專利名稱：具有核堿基支架的二酮酸靶標(biāo)在hiv整合酶的抗-hiv復(fù)制抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物、其組合或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于抑制HIV整合酶、預(yù)防或治療HIV感染以及治療AIDS和ARC。式I的化合物如下定義
包括其互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體以及如果合適的話，其旋光異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的核堿基支架和R基團(tuán)定義為 (i)具有尿嘧啶核堿基支架的酮酸；
R1和R2獨(dú)立地是 a)H， b)C1-6烷基， c)C1-6氟烷基， d)C1-6烷基S(O)nR，其中n選自0-2，R選自C1-3烷基、苯基和取代苯基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， e)具有1-3個(gè)取代基的C5-6環(huán)烷基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， f)C1-6鏈烯基， g)C1-6烷基COnRa，其中n選自1和2，Ra選自 1)C1-6烷基， 2)H， h)苯基， i)具有1-3個(gè)取代基的取代苯基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， j)芐基， k)具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， l)被苯基取代的C2-6烷基， m)被苯基取代的C2-6烷基，所述的苯基可以被1-3個(gè)取代基取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， n)Rb， o)被Rb取代的C1-6烷基， 其中每個(gè)Rb是含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，所述的環(huán)可以在碳或氮上被1-3個(gè)取代基取代或不被取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， R3選自 a)H， b)C1-6烷基， c)鹵素， d)羥基， e)苯硫基， f)具有1-3個(gè)取代基的取代苯硫基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， g)芐基， h)具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， R4選自 a)CO2Rc，其中Rc選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽， b)P(O)(ORd)(ORe)，其中Rd和Re可以是相同的或不同的并且選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
(ii)具有黃嘌呤核堿基支架的酮酸；
R1、R2和R3獨(dú)立地是 a)H， b)C1-6烷基， c)C1-6氟烷基， d)C1-6烷基S(O)nR，其中n選自0-2，R選自C1-3烷基、苯基和取代苯基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， e)具有1-3個(gè)取代基的C5-6環(huán)烷基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， f)C1-6鏈烯基， g)C1-6烷基COnRa，其中n選自1和2，Ra選自 1)C1-6烷基， 2)H， h)苯基， i)具有1-3個(gè)取代基的取代苯基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， j)芐基， k)具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， l)被苯基取代的C2-6烷基， m)被苯基取代的C2-6烷基，所述的苯基可以被1-3個(gè)取代基取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， n)Rb， o)被Rb取代的C1-6烷基， 其中每個(gè)Rb是含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述的環(huán)可以在碳或氮上被1-3個(gè)取代基取代或不被取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， R4選自 a)CO2Rc，其中Rc選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽， b)P(O)(ORd)(ORe)，其中Rd和Re可以是相同的或不同的并且選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
(iii)具有次黃嘌呤核堿基支架的酮酸；
R1、R2和R3獨(dú)立地是 a)H， b)C1-6烷基， c)C1-6氟烷基， d)C1-6烷基S(O)nR，其中n選自0-2，R選自C1-3烷基、苯基和取代苯基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， e)具有1-3個(gè)取代基的C5-6環(huán)烷基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， f)C1-6鏈烯基， g)C1-6烷基COnRa，其中n選自1和2，Ra選自 1)C1-6烷基， 2)H， h)苯基， i)具有1-3個(gè)取代基的取代苯基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， j)芐基， k)具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， l)被苯基取代的C2-6烷基， m)被苯基取代的C2-6烷基，所述的苯基可以被1-3個(gè)取代基取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， n)Rb， o)被Rb取代的C1-6烷基， 其中每個(gè)Rb是含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，所述的環(huán)可以在碳或氮上被1-3個(gè)取代基取代或不被取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， R4選自 a)CO2Rc，其中Rc選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽， b)P(O)(ORd)(ORe)，其中Rd和Re可以是相同的或不同的并且選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
iv)具有嘌呤核堿基支架的酮酸；
R1、R2和R3獨(dú)立地是 a)H， b)C1-6烷基， c)C1-6氟烷基， d)C1-6烷基S(O)nR，其中n選自0-2，R選自C1-3烷基、苯基和取代苯基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， e)具有1-3個(gè)取代基的C5-6環(huán)烷基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， f)C1-6鏈烯基， g)C1-6烷基COnRa，其中n選自1和2，Ra選自 1)C1-6烷基， 2)H， h)苯基， i)具有1-3個(gè)取代基的取代苯基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， j)芐基， k)具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， l)被苯基取代的C2-6烷基， m)被苯基取代的C2-6烷基，所述的苯基可以被1-3個(gè)取代基取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， n)Rb， o)被Rb取代的C1-6烷基， 其中每個(gè)Rb是含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，所述的環(huán)可以在碳或氮上被1-3個(gè)取代基取代或不被取代，其中取代基選自 1)鹵素， 2)羥基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， R4選自 a)CO2Rc，其中Rc選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽， b)P(O)(ORd)(ORe)，其中Rd和Re可以是相同的或不同的并且選自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)鈉或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括可用于抑制HIV整合酶的藥物組合物，其包含有效量的本發(fā)明的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還包括可用于治療HIV感染或用于治療AIDS或ARC的藥物組合物。本發(fā)明還包括抑制病毒酶、HIV整合酶的方法以及抑制HIV生長(zhǎng)或復(fù)制的方法或治療HIV感染或治療AIDS或ARC的方法。此外，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物以及治療有效量的一種用于治療AIDS的藥劑的組合，所述的ASDS藥劑選自(i)AIDS或HIV抗病毒劑，(ii)抗感染藥劑，(iii)免疫調(diào)節(jié)劑，(iv)其它有用的治療劑包括抗生素以及其它抗病毒劑。
對(duì)于R1、R2和R3，本發(fā)明的化合物可以具有區(qū)域異構(gòu)體，這些區(qū)域異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心，并且可以以旋光異構(gòu)體的形式存在，所有這些異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述的化合物可以具有幾何異構(gòu)體，并且這些形式包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以以互變異構(gòu)體形式存在。因此，術(shù)語(yǔ)“及其互變異構(gòu)體”被用于描述式I的化合物的互變異構(gòu)體形式例如Ia和Ib(如下所示)。

通式I表示的化合物及其互變異構(gòu)體，可以理解，對(duì)于本發(fā)明來說，還包括互變異構(gòu)體Ia和Ib。類似地，當(dāng)關(guān)于化合物(Ia)，可以理解，對(duì)本發(fā)明的目的而言，同樣是指互變異構(gòu)體(I)和(Ib)。這也適用于互變異構(gòu)體(Ib)。
當(dāng)涉及R1、R2、R3、R4的變體在任何式I中存在不止一次時(shí)，它們每次存在的定義是相互不相關(guān)的。只有當(dāng)這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，核堿基和變體的組合才是允許的。
本發(fā)明的化合物用于抑制HIV整合酶，預(yù)防或治療HIV感染以及治療被稱為AIDS的疾病。治療AIDS或預(yù)防或治療HIV感染被定義為包括治療各種各樣的HIV感染狀態(tài)AIDS、ARC和實(shí)際的或潛在的暴露于HIV(例如，通過輸血、體液交換、咬、針頭穿刺、在內(nèi)科或牙科操作中暴露于患者血液，以及其它方式)。
其它應(yīng)用也是本發(fā)明的一部分。例如，本發(fā)明的化合物用于抗病毒化合物制備和進(jìn)行其篩選試驗(yàn)，包括分離病毒酶變異體以及進(jìn)一步了解所述的酶，HIV整合酶。
本發(fā)明還提供結(jié)構(gòu)式(I)的化合物制備藥物組合物的用途，所述的藥物組合物可用于抑制HIV整合酶和治療AIDS或ARC。
本發(fā)明的化合物可以以“公知的藥學(xué)上可接受的”鹽的形式給藥。后者是指包括所有可接受的鹽例如乙酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、粘酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、棒酸鹽、N-甲基葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、依地酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、葡庚糖酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇酰基阿散酸鹽、硫酸鹽、己基間苯二酚甲酸鹽、堿式乙酸鹽、哈胺(hydrabamine)、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、鞣酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、8-氯茶堿、碘化物、甲苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙基碘、乳酸鹽、panoate、戊酸鹽，以及可以用作用于改變?nèi)芙舛然蛩馓匦曰蚩梢员挥糜诰忈尰蚯八幹苿﹦┬偷钠渌镔|(zhì)。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括具有抗衡離子的那些，例如鈉、鉀、鈣、鋰、鎂、鋅和來自堿如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷和氫氧化四甲銨。
此外，在存在羧酸(-COOH)或醇基的情況中，可以使用藥學(xué)上可接受的酯，例如，乙酸酯、馬來酸酯、新戊酰氧基甲基等，更優(yōu)選C1-C20酯以及本領(lǐng)域已知的用于改善溶解度或水解特性用作緩釋或前藥制劑的那些酯。藥學(xué)上可接受的酯還可以用于存在膦酸基[-PO(OH)2]的情況中。連接于核堿基支架的二酮膦酸也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的化合物的治療有效量可以通過口服、胃腸外、吸入噴霧劑或直腸方式以含有藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑的劑量單位制劑形式給予患者，包括納米微粒給藥方法。術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的″是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并且對(duì)患者或受試者沒有毒害。藥物組合物可以以口服懸浮液或片劑、鼻噴霧劑以及可注射制劑(可注射含水或含油懸浮液或栓劑)的形式給藥。這種治療方法構(gòu)成本發(fā)明的一部分。所使用的給藥途徑(口服如溶液或懸浮液、立即釋放片劑、鼻氣霧劑或吸入劑、注射溶液或懸浮液或以栓劑的形式直腸給藥)涉及在藥物制劑領(lǐng)域中公知的技術(shù)。
本發(fā)明的化合物可以以優(yōu)選的形式(例如片劑)和約0.1-200mg/kg體重的優(yōu)選劑量范圍以分劑量口服給予人。任何特定患者的具體劑量水平和給藥次數(shù)可以變化，取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性、該化合物的代謝和作用持續(xù)時(shí)間、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數(shù)、排泄速度、組合用藥以及具體病癥的嚴(yán)重程度和患者進(jìn)行的治療。
本發(fā)明還包括式I的HIV整合酶抑制劑化合物與一種或多種其它治療劑的治療有效組合，所述的一種或多種其它治療劑例如是AIDS抗病毒劑、其它抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥劑、抗生素、疫苗或其它治療劑。一些例子如下所示。
抗病毒劑 藥物名稱制造商治療用途 097 Hoechst/Bayer HIV感染、AIDS、ARC(NNRT 抑制劑) 安潑那韋(Amprenivir)Glaxo WellcomeHIV感染、AIDS、ARC(蛋白 141W94，GW141 酶抑制劑) 阿巴卡韋(1592U89) Glaxo WellcomeHIV感染、AIDS、ARC(RT GW 1592 抑制劑) 醋孟南 Carrington Labs(Irving，TX) ARC 阿昔洛韋Burroughs WellcomeHIV感染、AIDS、ARC、與 AZT組合 AD-439 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARC AD-519 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARC 阿特福韋二吡呋酯Gilead Sciences HIV感染 AL-721 Ethigen(Los Angeles，CA) ARC，PGL HIV陽(yáng)性的，AIDS α干擾素 Glaxo Wellcome卡波西肉瘤，HIV在組合w/齊多夫定中 安沙霉素Adria Laboratories(Dublin，OH) ARC LM 427 Erbamont(Stamford，CT) 抗體，其中和pH不穩(wěn)定的 Advanced Biotherapy AIDS，ARC α異常干擾素Concepts(Rockville，MD) AR 177 Aronex Pharm HIV感染，AIDS，ARC β-氟-ddA National Cancer Institute與AIDS有關(guān)的疾病 BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/NovartisHIV感染、AIDS、 (CGP-73547) ARC(蛋白酶抑制劑) BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/NovartisHIV感染、AIDS、 (CGP-61755) ARC(蛋白酶抑制劑) CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染 西多福韋Gilead Science CMV視網(wǎng)膜炎，皰疹，乳頭狀瘤病毒 硫酸凝膠多糖(curdlan AJI Pharma USA HIV感染 sulfate) 巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白MedlmmuneCMV視網(wǎng)膜炎 賽美維(Cytovene)Syntex 視力威脅CMV 更昔洛韋(Ganciclovir)周圍CMV視網(wǎng)膜炎 ddIBristol-Myers Squibb HIV感染，AIDS， 雙脫氧肌苷 ARC；與AZT/d4T組合 DMP-450AVID(Camden，NJ) HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制劑) 依非韋倫(DMP-266) DuPont Merck HIV感染、AIDS、ARC(非核苷RT抑制劑) EL10 Elan Corp，PLC(Gainesville，GA) HIV感染 泛昔洛韋 Smith Kline 帶狀皰疹，單純皰疹 FTCEmory University HIV感染、AIDS、ARC(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑) GS 840 GileadHIV感染、AIDS、ARC(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑) HBY097 Hoechst Marion RousselHIV感染、AIDS、ARC(非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑) 金絲桃素 VIMRx Pharm. HIV感染、AIDS、ARC 重組人干擾素β Triton Biosciences(Almeda，CA)AIDS，卡波西肉瘤，ARC 干擾素α-n3Interferon ScienesARC，AIDS 莫地那韋 MerckHIV感染，AIDS，ARC，無 癥狀的HIV陽(yáng)性；與 AZT/ddI/ddC組合 ISIS-2922ISIS Pharmaceuticals CMV視網(wǎng)膜炎 KNI-272 Natl.Cancer Institute與HIV有關(guān)的疾病 拉米夫定，3TCGlaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC(逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑)；還與AZT一起 洛布卡韋 Bristol-Myers Squibb CMV感染 奈非那韋 Agouron Pharmaceuticals HIV感染、AIDS、ARC(蛋白 酶抑制劑) 奈韋拉平 Boeheringer IngleheimHIV感染、AIDS、ARC(RT 抑制劑) Novapren Novaferon Labs，Inc.(Akron，OH) HIV抑制劑 肽T八肽序列 Peninsula Labs(Belmont，CA) AIDS 磷酰甲酸三鈉 Astra Pharm.Products，Inc. CVV視網(wǎng)膜炎，HIV感染， 其它CMV PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染、AIDS、ARC(蛋白 酶抑制劑) 普羅布考 Vyrex HIV感染、AIDS RBC-CD4Sheffield Med.Tech(Houston，TX) HIV感染、AIDS、ARC 利托那韋 Abbott HIV感染、AIDS、ARC(蛋白 酶抑制劑) 沙奎那韋 Hoffmann-LaRocheHIV感染、AIDS、ARC(蛋白 酶抑制劑) 司他夫定；d4T二脫氫脫氧Bristol-Myers SquibbHIV感染、AIDS、ARC 胸苷 伐昔洛韋 Glaxo Wellcome 生殖器HSV & CMV感染 病毒唑(利巴韋林) Viratek/ICN(Costa Mesa，CA) 無癥狀的HIV陽(yáng)性，LAS， ARC VX-478 Vertex HIV感染、AIDS、ARC 扎西他濱 Hoffmann-LaRocheHIV感染、AIDS、 ARC、與AZT一起 齊多夫定；AZT Glaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC、卡 波西肉瘤、與其它治療組合 替諾福韋diisoproxil富馬酸 Gilead HIV感染、AIDS、ARC(RT 鹽(Viread) 抑制劑) Combivir GSK HIV感染、AIDS、ARC(RT 抑制劑) 阿巴卡韋琥珀酸鹽(或GSK HIV感染、AIDS、(逆轉(zhuǎn)錄酶 Ziagen) 抑制劑) Fuzeon(或T-20)Roche/Trimeris HIV感染、AIDS、病毒融合 抑制劑 免疫調(diào)節(jié)劑 藥物名稱制造商 治療用途 AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS 溴匹利明Pharmacia Upjohn 晚期AIDS 醋孟南 Carrington Labs，Inc.(Irving，TX) AIDS，ARC CL246，738 American Cyanamid AIDS，卡波西肉瘤 Lederle Labs EL10Elan Corp，PLC(Gainesville，GA)HIV感染 FP-21399Fuki Immuno PHARM 阻滯HIV與CD4+細(xì)胞融合 γ干擾素Genentech ARC，在組合w/TNF中 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞 Genetics Institute AIDS 集落刺激因子Sandoz 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞 Hoeschst-Roussel AIDS 集落刺激因子Immunex 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞 Schering-PloughAIDS，組合w/AZT 集落刺激因子 HIV核心顆粒免疫刺激劑Rorer 血清陽(yáng)性HIV IL-2 Cetus AIDS，組合w/AZT 白細(xì)胞介素-2 IL-2 Hoffman-LaRocheAIDS，ARC，HIV，在組合 白細(xì)胞介素-2 Immunexw/AZT中 IL-2 Chiron AIDS，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加 白細(xì)胞介素-2 (阿地白介素) 靜脈內(nèi)免疫球蛋白(人) Cutter Biological(Berkeley，CA)兒童AIDS，在組合w/AZT 中 IMREG-1 hnreg(New Orleans，LA) AIDS，卡波西肉瘤，ARC， PGL IMREG-2 Imreg(New Orleans，LA AIDS，卡波西肉瘤，ARC， PGL 二乙基二巰基氨基甲酸鈉 Merieux Institute AIDS，ARC α-2干擾素 Schering Plough卡波西肉瘤w/AZT，AIDS 甲硫氨酸-腦啡肽 TNI Pharmaceutical(Chicago，IL)AIDS，ARC MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波西肉瘤 胞壁酰基-三肽 粒細(xì)胞集落刺激因子 Amgen AIDS，在組合w/AZT中 Remune Immune Response Corp.免疫治療 rCD4 GenentechAIDS，ARC 重組的可溶性人CD4-IgG rCD4-IgG雜合體(Hybrids) AIDS，ARC 重組的可溶性人CD4Biogen AIDS，ARC 干擾素α2a Hoffman-LaRoche 卡波西肉瘤，AIDS，AR， 組合w/AZT SK&F1-6528 Smith Kline HIV感染 可溶解性T4 胸腺噴丁 ImmunobiologyResearch HIV感染Institute(Annandale，NJ) 腫瘤壞死因子(TNF)GenentechARC，在組合w/γ干擾素中 抗感染藥劑 藥物名稱制造商治療用途 氯林可霉素和伯氨喹啉Pharmacia Upjohn PCP 氟康唑 Pfizer隱球菌腦膜炎，念珠菌病 制霉菌素軟錠劑 Squibb Corp. 預(yù)防口腔白念珠菌病 鹽酸依氟鳥氨酸 Merrell Dow PCP 戊烷脒β-羥乙基磺酸鹽(IM & IV) LyphoMed(Rosemont，IL) PCP治療 甲氧芐啶抗菌劑 甲氧芐啶/磺胺類藥劑 抗菌劑 吡曲克辛 Burroughs Wellcome PCP治療 戊烷脒β-羥乙基磺酸鹽 Fisons Corporation PCP預(yù)防 螺旋霉素 Rhone-Poulenc隱孢子原蟲性腹瀉 Intraconazole-R51211 Janssen Pharm組織胞漿菌??；隱球菌腦膜 炎 三甲曲沙 Warner-Lambert PCP 其它藥劑 藥物名稱 制造商治療用途 柔紅霉素 NeXstar，Sequus 卡波西肉瘤 重組體人紅細(xì)胞生成素 Ortho Pharm.Corp. 嚴(yán)重的貧血有關(guān)的w/AZT治療 重組人生長(zhǎng)激素Serono與AIDS有關(guān)的消瘦，惡病質(zhì) 醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb 治療與厭食癥有關(guān)的w/AIDS 睪酮 Alza，Smith Kline 與AIDS有關(guān)的消瘦 完全胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)Norwich Eaton Pharmaceuticals與AIDS有關(guān)系的腹瀉和吸收 障礙 本發(fā)明的化合物與AIDS抗病毒劑、其它抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥劑、抗生素、疫苗、其它治療劑的組合不局限于上表所列的那些，但是包括，原則上，可用于治療HIV感染或用于治療AIDS或ARC的任何藥物組合物的任何組合。優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和蛋白酶抑制劑(例如，莫地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋等)、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[核苷(例如，AZT、3TC、ddC、ddI、d4T、阿波卡韋等和/或非核苷(例如依非韋倫、奈韋拉平等)的同時(shí)或交替治療，或這些抑制劑(參見上表)的兩種或更多種的某些組合。引用組合的相關(guān)專利的一些代表性例子是EPO 0,484,071、U.S.5,413,999、WO 9962513。
在這些組合藥中，本發(fā)明的化合物以及其它活性劑可以分開給藥或同時(shí)給藥。此外，可以將一種成分在給予其它藥物之前、同時(shí)或之后給藥。
提供下列代表性例子用于詳細(xì)說明本發(fā)明的化合物的制備。所述的實(shí)施例不應(yīng)被理解為用于限制本發(fā)明的范圍。此外，在下面實(shí)施例中所述的化合物不應(yīng)被看作是僅構(gòu)成本發(fā)明化合物的一部分，該化合物的組成部分或它們的部分的任何組合本身都可以構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這已經(jīng)在本專利文件中以前提及過。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)容易理解，在下面制備方法中所述的反應(yīng)條件和合成轉(zhuǎn)化的已知變化可以用于制備本發(fā)明的其它化合物。
化學(xué)合成 代表性實(shí)施例1-12的化學(xué)方案是如下所示的方案1和2。

Ra-dBn，2-F-Bn，4-F-Bn，4-CF3-Bn 方案1
a b c d e f RBn 2-F-Bn 4-F-Bn 4-CF3-Bn H 4-F-Bn R′ Bn 2-F-Bn 4-F-Bn 4-CF3-Bn BnBn 方案2 代表性實(shí)施例1 4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3a)。

步驟15-乙?；?1，3-二芐基尿嘧啶(2a)的制備。

將5-乙酰基尿嘧啶(3.1g，20mmol)和碳酸鉀(6.9g，50mmol)在DMF(75mL)中的懸浮液攪拌20min。然后加入芐基溴(6.0mL，50mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌8h。真空蒸除DMF。殘余物用柱色譜(二氯甲烷∶甲醇40∶1)提純。將合適的級(jí)分(fraction)濃縮并用乙醇結(jié)晶，得到5.34g白色固體。收率是79.8％。Mp.92-93℃.1HNMR(CDCl3)8.23(s，1H)，7.29-7.49(m，10H)，5.17(s，2H)，5.01(s，2H)，2.62(s，3H)。13CNMR(CDCl3)194.5，160.7，151.0，148.4，136.2，134.4，129.2，129.0，128.9，128.5，128.2，127.8，112.2，53.4，44.9，30.7.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C20H19N2O3 335.1396，實(shí)測(cè)值335.1412。
步驟24-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3a)的制備。

在室溫下，向攪拌下的叔丁醇鈉(577mg，6mmol)在無水THF(15mL)中的溶液中滴加在THF(7mL)中的草酸二甲酯(472mg，4mmol)，接著滴加在THF(8mL)中的5-乙?；?1，3-二芐基尿嘧啶(2a)(669mg，2mmol)。所得混合物在室溫下攪拌4h，然后酸化至pH＝2。蒸除THF。在CH2Cl2(100mL)中的殘余物用鹽水(20mL)洗滌并用柱色譜提純(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)。將合適的級(jí)分濃縮并用乙醇結(jié)晶，得到254mg黃色固體。收率是29.1％。Mp.158-159℃.1HNMR(CDCl3)15.04(s，br，1H)，8.36(s，1H)，7.72(s，1H)，7.29-7.49(m，10H)，5.18(s，2H)，5.05(s，2H)，3.92(s，3H)。13CNMR(CDCl3)185.7，168.8，162.4，159.7，150.5，148.5，136.0，134.0，129.4，129.1，129.0，128.5，128.3，127.9，109.0，101.6，53.7，53.2，45.0.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C23H21N2O6421.1400，實(shí)測(cè)值421.1418。
代表性實(shí)施例2 4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(4a)
將4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3a)(757mg，1.8mmol)在二烷(100mL)中的溶液與1N HCl(60mL)一起回流4h。將溶液蒸發(fā)至干。所得固體用己烷和乙酸乙酯(3∶1)重結(jié)晶，得到617mg淺黃色固體。收率是84.2％。Mp.186-188℃.1HNMR(DMSO-d6)8.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.24-7.36(m，10H)，5.16(s，2H)，5.02(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6)186.1，169.0，163.2，159.9，151.1，150.2，136.5，135.8，128.7，128.4，128.0，127.8，127.6，127.3，107.7，100.9，52.8，44.2.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C22H19N2O6 407.1243，實(shí)測(cè)值407.1248。
代表性實(shí)施例3 4-[1，3-雙(2-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3b)。

步驟11，3-雙(2-氟芐基)-5-乙酰基尿嘧啶(2b)的制備
除用2-氟芐基溴代替芐基溴以外，使用與實(shí)施例1步驟1所述的類似方法，合成此步驟的標(biāo)題化合物。收率是43.9％。Mp.149-150℃.1HNMR(CDCl3)8.35(d，1H，J＝1.0Hz)，7.36-7.44(m，2H)，7.04-7.26(m，6H)，5.24(s，2H)，5.07(s，2H)，2.62(s，3H)。13CNMR(CDCl3)194.3，161.1(d，J＝247.9Hz)，160.7(d，J＝247.9Hz)，160.6，150.8，148.8(d，J＝2.9Hz)，131.3(d，J＝3.4Hz)，130.9(d，J＝8.2Hz)，129.19(d，J＝8.2Hz)，129.17(d，J＝2.9Hz)，124.7(d，J＝3.8Hz)，124.1(d，J＝3.8Hz)，123.1(d，J＝14.5Hz)，121.4(d，J＝14.5Hz)，115.9(d，J＝21.6Hz)，115.5(d，J＝21.6Hz)，112.2，47.8，38.8，30.6。
FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C20H17F2N2O3 371.1207，實(shí)測(cè)值371.1202。
步驟24-[1，3-雙(2-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3b)的制備。

除用1，3-雙(2-氟芐基)-5-乙?；蜞奏ご?-乙?；?1，3-二芐基尿嘧啶以外，使用與實(shí)施例1步驟2所述的類似方法，合成此步驟的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用己烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合物結(jié)晶，獲得21.1％的收率。Mp.158-160℃.1HNMR(CDCl3)15.06(br，s，1H)，8.52(s，1H)，7.69(s，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.04-7.26(m，6H)，5.25(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(s，3H)。13CNMR(CDCl3)185.3，169.2，162.4，161.2(d，J＝247.3 Hz)，160.7(d，J＝247.9Hz)，159.6，150.3，148.9(d，J＝3.4Hz)，131.5(d，J＝3.4Hz)，131.2(d，J＝8.7Hz)，129.3(d，J＝8.2Hz)，129.2(d，J＝3.4Hz)，124.8(d，J＝3.8Hz)，124.1(d，J＝3.9Hz)，122.8(d，J＝14.5Hz)，121.2(d，J＝14.3Hz)，116.0(d，J＝21.1Hz)，115.6(d，J＝21.6Hz)，108.9，101.5，53.0，48.2(d，J＝3.4Hz)，38.9(d，J＝4.8Hz)。FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C23H19F2N2O6 457.1211，實(shí)測(cè)值457.1203。
代表性實(shí)施例4 4-[1，3-雙(2-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(4b)。

除用4-[1，3-雙(2-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3b)代替4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯以外，使用與實(shí)施例2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用己烷和乙酸乙酯(2∶1)結(jié)晶，得到灰白色固體。收率是56.5％。Mp.178-179℃.1H NMR(DMSO-d6)15.00(br，s，1H)，14.02(br，s，1H)，8.90(s，1H)，7.55(s，1H)，7.08-7.40(m，8H)，5.23(s，2H)，5.05(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6)185.7，169.2，163.0，160.2(d，J＝246.0Hz)，159.8(d，J＝244.6Hz)，159.7，151.2，149.9，130.2，129.0(d，J＝8.2Hz)，128.4(d，J＝3.9Hz)，124.5(d，J＝3.3Hz)，124.3(d，J＝3.3Hz)，123.1(d，J＝13.9Hz)，122.3(d，J＝14.5Hz)，115.4(d，J＝21.1Hz)，115.1(d，J＝21.1Hz)，107.6，100.7，47.8(d，J＝3.4Hz)，38.2(d，J＝4.8Hz)。
FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C22H17F2N2O6 443.1055，實(shí)測(cè)值443.1045。
代表性實(shí)施例5 4-[1，3-雙(4-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3c)。

步驟11，3-雙(4-氟芐基)-5-乙酰基尿嘧啶(2c)
除用4-氟芐基溴代替芐基溴以外，使用與實(shí)施例1步驟1所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。收率是51.8％。Mp.134-135℃.1HNMR(CDCl3)8.22(s，1H)，7.48(dd，2H，J＝9.0，5.5Hz)，7.32(dd，2H，J＝8.5，5.0Hz)，6.99-7.09(m，4H)，5.11(s，2H)，4.97(s，2H)，2.62(s，3H)。13CNMR(CDCl3)194.3，163.0(d，J＝248.3Hz)，162.4(d，J＝246.4Hz)，160.6，150.9，148.2，132.1(d，J＝3.4Hz)，131.1(d，J＝8.2Hz)，130.23(d，J＝8.5Hz)，130.26(d，J＝2.9Hz)，116.2(d，J＝21.4Hz)，115.3(d，J＝21.5Hz)，112.4，52.9，44.2，30.6.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C20H17F2N2O3 371.1207，實(shí)測(cè)值371.1220。
步驟24-[1，3-雙(4-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3c)的制備。

除用1，3-雙(4-氟芐基)-5-乙?；蜞奏ご?-乙?；?1，3-二芐基尿嘧啶以外，使用與實(shí)施例1步驟2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用乙醇重結(jié)晶，獲得23.5％的收率。Mp.171-173℃.1HNMR(CDCl3)15.02(br，s，1H)，8.35(s，1H)，7.71(s，1H)，7.49(m，2H)，7.34(m，2H)，7.09(m，2H)，7.00(m，2H)，5.13(s，2H)，5.02(s，2H)，3.92(s，3H)。13CNMR(CDCl3)185.3，169.2，163.1(d，J＝248.8Hz)，162.5(d，J＝246.4Hz)，162.4，159.6，150.5，148.2，131.8(d，J＝3.4Hz)，131.2(d，J＝8.2Hz)，130.3(d，J＝8.7Hz)，129.9(d，J＝3.4Hz)，116.4(d，J＝21.6Hz)，115.4(d，J＝21.6Hz)，109.2，101.5，53.14，53.12，44.3.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C23H19F2N2O6 457.1211，實(shí)測(cè)值457.1196。
代表性實(shí)施例6 4-[1，3-雙(4-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(4c)。

除用4-[1，3-雙(4-氟芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3c)代替4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯以外，使用與實(shí)施例2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用己烷和乙酸乙酯(3∶1)結(jié)晶。收率是49.7％。Mp.186-188℃.1HNMR(DMSO-d6)15.07(br，s，1H)，14.02(br，s，1H)，8.90(s，1H)，7.56(s，1H)，7.34-7.46(m，4H)，7.10-7.21(m，4H)，5.13(s，2H)，4.98(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6)185.8，169.2，163.1，161.8(d，J＝244.1Hz)，161.3(d，J＝243.2Hz)，159.7，150.8，150.1，132.6(d，J＝2.9Hz)，131.8(d，J＝3.4Hz)，130.2(d，J＝8.2Hz)，129.9(d，J＝8.2Hz)，115.4(d，J＝21.6Hz)，115.0(d，J＝21.0Hz)，107.7，100.7，52.1，43.5.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C22H17F2N2O6443.1055，實(shí)測(cè)值443.1044。
代表性實(shí)施例7 4-[1，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3d)。

步驟11，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)-5-乙?；蜞奏?2d)的制備。

除用4-(三氟甲基)芐基溴代替芐基溴以外，使用與實(shí)施例1，步驟1所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。收率是65.1％，無定形固體。1HNMR(CDCl3)8.27(s，1H)，7.44-7.66(m，8H)，5.20(s，2H)，5.07(s，2H)，2.63(s，3H)。13CNMR(CDCl3)194.1，160.5，150.9，148.3，140.0，138.2，131.3(q，J＝32.7Hz)，130.2(q，J＝32.7Hz)，129.3，128.4，126.3(q，J＝3.8Hz)，125.5(q，J＝3.8Hz)，124.0(q，J＝272.0Hz)，123.7(q，J＝272.3Hz)，112.6，53.2，44.5，30.6.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C22H17F6N2O3 471.1143，實(shí)測(cè)值471.1148。
步驟24-[1，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3d)的制備。

除用1，3-雙(4-三氟甲基)芐基)-5-乙?；蜞奏ご?-乙酰基-1，3-二芐基尿嘧啶以外，使用與實(shí)施例1步驟2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用己烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合物以及乙醇結(jié)晶，獲得20.3％的收率。Mp.189-191℃.1H NMR(CDCl3)14.98(br，s，1H)，8.41(s，1H)，7.70(s，1H)，7.46-7.68(m，8H)，5.21(s，2H)，5.11(s，2H)。13C NMR(CDCl3)185.0，169.5，162.3，159.5，150.4，148.3，139.7，138.0，131.4(q，J＝32.5Hz)，130.3(q，J＝32.4Hz)，129.4，128.5，126.3(q，J＝3.7Hz)，125.5(q，J＝3.7Hz)，124.0(q，J＝271.9Hz)，123.7(q，J＝272.3Hz)，109.4，101.5，53.4，53.2，44.6.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C25H19F6N2O6557.1147，實(shí)測(cè)值557.1135。
代表性實(shí)施例8 4-[1，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(4d)。

除用4-[1，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3d)代替4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯以外，使用與實(shí)施例2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用己烷和乙酸乙酯(3∶1)重結(jié)晶。收率是68.2％。Mp.176-178℃.1HNMR(DMSO-d6)14.98(br，s，1H)，14.02(br，s，1H)，8.99(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59(d，2H，J＝8.5Hz)，7.57(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.0Hz)，5.26(s，2H)，5.09(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6)185.8，169.3，163.1，159.9，151.3，150.2，141.2，140.5，128.4(q，J＝31.5Hz)，128.3，128.2，127.9(q，J＝31.7Hz)，125.4(q，J＝3.8Hz)，125.2(q，J＝3.8Hz)，124.2(q，J＝272.3Hz)，124.1(q，J＝271.8Hz)，108.0，100.7，52.6，43.9.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C24H17F6N2O6 543.0991，實(shí)測(cè)值543.1003。
代表性實(shí)施例9 4-(1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3e)。

步驟15-乙?；?1-芐基尿嘧啶(2e)的制備。

通過與實(shí)施例1步驟1所述的類似方法，但是使用1.1當(dāng)量的芐基溴和1.0當(dāng)量的碳酸鉀在DMF中，合成標(biāo)題化合物，收率是69.9％。Mp.196-197℃.1HNMR(DMSO-d6)11.69(br，s，1H)，8.54(s，1H)，7.30-7.36(m，5H)，5.03(s，2H)，2.44(s，3H)。13CNMR(DMSO-d6)193.5，161.6，151.5，150.3，136.2，128.7，127.9，127.7，111.8，51.1，30.3.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C13H13N2O3245.0926，實(shí)測(cè)值245.0932。
步驟24-(1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3e)的制備。

除用5-乙?；?1-芐基尿嘧啶代替5-乙酰基-1，3-二芐基尿嘧啶以外，使用與實(shí)施例1，步驟2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用乙醇結(jié)晶，獲得77.2％的收率。Mp.197-199℃.1HNMR(DMSO-d6)11.90(s，1H)，8.82(s，1H)，7.57(s，1H)，7.31-7.37(m，5H)，5.08(s，2H)，3.82(s，3H)。13CNMR(DMSO-d6)185.9，167.8，162.2，161.0，152.7，149.8，135.9，128.7，127.9，127.7，107.9，100.9，53.0，51.5.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C16H15N2O6331.0930，實(shí)測(cè)值331.0928。
代表性實(shí)施例10 4-(1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(4e)。

除用4-(1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3e)代替4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯以外，使用與實(shí)施例2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用四氫呋喃和氯仿(2∶3)的混合物結(jié)晶。收率是79.7％。Mp.195-197℃.1HNMR(DMSO-d6)15.10(br，s，1H)，13.97(br，s，1H)，11.87(s，1H)，8.79(s，1H)，7.54(s，1H)，7.30-7.36(m，5H)，5.08(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6)186.0，169.2，163.2，161.0，152.5，149.9，136.0，128.7，127.9，127.7，108.2，100.8，51.5.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C15H13N2O6 317.0774，實(shí)測(cè)值317.0769。
代表性實(shí)施例11 4-[3-(4-氟芐基)-1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3f)
步驟13-(4-氟芐基)-5-乙酰基-1-芐基尿嘧啶(2f)的制備。

通過將5-乙酰基-1-芐基尿嘧啶(2e)用2當(dāng)量的4-氟芐基溴和2當(dāng)量的碳酸鉀在DMF中芐基化反應(yīng)，合成標(biāo)題化合物，收率是93.7％。Mp.106-108℃。1HNMR(CDCl3)8.23(s，1H)，7.30-7.50(m，7H)，7.00(m，2H)，5.12(s，2H)，5.01(s，2H)，2.61(s，3H)。13CNMR(CDCl3)194.3，162.4(d，J＝246.4Hz)，160.7，151.0，148.4，134.4，132.1(d，J＝3.4Hz)，131.1(d，J＝8.2Hz)，129.2，128.9，128.2，115.3(d，J＝21.6Hz)，112.3，53.4，44.2，30.6.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C20H18FN2O3 353.1301，實(shí)測(cè)值353.1310。
步驟24-[3-(4-氟芐基)-1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3f)的制備。

除用3-(4-氟芐基)-5-乙?；?1-芐基尿嘧啶代替5-乙酰基-1，3-二芐基尿嘧啶以外，使用與實(shí)施例1，步驟2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用乙醇結(jié)晶，獲得30.5％的收率。Mp.165-167℃.1HNMR(CDCl3)15.04(br，s，1H)，8.36(s，1H)，7.72(s，1H)，7.28-7.52(m，7H)，7.01(t，2H，J＝8.5Hz)，5.15(s，2H)，5.06(s，2H)，3.93(s，3H)。13CNMR(CDCl3)185.4，169.2，162.5(d，J＝246.8Hz)，162.4，159.7，150.5，148.4，134.1，131.9(d，J＝3.4Hz)，131.2(d，J＝8.2Hz)，129.4，129.1，128.3，115.4(d，J＝21.6Hz)，109.1，101.5，53.7，53.1，44.3.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C23H20FN2O6 439.1305，實(shí)測(cè)值439.1294。
代表性實(shí)施例12 4-[3-(4-氟芐基)-1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(4f)。

用4-[3-(4-氟芐基)-1-芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基]-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(3f)代替4-(1，3-二芐基-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代嘧啶-5-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯，使用與實(shí)施例2所述的類似方法，合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物結(jié)晶。收率是64.0％。Mp.188-190℃.1HNMR(DMSO-d6)15.05(br，s，1H)，14.01(br，s，1H)，8.87(s，1H)，7.56(s，1H)，7.30-7.37(m，7H)，7.12(m，2H)，5.15(s，2H)，4.99(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6)185.7，169.2，163.1，161.4(d，J＝243.0Hz)，159.7，150.8，150.1，135.6，132.6(d，J＝3.4Hz)，129.9(d，J＝8.2Hz)，128.6，127.9，127.7，115.5(d，J＝21.6Hz)，107.7，100.7，52.7，43.5.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C22H18FN2O6 425.1149，實(shí)測(cè)值425.1156。
代表性實(shí)施例13 4-(9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-2-羥基-4-氧代-丁-3-烯酸(11)。
有關(guān)的方案是如下所示的方案3。

方案3 步驟19-芐基腺嘌呤(6)
在室溫下，向腺嘌呤(5)(5.00g，37.0mmol)在干燥DMF(120mL)中的懸浮液中加入NaH(1.77g，44.4mmol)。反應(yīng)混合物攪拌30min，將所得白色懸浮液于60℃溫?zé)嵩?0min。加入芐基溴(7.59g，44.4mmol)，混合物在60℃下攪拌24h。反應(yīng)混合物的TLC表明形成了兩種產(chǎn)物。在減壓下蒸出DMF，所得殘余物用水(20mL)處理。分離出白色固體，過濾，在真空中干燥。通過快速柱色譜分離和提純，使用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脫。9-芐基腺嘌呤產(chǎn)量5.5g。(66％)；mp 231-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.38(s，2H，CH2)，7.29-7.33(m，7H，Ar-H和NH2)，8.17(s，1H，嘌呤C8-H)，8.28(s，1H，嘌呤C2-H)。7-芐基腺嘌呤產(chǎn)量1.8g。(21％)。Mp 252-255℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.53(s，2H，CH2)，7.29-7.48(m，5H，Ar-H)，7.81(s，1H，嘌呤C8-H)，8.0-8.1(br，2H，NH2)，8.6(s，1H，嘌呤C2-H)。
步驟29-芐基-6-碘嘌呤(7)
在0-5℃(冰浴)下，向攪拌下的9-芐基腺嘌呤(6)(1.00g，4.4mmol)在無水乙睛(50mL)中的懸浮液中加入二碘甲烷(5.82g，21.7mmol)，接著加入亞硝酸叔丁酯(2.24g，21.7mmol)。在保持冷卻的同時(shí)，溶液用氮?dú)夤呐?0min。除去冰浴，反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩性?0-65℃加熱5h。蒸出乙腈和過量的試劑，獲得的殘余物再溶解在氯仿(100mL)中并用飽和亞硫酸鈉水溶液(2×50mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×50mL)洗滌。氯仿層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到一種微紅色的油，其用硅膠快速色譜法提純，使用EtOAc/己烷(3∶7)洗脫。產(chǎn)量0.519g。(34％)。Mp 152-153℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.51(s，2H，CH2)，7.31-7.36(m，5H，Ar-H)，8.65(s，1H，嘌呤C8-H)，8.83(s，1H，嘌呤C2-H)。13C NMR(DMSO-d6)δ47.4，123.2，128.1，128.1，128.4，129.2，129.2，136.5，138.4，146.9，148.3，152.4。
步驟39-芐基-6-(α-乙氧基乙烯基)嘌呤(8)。

將9-芐基-6-碘嘌呤(7)(1.00g，2.8mmol)、雙(三苯基膦)合鈀(II)氯化物(0.208g，0.02mmol)和乙氧基乙烯基(三丁基)錫(2.07g，3.8mmol)在干燥DMF(4mL)中的混合物在N2中在100℃下加熱6h。TLC表明反應(yīng)已經(jīng)完成。在減壓下蒸出DMF，所得殘余物再溶解在EtOAc(50mL)中，接著通過硅藻土填料(pad)過濾。蒸出溶劑(EtOAc)，獲得的殘余物用快速色譜法提純。產(chǎn)量0.393g，(47％)。Mp 114-115℃.1H NMR(CDCl3)δ1.55(t，3H，CH3，J＝7.5Hz)，4.13(q，2H，CH2，J＝13.7Hz)，4.99(d，1H，CH，J＝3Hz)，5.48(s，2H，芐基的CH2)，6.16(d，1H，CH，J＝3Hz)，7.30-7.38(m，5H，Ar-H)，8.09(s，1H，嘌呤C8-H)，9.07(s，1H，嘌呤C2-H)。13C NMR(CDCl3)δ14.3，47.3，63.7，94.7，127.8，127.8，128.6，129.1，129.2，130.3，135.0，144.4，152.1，152.3，152.4，155.4。
步驟44-(9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(9)
在0℃下，向攪拌下的9-芐基-6-(α-乙氧基乙烯基)嘌呤(8)(0.20g，0.70mmol)和吡啶(0.688mL，0.72g，28.5mmol)在干燥氯仿(10mL)中的溶液中加入在干燥氯仿(5mL)中的氯氧代乙酸甲酯(methyl chlorooxoacetate)(1.048g，0.784mL，28.5mmol)。使反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度，攪拌3天，然后用水(2×10mL)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，暗微紅色漿狀物用柱色譜提純。產(chǎn)量110mg，(42％)。1H NMR(CDCl3)1.53(t，3H，CH3，J＝6.5Hz)，3.80(s，3H，CH3)，4.36(q，2H，CH2，J＝6.5Hz)，5.49(s，2H，芐基的CH2)，6.72(s，1H，烯烴的CH)，7.36(m，5H，Ar-H)，8.07(s，1H，嘌呤C8-H)，9.10(s，1H，嘌呤C2-H)。 13C NMR(CDCl3)δ14.1，31.0，47.5，52.9，67.0，99.6，128.0，128.0，128.8，129.3，129.3，131.3，134.7，145.5，152.0，152.6，162.4，167.4，和179.7。
步驟54-(9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯(10)。

在上面步驟中獲得的4-(9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(9)(100mg，0.20mmole)在CH2Cl2(20mL)中在室溫下攪拌并用FeCl3.6H2O(0.125g，0.40mmole)處理。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌5h。蒸出氯仿，所得殘余物用1N HCl(50mL)處理1h，然后用EtOAc(4×20mL)萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥，蒸出EtOAc，得到一種呈褐色的殘余物，其用離子交換色譜法提純(二乙氨基交聯(lián)葡聚糖凝膠陰離子交換樹脂，CH3CN∶H2O(1∶1)洗脫液)。產(chǎn)量5.2mg。Mp 166-167℃.1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H，CH3)，5.54(s，2H，芐基的CH2)，7.35-7.41(m，5H，芳香族的)，7.9(s，1H，烯烴的CH)，8.3(s，1H，嘌呤C8-H)，9.19(s，1H，嘌呤C2-H)。13CNMR(CDCl3)δ47.7，53.4，101.4，128.0，128.0，128.9，129.3，131.8，134.5，147.4，152.3，154.3，162.1，172.8，和185.7.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C17H15N4O4339.1093，實(shí)測(cè)值339.1083。
步驟64-(9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-2-羥基-4-氧代-丁-3-烯酸(11)的合成
在0℃下，向攪拌下的4-(9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-2-羥基-4-氧代-丁-3-烯酸甲酯(10)(17mg，0.05mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.5mL)的溶液，接著將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2h。反應(yīng)混合物用乙醚(2×10mL)萃取，水層用稀HCl酸化并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗固體通過乙醚研制進(jìn)行提純，得到4mg產(chǎn)物。收率25％。Mp 152-153℃.1H NMR(CDCl3)δ5.27(s，2H，芐基的CH2)，6.39(s，1H，烯烴的CH，)，7.23-7.29(m，5H，Ar-H)，8.78(s，1H，嘌呤C8-H)，8.84(s，1H，嘌呤C2-H)。EIMS(m/z)[M+1]計(jì)算值C16H13N4O4325，實(shí)測(cè)值325。
代表性實(shí)施例14 4-(9-芐基-9H-嘌呤-8-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(17)。
有關(guān)的方案是如下所示的方案4。

方案4 4-(9-芐基-9H-嘌呤-8-基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯酸(17)。
步驟1.如實(shí)施例13的步驟1中所述。
步驟29-芐基嘌呤(12)的合成
向攪拌下的9-芐基腺嘌呤(6)(22.0g，97.6mmol)在無水THF(500mL)中的懸浮液中加入亞硝酸叔丁酯(9.34g，478.5mmol)，接著將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩性?0-65℃加熱4h。蒸出THF和過量的試劑，獲得的殘余物再溶解在氯仿(100mL)中并用鹽水溶液(2×50mL)洗滌。氯仿層用無水硫酸鈉干燥并蒸出，得到一種微紅色的油，其用硅膠快速色譜法提純，使用EtOAc/己烷(8∶2)洗脫。產(chǎn)量10.68g(42.3％)。Mp 99-100℃。1H NMR(CDCl3)δ5.49(s，2H，CH2)，7.34-7.40(m，5H，Ar-H)，8.10(s，1H，嘌呤C6-H)，9.06(s，1H，嘌呤C8H)，9.20(s，1H，嘌呤C2H)。
步驟39-芐基-8-溴-9H-嘌呤(13)
向攪拌下的12(10.68g，50.7mmol)在氯仿(500mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰胺(45.20g，253.9mmol)，接著將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩泻驮诨亓鳒囟认聰嚢?h。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入到分液漏斗中，用飽和亞硫酸鈉溶液(2×250mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×250mL)洗滌。氯仿級(jí)分用無水硫酸鈉干燥并濃縮，所得微紅色油用硅膠快速色譜法提純，使用EtOAc/己烷(4∶6)洗脫。產(chǎn)量6.05g。(41.2％)。Mp 119-121℃；1H NMR(CDCl3)δ5.53(s，2H，CH2)，7.35-7.39(m，5H，Ar-H)，9.03(s，1H，嘌呤C8-H)，9.09(s，1H，嘌呤C2-H)。
步驟49-芐基-8-(α-乙氧基乙烯基)嘌呤(14)
將9-芐基-8-溴嘌呤13(1.0g，3.4mmol)、雙(三苯基膦)合鈀(II)氯化物(0.242g，0.30mmol)和乙氧基乙烯基(三丁基)錫(1.49g，4.14mmol)在干燥DMF(50mL)中的混合物在N2中在65℃下加熱48h。在減壓下蒸出DMF，所得殘余物再溶解在EtOAc(50mL)中，接著通過硅藻土填料過濾。蒸出EtOAc，獲得的殘余物用快速色譜法提純。產(chǎn)量0.579g，(59.7％)。1HNMR(CDCl3)δ1.33(t，3H，CH3，J＝7.5Hz)，3.99(q，2H，CH2，J＝13.7Hz)，4.66(d，1H，CH，J＝3Hz)，5.34(d，1H，CH，J＝3Hz)，5.48(s，2H，芐基的CH2)，7.30-7.38(m，5H，Ar-H)，9.09(s，1H，嘌呤C8-H)，9.2(s，1H，嘌呤C2-H)。13CNMR(CDCl3)δ14.2，47.3，64.2，91.8，126.8，126.8，127.7，128.6，128.6，133.1，136.4，148.2，151.2，151.9，152.8，153.0。
步驟54-(9-芐基-9H-嘌呤-8-基)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(15)的合成。

在0℃下，向攪拌下的9-芐基-8-(α-乙氧基乙烯基)嘌呤(14)(0.579g，2.0mmol)和吡啶(2.08g，24.7mmol)在干燥氯仿(15mL)中的溶液中加入在干燥氯仿(10mL)中的氯氧代乙酸甲酯(3.03g，24.7mmol)。將反應(yīng)混合物在冰箱中放置15h。然后，用水(2×20mL)洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。除去氯仿，得到一種暗微紅色的漿狀物，其用柱色譜提純。產(chǎn)量0.538g(77％)。1H NMR(CDCl3)1.17(t，3H，CH3，J＝6.5Hz)，3.68(s，3H，CH3)，3.93(q，2H，CH2，J＝6.5Hz)，5.35(s，2H，芐基的CH2)，6.45(s，1H，烯烴的CH)，7.12-7.22(m，5H，Ar-H)，8.99(s，1H，嘌呤C6-H)，9.08(s，1H，嘌呤C2-H)。13C NMR(CDCl3)δ13.7，46.8，53.2，67.2，102.2，127.8，128.3，128.7，130.9，133.0，135.2，149.1，149.4，152.1，153.5，162.1，180.3。
步驟64-(9-芐基-9H-嘌呤-8-基)-2-羥基-4-氧代-丁-3-烯酸甲酯(16)。

在上面步驟中獲得的4-(9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(15)(210mg，0.50mmole)在CH2Cl2(60mL)中在室溫下攪拌并用FeCl3.6H2O(0.262g，0.9mmole)處理。反應(yīng)混合物在40℃攪拌6h，濃縮，獲得的殘余物用1N HCl(50mL)處理5min，接著用EtOAc(4×20mL)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到一種淺黃色殘余物，將該殘余物用離子交換色譜法提純。產(chǎn)量90mg。(46％)。Mp 137-138℃；1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H，CH3)，6.03(s，2H，芐基的CH2)，，7.29-7.41(m，5H，芳香族的)，7.68(s，1H，烯烴CH)，9.21(s，1H，嘌呤C6-H)，9.39(s，1H，嘌呤C2-H)。13CNMR(CDCl3)δ47.6，53.5，102.2，128.0，128.0，128.1，128.3，128.8，132.8，135.9，146.8，151.6，152.5，155.3，161.9，和186.2.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C17H15N4O4339.1093，實(shí)測(cè)值339.1099。
步驟74-(9-芐基-9H-嘌呤-8-基)-2-羥基-4-氧代-丁-3-烯酸(17)的合成。

在0℃下，向攪拌下的4-(9-芐基-9H-嘌呤-8-基)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(16)(0.020g，0.059mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1NNaOH(1mL)的溶液，接著將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min，然后在環(huán)境溫度下攪拌30min。反應(yīng)混合物用1N HCl中和，過濾析出的固體，干燥，接著用氯仿研制，得到黃色固體。產(chǎn)量14mg(73％)。Mp 162-163℃.1HNMR(DMSO-d6)5.90(s，2H，芐基的CH2)，7.26-7.37(m，6H，Ar-H和烯烴的H)，9.16(s，1H，嘌呤C6-H)，9.49(s，1H，嘌呤C2-H)。NMR(CDCl3)δ47.6，101.5，124.7，126.6，127.5，127.5，127.5，128.8，128.9，128.9，137.1，137.5，153.0，155.2，163.9，192.9.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C16H13N4O4325.0936，實(shí)測(cè)值325.0924。
代表性實(shí)施例15 4-(1，9-芐基-6，9-二氫-6-氧代-1H-嘌呤-8-基)-4-羥基-2-氧代-丁-3-烯酸(24)。
有關(guān)的方案是如下所示的方案5。

方案5 步驟1.如實(shí)施例13的步驟1中所述。
步驟29-芐基-8-溴腺嘌呤(18)的合成。

向攪拌下的9-芐基嘌呤(6)(15.0g，66.5mmol)在氯仿(750mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(59.26g，332.9mmol)，接著將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩性诨亓鳒囟认聰嚢?h。然后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入到分液漏斗中，用飽和亞硫酸鈉水溶液(2×250mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×250mL)洗滌。將氯仿級(jí)分用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到一種微紅色的油，其用硅膠快速色譜法提純，使用EtOAc/己烷(4∶6)洗脫。產(chǎn)量9.72g。(48％)。Mp 199-201℃1HNMR(CDCl3)δ5.39(s，2H，芐基的CH2)，7.29-7.33(m，5H，Ar-H)，8.29(s，1H，嘌呤C2-H)。
步驟39-芐基-6，9-二氫-6-氧代-8-溴嘌呤(19)
向攪拌下的9-芐基-8-溴腺嘌呤(18)(2.60g，8.5mmol)在DMF(100mL)中的懸浮液中加入亞硝酸叔丁酯(4.31g，41.8mmol)，接著將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩性?0-65℃加熱3h。在減壓下蒸出DMF和過量的試劑，獲得的殘余物用EtOAc(20mL)研制。過濾出分離得到的黃色固體，接著在真空中干燥。產(chǎn)量1.41g(54％)Mp 182-184℃.1H NMR(CDCl3)δ5.39(s，2H，芐基的CH2)，7.21-7.42(m，5H，Ar-H)，8.19(s，1H，嘌呤C2-H)，12.59(s，1H，NH)。
步驟41，9-二芐基-6，9-二氫-6-氧代-8-溴嘌呤(20)。

向9-芐基-6，9-二氫-6-氧代-8-溴嘌呤(19)(1.20g，3.8mmol)在干燥DMF(25mL)中的懸浮液中加入NaH(0.113g，4.6mmol)，接著加入芐基溴(0.807g，4.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌15h。在減壓下除去DMF，將獲得的殘余物溶于EtOAc(50mL)中，用鹽水溶液(2×50mL)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到一種黃色漿狀物，其用硅膠柱色譜提純(EtOAc∶己烷，4∶6)。產(chǎn)量1.20g(80％)。Mp 161-162℃.1H NMR(CDCl3)δ5.27(s，2H，芐基的CH2)，5.34(s，2H，芐基的CH)，7.28-7.37(m，10H，Ar-H)，8.02(s，1H，嘌呤C2-H)。13C NMR(CDCl3)δ47.8，49.3，124.8，126.0，127.7，127.7，128.3，128.3，128.4，128.9，128.9，129.1，134.7，135.8，147.4，149.0，155.5，184.1.FAB-HRMS[M+2H]計(jì)算值C19H17BrN4O 397.0487，實(shí)測(cè)值397.0497。
步驟51，9-二芐基-6，9-二氫-6-氧代-8-(α-乙氧基乙烯基)嘌呤(21)的合成
將1，9-二芐基-6，9-二氫-6-氧代-8-溴嘌呤(20)(1.20g，3.04mmol)、雙(三苯基膦)合鈀(II)氯化物(0.213g，0.3mmol)和乙氧基乙烯基-(三丁基)錫(2.19g，6.07mmol)在干燥DMF(50mL)中的混合物在N2中在70℃加熱22h。蒸出DMF，所得殘余物溶于EtOAc(100mL)中，接著通過硅藻土填料過濾。蒸出溶劑，殘余物用快速色譜法提純(EtOAc∶己烷，6∶4)。產(chǎn)量0.989g(88％)。Mp 167-168℃.1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H，CH3，J＝7.5Hz)，3.86(q，2H，CH2，J＝7Hz)，4.46(d，1H，CH，J＝2.5Hz)，5.26(s，2H，芐基的CH2)，5.32(d，1H，CH2J＝3Hz)，5.60(s，2H，芐基的CH2)，7.10-7.37(m，10H，Ar-H)，7.99(s，1H，嘌呤C2-H)。13C NMR(CDCl3)δ14.1，47.8，49.1，63.8，90.2，123.5，126.6，126.6，127.5，127.5，128.2，128.7，128.7，128.9，129.1，129.1，136.2，136.7，146.2，146.9，148.9，151.9，和156.6.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C23H23N4O2387.1821，實(shí)測(cè)值387.1815。
步驟64-(1，9-芐基-6，9-二氫-6-氧代-1H-嘌呤-8-基)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(22)。

在0℃下，向攪拌下的1，9-二芐基-6，9-二氫-6-氧代-8-(乙氧基乙烯基)嘌呤(21)(0.620g，1.6mmol)和吡啶(1.61g，19.2mmol)在干燥氯仿(30mL)中的溶液中加入在干燥氯仿(10mL)中的氯氧代乙酸甲酯(1.77mL，19.2mmol)，接著將反應(yīng)混合物在冰箱中放置48h。反應(yīng)混合物用水(2×100mL)洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥。蒸出氯仿，得到黃色漿狀物，其用柱色譜分離(EtOAc∶己烷，4∶6)。產(chǎn)量0.584g(77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H，CH3，J＝6.5Hz)，3.66(s，3H，CH3)，3.87(q，2H，CH2，J＝7Hz)，5.19(s，2H，芐基的CH2)，5.23(s，2H，芐基的CH2)，6.25(s，1H，烯烴的CH)，7.09-7.62(m，10H，Ar-H)，7.98(s，1H，嘌呤，C2-H)。13C NMR(CDCl3)δ13.7，47.3，49.2，52.8，66.6，102.6，123.7，127.4，127.4，128.0，128.0，128.2，128.3，132.1，132.2，135.4，136.0，143.8，147.9，148.6，156.3，162.0，162.7，181.3.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C26H25N4O5473.1824，實(shí)測(cè)值473.1810。
步驟74-(1，9-芐基-6，9-二氫-6-氧代-1H-嘌呤-8-基)-2-羥基-4-氧代-丁-3-烯酸甲酯(23)。

將在CH2Cl2(150mL)中的4-(1，9-芐基-6，9-二氫-6-氧代-1H-嘌呤-8-基)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(22)(0.584g，1.2mmole)用FeCl3.6H2O(0.567g，2.1mmole)處理，接著將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌3h。除去溶劑，所得殘余物用1N HCl(50mL)處理5min，然后用EtOAc(4×20mL)萃取，接著用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到一種淺黃色殘余物，其用離子交換色譜法(CH3CN∶H2O，1∶1)提純。產(chǎn)量0.502g。(91％)。Mp 178-179℃.1HNMR(CDCl3)3.84(s，3H，CH3)，5.21(s，2H，芐基的CH2)，5.77(s，2H，芐基的CH2)，7.19-7.30(m，10H，Ar-H)，7.65(s，1H，烯烴的CH)，8.07(s，1H，嘌呤C2-H)。13C NMR(CDCl3)δ48.1，49.5，53.2，102.5，119.3，124.8，127.9，127.9，128.2，128.2，128.4，128.7，128.7，128.8，129.2，129.2，135.5，135.9，143.1，149.4，150.0，156.7，162.2，162.2，184.1，185.9.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C24H21N4O5 445.1511，實(shí)測(cè)值445.1520。
步驟84-(1，9-芐基-6，9-二氫-6-氧代-1H-嘌呤-8-基)-4-羥基-2-氧代-丁-3-烯酸(24)的合成。

在0℃下，向攪拌下的4-(1，9-芐基-6，9-二氫-6-氧代-1H-嘌呤-8-基)-2-乙氧基-4-氧代-丁-3-烯酸甲酯(23)(0.110g，0.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入1N NaOH的溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min，然后在室溫下攪拌1h。接著用1N HCl中和，過濾出分離的固體，干燥，接著用乙醚研制，得到黃色固體。產(chǎn)量91mg(86％)。Mp 167℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ5.27(s，2H，芐基的CH2)，5.80(s，2H，芐基的CH2)，7.25(s，1H，烯烴的CH)，7.27-7.37(m，10H，Ar-H)，8.77(s，1H，嘌呤C2-H)。13CNMR(CDCl3)δ47.9，49.4，101.4，123.9，127.6，127.6，128.2，128.2，128.7，128.9，129.1，137.2，137.2，150.4，151.6，156.5，163.9，176.0，179.5.FAB-HRMS[M+H]+計(jì)算值C23H19N4O5 431.1355，實(shí)測(cè)值431.1373。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物(包括任何互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體)及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中所述的核堿基支架獨(dú)立地是尿嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤或嘌呤；
R1和R2每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、未取代的或取代的C5-6環(huán)烷基、C1-6鏈烯基、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的芐基、C2-6烷基苯基其中苯基部分可以是任選取代的、未取代的或取代的雜芳基、被雜芳基取代的C1-6烷基其中雜芳基是任選取代的、C1-6烷基S(O)R或烷基(SO2)R其中R是烷基、苯基或取代苯基、C1-6烷基CO2Ra其中Ra是C1-6烷基或H、C1-6烷基CORa’其中Ra’是C1-6烷基；
R3選自H、C1-6烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的芐基或未取代的或取代的苯硫基；
R4是CO2Rc或P(O)(ORc)(ORc)，其中每個(gè)Rc獨(dú)立地是H和C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1和R2每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，其中所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或-CH2Rb基團(tuán)，其中Rb是5-或6-元雜芳基；
R3是H、C1-6烷基、鹵素、芐基、取代芐基、苯硫基或在苯環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代苯硫基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1和R2每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，
其中所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1和R2獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R3是H、C1-6烷基、鹵素、芐基、取代芐基、苯硫基或在苯環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代苯硫基，所述的取代基選自鹵素、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的或不同的并且選自H或C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1和R2每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，
其中所述的取代基選自鹵素、羥基、甲基、甲氧基、乙基、丙基、CF3或其中R1和R2每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
R3選自H、C1-6烷基、鹵素、芐基、取代芐基、苯硫基或在苯環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代苯硫基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；和
R4是CO2R，其中R是H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1和R2每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，其中所述的取代基選自鹵素、羥基、甲基、甲氧基、乙基、丙基、CF3或其中R1和R2每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R3選自H、C1-6烷基、鹵素、芐基、取代芐基、苯硫基或在苯環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代苯硫基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3獨(dú)立地是-CH2R，其中R是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2R，其中R是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3選自芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3獨(dú)立地是-CH2R，其中R是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R，
其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自C1-6烷基、H、鈉，或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自C1-6烷基、H、鈉，或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自C1-6烷基、H、鈉，或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是CO2R其中R選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是芐基或在芳環(huán)上具有1-3個(gè)取代基的取代芐基，所述的取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3或其中R1、R2和R3每個(gè)獨(dú)立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元雜芳環(huán)；
其中R4是P(O)(OR)(OR)，其中所述的R基團(tuán)可以是相同的和不同的并且選自H和C1-6烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.用于治療HIV感染的藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述的組合物通過在人宿主中抑制HIV整合酶治療所述的HIV感染。
32.權(quán)利要求30的藥物組合物，還與治療有效量的至少一種化合物組合，所述的化合物選自i)另外的抗-HIV藥劑，ii)除抗-HIV藥劑以外的抗感染藥劑和iii)免疫調(diào)節(jié)劑。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中所述的抗感染藥劑是抗病毒劑，選自蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或其組合。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是核苷化合物。
35.權(quán)利要求33的組合物，其中所述的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是非核苷化合物。
36.權(quán)利要求30-35中任一項(xiàng)的組合物，其是口服劑型或腸胃外劑型。
37.權(quán)利要求30-35中任一項(xiàng)的組合物，其以吸入噴霧劑或直腸栓劑的給藥形式進(jìn)行配制。
38.通過將權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑混合制備的藥物組合物。
39.一種在患者中治療HIV感染的方法，所述的方法包括給予所述的患者有效量的權(quán)利要求30的組合物。
40.一種在患者中治療HIV感染的方法，所述的方法包括給予所述的患者有效量的權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的組合物。
41.一種在處于所述感染風(fēng)險(xiǎn)中的患者中減少HIV感染可能性的方法，所述的方法包括給予所述的患者有效量的權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的組合物。
42.一種治療AIDS或ARC患者的方法，包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的組合物。
43.一種在患者中抑制HIV整合酶的方法，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述的患者是人。
45.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療患者HIV的藥物中的用途。
46.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物在制備用于減少將接觸HIV感染的患者患HIV感染可能性的藥物中的用途。
47.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療AIDS或ARC患者的藥物中的用途。
48.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物在制備用于在患者中抑制HIV整合酶的藥物中的用途。
49.權(quán)利要求48的用途，其中所述的患者是人患者。
全文摘要
描述了構(gòu)建在核堿基支架上的一類新的二酮酸，并通過抑制HIV整合酶設(shè)計(jì)成HIV復(fù)制的抑制劑。這些化合物可用于預(yù)防或治療HIV感染以及治療AIDS和ARC，其以化合物的形式，或者以它們的藥學(xué)上可接受的鹽的形式，與藥學(xué)上可接受的載體一起，這些化合物可以單獨(dú)使用或與抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素、疫苗以及其它治療劑組合使用。還描述了治療AIDS和ARC的方法以及治療或預(yù)防HIV感染的方法。本申請(qǐng)的化合物包括如下定義的式I化合物包括其互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體以及如果合適的話，其旋光異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的核堿基支架和R基團(tuán)的定義如說明書所述。
文檔編號(hào)C07D239/54GK101151254SQ200680010683
公開日2008年3月26日 申請(qǐng)日期2006年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者瓦蘇·奈爾, 遲國(guó)臣, 維諾德·R·尤奇爾 申請(qǐng)人:佐治亞大學(xué)研究基金會(huì)