專利名稱:一種制備6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種從對溴苯甲醚和金剛醇經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)合成2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚,再制備6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的方法。
背景技術(shù):
6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯作為第三代維甲酸類藥物阿達(dá)帕林(adapalene)合成的主要中間體和起始原料。文獻(xiàn)US4717720報(bào)道了6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯實(shí)驗(yàn)室合成,以對溴苯酚為原料三步反應(yīng)制備,收率為45.6%,工業(yè)化生產(chǎn)困難,而且成本高,三廢嚴(yán)重,含量低。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述上問題,本發(fā)明提供一種制備6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制備方法。
本發(fā)明的制備方法可用下述反應(yīng)式表示 其中X為鹵素,如Cl、Br、I、F
其中X為鹵素。
在溶劑中,對鹵素苯甲醚(化合物1)與金剛烷醇(化合物2)的溶液、在酸作用下,在-10℃~-150℃反應(yīng)1-24小時(shí)得到2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚(化合物3),然后在醚類或非極性溶劑中,2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚與鎂,在碘、碘化物、溴化物中的一種或一種以上的引發(fā)劑的引發(fā)下,生成格氏試劑,加入無水氯化鋅的溶液,在-10℃~-150℃反應(yīng)0.5小時(shí)以上,6-溴-2-萘甲酸甲酯及60gNiCl2/DPPE催化劑,在-10℃~-150℃反應(yīng)0.5小時(shí)以上,加入水中,提取,洗滌,蒸除溶媒,乙酸乙酯重結(jié)晶得6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
溶劑為醚類或非極性溶劑,溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷當(dāng)中的一種或一種以上混合物。
本發(fā)明以對溴苯甲醚和金剛醇為起始原料,經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)合成2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚,在引發(fā)劑的引發(fā)下和鎂制備成格氏試劑,再與6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯,該方法反應(yīng)比較完全,收率提高,副反應(yīng)減少,同時(shí)提高了成品質(zhì)量,所有原料皆為國產(chǎn)化常見化工產(chǎn)品,操作簡便,且三廢減少,成本下降,適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚的制備在500ml反應(yīng)釜中加入14.02g對溴苯甲醚、11.4g1-金剛醇和250ml二氯甲烷,攪拌溶解后,常溫滴加3.75ml濃硫酸,在常溫下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒至250ml水中,靜置分層,二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉溶液20ml,洗滌三次,再用水洗滌至中性,分離下層有機(jī)相,減壓濃縮得粗品。將粗品用適量石油醚溶解,經(jīng)過硅膠過濾,用適量石油醚洗滌,將洗脫液真空脫溶后得18.3g白色固體,收率76.1%,熔點(diǎn)136-137℃。
6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制備在一500ml反應(yīng)釜中加入4g鎂屑、120ml四氫呋喃,慢慢滴加14g碘甲烷,待反應(yīng)引發(fā)后慢慢加入16.1g2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚,使反應(yīng)液保持微沸狀態(tài)。加畢,回流反應(yīng)2小時(shí),冷卻至室溫,加入溶有24g無水氯化鋅的四氫呋喃溶液,并繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化劑,于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí),將反應(yīng)液倒入250ml水中,用二氯甲烷萃取(3×250ml),分離有機(jī)相,有機(jī)相用水洗滌至中性,無水硫酸鈉干燥,抽濾,濃縮,得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶得0.878kg白色固體,收率85%,熔點(diǎn)220-222℃。
權(quán)利要求
1.一種制備6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的方法,它分別通過下述反應(yīng)制得反應(yīng)方程式如下 其中X為鹵素,如Cl、Br、I、F 其中X為鹵素;在溶劑中,對鹵素苯甲醚即化合物1與金剛烷醇即化合物2的溶液、在酸作用下,在-10℃~-150℃反應(yīng)1-24小時(shí)得到2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚即化合物3),然后在醚類或非極性溶劑中,2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚與鎂,在碘、碘化物、溴化物中的一種或一種以上的引發(fā)劑的引發(fā)下,生成格氏試劑,再與6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征是溶劑為醚類或非極性溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征是溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷當(dāng)中的一種或一種以上混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的方法。在溶劑中,對鹵素苯甲醚與金剛烷醇的溶液、在酸作用下,在-10℃~-150℃反應(yīng)1-24小時(shí)得到2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚,然后在醚類或非極性溶劑中與鎂在碘、碘化物、溴化物中的一種或一種以上的引發(fā)劑的引發(fā)下,生成格氏試劑,再與6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。該方法使本反應(yīng)收率提高,副反應(yīng)減少,同時(shí)提高了質(zhì)量,操作簡便,三廢減少,成本降低,適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。反應(yīng)方程式如上式。
文檔編號C07C69/00GK1830945SQ20061003961
公開日2006年9月13日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者張家慶, 陳捷, 周春紅, 翟富榮, 周玉琢, 龔熙見 申請人:江蘇中丹化工集團(tuán)公司, 江蘇中丹制藥有限公司, 江蘇省專用化學(xué)品工程技術(shù)研究中心