(K0S-862)和 ZK-EPO。本發(fā)明的化合物還要用作放射致敏劑，增加放療的效力。放療的實例包括但不局 限于，外束放療(XBRT)或遠(yuǎn)距療法、放射性粒子植入療法(brachtherapy)或密封源放療、 非密封源放療。此外，式(II)化合物可以與選自以下的其它抗腫瘤劑組合使用Kenasense、 Panitumumab> Zevalin> Bexar (Corixa) >HEiJffif> Alimta> EP0906> discodermolide、·^[戈
enzastaurin> Combrestatin A4P、 ZD—6126、AVE-8062> DMXAA> (Temodar)、Revlimid、Cypat、Histerelin、Plenaizis、阿曲生坦、沙鉬、thalomide(沙利度 胺)、癌疫苗(theratope)、Temilifene, ABI-007、雷洛昔芬(Evista)、阿他美坦、Xyotax, Targretin、三嗪酮、Aposyn, Nevastat、二鹽酸組胺制劑、Orathecin、維魯利秦、胃和結(jié)腸 iJS —貞 、DX-8951f> Onconase> BEC2> Xcytrin> CeaVac> NewTrexin> OvaRex> Osidem、 Advexin、RSR13 (efaproxiral, Cotara、NBI-3001 (IL-4)、Canvaxin、GMK 疫苗、PEG 干擾 素A、Taxopr ex in、基因治療劑如TNFerade (GeneVac)、干擾素-α、干擾素-γ、腫瘤壞死 因子、洛伐他汀、十字孢堿、更生霉素、佐柔比星、波生坦、聚肌胞、伊本膦酸(ibandronic acid)、米替福新、左天冬酰胺酶、丙卡巴胼、羥基脲、培門冬酶、噴司他丁、tazarotne, TelcytEi、會H 甲 @|、|SJiffi了、 zolendronic acid>rebimastat> removab、_ g月安、
ukrain, paditaxel、右雷佐生、Vitaxin、蒽環(huán)類抗生素、抗葉酸物、抗雌激素藥、抗微管劑 (antimicrotubuleagents)、抗雄激素、芳香酶抑制劑、Ca2+三磷酸腺苷(ATP)酶抑制劑、胞 嘧啶類似物、deldihydrofolate還原酶抑制劑、脫氧核糖核酸(DNA)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、(HSP)_90抑制劑、免疫治療劑、肌苷一磷酸(IMP)脫氫酶抑制劑、異戊二烯化抑制劑、黃體 生成素釋放激素激動劑、rapomycinOiitor)抑制劑的哺乳動物靶標(biāo)、多藥耐藥(MDR)抑制 劑、絲裂霉素(mytomycins)、光動力治療、核糖核苷酸還原酶抑制劑、凝血栓蛋白模擬物、 長春花生物堿、維生素D3類似物、17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素、N-(4-(3-氨 基-IH-吲唑-4-基)苯基)-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲或其鹽，N-(4-(4-氨基噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N' -(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其鹽、人源化抗淋巴細(xì) 胞單克隆抗體(campathecins)、CB 1093、CHIR258、CNF-101、CNF_1001、CP547632、脫甲氧基 竹紅菌甲素、17-二甲氨基乙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素、EB 1089, eothilone D、表 柔比星、5-乙炔基-l-β -D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺(EICAR)、厄洛替尼(erlotinib)、 N-(2-(4-羥基苯胺基)-3_吡啶基)-4_甲氧基苯磺酰胺或其鹽、imatinab, IPI-504、 KH 1060、LAQ824、環(huán)己亞硝脲、1-甲基_4_苯基嘧啶、MLN-518、亞硝基脲、光敏劑Pc4、 phtalocyanine、普卡霉素、類視色素如pheuretinide、sunitinib、紫杉醇、替尼泊苷、毒胡 蘿卜素、曲古抑菌素A、維拉帕米、vertoporfin, ZK-EP, Polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制 劑或其組合。BAX 和 BAD 肽已在 Zhang, H. C, Nimmer, P.，Rosenberg, S. H.，Ng, S. C，禾口 Jos印h， Μ. (2002). Development of a High-ThroughputFluorescence Polarization Assay for Bcl-x (L). Analytical Biochemistry307, 70-75 中 艮道。式(II)化合物與蛋白的結(jié)合親和力是它們抑制這種蛋白活性的標(biāo)志。為 了測定式(II)化合物與蛋白的結(jié)合親和力，將代表性實施例是在DMSO中稀釋至 濃度為100 μ M至IpM之間并將其加入到96孔微孔板的每個孔中。一種混合物包含每孔 125 μ L 的試驗緩沖劑(20mM磷酸鹽緩沖液(pH 7. 4)，ImM EDTA, 50mM NaCl, 0. 05%PF-68)、 6nM的BcI-Xl蛋白(如Science 1997，275，983-986中所述制得)、InM熒光素標(biāo)記的BAD肽 (內(nèi)部制得)，和該化合物的DMSO溶液搖動2分鐘并放入LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA)中。陰性對照(DMS0,15nM BAD肽，試驗緩沖液)和陽性對照(DMSO，InM BAD肽，6nM Bcl-\，試驗緩沖液)用來測定試驗的范圍。使用連續(xù)熒光素?zé)?485nm激發(fā)，530nm發(fā)射) 在室溫下測定極化。通過(1_((陰性對照孔的mP值)/范圍))x 100%測定抑制百分比。 結(jié)果表示在表1中。式(II)化合物與Bcl-2蛋白的結(jié)合親和力是它們抑制這種蛋白活性的標(biāo)志。為 了測定式(II)化合物與Bcl-2的結(jié)合親和力，將代表性實施例稀釋在DMSO中，使?jié)舛仍?10 μ M和IOpM之間，并將其加到96孔微孔板的每個孔中。一種混合物包含每孔125 μ L的 試驗緩沖劑(20mM 磷酸鹽緩沖液(pH 7. 4)，ImM EDTA, 50mM NaCl, 0. 05% PF-68)、IOnM 的 Bcl-2蛋白(如PNAS 2001，98，3012-3017中所述制得)、1ηΜ熒光素標(biāo)記的BAX肽(內(nèi)部 制得)，和該代表性實施例的DMSO溶液搖動2分鐘并放入LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA)中。使用連續(xù)熒光素?zé)?485nm激發(fā)，530nm發(fā)射)在室溫下測定極化。結(jié)果也表示在 表1中。這些數(shù)據(jù)表明，式(II)化合物可以用作抗細(xì)胞凋亡Bcl_\蛋白和抗細(xì)胞凋亡 Bcl-2的結(jié)合劑和抑制劑。人們預(yù)期，因為式(II)化合物能結(jié)合和抑制此1_\和Bcl-2的活性，它們還可以 作為具有與和Bcl-2緊密結(jié)構(gòu)同源性的抗細(xì)胞凋亡家族蛋白成員，例如，抗細(xì)胞凋亡Bcl-W蛋白，的抑制劑。 因此，式(II)化合物預(yù)期可用于治療疾病，在此期間抗細(xì)胞凋亡Bcl_\蛋白、抗 細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細(xì)胞凋亡Bcl-w蛋白或其組合被表達。
人類腫瘤細(xì)胞系中細(xì)胞效力的測定將NCI-H146 (ATCC，Manassas, VA.)人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞以每孔50，000細(xì)胞、 100 μ L的總體積組織培養(yǎng)基平鋪在96孔組織培養(yǎng)板的每一孔中，該組織培養(yǎng)基補充有 10%人類血清(Invitrogen，Carlsbad, CA.)以代替胎牛血清并且用2-倍連續(xù)稀釋的所 述化合物從IOyM到0.020μΜ處理。每個濃度測試一式兩份，至少分開測試三次。使 用CellTiter 96AQueous非放射性細(xì)胞增殖MTS試驗，按照廠商的建議(Promega Corp., Madison, WI)測定化合物治療48小時后的活細(xì)胞數(shù)目。結(jié)果也表示在表1中。大鼠中所選化合物的藥物動力學(xué)評價本發(fā)明化合物的藥物動力學(xué)行為按照單一 2mg/kg靜脈內(nèi)或5mg/kg 口服劑量在 雄性Sprague-Dawley衍生的大鼠(η = 3每組)中進行測定。將化合物在10% DMSO的 PEG-400制劑中制備成2mg/mL溶液，用于口服和靜脈內(nèi)給藥。以慢團(a slow bolus)(約 1-2分鐘)在光乙醚麻醉的大鼠的頸靜脈內(nèi)給予lmL/kg靜脈內(nèi)劑量?？诜┝客ㄟ^管飼法 給藥。在給藥之前、以及之后0. 1 (僅僅IV)、0. 25、0. 5、1、1. 5、2、3、4、6、8和24小時從每只 大鼠的尾部靜脈內(nèi)采得序列血樣。將該肝素化樣品充分混合并放入冰浴中。離心分離血漿 并在分析之前冷凍存儲。結(jié)果也表示在表1中。用乙腈使蛋白沉淀，將所關(guān)心的化合物與血漿分離。血漿(100-200 μ L，樣品或示 蹤標(biāo)準(zhǔn))等分試樣與50 μ L內(nèi)標(biāo)(在乙腈中制得的結(jié)構(gòu)相關(guān)的類似物)和ImL乙腈在96 孔聚丙烯深孔板中混合。將所述的板渦流30秒，接著離心(3500rpm χ 15分鐘，4°C)。以 自動方式，將上清液轉(zhuǎn)入到干凈的96孔板中。將樣品在Micro-Vap 上在干燥氮氣流中在 低加熱( 37°C)下蒸發(fā)至近干。將樣品用0.2mL 5% DMSO在乙腈中渦流重新構(gòu)兌。將 乙腈0.1%三氟乙酸(20 80，按體積計)的0. 1-0. 2mL等分試樣加入到每孔中，接著再 渦流30秒。將板離心(3500rpm χ 15分鐘，4°C )，接著進行HPLC-MS/MS分析。樣品與示蹤 血漿標(biāo)準(zhǔn)同時進行分析。每次研究的所有樣品以單批在LC-MS/MS上進行分析。用乙腈0. 三氟乙酸流動相(50 50，按體積計)以0. 7ml/min的流速，在50x 3mm Keystone Betasil CN 5 μ m柱上將所關(guān)心的化合物和內(nèi)標(biāo)彼此分開并進行共萃取雜 質(zhì)。在Sciex API 300 生物分子質(zhì)量分析儀上使用加熱噴霧器界面進行分析。標(biāo)題化合物 和內(nèi)標(biāo)的峰面積使用Sciex MacQuan 軟件進行測定。標(biāo)定曲線源自于示蹤大鼠血漿標(biāo)準(zhǔn) 的峰面積比(母體藥物/內(nèi)標(biāo))，使用比值對理論濃度的最小二乘方線性回歸。所述的方法 通常在標(biāo)準(zhǔn)曲線(相關(guān)系數(shù)>0. 99)的范圍內(nèi)是線性的，其估算的定量限額為0.01 μ g/mL。 每只動物的血漿濃度數(shù)據(jù)使用WinNonlin軟件進行多指數(shù)曲線擬合。使用血漿濃度_時間 分布的線性梯形規(guī)則，計算血漿濃度_時間曲線下給藥后由0至t小時(最后可測量血漿 濃度的時間)的面積(AUCVt)。將剩余面積推廣到無窮，定為最終測定的血漿濃度(Ct)除 以末端消除速率常數(shù)(β )，加到AUCVt值中以得到總的曲線下面積。結(jié)果也表示在表1中。表1 本發(fā)明的化合物還相對于在WO 2005/049594中公開的化合物進行測試，在此作 為實施例A-N，通過測定效力對曝露的比率。這種測定，有時被報告為EC5(i/AUC，它對藥物發(fā) 現(xiàn)和藥物開發(fā)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是熟知的，并且可以作為藥效活性的一種有用的測定。本發(fā)明的實施例和在WO 2005/049594中公開的化合物在大鼠的H146細(xì)胞試驗和 藥物動力學(xué)評價二者中進行測試，二者都如之前所述。結(jié)果表示在表2和3中。參考數(shù)據(jù) 可以看出，本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域已知的化合物相比，具有更優(yōu)選的藥效曲線。由這些結(jié) 果，可以對若干觀察進行畫圖。人們注意到，在W1位具有NO2部分的化合物趨向于具有良好 至極好的細(xì)胞效力。然而，當(dāng)這些相同的化合物測定口服生物利用度時，能夠看出，所述的 曝露是弱的，產(chǎn)生0. 5-19. 7的EC5(1/AUC比。另一方面，當(dāng)在該細(xì)胞試驗中測試在W1位具有 CF3部分的化合物時，結(jié)果表明，這些衍生物具有相對弱的效力，同時卻具有合適的口服曝 露。此外，這種組合提供約2. 8至約<7. 4的總體比率。令人吃驚地，本發(fā)明的化合物表明 具有NO2部分的化合物對par具有細(xì)胞效力，而保持具有CF3部分的化合物的口服生物利用 度。本發(fā)明化合物所得比率約為20至約550。 表 2 表 3
i-Pr是指異丙基如圖1-7所示，與實施例1組合依托泊苷、長春新堿、CHOP、美羅華、含CHOP的美羅 華、雷帕霉素和velcade有關(guān)的研究表明，在聯(lián)合治療期間，實施例1協(xié)同地增強了這些細(xì) 胞毒性劑的效力。此外，包含實施例1和長春新堿的組合產(chǎn)生10%的完全腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和美羅華的組合產(chǎn)生70%的完全腫瘤衰退，而單獨使用 美羅華沒有觀察到腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和雷帕霉素的組合產(chǎn)生70%的完全腫瘤衰退，而單獨使 用雷帕霉素僅觀察到10%的腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和美羅華以及CHOP的組合產(chǎn)生90%的完全腫瘤衰退，而 僅含有CHOP和美羅華觀察到10%的腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和保佐米特的組合產(chǎn)生10%的完全腫瘤衰退，而單獨使 用保佐米特沒有觀察到腫瘤衰退。疾病，在其期間抗細(xì)胞凋亡Bcl-X^蛋白、抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細(xì)胞凋亡 Bcl-w蛋白或其組合被表達，包括，但不局限于，癌癥和自身免疫性疾病，其中癌癥包括，但 不局限于，聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病(單核細(xì) 胞癌、原粒細(xì)胞癌、腺癌、血管肉瘤、星形細(xì)胞瘤、骨髓單核細(xì)胞癌和早幼粒細(xì)胞癌)、急性 T-細(xì)胞白血病、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、 脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞(粒性白細(xì)胞)白血病、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、異常增殖性變化(發(fā)育異常和 組織變形)、胚胎癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素 受體陽性乳腺癌、特發(fā)性血小板增多癥、尤因氏肉瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細(xì)胞睪 丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、重鏈病、成血管細(xì)胞瘤、肝癌、肝細(xì)胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌 肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內(nèi)皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋 巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、結(jié)腸、肺、卵巢、 胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增生疾病，T-細(xì)胞或B-細(xì)胞源的淋巴惡性腫 瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨 髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、口腔癌、骨 原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、瓦凱氏病、前列腺癌、腎細(xì)胞 癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌癥、實體瘤(癌 癥和肉瘤)、小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜瘤、汗腺癌癥、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、睪 丸腫瘤、子宮癌和維耳姆斯瘤、(Cancer Res.，2000，60，6101_10and Medicine, 2d Ed.， J. B. Lippincott Co. , Philadelphia(1985))；自身免疫性疾病包括，但不局限于，獲得 性免疫缺陷綜合征、自身免疫淋巴組織增生綜合征、溶血性貧血、炎性疾病和血小板減少 癥(Current Allergy and Asthma Reports 2003,3 378-384 ；Br.J. Haematol. 2000Sep ； 110(3) 584-90 ；Blood 2000Febl5 ；95 (4) 1283-92 ；禾口 New England Journal of Medicine 2004S??；351 (14) :1409_1418)。還預(yù)期式(II)化合物能抑制來源于癌癥或腫瘤細(xì)胞的生長例如乳腺癌(包括雌 激素受體陽性乳腺癌)，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)，淋巴瘤(包括 濾泡性或彌散性大B細(xì)胞)，淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，卵巢癌，前列 腺癌(包括激素不敏感性前列腺癌)，睪丸癌(包括生殖細(xì)胞睪丸癌)。還預(yù)期式(II)化合物能抑制來源于兒童癌癥或腫瘤細(xì)胞的生長例如胚胎性橫 紋肌肉瘤、兒童急性淋巴母細(xì)胞性白血病、兒童急性髓細(xì)胞性白血病、兒童腺泡狀橫紋肌 肉瘤、兒童退行發(fā)育室管膜瘤、兒童退行發(fā)育大細(xì)胞淋巴瘤、兒童退行發(fā)育成神經(jīng)管細(xì)胞 瘤、兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型畸胎樣/桿狀腫瘤、兒童雙表型(biphenotypic)急性 白血病、兒童伯基特氏腫瘤、尤因氏兒童腫瘤例如原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤、兒童彌散性退 行發(fā)育維爾姆斯(氏)腫瘤、兒童最適組織維爾姆斯(氏)腫瘤、兒童惡性膠質(zhì)瘤、兒童 成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤、兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤衍生的髓細(xì)胞組織增生、兒童 pre-B-細(xì)胞癌(例如白血病)、兒童psteosarcoma、兒童桿狀腎腫瘤、兒童橫紋肌肉瘤和 兒童T-細(xì)胞癌例如淋巴瘤和皮膚癌(共同擁有的美國申請序號10/988,338)，Cancer Res. ,2000,60,6101-10)；自身免疫性疾病包括，但不局限于，獲得性免疫缺陷綜合征、自 身免疫淋巴組織增生綜合征、溶血性貧血、炎性疾病和血小板減少癥(Current Allergy and AsthmaReports 2003,3 378-384 ；Br.J.Haematol. 2000Sep ； 110(3) 584-90 ；Blood 2000Feb 15 ；95 (4) 1283-92 ；and New England Journal of Medicine2004Sep ；351 (14) 1409-1418)。式(II)的化合物可以通過化學(xué)合成方法制備，其實例表示在下文中?？梢岳斫?， 方法中的步驟次序可以改變，具體提及的那些試劑、溶劑和反應(yīng)條件可以被替換，并且根據(jù) 需要，薄弱的部分可以被保護和脫保護。
C(O)OH部分的保護基包括，但不局限于，乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲?；谆?、芐 基、芐氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙 基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、對甲氧基芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫 基甲基、萘基、對硝基芐基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲 硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基等。C(O)和C(O)H部分的保護基包括，但不局限于，1，3_ 二氧基縮酮、二乙基縮酮、二 甲基縮酮、1，3- 二噻烷基縮酮、0-甲基肟、0-苯基肟等。NH部分的保護基包括，但不局限于，乙?；?、丙氨?；?、苯甲?；⑵S基(苯基甲 基)、亞芐基、芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、3，4_ 二甲氧基芐氧羰基、二苯甲基、二苯 基磷?；?、甲?；?、甲磺?；籽趸S氧羰基、苯乙酰基、鄰苯二甲?；?、琥珀?；?、三氯 乙氧羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙?；?、三甲基甲硅烷基、三苯甲基、三苯甲硅烷基、對甲 苯磺?；?。OH和SH部分的保護基包括，但不局限于，乙?；⑾┍?、烯丙氧羰基、芐氧羰基 (Cbz)、苯甲酰基、芐基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4_ 二 甲氧基芐基、3，4_ 二甲氧基芐氧羰基、1，1_ 二甲基-2-丙烯基、二苯甲基、甲?；⒓谆酋?基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基芐氧羰基、對甲氧基芐基、甲氧羰基、甲基、對甲苯磺?；?，2， 2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙?；?、2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯甲基、2-(三苯膦基)乙氧羰基等。下列縮寫具有所示的含義。ADDP是指1，1' _(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β 是指(DHQD) 2PHAL、K3Fe (CN)6^K2CO3 和 K2SO4)的混合物；AIBN 是指 2，2 ‘-偶氮二(2-甲基 丙腈)；9-BBN是指9-硼雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；(DHQD)2PHAL是指氫化奎尼定1,4-酞嗪二 基乙醚；DBU是指1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一 -7-烯；DIBAL是指二異丁基氫化鋁；DIEA 是指二異丙基乙胺；DMAP是指N，N- 二甲基氨基吡啶；DME是指1，2- 二甲氧基乙烷；DMF是 指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2_ 二(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亞砜；dppb 是指1，4_ 二(二苯基膦基)丁烷；dppe是指1，2_ 二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1， 1' -二(二苯基膦基)二茂鐵；dppm是指1，1_二(二苯基膦基)甲烷；EDAC是指1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指0-(7-氮雜苯并三 唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲.銀六氟磷酸鹽；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指異 丙醇；LDA是指二異丙基氨基鋰；LHMDS是指二(六甲基二甲硅烷基氨基)鋰；MP-BH3是指 大孑L三乙銨甲基聚苯乙烯氰基硼S化物(macroporus triethylammoniummethyIpolystyre ne cyanoborohydride) ；LAH是指氫化鋁鋰；NCS是指N-氯琥珀酰亞胺；PyBOP是指苯并三 唑-1-基氧基三吡咯烷基銷六氟磷酸鹽；TDA-I是指三(2-(2_甲氧基乙氧基)乙基)胺； TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氫呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亞胺；NMM是 指N-甲基嗎啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。方案1 如方案1所示，通過式⑴化合物、氯磺酸和氨反應(yīng)，式⑴化合物可以轉(zhuǎn)化為式 ⑵化合物。方案2 通過式(2)化合物和化合物式(3)以及偶合劑，在有或者沒有堿的情況下反應(yīng)，式 (2)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。偶合劑的實例包括EDCI、CDI和PyBop。堿的實例 包括TEA、DIEA、DMAP及其混合物。通過式(2)化合物、式Z-COCl化合物和堿反應(yīng)，式(2)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(II) 化合物。下面所提供的實施例被認(rèn)為是最有用的并且能容易地理解本發(fā)明的方法和概念 方面的描述。實施例IA3-(R)-((芐氧羰基)氨基)-γ -丁內(nèi)酯(62g)，如 J. Am. Chem. Soc. 1986，108， 4943-4952中所述的制備，和嗎啉(46mL)在二》惡烷(700mL)中在65°C攪拌24小時，冷卻并 濃縮。濃縮物用10%甲醇/乙酸乙酯進行硅膠色譜分離。實施例IB實施例IA(16. 5g)、二硫化二苯(14. 5g)和三丁基膦(16. 6mL)在甲苯(250mL)中 在80°C攪拌24小時，冷卻并濃縮。濃縮物用1 1乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜分離。實施例IC實施例lB(18g)在含30% HBr的乙酸(250mL)中在25°C攪拌24小時，濃縮，倒入 到IM HCl中并用乙醚萃取。萃取液用IM HCl萃取，接著將此萃取液冷卻至0°C，用KOH調(diào) 節(jié)到PH 12，并用二氯甲烷萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。實施例ID實施例IC(45. 4g)在 THF(500mL)中在 55IM BH3 ·ΤΗΡ(650πι 處理 2 小時以 上，攪拌24小時，冷卻至0°C，用甲醇(80mL)處理，倒入到甲醇(500mL)中并濃縮。濃縮物 在甲醇(400mL)中的混合物用HCl-飽和甲醇(800mL)處理，回流24小時，冷卻，濃縮，倒入到2MNa0H中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用IM NaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并 濃縮。濃縮物用乙酸乙酯10%甲醇/乙酸乙酯和10%甲醇/10%乙腈/5% TEA/75%乙酸 乙酯進行硅膠色譜分離。實施例IE鹽酸甲基紫精(Methylviologen hydrochloride) (1. 17g)在 DMF(80mL)中在 25°C用三氟甲基碘飽和，用2-氟苯硫酚(9. 7mL)和TEA(20mL)處理，攪拌24小時，用水 (240mL)稀釋并用乙醚萃取。將萃取液用IM NaOH、飽和氯化銨和鹽水洗滌，并濃縮。實施例IF實施例IE (17. 346g)在1 1 2四氯化碳/乙腈/水(800mL)中在25°C用高碘 酸鈉(56. 8g)和氯化釕(III)水合物(183mg)處理，攪拌18小時，用二氯甲烷(IOOmL)稀 釋，接著通過硅藻土(Celite )過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌并用二氯甲烷萃取。將萃取 液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。將濃縮物通過硅膠過濾。實施例IG實施例IF (37. 3g)在氯磺酸(32. 8mL)中在120°C下攪拌18小時，冷卻至25°C并 移液到碎冰上?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4),過濾和濃縮。實施例IH實施例lG(23g)在異丙醇(706mL)中在_78°C下用氨水(98mL)處理1小時，攪拌 1小時，用6M HCl(353mL)淬滅，溫?zé)嶂?5°C并濃縮。濃縮物與水混合并用乙酸乙酯萃取。 將萃取液干燥(MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。實施例II實施例1H(13. 48g)和實施例 1D(11. 56g)在 THF(218mL)中用 DIEA(15. ImL)處 理，在50°C下攪拌4小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉處理并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥 (MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。實施例IJDMF(IOmL)和氯仿(80mL)在3°C下用PBr3(12mL)處理，在25°C下攪拌20分鐘，用 4，4_ 二甲基環(huán)己酮(7. 15g)在氯仿(50mL)中處理，攪拌18小時，倒到冰上，用固體碳酸氫 鈉中和并用乙醚萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。濃縮物用0-10% 乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜分離。實施例IK實施例IJ(1. 7g)和4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(1. 9g)在甲醇30mL)中用氰基硼 氫化鈉(o.6g)處理，用乙酸調(diào)節(jié)到pH 5，攪拌18小時并通過硅藻土(Celite )過濾。濾液 濃縮，濃縮物用10-30%乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜分離。實施例IL實施例IK (1. lg)、4_ 氯苯基硼酸(0. 6g)、2M Na2CO3 (2mL)和 PdCl2 (PPh3) 2 (0. Ig) 在7 3 2DME/水/乙醇(20mL)中在85°C攪拌18小時，通過硅藻土過濾(Celite )并 濃縮。濃縮物用10-30%乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜分離。實施例IM實施例IL(4. 59g)和 LiOH(1. 25g)在二喁烷(75mL)和水(IOmL)中在 100°C攪拌18小時，冷卻至25°C并濃縮。將濃縮物溶于水中，加熱至回流，用IM HCl (28. 5mL)中和，冷 卻至25 °C，過濾并濃縮。實施例IN實施例IM(31. 5g)、實施例 II (39. 93g)、EDAC. HCl (20. 60g)和 DMAP (13. 15g)在二 氯甲烷(500mL)中在25°C下攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化銨和鹽水洗滌，干燥 (MgSO4)，過濾并濃縮。濃縮物用0-10%甲醇/氨飽和-二氯甲烷進行硅膠色譜分離。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 12 (d, 1H)，7. 94 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H) 7. 38 (d, 2H)， 7. 30 (m, 4H)，7. 18 (m, 1H) 7. 12 (d, 2H)，6. 98 (d, 1H)，6. 85 (d, 3H)，4. 07 (m, 1H)，3. 53 (br, 4H)，3. 28 (m, 12H)，2. 44 (m, 8H)，1. 99 (m, 3H)，1. 80 (m, 1H)，1. 44 (t, 2H)，0. 97 (s,6H).實施例2A粉末NaOH(31. 2g)、TDA-1 (5mL)和 2_ 氟苯硫醇(33. 6mL)在苯(400mL)中用氯二 氟甲烷飽和，在80°C攪拌30分鐘，接并通過硅藻土(Celite )過濾。濾液用飽和NaHCO3洗 滌，水層用乙醚萃取。將萃取液合并，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。實施例2B實施例2A(46g)在 1 1 2CC14/CH3CN/水(1. 2L)中在 25°C下用 NaIO4 (165. 6g) 和RUCl3*xH20(534mg)處理，攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋，并通過硅藻土(Celite )過濾。 將濾液用飽和NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將濃縮物通過硅膠過濾。實施例2C實施例2B(25g)和 NCS (17. 55g)在 THF (700mL)中在 _78°C 下用 LHMDS (178. 5mL) 處理1小時，攪拌1小時并用氯化銨淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液用鹽水洗滌并干 燥(MgSO4),過濾和濃縮。濃縮物用0-5%乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜分離。實施例2D實施例2C(44g)在氯磺酸(36. 7mL)中在120°C下攪拌18小時，冷卻至25°C并移 液到碎冰上，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。實施例2E實施例2D(22g)在異丙醇(700mL)中在_78°C下用氨水(90mL)處理1小時，再攪 拌1小時，用6M HCl(300mL)淬滅，溫?zé)嶂?5°C并濃縮。濃縮物與水混合并用乙酸乙酯萃 取。將萃取液干燥(MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。實施例2F實施例2E(2. 89g)和實施例ID (2. 39g)在THF(20mL)中用二異丙基乙胺(3. 2mL) 處理，在60°C下攪拌18小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉處理并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥 (MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用1.5-5% 7M氨在甲醇/ 二氯甲烷中進行硅膠色譜分離。實施例2G經(jīng)己烷-洗滌的60%油性NaH(17g)在二氯甲烷(300mL)中在_5°C下用4，4_ 二 甲基-2-氧代-環(huán)己烷羧酸甲酯(53. 89g)(如 Tetrahedron (1992)，48 (21)，4459-64)中所 述制得)處理，攪拌30分鐘，冷卻至_78°C，用三氟甲磺酸酐處理，溫?zé)嶂?5°C，攪拌18小 時，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4),過濾并濃縮。實施例2H實施例2G(86g)、4_氯苯基硼酸(50g)、CsF (104g)和四(三苯基膦)鈀(0) (2. 5g)
31在2 IDME/甲醇(600mL)中在70°C下攪拌18小時，并濃縮。將濃縮物溶于乙醚中，將溶 液干燥(MgSO4),過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠過濾，用20%乙酸乙酯/己烷洗滌。實施例21硼氫化鋰(18g)用實施例2H(76g)在乙醚(400mL)和甲醇(23mL)中處理，在回流 下攪拌4小時，冷卻，用IM HCl淬滅，用水稀釋并用乙醚萃取。將萃取液干燥(MgSO4),過濾， 濃縮。濃縮物用0-30%乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜分離。實施例2J實施例21(17. 5g)在二氯甲烷(IOOmL)中在0°C下同時用甲磺酰氯(5. 6mL)和 TEA(2ImL)處理，攪拌5分鐘，用4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(17g)處理，在25°C下攪拌18 小時，用氯化銨洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。濃縮物用10%乙酸乙酯/己烷進行硅膠 色譜分離。實施例2K此實施例通過用實施例2J代替實施例IM中的實施例IL制備。實施例2L實施例2K(16. 9g)、實施例2F(22g)在二氯甲烷(200mL)中在25 °C下用 EDAC · HCl(11.06g)和DMAP(7.06g)處理，攪拌18小時，用二氯甲烷(400mL)稀釋，用飽和 氯化銨和鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。濃縮物用0-10%甲醇/氨飽和-二氯甲烷 進行硅膠色譜分離。1H WR(400MHz，DMS0-d6)S8.07(d，lH) 7. 90 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 36 (m，4H)， 7. 29 (m, 2H)，7. 20 (m, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 86 (d, 1H)，6. 80 (d, 2H)，6. 76 (d, 1H)，4. 02 (m, 1H)， 3. 50 (m, 4H)，3. 33 (m, 2H)，3. 16 (m, 4H)，2. 81 (s，2H)，2. 29 (ml2H)，1. 99 (s，2H)，1. 94 (m, 1H)， 1. 71 (m, 1H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例3A此實施例通過用2-溴-環(huán)己-1-烯甲醛(如Collect. Czech. Chem. Commun.，1961， 26,3059中所述制得)代替實施例IK中的實施例IJ制備。實施例3B此實施例通過用實施例3A代替實施例IL中的實施例IK制備。實施例3C此實施例通過用實施例3B代替實施例IM中的實施例IL制備。實施例3D此實施例通過用實施例3C和實施例2F分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 11 (d, 1H), 7. 92 (dd, 1H) ,7.71 (d, 2H), 7. 37 (d, 2Η), 7. 34 (m, 2Η)，7. 27 (t,2H)，7. 18 (t, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 94 (d, 1H)，6. 84 (m, 3H)，4. 04 (m, 1H)，3. 51 (br, 4H)，3. 27 (br, 10H)，2. 84 (br, 2H)，2. 33 (br, 6H)，2. 18 (br, 4H)，1. 97 (m, 1H)， 1. 76 (m, 1H) 1. 66(s，4H).實施例4A3_(R)_((芐氧羰基)氨基丁內(nèi)酯(按照在 J. Am. Chem. Soc. 1986，108， 4943-4952中所述的方法制得，7. 72g，32. 8mmol)在THF(IOOmL)中的溶液用氣體二甲胺飽和，在室溫下攪拌16小時，接著濃縮。殘余物通過硅膠塞過濾，用含50%丙酮的己烷洗脫， 得到所需產(chǎn)物。實施例4B實施例4A (8. 45g，30. 14mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用三丁基膦(9. 76mL, 39. 20mmol)和二硫化二苯(7. 30g，39. 20mmol)處理，并加熱到80°C 16小時。反應(yīng)混合物 濃縮并用硅膠柱色譜提純，用含0-50%乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到所需產(chǎn)物。實施例4C實施例4B(7. 5g)和二 (環(huán)戊二烯基)氯化鋯(IV)氫化物(10. 31g)在THF (IOOmL) 中在25°C下攪拌20分鐘，并濃縮。濃縮物用含50%乙酸乙酯的己烷進行硅膠色譜分離。實施例4D實施例4C(2. 87g)和N-異丙基甲胺(1. 92g)在1，2_ 二氯乙烷(50mL)中在25°C 下用三乙酰氧基硼氫化鈉(3g)處理，攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，用2M NaOH、水和鹽水洗 滌，接著干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。濃縮物用甲醇/ 二氯甲烷進行硅膠色譜分離。實施例4E此實施例通過用實施例4D代替實施例IC中的實施例IB制備。實施例4F此實施例通過用實施例4E代替實施例II中的實施例ID制備。實施例4G此實施例通過用實施例4F代替實施例IN中的實施例II制備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 08 (s，1H)，7. 98 (d，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 37 (m，4H)， 7. 28 (t, 2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 89 (d, 1H)，6. 78 (d, 2H)，6. 70 (d, 1H)，4. 01 (m, 1H)，
3.13 (m, 6H)，2. 75 (m, 2H)，2. 28 (m, 6H) 2. 04 (m, H)，1. 99 (m, 2H)，1. 43 (m, 2H)，1. 12 (m, 10H)，
0.97(s,6H).實施例5此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)-1-烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)和實施例4F分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II制備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 00 (m，1H)，8. 09 (s，1H)，7. 98 (d，1H)，7. 71 (d，2H)， 7. 36 (m, 4H)，7. 30 (t,2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 90 (d, 1H)，6. 78 (d, 2H)，6. 65 (d, 1H)，
4.00 (m, 2H)，3. 13 (m, 4H)，2. 78 (m, 2H)，2. 55 (m, 2H)，2. 40 (m, 4H)，2. 31 (m, 4H)，2. 00 (m, 3H)，
1.79 (m, 4H)，1. 58 (m, 4H)，1. 51 (m, 2H)，1. 12 (m, 6H).實施例6A此實施例通過用實施例4B代替實施例IC中的實施例IB制備。實施例6B實施例6A(6. 13g)在THF(200mL)中在25 °C下用二碳酸二叔丁酯(7g)處理，攪拌 4小時，并濃縮。將濃縮物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用IM NaOH、水和鹽水洗滌，并干燥 (Na2SO4),過濾，然后濃縮。濃縮物在THF(200mL)中在25°C下用IM Na0H(200mL)處理，攪 拌5小時，然后分離。水層用乙酸乙酯萃取，合并THF和乙酸乙酯萃取液，用水和鹽水洗滌 并干燥(Na2SO4),過濾和濃縮。
33
實施例6C此實施例通過用實施例6B代替實施例4C中的實施例5B制備。實施例6D此實施例通過實施例6C和2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷(如共同擁有的 美國專利申請序號10/988，338中所述制得)代替實施例4D中的實施例4C和N-異丙基甲 胺制備。實施例6E實施例6D(7. 86g)在二氯甲烷(200mL)中在25°C下用2M HCl在乙醚(200mL)中 處理，攪拌18小時，并濃縮。實施例6F此實施例通過用實施例6E代替實施例2F中的實施例ID制備。實施例6G此實施例通過用實施例6F和實施例3C代替實施例IN中的實施例II和實施例IM 制備。1H 匪R (300MHz, DMS0-d6) δ 8. 07 (s, 1H), 7. 92 (d, 1Η) ,7. 70(d,2H) ,7. 37(m,4H), 7. 30 (t, 2H)，7. 21 (t，1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 84 (d, 1H)，6. 79 (d, 2H)，4. 21 (m, 1H)，4. 09 (m, 1H)， 4. 01 (m, 2H)，3. 82 (m, 2H)，3. 46 (m, 1H)，3. 18 (m, 6H)，2. 86 (m, 4H)，2. 75 (m, 4H)，2. 28 (m, 2H)，2. 18 (m, 4H)，1. 88 (m, 4H)，1. 66 (m, 4H).實施例7此實施例通過用實施例3C代替實施例IN中的實施例IM制備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 09 (d, 1H)，7. 92 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H) ,7. 31 (m 7H)， 7. 18 (tt, 1H)，7. 12 (dt,2H)，6. 92 (d, 1H)，6. 82 (m, 3H)，4. 04 (m, 1H)，3. 51 (m, 4H)，3. 26 (m, 10H)，2. 82 (m, 2H)，2. 30 (m, 10H)，1. 94 (m, 1H)，1. 72 (m, 5H).實施例8A3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-苯硫基丁酸(如共同擁有的美國專利申 請序號10/988，338中所述制得)和HATU在DMF中的溶液用7-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷 (如Org. Lett.，2001，3，1371-1374中所述制得)和N-甲基嗎啉處理，在環(huán)境溫度下攪拌 30min，用乙酸乙酯稀釋，用1. 5% HCl、NaHCO3(aq)、H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃 縮、得到所需產(chǎn)物。實施例8B實施例8A在THF中的溶液用二乙胺處理，在環(huán)境溫度下攪拌2小時，濃縮。殘余 物用硅膠色譜提純，用CH2Cl2 (用NH3飽和)洗脫，接著用乙酸乙酯洗脫，得到所需產(chǎn)物。實施例8C此實施例通過用實施例8B代替實施例ID中的實施例IC制備。實施例8D此實施例通過用實施例8C代替實施例II中的實施例ID制備。實施例8E此實施例通過用實施例8D和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實施 例IM制備。
1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 9. 19 (m，1H)，8. 07 (d，1H)，7. 97 (d，1H)，7. 71 (d，2H)， 7. 31 (m 6H)，7· 20 (tt，1H)，7. 12(dt，2H)，6. 89 (d, 1H)，6· 76(d，2H)，6· 65 (d, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 31 (m, 4H)，3. 12 (m, 4H)，2. 90 (br, 2H)，2. 76 (m2H)，1. 96 (m, 21H).實施例9A此實施例通過用實施例6E代替實施例II中的實施例ID制備。實施例9B此實施例通過用實施例9A和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實施 例IM制備。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 08 (d，1H)，7. 94 (d，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 32 (m7H)， 7. 20 (tt, 1H) 7. 12 (dt,2H)，6. 87 (d, 1H)，6. 78 (d, 3H)，4. 40 (m, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 83 (m, 2H)，3. 54 (m, 2H)，3. 26 (m, 2H)，3. 14 (m, 4H)，2. 80 (br, 2H)，2. 78 (m, 4H)，1. 97 (m, 14H) ·實施例10此實施例通過用實施例9A代替實施例IN中的實施例II制備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 09 (d, 1H)，7. 95 (d, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 33 (m 7H)， 7. 20 (tt, 1H)，7. 12 (dt,2H)，6. 90 (d, 1H)，6. 79 (d, 3H)，4. 44 (m, 1H)，4. 03 (m, 1H)，3. 84 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 02 (m, 13H)，2. 25 (m, 6H)，1. 99 (m, 6H)，1. 43 (t, 2H)，0. 97 (s,6H) ·實施例11此實施例通過用實施例6F代替實施例IN中的實施例II制備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 07 (d, 1H)，7. 93 (d, 1H)，7. 70 (d, 2H)，7. 33 (m 7H)， 7. 20 (tt, 1H)，7. 12 (dt,2H)，6. 81 (m, 4H)，4. 41 (m, 1H)，4. 06 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H)，3. 47 (m, 1H)，3. 02 (m, 13H)，2. 25 (m, 6H)，1. 99 (m, 6H)，1. 43 (t, 2H)，0. 97 (s,6H).實施例12此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)和實施例9A分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II制備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 09 (d, 1H)，7. 95 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 32 (m 7H)， 7. 19 (tt, 1H)，7. 09 (dt,2H)，6. 90 (d, 1H)，6. 79 (d, 3H)，4. 45 (m, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 85 (m, 2H)，3. 55 (m, 2H)，3. 04 (m, 8H)，2. 34 (m, 8H)，1. 85 (m, 7H)，1. 54 (m, 5H).實施例13此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)和實施例6F分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II制備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 07 (d, 1H)，7. 93 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 32 (m 7H)， 7. 20 (t, 1H)，7. 09 (dt, 2H)，6. 87 (d, 1H)，6. 79 (d, 3H)，4. 45 (m, 1H)，4. 02 (m, 2H)，3. 84 (m, 2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 07 (m, 8H)，2. 33 (m, 8H)，1. 85 (m, 7H)，1. 54 (m, 5H).實施例14此實施例通過用實施例2K和實施例4F分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II制備。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 07 (d，1H)，7. 96 (dd，1H)，7. 71 (d2，H)，7. 33 (m 7H)，
357. 20 (tt, 1H)，7. 09 (dt,2H)，6. 87 (d, 1H)，6. 77 (m, 2H)，6. 72 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H)，3. 28 (m, 4H)，3. 12 (m, 4H)，2. 79 (m, 2H)，2. 48 (m, 2H)，2. 23 (m, 8H)，2. 02 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，1. 08 (m, 6H), 0. 96(s,6H).實施例15A此實施例通過用實施例6C和1，4_氧雜氮雜環(huán)庚烷代替實施例4D中的實施例4C 和N-異丙基-N-甲胺制備。實施例15B此實施例通過用實施例15A代替實施例6E中的實施例6D制備。實施例15C此實施例通過用實施例15B代替實施例II中的實施例ID制備。實施例15D此實施例通過用實施例15C和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM制備。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 32 (s, 1H) ,8. 01 (br, 1H) ,7. 67(d，2H) ,7. 34 (t， 4H)，7. 24 (m, 3H)，6. 99 (m, 3H)，6. 67 (br, 3H)，3. 97 (br, 1H)，3. 88 (s,2H)，3. 79 (s,2H)， 3. 73-3. 23 (br m, 12H)，3. 14 (m, 6H)，2. 29 (s,6H)，2. 08 (m, 2H)，1. 74 (s,4H).實施例16A此實施例通過用氮雜環(huán)庚烷代替實施例4D中的N-異丙基-N-甲胺制備。實施例16B此實施例通過用實施例16A代替實施例4E中的實施例4D制備。實施例16C此實施例通過用實施例16A代替實施例II中的實施例ID制備。實施例16D此實施例通過用實施例16C和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM制備。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 33 (s，1H)，8· 01 (d, 1Η)，7· 67(d，2H)，7· 34(t，4H)， 7. 23 (m, 3H)，6. 98 (m, 3H)，6. 67 (m, H)，3. 99 (m, 1H)，3. 82-3. 19 (br m, 10H)，3. 12 (s,4H)， 2. 86 (m, 2H)，2. 55 (br, 2H)，2. 29 (s,4H)，2. 06 (m, 1H)，1. 93 (m, 3H)，1. 74 (s,8H)，1. 60 (m, 2H).實施例17A此實施例通過用實施例6A代替實施例ID中的實施例IC制備。實施例17B此實施例通過用實施例17B代替實施例II中的實施例ID制備。實施例17C此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)和實施例17B分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 58 (brs, 1H), 9. 46 (brs, 1H), 8. 18 (d, 1Η), 8. 00 (dd, 1Η)，7. 77 (d, 2Η)，7. 41 (m, 2Η)，7. 29 (d, 2H)，7. 24 (m, 2H)，7. 13 (m, 4H)，6. 96 (m, 3H)，4. 12 (m,1H)，3. 87 (m, 1H)，3. 63 (m, 1H)，3. 38 (m, 4H)，3. 15 (m, 4H)，3. 02 (m, 2H)，2. 74 (s,6H)，2. 46 (m, 4H)，2. 09 (m, 2H)，1. 81 (m, 2H)，1. 57 (m, 4H).實施例18A此實施例通過用實施例2E和實施例17B代替實施例II中的實施例IH和實施例 ID制備。實施例18B此實施例通過用實施例18A和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 60 (brs, 1H), 9. 47 (brs, 1H), 8. 18 (d, 1Η), 7. 99 (dd, 1Η)，7. 77 (d, 2Η)，7. 41 (d, 2Η)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (m, 2H)，7. 15 (m, 3H)，7. 12 (d, 1H)，6. 96 (m, 3H)，6. 92 (d, 1H)，4. 10 (m, 1H)，3. 91 (m, 2H)，3. 60 (m, 2H)，3. 37 (m, 4H)，3. 15 (m, H))，3. 02 (m, 1H)，2. 74 (s，6H)，2. 25 (d, 4H)，2. 08 (m, 2H)，1. 71 (m, 4H).實施例19此實施例通過用實施例2F代替實施例IN中的實施例II制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 11 (d，1H)，7. 93 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 36 (m，4H)， 7. 27 (m, 2H)，7. 18 (m, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 97 (d, 1H)，6. 85 (m, 3H)，4. 05 (m, 1H)，3. 53 (m, 4H)， 3. 23 (m, 1H)，2. 83 (m, 1H)，2. 34 (m, 8H)，2. 22 (m, 2H)，1. 99 (m, 2H)，1. 96 (m, 1H)，1. 77 (m, 1H)， 1. 44(t，2H)，0. 97(s,6H).實施例20此實施例通過用實施例17B代替實施例IN中的實施例II制備。1H NMR (500MHz, DMS0-d6) δ 9. 46 (br s，1H)，8· 18 (d，1H)，7· 99 (dd，1H)，7· 76 (d， 2Η)，7. 40 (d, 2H)，7. 29 (d, 2H)，7. 23 (t, 2H)，7. 14 (s,4H)，6. 95 (m, 3H)，4. 11 (m, 1H)，3. 88 (m, 2H)，3. 58 (m, 4H)，3. 08 (m, 4H)，2. 73 (s, 6H)，2. 27 (m, 2H)，2. 08 (m, 2H)，2. 02 (s，2H)，1. 47 (t, 2H)，1. 00(s,6H).實施例21此實施例通過用4-(4-(4-(4_氯苯基)-5，6_ 二氫-2H-吡喃-3-基甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)代替實施 例IN中的實施例IM制備。1HNMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 27 (d, 1H)，8· 11 (d，1H)，7. 89 (d, 2H)，7. 59 (d, 2H)， 7. 48 (m，4H)，7. 37(m，3H)，7· 13 (m, 1H)，7. 01 (m3H)，4. 35(s，2H)，4· 24 (m, 1H)，3. 97(m，2H)， 3. 68 (m, 4H)，3. 36 (m, 6H)，3. 07 (m3H)，2. 68 (s, 2H)，2. 59 (m, 4H)，2. 14 (m, 2H)，1. 93 (m, 2H).實施例22A此實施例通過用實施例4E代替實施例2F中的實施例2E制備。實施例22此實施例通過用實施例2K和實施例22A分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II制備。1HNMR(400MHz, DMS0_d6) δ 9. 21 (brs, 1H) ,8. 17 (m, 1H)，8. 00 (dd, 1H)，7. 77 (d, 2H)， 7. 42 (m, 2H)，7. 31 (m, 2H)，7. 24 (m, 2H)，7. 14 (m, 4H)，6. 97 (m, 3H)，4. 11 (m, 1H)，3. 90 (m, 1H)， 3. 12 (m, 6H)，2. 84 (m, 3H)，2. 63 (m, 3H)，2. 25 (m, 2H)，2. 07 (m, 4H)，1. 49 (t，2H)，1. 16 (m, 6H)，0. 97(s,6H).實施例23此實施例通過用實施例22A代替實施例IN中的實施例II制備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 21 (brs, 1H), 8. 18 (m, 1H), 7. 99 (dd, 1Η), 7. 78 (d, 2Η)，7. 40 (d, 2Η)，7. 30 (d, 2Η)，7. 24 (m, 2H) ,7. 15 (m, 4H)，6. 97 (m, 3H)，4. 11 (m, 1H)，3. 89 (m, 1H) ,3. 13(m，6H)，2. 84(m，2H)，2· 63 (m，3H)，2. 28 (m，2H)，2. 07(m，4H)，1. 48(t，2H)，1. 17 (m, 6H)，1. 00(s,6H).實施例24此實施例通過用實施例2K代替實施例IN中的實施例IM制備。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 12. 14 (brs, 1H) ,9. 89 (brs, 1H) ,9. 52 (s, 1H) ,8. 18d, 1H)，8. 00 (dd, 1H)，7. 77 (d, 2H)，7. 41 (d, 2H)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (t,2H)，7. 14 (m, 4H)，
6.96 (m, 3H)，4. 12 (m, 1H)，3. 93 (m, 3H)，3. 63 (m, 4H)，2. 93 (m, 10H)，2. 24 (m, 2H)，2. 09 (m, 4H)，1. 48(t，2H)，0. 97(s,6H).實施例25此實施例通過用實施例2K和實施例6F分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II制備。1H WR(500MHz，DMS0-d6) δ 9. 58 (brs, 1H), 9. 39 (brs, 1H) ,8. 17 (s, 1H), 7. 99 (dd, 1Η)，7. 77 (d, 2Η)，7. 41 (d, 2H)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (t, 2H)，7. 14 (m, 4H)，6. 97 (m, 3H)，4. 63 (d, 1H)，4. 43 (d, 1H)，4. 13 (m, 1H)，3. 92 (m, 2H)，3. 69 (m, 2H)，3. 52 (m, 2H)，3. 01 (m, 6H)，2. 25 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 49 (m, 2H)，0. 98 (s,6H).實施例26此實施例通過用實施例17B和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM制備。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 9. 49 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 95 (dd, 1Η), 7. 71 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 84 (m, 2H)，6. 78 (d, 2H)，3. 98 (m, 1H) ,3. 28(m，2H) ,3. 12 (brs, 4H), 2. 81 (brs, 1H)，2· 77 (s，1H)，2· 46(s，6H)，2· 28(s，4H)， 2. 19 (m, 4H)，2. 00 (m, 1H)，1. 90 (m, 1H)，1. 65 (m, 4H).實施例27A此實施例通過用吡咯烷代替實施例4D中的N-異丙基乙胺制備。實施例27B此實施例通過用實施例27A代替實施例4E中的實施例4D制備。實施例27C此實施例通過用實施例27B代替實施例II中的實施例ID制備。實施例27D此實施例通過用實施例27C和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM制備。1HNMR (400MHz, DMS0_d6) δ 8. 08 (d, 1H)，7. 96 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 36 (m，4H)，
7.30 (t, 2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d，2H)，6. 87 (m, 1H)，6. 77 (d, 2H)，6. 72 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H) ,3. 26(m，2H)，3· 12 (brs, 4H), 2. 97(m，6H)，2· 76 (s, 1H) ,2. 28 (brs,4H) ,2. 19，(m，4H)，2.05 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)，1. 82 (brs,4H)，1. 65 (m, 4H).實施例28此實施例通過用實施例2K和實施例17B分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II制備。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 9. 59 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 94 (dd, 1Η), 7. 70 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η) ,7. 21 (tt, 1Η)，7. 09 (d, 2H)，6. 83 (d, 1H)，6. 78 (d, 3H)，
3.97 (m, 1H)，3. 28 (m, 2H)，3. 13(brs，4H)，2. 90 (brs, 2H)，2. 79(s，2H) 2. 55(s，6H)，
2.28 (brs,4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (s, 2H)，1. 90 (m, 2H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例29此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)-1-烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)和實施例27C分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 60 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 94 (dd, 1Η) 7. 71 (d, 2Η), 7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 20 (t, 1Η)，7. 09 (d, 2H)，6. 83 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H)，
3.26 (m, 2H), 3. 12 (brs, 4H), 2. 80 (m，5H)，2. 76(s，2H)，2· 40 (m, 4H), 2. 31(brs,4H)，1. 99 (m, 1H)，1. 89 (m, 1H)，1. 77 (brs,6H)，1. 58 (m, 2H)，1. 51 (m, 2H).實施例30A此實施例通過用實施例2E和實施例27B代替實施例II中的實施例IH和實施例 ID制備。實施例30B此實施例通過用實施例30A代替實施例IN中的實施例II和實施例ID制備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 57 (brs, 1H), 8. 07 (d, 1H), 7. 93 (dd, 1Η), 7. 70 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 21 (t，1Η)，7. 12 (d, 2H)，6. 81 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H)，3. 26 (m, 2H)，3. 12 (brs，4H)，2. 80 (m, 5H)，2. 76 (s,2H)，2. 27 (m, 4H)，2. 22 (m, 2H)， 1. 99 (m, 3H)，1. 88 (m, 1H)，1. 77 (brs,4H)，1. 43 (t, 2H)，0. 97 (s,6H).實施例31此實施例通過用實施例2K和實施例30A分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II制備。1HNMR(400MHz, DMS0_d6) δ 9. 52 (brs, 1H)，8· 06 (d, 1Η)，7· 92 (dd, 1Η)，7· 70(d，2H)， 7. 36 (m, 4H)，7. 30 (t, 2H)，7. 21 (t，1H)，7. 08 (d, 2H)，6. 81 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H)， 3. 26 (m, 2H)，3. 12 (brs, 4H)，2. 76 (s,2H)，2. 75 (m, 5H)，2. 26 (m, 4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (m, 3H)，1. 86 (m, 1H)，1. 76 (brs,4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例32此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)和實施例30A分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II制備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 50 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 94 (dd, 1Η), 7. 71 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 20 (t, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 83 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H) ,3. 26(m，2H) ,3. 12 (brs, 4H), 2. 80(m，5H)，2. 76(s，2H)，2· 40 (m，4H)，2· 31 (brs，4H)，1.98 (m, 1H)，1. 87 (m, 1H)，1. 76 (brs,6H)，1. 58 (m, 2H)，1. 51 (m, 2H).實施例33此實施例通過用實施例4F和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實施 例IM制備。1H 匪R (300MHz, DMS0-d6) δ 9. 03 (s, 1H) ,8. 08 (d, 1H) ,7. 97 (d, 1H), 7. 71 (d,2H), 7. 39-7. 34 (m, 4Η)，7. 30 (t,2H)，7. 20 (tt, 1H)，7. 13 (dt，2H)，6. 88 (m, 1H)，6. 78 (d, 2H)， 6. 70 (m, 1H), 3. 99 (m, 1H) ,3. 37-3. 26 (m，4H)，3. 12(s，4H)，2. 76(s，2H)，2· 68-2. 53(m，2H)，
2.34-2. 13 (m, 10H)，2. 10-1. 95 (m, 2H)，1. 66 (s,4H)，1. 13 (m, 6H).實施例34此實施例通過用實施例2K和實施例27C分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II制備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 9. 53 (s，1H)，8· 08 (d, 1H)，7· 97 (dd, 1H)，7· 71 (d, 2H)，7. 40-7. 34 (m, 4H)，7. 30 (t,2H)，7. 20 (tt, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 89 (d, 1H)，6. 78 (d, 2H)，
6.71 (d, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 38-3. 27 (m, 4H)，3. 20-2. 84 (m, 10H)，2. 79 (s, 2H)，2. 27 (s, 4H)， 2. 20 (t, 2H)，2. 03 (m, 2H)，1. 85 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例35此實施例通過用實施例3C和實施例30A分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II制備。1HNMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 06 (d, 1H)，7. 93 (dd, 1H)，7 4H)，7. 30 (m, 2H)，7. 21 (m, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 81 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3 4H)，3. 12 (s，4H)，2. 78 (m, 6H)，2. 27 (s,4H)，2. 18 (m, 4H)，1. 99 (m, 1H)，1 4H)，1. 66(s,4H).實施例36此實施例通過用實施例2K和實施例9A分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 09 (d，1H)，7. 97 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 33 (m，6H)，
7.21 (m, 1H)，7. 08 (d, 2H)，6. 87 (m, 1H)，6. 78 (m, 3H)，3. 99 (m, 1H)，3. 14 (m, 4H)，2. 95 (m, 1H)， 2. 80 (m, 3H)，2. 58 (s,6H)，2. 28 (m, 4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例37此實施例通過用實施例2K和實施例17B分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 09 (d，1H)，7. 97 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 33 (m，6H)， 7. 21 (m, 1H)，7. 08 (d, 2H)，6. 87 (m, 1H)，6. 78 (m, 3H)，3. 99 (m, 1H)，3. 14 (m, 4H)，2. 95 (m, 1H)， 2. 80 (m, 3H)，2. 58 (s,6H)，2. 28 (m, 4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例38此實施例通過用4-(4_(1，1'-聯(lián)苯基-2-基甲基)-1_哌嗪基)苯甲酸(如共同 擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)代替實施例IN中的實施例1M，并用實 施例17B代替實施例IN中的實施例II制備。 1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 19 (d, 1H), 7. 99 (dd, 1H)，7. 76 (d, 3H)，7. 52 (d, 4H)，
71(d，2H)，7. 36 (m,
97 (m, 1H)，3· 26 (m, .87 (m, 1H)，1. 76 (s，
407. 40 (d, 2H)，7. 35 (m, 1H)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (t,2H)，7. 16 (t,2H)，6. 96 (m, 3H)，4. 25 (br, 2H)，4. 12 (m, 1H)，3. 37 (m, 2H)，3. 14 (m, 1H)，3. 10 (br, 8H)，2. 74 (s,6H)，2. 10 (m, 2H).實施例39此實施例通過用4-(4_(1，1'-聯(lián)苯基-2-基甲基)-1_哌嗪基)苯甲酸(如共同 擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述制得)代替實施例IN中的實施例IM制備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 19 (d，1H)，8. 00 (dd，1H)，7. 76 (d，2H)，7. 52 (m，5H)， 7. 14 (m, 8H)，6. 96 (m, 3H)，4. 29 (m, 2H)，4. 14 (m, 2H)，4. 02 (m, 1H)，3. 10 (m, 8H) 2. 13 (m, 2H).上文是為了舉例說明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯 而易見的改變和變化都在如權(quán)利要求書中所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
選自下述的化合物N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基 1 環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 1 環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 1 環(huán)庚烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 ((1S，4S) 2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，4 (((1R) 3 (7 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 7 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (1，4 氧雜氮雜環(huán)庚烷 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，4 (((1R) 3 (氮雜環(huán)庚烷 1 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 1 環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基 1 環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((4 (4 氯苯基) 5，6 二氫 2H 吡喃 3 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 ((1S，4S) 2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺?；? N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺酰基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環(huán)己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 ((1S，4S) 2 氧雜 5 氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，N (4 (4 ((4′ 氯(1，1′ 聯(lián)苯) 2 基)甲基) 1 哌嗪基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺和N (4 (4 ((4′ 氯(1，1′ 聯(lián)苯) 2 基)甲基) 1 哌嗪基)苯甲?；? 4 (((1R) 3 (4 嗎啉基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺，或其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或代謝物。
2.化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基) 苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺?；?苯磺酰胺或其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或代謝物。
3.一種組合物，其包含賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物。
4.權(quán)利要求1或2的化合物在制備治療患者以下疾病的藥物中的用途膀胱癌、腦癌、 乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴 細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細(xì)胞性 白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌。
全文摘要
公開了抑制抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員活性的化合物，含有所述化合物的組合物以及治療疾病的方法，所述疾病期間在抗細(xì)胞凋亡家族蛋白質(zhì)成員中的一個或多個被表達。
文檔編號A61K31/635GK101928264SQ20101023657
公開日2010年12月29日 申請日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月12日
發(fā)明者A·R·昆澤, C·L·林奇, C·M·樸, H·丁, M·布倫科, S·W·埃爾莫爾, W·J·麥克切蘭, X·宋, X·王 申請人:雅培制藥有限公司