專利名稱：作為頭孢菌素制造用中間體使用的2－氨基噻唑－4－基乙酰氯鹽酸鹽的改進制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及能夠在經(jīng)濟且對環(huán)境友好的條件下以高純度且高收率制造出作為頭孢菌素類抗生素制造用中間體使用的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的改進制造方法。
背景技術：
用以下化學式4表示的(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(2-二甲基氨基乙基-1H-四唑-5-基)硫甲基]- -3-m-4-羧酸二鹽酸鹽 是最初在美國專利第4,755,598號中公開的化合物，它是對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌表示良好抗菌作用的頭孢菌素類抗生素，并且在韓國專利公告第80-1672號、第83-1415號等中己公開了其制造方法。
化學式4
在制造上述化學式4的化合物過程中，作為中間體使用用下述化學式1表示的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽，通過改進該中間體的制造工藝，能夠簡化上述目的化合物的制造工藝。
化學式1
韓國登陸專利公報第159833號及登陸專利公報第432425號記載了上述化學式1的化合物的制造方法。具體地說，韓國登陸專利公報第159833號中的方法的特征是，將2-氨基噻唑乙酸冷卻至-40℃之后，與五氯化磷(PCl5)進行反應，但該方法存在生產(chǎn)收率低、因使用有毒性的五氯化磷而處理困難、低溫(-40℃)下的反應很難工業(yè)化等缺點。另外，在韓國登陸專利公報第432425號中，將2-氨基噻唑-4-基乙酸鹽酸鹽和三氯氧磷進行反應，但此時使用的三氯氧磷也很難處理，而且反應后有可能作為雜質(zhì)殘留而引起純度降低。
如上所述，一般認為，在制造頭孢菌素類抗生素的過程中，對7-氨基頭孢菌素酸(7-ACA)的7-氨基進行?；瘯r最有效的方法是利用如化學式1的化合物之類的酰氯，但用于制造上述的化學式1的化合物的以往的方法中存在如下問題，即，需要使用毒性強、處理困難且造成環(huán)境污染的磷系的五氯化磷或者三氯氧磷等，并且由此在反應物中會生成雜質(zhì)而使最終的目的化合物的純度及穩(wěn)定性下降。
針對于此，本申請發(fā)明人為解決以往技術問題而進行了潛心研究，結果發(fā)現(xiàn)將2-氨基噻唑-4-基乙酸和乙二酰氯在有機溶劑中進行反應，就能夠以高純度且高收率制造出2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽，進而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在對環(huán)境更加友好的條件下將雜質(zhì)的生成最小化的同時能夠以高純度和高收率制造出作為頭孢菌素制造用中間體有用的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的改進制造方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種用下述化學式1表示的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的制造方法，其中，使下述化學式2所示的2-氨基噻唑-4-基乙酸和下述化學式3所示的乙二酰氯在有機溶劑中進行反應，其中，化學式1
化學式2
化學式3
本發(fā)明的改進的方法優(yōu)選用下述反應式1表示。
反應式1

首先，在有機溶劑中使2-氨基噻唑-4-基乙酸(化學式2)懸浮并冷卻至-5℃～3℃、更優(yōu)選冷卻至0～3℃之后，攪拌15～30分鐘，更優(yōu)選攪拌20～30分鐘。此時，作為有機溶劑可使用二氯甲烷、二甲基甲酰胺，氯仿、二氯化乙烯或者它們的混合溶劑，但最優(yōu)選二氯甲烷。接著，在上面已準備的2-氨基噻唑-4-基乙酸溶液中，一邊維持0～5℃更優(yōu)選維持0～3℃，一邊用20～30分鐘將在二氯甲烷、二甲基甲酰胺，氯仿、二氯化乙烯或者它們的混合溶劑等有機溶劑中溶解乙二酰氯(化學式3)而制成的溶液慢慢添加，之后，在同一溫度下攪拌2～3小時。此時，2-氨基噻唑-4-基乙酸和乙二酰氯的混合摩爾比優(yōu)選為1∶1至1∶1.5的范圍。在該混合液中慢慢添加維持在0～5℃更優(yōu)選5℃以下的乙腈之后，邊維持0～5℃邊攪拌0.5～1小時，制得白色固體。將該白色固體減壓過濾，利用乙腈洗滌，獲得目的化合物2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽。
采用本發(fā)明的制造方法，可以在與以往的方法相比更溫和的反應條件下以高純度和高收率簡單地制出作為頭孢菌素的核心中間體的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽。另外，對作為起始物質(zhì)使用的乙二酰氯的處理容易且價格低廉，并且作為反應的主要副產(chǎn)物產(chǎn)生的二氧化碳對環(huán)境很安全，因此有利于本發(fā)明的工業(yè)化。
具體實施例方式
下面，將詳細說明本發(fā)明的實施例。但下述實施例僅是本發(fā)明的一例，本發(fā)明的內(nèi)容并不由下述實施例所限定。
<實施例1>2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的制造將2-氨基噻唑-4-基乙酸10g懸浮在二氯甲烷40ml(4vol.)中，添加N，N-二甲基甲酰胺3.85g后，一邊將其冷卻至0～3℃，一邊攪拌30分鐘。接著，在乙二酰氯9.78g中添加二氯甲烷10ml并使其懸浮后，將該懸浮液在維持0～5℃的條件下經(jīng)30分鐘慢慢添加到上面準備的2-氨基噻唑-4-基乙酸溶液中。
將上述混合溶液在同一溫度下攪拌3小時之后，慢慢添加維持在5℃以下的乙腈925ml(18.5vol.)，并將此再次在0～5℃下攪拌1小時進行反應，獲得白色固體。將這樣得到的固體減壓過濾，利用乙腈12.2ml洗滌，獲得目的化合物2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽44.66g(收率80％)。
1HNMR(D2O，300MHZ)δ6.97(s，1H)，3.62(s，2H)根據(jù)本發(fā)明，通過將2-氨基噻唑-4-基乙酸和乙二酰氯作為起始物質(zhì)使用，能夠在更經(jīng)濟且對環(huán)境更友的條件下將雜質(zhì)的產(chǎn)生最小化的同時，以高純度且高收率地制造出作為頭孢菌素制造用的中間體的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽。
權利要求
1.一種用下述化學式1表示的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的制造方法，其特征是包括使下述化學式2所示的2-氨基噻唑-4-基乙酸和下述化學式3所示的乙二酰氯在有機溶劑中進行反應的步驟，化學式1 化學式2 化學式3
2.如權利要求1所述的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的制造方法，其特征是，包括1)在有機溶劑中使2-氨基噻唑-4-基乙酸懸浮并冷卻至-5℃～3℃之后，攪拌20～30分鐘的步驟；2)在維持0～5℃的同時，向上述步驟1)的2-氨基噻唑-4-基乙酸溶液中，用20～30分鐘添加通過懸浮于有機溶劑中而制成的乙二酰氯溶液，之后在同一溫度下攪拌2～3小時的步驟；3)在上述混合液中慢慢加入維持在0～5℃的乙腈之后，邊維持0～5℃邊攪拌0.5～1小時，生成用化學式1表示的化合物的步驟。
3.如權利要求2所述的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的制造方法，其特征是上述步驟1)和步驟2)中的有機溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺，氯仿、二氯化乙烯、以及它們的混合溶劑。
4.如權利要求2所述的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯鹽酸鹽的制造方法，其特征是在步驟2)中，2-氨基噻唑-4-基乙酸溶液和乙二酰氯溶液的混合摩爾比為1∶1至1∶1.5的范圍。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為頭孢菌素(cephalosporin)制造用中間體的用下述化學式1表示的2－氨基噻唑－4－基乙酰氯鹽酸鹽(2－aminothiazole－4－yl acetylchloride hydrochloride)化合物的改進制造方法。本發(fā)明中通過使2－氨基噻唑－4－基乙酸和乙二酰氯(oxalyl chloride)在有機溶劑中進行反應，能夠在對環(huán)境友好的條件下以高收率獲得高純度的2－氨基噻唑－4－基乙酰氯鹽酸鹽。
文檔編號C07D277/40GK1824658SQ20061006831
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月29日 優(yōu)先權日2006年3月3日
發(fā)明者曹榮范, 張德皓 申請人:韓美藥品株式會社