專利名稱：3－甲基喹啉－8－磺酰氯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細(xì)化工產(chǎn)品的生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，3-甲基喹啉8-磺酰氯是用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥等的重要精細(xì)化學(xué)品。
3-甲基喹啉-8-磺酰氯具有如下式所示(1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在美國化學(xué)會(American Chemical Society，CAS)發(fā)行的摘要雜志“《化學(xué)文摘》(Chemical Abstracts，CA)”該化合物的CAS登記號為“[74863-82-4]”。
在已有專利(US4201863，EP8746，JP81-15267)中介紹了一種用于急性缺血性腦卒中治療的新型藥物—阿加曲班(Argatrban)的化學(xué)合成過程，而3-甲基喹啉-8-磺酰氯作為一種關(guān)鍵中間體被應(yīng)用于此過程。
作為已有方法日本專利(JP59-184161)公開了一種制備3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，這是目前檢索到的唯一已知文獻，但該公開的方法中仍然存在著一些問題沒有得到解決。得到的產(chǎn)物中含有大量的異構(gòu)體(3-甲基喹啉-5-磺酰氯，如下式所示(2)的化學(xué)結(jié)構(gòu))，且含有其他的雜質(zhì)，至使產(chǎn)品為黃色，很難滿足作為醫(yī)藥化學(xué)品的要求。
本發(fā)明的目的是提供一種高產(chǎn)率、高純度制備3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，有效防止了雜質(zhì)的生成，以滿足醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種操作過程簡便，原料易得，成本低，有利于規(guī)?；a(chǎn)的高產(chǎn)率、高純度3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法。
本發(fā)明技術(shù)解決方案可依如下方式實現(xiàn)一種3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，它包括以下步驟1)將3-甲基喹啉與氯磺酸進行反應(yīng)；2)將步驟1)所得反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)入冰水混合物中；3)將步驟2)所得產(chǎn)物進行過濾、水洗、干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明在上述步驟1)反應(yīng)完成后，可再加入氯化劑進行反應(yīng)。
另外，本發(fā)明在所述步驟1)中還可加入磺化助劑進行反應(yīng)。
作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述氯化劑為亞硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的一種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明所述3-甲基喹啉、氯磺酸及磺化助劑的摩爾比依次為1∶1～6∶0.01～0.15。
作為另一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述磺化助劑為硫酸鈉、硫酸銨、氯化銨中的一種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明所述3-甲基喹啉、氯磺酸、磺化助劑及氯化劑的摩爾比依次為1∶1～6∶0.01～0.15∶0.8～5。
在本發(fā)明的第一步反應(yīng)中，在優(yōu)選的條件下，使得原料3-甲基喹啉的轉(zhuǎn)化率接近100％，主要生成3-甲基喹啉-8-磺酸和3-甲基喹啉-8-磺酰氯的混合物。
反應(yīng)原理為 在本發(fā)明的第二步反應(yīng)中，將第一步反應(yīng)得到的混合物與選自亞硫酰氯、三氯氧磷和五氯化磷中的至少一種氯化劑進一步反應(yīng)，從而使上述反應(yīng)中生成的3-甲基喹啉-8-磺酸有效地轉(zhuǎn)化為3-甲基喹啉-8-磺酰氯。
反應(yīng)原理為 本發(fā)明與已有技術(shù)比較具有如下優(yōu)點1)本發(fā)明提供的3-甲基喹啉-8-磺酰氯制備方法，可適合化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域高收率、高純度的要求。
2)本發(fā)明得到的3-甲基喹啉-8-磺酰氯為類白色結(jié)晶，純度可大于98.5％。
3)本發(fā)明提供的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備過程操作簡便，原料易得，成本低，有利于規(guī)?；a(chǎn)。


下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明的工藝路線進行詳細(xì)描述。
圖1為本發(fā)明所制備的產(chǎn)品液相色譜分析圖。
具體實施例方式
實施例1向帶有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反應(yīng)瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩爾)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩爾)，然后加入硫酸鈉(14克，0.1摩爾)。加料結(jié)束后在25℃恒溫反應(yīng)1小時，然后升溫到120℃，反應(yīng)4小時。降溫到50℃，滴入亞硫酰氯(119克，1.0摩爾)，并升溫至70℃，反應(yīng)2小時。冷卻，將其緩慢地轉(zhuǎn)入到1000克碎冰和500克水的混合冰水中，過濾、水洗、干燥，得到淡黃色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品178克，收率為74％。甲苯重結(jié)晶得到類白色純品162克，收率為91％。熔點為161-162℃。
液相色譜分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量為98.80％。
液相色譜的測試條件如下色譜儀Jasco 880-PU
色譜柱250×4.6mm SS EXSIL ODS 5μm流動相甲醇/水＝9∶1柱溫25℃流速0.5 ml/min檢測器(波長)Jasco 870-UV(254nm)含量計算采用面積歸一的方法。
實施例2向帶有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反應(yīng)瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩爾)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩爾)，然后加入氯化銨(5克，0.1摩爾)。加料結(jié)束后在25℃恒溫反應(yīng)1小時，然后升溫到120℃，反應(yīng)4小時。降溫到50℃，滴入亞硫酰氯(119克，1.0摩爾)，并升溫至70℃，反應(yīng)2小時。反應(yīng)的后處理過程同實施例1，得到淡黃色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品169克，收率為70％。甲苯重結(jié)晶得到類白色純品152克，收率為90％。熔點為161-162℃。
液相色譜分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量為98.61％。
實施例3向帶有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反應(yīng)瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩爾)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩爾)，然后加入硫酸鈉(14克，0.1摩爾)。加料結(jié)束后在25℃恒溫反應(yīng)1小時，然后升溫到120℃，反應(yīng)4小時。降溫到50℃，滴入五氯化磷(177克，1.0摩爾)，并升溫至80℃，反應(yīng)3小時。反應(yīng)的后處理過程同實施例1，得到淡黃色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品193克，收率為80％。甲苯重結(jié)晶得到類白色純品181克，收率為94％。熔點為161-162℃。
液相色譜分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量為98.69％。
比較例1向帶有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反應(yīng)瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩爾)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩爾)。加料結(jié)束后在30℃恒溫反應(yīng)1小時，然后升溫到120℃，反應(yīng)4小時。反應(yīng)的后處理過程同實施例1，得到黃色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品101克，收率為42％。
比較例2向帶有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反應(yīng)瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩爾)，在20℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩爾)。加料結(jié)束后在30℃恒溫反應(yīng)1小時，然后升溫到120℃，反應(yīng)4小時。降溫到50℃，滴入亞硫酰氯(119克，1.0摩爾)，并升溫至70℃，反應(yīng)2小時。冷卻，將其轉(zhuǎn)入到冰水中，過濾、水洗、干燥，得到淡黃色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品130克，收率為54％。
本發(fā)明的保護范圍將不僅局限于上述具體實施方式
，任何以3-甲基喹啉與氯磺酸進行反應(yīng)為主要特征的制備3-甲基喹啉-8-磺酰氯工藝路線均應(yīng)認(rèn)定為落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將3-甲基喹啉與氯磺酸進行反應(yīng)；2)將步驟1)所得反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)入冰水混合物中；3)將步驟2)所得產(chǎn)物進行過濾、水洗、干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物。
2.按照權(quán)利要求1所述的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，其特征在于所述步驟1)反應(yīng)完成后，再加入氯化劑進行反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求2所述的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，其特征在于在所述步驟1)中加入磺化助劑進行反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求2或3所述的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，其特征在于所述氯化劑為亞硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的一種或兩種以上的混合物。
5.按照權(quán)利要求3所述的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，其特征在于所述3-甲基喹啉、氯磺酸及磺化助劑的摩爾比依次為1∶1～6∶0.01～0.15。
6.按照權(quán)利要求4所述的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，其特征在于所述磺化助劑為硫酸鈉、硫酸銨、氯化銨中的一種或兩種以上的混合物。
7.按照權(quán)利要求5所述的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法，其特征在于所述3-甲基喹啉、氯磺酸、磺化助劑及氯化劑的摩爾比依次為1∶1～6∶0.01～0.15∶0.8～5。
全文摘要
本發(fā)明屬于精細(xì)化工產(chǎn)品的生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種3－甲基喹啉－8－磺酰氯的制備方法。該方法包括以下步驟3－甲基喹啉與氯磺酸和磺化助劑反應(yīng)生成3－甲基喹啉的磺化化合物和氯磺化化合物的混合物，與選自亞硫酰氯、三氯氧磷或五氯化磷中的至少一種氯化劑進一步反應(yīng)，從而得到3－甲基喹啉－8－磺酰氯。本發(fā)明操作過程簡便，原料易得，成本低，有利于規(guī)?；a(chǎn)，可滿足化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域高收率、高純度的要求。
文檔編號C07D215/36GK1935791SQ20061004625
公開日2007年3月28日 申請日期2006年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者姜瑞宏, 王道林, 徐德國, 王玉平, 宋也 申請人:北京成宇化工有限公司