專利名稱：用作抗病毒藥的取代的5－氧代吡唑和[1,2,4]三唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制。具體地講，本發(fā)明涉及取代的吡唑和[1，2，4]三唑化合物、含有這些化合物的組合物及用這些化合物和組合物抑制HCV依賴于RNA的RNA聚合酶和治療丙型肝炎及相關(guān)疾病的方法。本申請要求2004年10月29日申請的美國臨時專利申請序號60/623182的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是一種黃病毒科(Flaviviridae family)的(+)-有義單鏈RNA病毒。它的9.6kb基因組編碼約10種蛋白質(zhì)，包括結(jié)構(gòu)衣殼蛋白和包膜蛋白，以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)。病毒依賴于RNA的RNA聚合酶(RdRp)既負(fù)責(zé)形成中間負(fù)鏈RNA模板，又負(fù)責(zé)合成子代正鏈基因組RNA(Ishii等，Hepatology，1227(1999))。RdRp只用于復(fù)制RNA病毒，有著非常強(qiáng)的模板特異性。因此，依賴于RNA的RNA聚合酶的酶類，包括HCVRdRp，是抗病毒藥的理想目標(biāo)。
HCV被認(rèn)為是非甲非乙型肝炎(NANBH)、尤其血液相關(guān)性NANBH(BB-NANBH)的主要病原體(參見國際專利申請公布號WO89/04669和歐洲專利申請公布號EP 381216)。NANBH既不同于其它類型的病毒誘導(dǎo)性肝疾病，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型(δ)肝炎病毒(HDV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒，也不同于其它形式的肝病，例如酒精中毒性肝病和原發(fā)性膽汁性肝硬化。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HCV能夠引起持續(xù)感染，并且與肝硬化和誘發(fā)肝細(xì)胞癌有關(guān)。一般認(rèn)為，全球人口大約有3％感染了HCV。目前HCV感染者的預(yù)后差。由于缺乏與HCV感染有關(guān)的免疫力或者豁免性(remission)，HCV感染比其它形式的肝炎更難以治療。現(xiàn)有資料表明肝硬化確診后四年存活率低于50％。診斷為患有局灶性可切除性肝細(xì)胞癌的患者的五年存活率為10-30％，而局灶性不可切除性肝細(xì)胞癌的患者的五年存活率低于1％。
HCV現(xiàn)有療法存在局限性，只了解為數(shù)不多的HCV依賴于RNA的RNA聚合酶抑制劑。因此，有需要鑒定出其它的HCV RdRp抑制劑，并且鑒定出有效HCV RdRp抑制活性所需的結(jié)構(gòu)特征。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一類新型HCV依賴于RNA的RNA聚合酶(RdRp)的抑制劑、包含一種或多種所述抑制劑的藥物組合物以及使用一種或多種所述化合物或組合物治療或預(yù)防HCV或者改善丙型肝炎的一種或多種癥狀的方法。本發(fā)明公開了具有以下式I所示通用結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中X為C(R8)或N；R8為H、鹵素、CF3、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R1為-CO2R9、-C(O)NR9R10、-NR9SO2R10、-CN、-C(O)NR9CN或未取代或者取代的四唑基；R2為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；R3為H或C1-C6烷基；R4為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R5為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；R7為H或C1-C6烷基；或者R6和R7，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)，該環(huán)含有0-1個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R9獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H以外的各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；各R10獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H以外的各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；或者R9和R10，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-16元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，環(huán)中含0-2個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R12獨(dú)立地為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13OR14、-NR13C(S)NR13OR14、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-4個R15部分取代；各R13獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R13各基團(tuán)除H以外任選被1-4個R15部分取代；各R14獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R14各基團(tuán)除H以外任選被1-4個R15部分取代；或者R13和R14，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)，該環(huán)含有0-1個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R15獨(dú)立地為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、-C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、-S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-3個R18部分取代；各R16獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16各基團(tuán)任選被1-3個R18取代；
各R17獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16各基團(tuán)任選被1-3個R18取代；或R16和R17，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)，該環(huán)含有0-1個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R18為鹵素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR20、-CN、-NR19R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR19R20、-CF3或-N(R19)C(O)R20；各R19獨(dú)立地為H或烷基；和各R20獨(dú)立地為H或烷基。
式I所表示的化合物單用或者與本文公開的一種或多種其它合適的藥物聯(lián)用，以及包含所述化合物的藥物組合物，均可用于治療或預(yù)防HCV感染、HIV感染、AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)及相關(guān)疾病。
發(fā)明詳述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了由結(jié)構(gòu)式I表示的取代的吡唑和[1，2，4]三唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中各個部分如上定義。
在一個實(shí)施方案中，X為C(R8)。
在一個實(shí)施方案中，X為C(R8)，R8為H。
在另一個實(shí)施方案中，X為N。
在另一個實(shí)施方案中，R3為H或CH3，R7為H或CH3。
在另一個實(shí)施方案中，R2為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。在另一個實(shí)施方案中，R2為異丙基、叔丁基、苯基、萘基、環(huán)己基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、萘基、環(huán)己基、吡啶基或噻吩基任選被1-2個R12部分取代。在另一個實(shí)施方案中，各R12獨(dú)立地為-OR13、CF3、鹵素、烷基、5元雜芳基、-C(O)OR20或芳基，其中所述烷基任選被-SO2R16取代，所述芳基任選被1-2個R15部分取代；R13為烷基、芳烷基或任選被鹵素取代的芳基；R15為CF3、SO2R16、-OR16、-C(O)OR20或鹵素；R16為烷基或芳基。在另一個實(shí)施方案中，各R12獨(dú)立地為-O-(任選被鹵素取代的苯基)；CF3；鹵素；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；噻吩基；-(CH2)SO2-苯基；或任選被1個或2個選自以下的部分取代的苯基CF3、鹵素、C1-C4烷氧基、-SO2CH3和-CO2H。
在另一個實(shí)施方案中，R6為環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。在另一個實(shí)施方案中，R6為環(huán)己基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或苯并噻唑基，其中R6各基團(tuán)任選被1-2個R12部分取代。在另一個實(shí)施方案中，各R12獨(dú)立地為-OR13或-NR19R20，R13為芳烷基。在另一個實(shí)施方案中，R13為芐基。
在另一個實(shí)施方案中，R1為-C(O)OR20或未取代的四唑基。在另一個實(shí)施方案中，R1為-C(O)OH或未取代的四唑基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式II的化合物 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物，其中R2為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物，其中所述R2中的芳基或雜芳基被1-2個R12部分取代，并且一個R12部分位于鄰位。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式II-a的化合物
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式III的化合物
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物，其中R2為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物，其中所述R2中的芳基或雜芳基被1-2個R12部分取代，并且一個R12部分位于鄰位。
本發(fā)明代表性的化合物見下表1。
表1
優(yōu)選的化合物包括化合物9、10、19、32、36、50、53、58和66。
下列術(shù)語在說明書上下文中使用時，除非另有說明，否則應(yīng)當(dāng)理解具有下述含義“患者”包括人和動物。
“哺乳動物”是指人和其它哺乳動物。
“烷基”是指可以為直鏈或支鏈的脂族烴基，并且鏈中包含約1個至約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1個至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1個至約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接到線性烷基鏈?！暗图壨榛笔侵告溨芯哂屑s1個至約6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)?！巴榛笨梢允俏慈〈幕蛉芜x被一個或多個相同或不同的取代基取代，各個取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈并且在鏈中含有約2個至約15個碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈中含有約2個至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中含有約2個至約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接到線性烯基鏈。“低級烯基”是指鏈中含約2個至約6個碳原子的直鏈或支鏈烯基?！跋┗笨梢允俏慈〈幕蛉芜x被一個或多個相同或不同的取代基取代，各個取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”是指從上述定義的烷基上除去一個氫原子所得到的雙官能基。亞烷基非限制性的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈并且在鏈中含有約2個至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中含有約2個至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中含有約2個至約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接到線性炔基鏈?！暗图壢不笔侵告溨泻s2個至約6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基?！叭不笨梢允俏慈〈幕蛉芜x被一個或多個相同或不同的取代基取代，各個取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”是指含約6個至約14個碳原子、優(yōu)選約6個至約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基可以任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，環(huán)系取代基如本文中定義。合適芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指含約5個至約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5個至約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子不是碳原子，例如為單獨(dú)的氮、氧或硫原子或其組合。優(yōu)選的雜芳基包含約5個至約6個環(huán)原子。“雜芳基”可以任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，環(huán)系取代基如本文中定義。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N取代的吡啶酮)、異_唑基、異噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”也指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上定義。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。通過烷基連接至母體部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上定義。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限制性實(shí)例為甲苯基。通過芳基連接至母體部分。
“環(huán)烷基”是指非芳族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3個至約10個碳原子，優(yōu)選約5個至約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5個至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，環(huán)系取代基如上定義。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指上述定義的環(huán)烷基部分通過烷基部分(定義同上)連接至母體核。合適環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
“環(huán)烯基”是指包含約3個至約10個碳原子、優(yōu)選約5個至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，它含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5個至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基任選被一個或多個相同或不同“環(huán)系取代基”取代，環(huán)系取代基如上定義。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。合適多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。
“環(huán)烯基烷基”是指上述定義的環(huán)烯基部分通過烷基部分(定義同上)連接至母體核。合適環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯和溴。
“環(huán)系取代基”是指連接至芳族或非芳族環(huán)系的取代基，例如，它可置換環(huán)系上的有效氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，并且各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系取代基”也可指同時置換環(huán)系上兩個相鄰碳原子上的兩個有效氫(每個碳上一個H)的一個部分。這部分的實(shí)例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，它們構(gòu)成例如以下的部分 和 “雜芳烷基”是指通過烷基部分(定義同上)連接至母體核的雜芳基部分，雜芳基部分如上定義。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”是指非芳族飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3個至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5個至約10個環(huán)原子，其中環(huán)系中一個或多個原子不是碳原子，例如為單獨(dú)的氮、氧或硫原子或它們的組合。環(huán)系中無相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5個至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子為環(huán)原子。雜環(huán)基環(huán)中任何-NH可以是被保護(hù)形式，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等；這樣的保護(hù)也被認(rèn)為是本發(fā)明的組成部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，環(huán)系取代基如上定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二_烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！半s環(huán)基”也可指同時置換環(huán)系中同一碳原子上兩個有效氫的一個部分(例如羰基)。該部分的實(shí)例是吡咯烷酮 “雜環(huán)烷基”是指通過烷基部分(定義同上)連接至母體核的雜環(huán)基部分，雜環(huán)基部分如上定義。合適雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜環(huán)烯基”是指非芳族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3個至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5個至約10個環(huán)原子，其中環(huán)系中一個或多個原子不是碳原子，例如為單獨(dú)的氮、氧或硫原子或它們的組合，而且環(huán)系含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中無相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5個至約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子為環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如上定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑、二氫_唑、二氫_二唑、二氫噻唑、3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等?！半s環(huán)烯基”也可指同時置換環(huán)系中同一個碳原子上兩個有效氫的一個部分(例如羰基)。該部分的實(shí)例為吡咯烷酮(pyrrolidinone) “雜環(huán)烯基烷基”是指通過烷基部分(定義同上)連接至母體核的雜環(huán)烯基部分，雜環(huán)烯基部分如上定義。
應(yīng)當(dāng)注意的是，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)系中，在與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，在與另一個雜原子相鄰的碳上也沒有N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中，沒有-OH直接連接在標(biāo)有2和5的碳原子上
還應(yīng)當(dāng)注意的是互變異構(gòu)體形式，例如，在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，下列部分被認(rèn)為是等同的 和 “炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如上定義。優(yōu)選的炔基烷基含有低級炔基和低級烷基。通過烷基連接至母體部分。合適炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如上定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基連接至母體部分。
“羥基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上定義。優(yōu)選的羥基烷基含有低級烷基。合適羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各基團(tuán)如上定義。通過羰基連接至母體部分。優(yōu)選的酰基含有低級烷基。合適?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲酰基、乙?；捅；?br> “芳?；笔侵阜蓟?C(O)-，其中芳基如上定義。通過羰基連接至母體部分。合適芳?；姆窍拗菩詫?shí)例包括苯甲酰基和1-萘甲?；?br> “烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定義。合適烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧連接至母體部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上定義。合適芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接至母體部分。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如上定義。合適芳烷基氧基的非限制性實(shí)例包括芐氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通過醚氧連接至母體部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上定義。合適烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。通過硫連接至母體部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上定義。合適芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過硫連接至母體部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上定義。合適芳烷基硫基的非限制性實(shí)例為芐硫基。通過硫連接至母體部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。合適烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合適芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合適芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例為芐氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O2)-。優(yōu)選的烷基磺?；型榛堑图壨榛?。通過磺酰基連接至母體部分。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-。通過磺酰基連接至母體部分。
術(shù)語“取代(的)”是指在指定原子上的一個或多個氫被所選的指定基團(tuán)取代，前提條件是不超過現(xiàn)有情況下指定原子的正?；蟽r(jià)，并且這種取代得到穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合只有在這種組合得到穩(wěn)定化合物的情況下才被允許?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)固，能夠從反應(yīng)混合物中分離達(dá)到可實(shí)用的純凈度，并可配制為有效的治療藥物。
術(shù)語“任選取代的”是指任選被指定基團(tuán)或部分取代。
有關(guān)化合物的術(shù)語“純化(的)”、“純化形式(的)”或“分離純化形式(的)”是指所述化合物從合成過程或天然來源或這兩種情況的組合中分離后的物理狀態(tài)。因此，有關(guān)化合物的術(shù)語“純化(的)”、“純化形式(的)”或“分離純化形式(的)”是指所述化合物在經(jīng)過本文介紹的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的純化過程中獲得的物理狀態(tài)，有足夠的純度，使得可用本文所介紹的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)來表征。
還應(yīng)當(dāng)注意的是，在本文正文、流程、實(shí)施例和表格中未滿足化合價(jià)的任何碳原子及雜原子，都被認(rèn)為是以足夠數(shù)目的氫原子來滿足化合價(jià)。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱為“保護(hù)的”時，這是指該基團(tuán)為修飾形式，從而在化合物進(jìn)行反應(yīng)時，防止被保護(hù)位置發(fā)生不需要的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，也可參閱標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成分或式I中出現(xiàn)超過一次時，每次出現(xiàn)時變量的定義獨(dú)立于任何其它出現(xiàn)情況下變量的定義。
本文所用術(shù)語“組合物”包括含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及由規(guī)定劑量的規(guī)定成分直接或間接組合而得到的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。前藥的闡述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche主編，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。術(shù)語“前藥”是指體內(nèi)轉(zhuǎn)化得到式(I)化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的一種化合物(例如藥物前體)。可通過各種機(jī)制(例如代謝過程或化學(xué)過程)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，例如通過血液中水解。前藥應(yīng)用的闡述參見T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，前藥可包括該酸基的氫原子被例如以下基團(tuán)置換所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、含4-9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、含5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、含3-6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、含4-7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、含5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含3-9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、含4-10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯丙[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-(C2-C3)烷基、吡咯烷-1-基-(C2-C3)烷基或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
同樣地，如果式(I)化合物含有醇官能團(tuán)，可以通過用例如以下基團(tuán)置換醇基團(tuán)上的氫原子形成前藥(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨?；颚?氨?；?α-氨酰基，其中各α-氨?；?dú)立選自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(從半縮醛形式的糖上除去羥基所得基團(tuán))等。
如果式(I)化合物中含有胺官能團(tuán)，可以用例如以下基團(tuán)置換胺基團(tuán)上的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基為天然α-氨?；蛱烊沪?氨酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，Y5為單N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、單N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基哌啶-1-基或單N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吡咯烷-1-基)等。
本發(fā)明的一種或多種化合物可以未溶劑化的形式存在，也可與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)以溶劑化的形式存在，這就意味著本發(fā)明包括溶劑化形式和未溶劑化形式?！叭軇┖衔铩笔侵概c一個或多個溶劑分子物理結(jié)合的本發(fā)明化合物。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格時?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶劑分子為H2O的溶劑合物。
本發(fā)明一種或多種化合物可任選轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備廣為人知。例如，M.Caira等人在J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了抗真菌藥氟康唑的乙酸乙酯溶劑合物以及水合物的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等化合物的制備記載于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12條(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性方法包括，在高于環(huán)境溫度的溫度下，使本發(fā)明的化合物溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)中，以足以形成晶體的速率使溶液冷卻，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離晶體。分析技術(shù)例如I.R.光譜，顯示出作為溶劑合物(或水合物)晶體中溶劑(或水)的存在。
“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明化合物或組合物的用量可有效抑制上述疾病，并由此得到所需的治療、改善、抑制或預(yù)防效果。
式I化合物可以形成鹽，這些鹽也屬于本發(fā)明的范圍。除非另有說明，否則提及式I化合物時應(yīng)當(dāng)理解為包括它們的鹽。本文所用術(shù)語“鹽”是指與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，兩性離子也包括在本文所用術(shù)語“鹽”內(nèi)。盡管其它鹽也是有用的，但是優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒、生理上可接受的)鹽。式I化合物的鹽可以通過例如以下方式生成使式I化合物與一定量的酸或堿(例如1當(dāng)量)反應(yīng)，介質(zhì)使用例如所述鹽在其中沉淀的介質(zhì)，或者使用水性介質(zhì)并且隨后冷凍干燥。
示例性的酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。此外，通常認(rèn)為適合與堿性藥用化合物生成藥用鹽的酸記載于例如以下文獻(xiàn)中P.Stahl等，Camille G.(編輯)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.網(wǎng)站上)。上述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，例如二環(huán)己基胺、叔丁胺)形成的鹽、以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下試劑季銨化低級烷基鹵(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)以及用其它試劑。
所有這樣的酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且認(rèn)為對于本發(fā)明目的來講，所有酸式鹽和堿式鹽都等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的酯包括下述基團(tuán)(1)通過羧酸上羥基酯化而得到的羧酸酯，其中酯基團(tuán)中羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基等)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨酸酯或L-異亮氨酸酯)；(4)膦酸酯；(5)一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯還可再用例如C1-20醇或其反應(yīng)衍生物或2，3-二(C6-24)?；视王セ?。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可能以它們的互變異構(gòu)體形式(例如以酰胺或亞氨醚)存在。所有這類互變異構(gòu)體形式都是本發(fā)明的組成部分。
式(I)化合物可能含有不對稱或手性中心，因此存在不同的立體異構(gòu)體形式。這就意味著式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其混合物，包括外消旋混合物，構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。此外，本發(fā)明包括所有的幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)化合物含雙鍵或稠環(huán)，順式和反式兩者以及混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可根據(jù)非對映異構(gòu)體的物理化學(xué)差異，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法例如色譜法和/或分級結(jié)晶，使非對映異構(gòu)體的混合物分離成它們各自的非對映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^使對映異構(gòu)體與合適的旋光活性化合物(例如手性醇或Mosher酰基氯等手性助劑)反應(yīng)，使對映異構(gòu)體混合物變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體混合物，分離非對映異構(gòu)體，使各個非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對映異構(gòu)體，從而分離對映異構(gòu)體。同樣，某些式(I)化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代二芳基化合物)，這也被認(rèn)為是本發(fā)明的組成部分。還可以用手性HPLC柱分離對映異構(gòu)體。
式(I)化合物還有可能以不同的互變異構(gòu)體形式存在，所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，本發(fā)明還包括例如所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式的化合物。
本發(fā)明化合物(包括本發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物、酯和本發(fā)明化合物的前藥以及所述前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如由于不同取代基的不對稱碳而可能存在的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體形式(甚至沒有不對稱碳也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，還包括位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)，也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)(例如，如果式(I)化合物含雙鍵或稠環(huán)，順式和反式以及混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，本發(fā)明還包括例如所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式的化合物)。例如所有本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可以是例如基本沒有其它異構(gòu)體的形式，或者可以混合為例如外消旋物，或者與所有其它立體異構(gòu)體或其它所選的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations定義的S或R構(gòu)型。在使用“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等術(shù)語時，同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物，這些同位素標(biāo)記化合物與本申請所引述的化合物相同，事實(shí)上只是一個或多個原子被質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于天然存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？梢該饺氡景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F和36Cl。
某些式(I)的同位素標(biāo)記化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的化合物)用于化合物和/或底物組織分布試驗(yàn)。含氚(即3H)同位素和碳-14(即14C)同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円字苽洳⒖蓹z出。此外，用重同位素例如氘(即2H)取代，可提供某種產(chǎn)生較好代謝穩(wěn)定性(例如增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求)的治療優(yōu)勢，因此，在某些情況下可能是優(yōu)選的。一般用類似于以下流程和/或?qū)嵤├龅姆椒?，通過用適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑替換非同位素標(biāo)記的試劑制備同位素標(biāo)記的式(I)化合物。
本發(fā)明還包括式I化合物和式I化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型物。
一般來講，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法，例如通過本文所述實(shí)施例中概述的方法，制備式I化合物。
本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)特性；具體地講，式I化合物用作HCV依賴于RNA的RNA聚合酶抑制劑。因此，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防通過抑制HCV依賴于RNA的RNA聚合酶可治療或可預(yù)防的疾病。因此，本發(fā)明化合物用于治療疾病，例如HCV感染、HIV感染、AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)以及相關(guān)疾病。式I化合物還可用于制備HCV依賴于RNA的RNA聚合酶相關(guān)疾病的治療藥物。
本文所用術(shù)語“HCV依賴于RNA的RNA聚合酶抑制劑”、“HCVRdRp抑制劑”、“HCV依賴于RNA的RNA聚合酶的抑制劑”和“HCV RdRp的抑制劑”，是指能夠與HCV依賴于RNA的RNA聚合酶發(fā)生相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制HCV依賴于RNA的RNA聚合酶的酶活性，是指降低HCV RdRp使核糖核苷酸摻入正在延伸的HCV RNA鏈的能力。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種HCVRdRp活性的減少為至少50％，更優(yōu)選至少75％，甚至更優(yōu)選至少90％。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，HCV RdRp活性減少至少95％，更優(yōu)選至少99％。優(yōu)選的化合物為IC50值小于100nM(更優(yōu)選小于50nM；最優(yōu)選小于20nM)的化合物。
優(yōu)選這種抑制是特異性的，也就是說，HCV RdRp抑制劑在濃度低于會產(chǎn)生另一種無關(guān)生物效應(yīng)的抑制劑濃度下，降低HCV RdRp使核糖核苷酸摻入延伸的HCV RNA鏈上的能力。優(yōu)選HCV RdRp抑制活性所需的抑制劑濃度比產(chǎn)生無關(guān)生物效應(yīng)所需的濃度低至少2倍，更優(yōu)選低至少5倍，甚至更優(yōu)選低至少10倍，最優(yōu)選低至少20倍。
另一方面，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞內(nèi)HCV復(fù)制的方法。該方法包括使感染HCV的細(xì)胞與本發(fā)明至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或組合物接觸。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞為肝細(xì)胞。然而，HCV能夠在肝細(xì)胞以外的細(xì)胞類型中復(fù)制，因此本發(fā)明的方法在其它這些細(xì)胞類型中也是有效的。
在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞為能夠支持HCV復(fù)制的培養(yǎng)細(xì)胞。可通過感染原代細(xì)胞培養(yǎng)物或細(xì)胞系，或通過培養(yǎng)從慢性感染患者得到的原代細(xì)胞，制備支持HCV復(fù)制的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)。這種HCV復(fù)制系統(tǒng)的實(shí)例可參見例如Lohmann等，Science 285110-113(1999)；Blight等，Science 2901972(2000)及Barenschlager和Lohmann，J.Gen.Virology 818631-1648(2000)。在其它實(shí)施方案中，細(xì)胞位于人或和動物體內(nèi)。
在又一個方面，本發(fā)明提供至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于預(yù)防或治療HCV感染的藥物中的用途。
在又一個方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防HCV感染相關(guān)疾病或病癥的方法，包括給予感染HCV的哺乳動物治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的至少一種化合物或組合物。術(shù)語“HCV感染相關(guān)疾病或病癥”是指直接或間接感染HCV而引起的疾病或病癥。優(yōu)選哺乳動物為人。
HCV以顯著的基因組變異為特征，HCV復(fù)制導(dǎo)致病毒變種的快速形成。Holland等，Current Topics in Microbiology and Immunology1761-20(1992)中指出HCV甚至在各個患者內(nèi)，也存在大量的微變種(microvariant)(是一種作者稱為準(zhǔn)種的現(xiàn)象)。因此，本文所用術(shù)語“丙型肝炎病毒”和“HCV”，是指這類病毒變種的任一種或其混合病毒。
本文所用術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指足于對哺乳動物產(chǎn)生益處或足于對任何HCV感染有關(guān)的癥狀或標(biāo)志產(chǎn)生任何有益改變的用量。術(shù)語“HCV感染有關(guān)標(biāo)志”是指任何與HCV感染相關(guān)的和/或可預(yù)測臨床預(yù)后的生物學(xué)量度。該標(biāo)志包括但不限于活性病毒和病毒抗原。
本文所用術(shù)語“預(yù)防有效量”是指在暴露于HCV或受HCV感染的哺乳動物中，足于預(yù)防或降低HCV癥狀嚴(yán)重性的量。在某些實(shí)施方案中，預(yù)防性治療包括給予攜帶HCV、但不表現(xiàn)丙型肝炎疾病癥狀的患者本發(fā)明的化合物或組合物。預(yù)防性治療還包括給予表現(xiàn)出疾病癥狀得到改善、但仍然攜帶HCV并有癥狀性疾病復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的患者本發(fā)明的化合物或組合物。
所給予的有效(例如治療有效或預(yù)防有效)量的HCV RdRp抑制劑可憑經(jīng)驗(yàn)確定，且可以諸如下述考量為依據(jù)具體所用抑制劑、個體的年齡、體重和狀況、所需治療效果、給藥途徑等。典型的劑量范圍為約0.1mg/kg/劑至約1,000mg/kg/劑，可每日給予一次至幾次。優(yōu)選的劑量約為1-250mg/kg/劑。
通常，可以每日給予1次或2次含活性成分的人用口服劑型。給藥量和給藥頻率需要根據(jù)主治醫(yī)師的判斷加以調(diào)整?？诜o藥一般推薦日劑量方案的范圍約1.0毫克/天至約1,000毫克/天，單劑或分劑給予。
對于給予上述化合物藥學(xué)上可接受的鹽而言，上述重量是指從該鹽所得到治療化合物的酸當(dāng)量或堿當(dāng)量的重量。
在另外又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它用于治療病毒感染的藥物(例如抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)藥)聯(lián)合使用(同時或序貫給予)。在某些實(shí)施方案中，其它藥物為HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或別的HCV靶蛋白的抑制劑。
這類抗病毒藥和/或免疫調(diào)節(jié)藥的實(shí)例包括利巴韋林(Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey)和LevovirinTM(ICNPharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP 50406TM(Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM(ISISPharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(RibozymePharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX 497TM(VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(SciClonePharmaceuticals，San Mateo，California)、MaxamineTM(MaximPharmaceuticals，San Diego，Calforrnia)、麥考酚酸嗎乙酯(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)、干擾素(例如干擾素α、聚乙二醇-干擾素α綴合物)等?！熬垡叶?干擾素α綴合物”為共價(jià)連接聚乙二醇分子的干擾素α分子。聚乙二醇-干擾素α綴合物的實(shí)例包括加入聚乙二醇的干擾素α-2a形式(例如以商品名PegasysTM銷售)的干擾素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、加入聚乙二醇的干擾素α-2b形式(例如以商品名PEG-IntronTM銷售)的干擾素α-2b(IntronTM，Schering-Plough Corporation)、干擾素α-2c(BeroforAlphaTM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)或通過測定天然干擾素α的共有序列定義的共有干擾素(InfergenTM，Amgen，Thousand Oaks，California)。
因此，如上所述，本發(fā)明包括含一定量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，與一定量的一種或多種以上所列的其它治療藥聯(lián)用(同時給予或序貫給予)，其中化合物/治療的量可產(chǎn)生所需的治療效果。
向有這種給藥需要的患者給予聯(lián)合治療時，可以按任何順序(例如序貫、同時等)給予聯(lián)用的治療藥物或者含治療藥物的藥物組合物或組合物。這種聯(lián)合治療中不同活性劑的量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，為說明目的，式I化合物和另外的治療藥可以固定量(劑量)存在于單一劑量單位(例如膠囊劑、片劑等)中。含兩種固定劑量的不同活性化合物的這種單一劑量單位的一個商業(yè)實(shí)例為 VYTORIN_(Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey有售)。
如果以固定劑量配制時，這種組合產(chǎn)品采用本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性劑或治療。當(dāng)不適于聯(lián)合配制時，式I化合物還可與已知的治療藥物序貫給予。本發(fā)明并不限定給藥順序；可在給予已知治療藥物之前或之后，給予式I化合物。該技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員以及主持醫(yī)師所知。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)特性可通過許多藥理學(xué)試驗(yàn)加以證實(shí)?？捎帽绢I(lǐng)域的已知方法，例如實(shí)施例中所描述的方法，測定本發(fā)明化合物對HCV依賴于RNA的RNA聚合酶的抑制活性。
雖然活性成分可以單獨(dú)給予，但它優(yōu)選以藥物組合物的形式給予。本發(fā)明的組合物包含至少一種如上定義的活性成分，及其一種或多種可接受的載體、輔劑或溶媒和任選其它的治療藥物(例如抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)藥)。就可與組合物其它成分配伍，并且對需要治療的哺乳動物無害而言，各種載體、輔劑或溶媒必需是可接受的。
因此，本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或溶媒的藥物組合物。除HCV RdRp抑制劑外，本發(fā)明的組合物可含有稀釋劑、填充劑、鹽緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和本領(lǐng)域眾所周知的其它材料，前提條件是，這些材料不干擾活性成分生物活性的有效性。
本發(fā)明還公開了制備包含至少一種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物的方法。在本發(fā)明的藥物組合物和方法中，活性成分通常根據(jù)需要的給藥形式，與適當(dāng)選擇的載體、輔劑或溶媒材料混合后給藥，給藥形式即口服片劑、膠囊劑(固體填充、半固體填充或液體填充的膠囊劑)、重配用散劑、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等。例如，對于以片劑或膠囊劑形式口服給藥，活性藥物成分可與任何口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體混合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液態(tài)形式)等。此外，當(dāng)要求或者需要時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻合到混合物中。適當(dāng)時，還可包括甜味劑、矯味劑和防腐劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％的活性成分。
合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(如阿拉伯樹膠)、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。
另外，本發(fā)明的組合物可配制成持續(xù)釋放形式，從而提供任何一種或者多種組分或活性成分的控釋速率以達(dá)到最優(yōu)化的治療效果，即HCV抑制活性等。持續(xù)釋放的合適劑型包括多層片劑，它包含多個不同崩解速率的層或者控釋聚合物基質(zhì)，活性成分浸漬在聚合物基質(zhì)中，加工成片劑形式，或者包含所述浸漬或包裹多孔聚合物基質(zhì)的膠囊劑。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。水溶液劑或者水-丙二醇溶液劑用于腸胃外注射?？诜芤簞?、混懸劑和乳劑中可加入甜味劑和遮光劑(pacifiers)。液體制劑還可包括鼻內(nèi)給藥用溶液劑。
適于吸入的氣霧制劑可包含溶液和粉末形式的固體，它們可以與藥學(xué)上可接受的載體例如惰性壓縮氣體(如氮?dú)?聯(lián)用。
制備栓劑時，首先熔融低熔點(diǎn)的蠟，例如脂肪酸甘油酯(如可可油)的混合物，通過攪拌或者類似混合方法使活性成分均勻分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的模具中，使之冷卻，由此固化。
可在臨用前配制成口服或腸胃外給藥用液體制劑的固體制劑也包括在內(nèi)。所述液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可透皮給藥。透皮給藥用組合物可采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，所述組合物可包含在骨架型或者貯庫型透皮貼劑中，這是本領(lǐng)域中用于此目的常規(guī)技術(shù)。藥學(xué)上可接受劑型的其它實(shí)例參見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins，2000。
本發(fā)明化合物可按本領(lǐng)域已知的任何途徑配制和給予，包括但不限于皮下、胃腸外、口服、舌下、經(jīng)皮、局部或直腸內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選口服給藥。在其它實(shí)施方案中，優(yōu)選皮下給藥。
優(yōu)選藥物制劑為單位劑型。在這類劑型中，制劑被細(xì)分為含有適量(例如達(dá)到所需目的的有效量)活性成分的適當(dāng)大小的單位劑量。
本發(fā)明的另一方面為試劑盒，該試劑盒包含治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或溶媒。
本發(fā)明的又一個方面為試劑盒，該試劑盒包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及一定量的至少一種以上所列的其它治療藥物，其中，兩種或多種成分的量可產(chǎn)生所需的治療效果。
下面的制備方法和實(shí)施例用來示例性地說明本發(fā)明所公開的內(nèi)容，這些方法和實(shí)施例不能解釋為是對本發(fā)明公開內(nèi)容的限制。其它機(jī)制的途徑和類似結(jié)構(gòu)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，是顯而易見的。
實(shí)施例一般來講，可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法和下述方法，用已知或現(xiàn)成的原料制備本發(fā)明的化合物。各化合物所有的立體異構(gòu)體形式和互變異構(gòu)體形式都包括在內(nèi)。
制備實(shí)施例1 1-乙氧基羰基甲基-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)將1.60g(10.3mmol)肼基乙酸乙酯鹽酸鹽1和2.21g(10.5mmol)單乙酸二乙酯鈉鹽2的20ml無水乙醇懸浮液，在室溫(rt)下攪拌約2天。使反應(yīng)混合物濃縮成油狀殘余物，殘余物溶于50ml乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾蒸發(fā)，得到1.99g(80％)橙棕色固體。在3∶2乙酸乙酯己烷中重結(jié)晶，得到1.1g(43％)所需的化合物3，為灰白色結(jié)晶固體(Rf＝0.18(5％甲醇/二氯甲烷溶液)，如1H NMR所示)。1H NMRδ(300MHz，DMSO-d6)5.78(s，1H)，4.84(s，2H)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz)。
制備實(shí)施例2 向2.66g(10mmol)4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-甲酸(1)的30ml四氫呋喃冰冷溶液中，滴加10ml(10mmol)1M LiAlH4溶液的四氫呋喃，所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過依次加入10ml水、10ml 3M氫氧化鈉溶液和30ml水使之猝滅。然后，混合物經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體殘余物。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.67原料1，為白色固體。濃縮濾液，所得殘余物用硅膠色譜法處理(30％乙酸乙酯/己烷)，得到1.21g(48％)所需的產(chǎn)物2，為白色固體(Rf＝0.5(30％乙酸乙酯/己烷))，如1H NMR所示。
將1.21g(4.8mmol)(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-甲醇(2)和0.5ml(5.3mmol)三溴化磷的10ml甲苯混合物，在預(yù)熱的油浴中加熱回流10分鐘。然后，使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水猝滅，用乙酸乙酯和鹽水稀釋，乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到2-溴甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(3)，為白色固體，如1H NMR所示。
實(shí)施例1 向50mg(0.206mmol)1-乙氧基羰基甲基-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1)的2ml乙腈溶液中，加入150mg(1.0mmol)MP-碳酸酯樹脂，再加入47mg(0.185mmol)1-溴甲基-3-氟-5-三氟甲基-苯，反應(yīng)物在室溫下振蕩過夜。然后，反應(yīng)混合物用30mg苯硫酚樹脂處理2小時，過濾，濃縮，得到粗制的1-乙氧基羰基甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)。
向1-乙氧基羰基甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)的1ml四氫呋喃和0.2ml水的冰冷溶液中，加入0.21ml(0.21mmol)1M LiOH溶液，使混合物升溫至室溫達(dá)2小時。然后，反應(yīng)混合物用0.25ml(0.25mmol)1M HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到58.5mg(0.150mmol)1-羧甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)，為粗產(chǎn)物。
向58.5mg(0.15mmol)1-羧甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)的5ml四氫呋喃溶液中，加入123mg(0.60mmol)(1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)己胺、40mg(0.30mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)和500mg(0.60mmol)PS-碳二亞胺樹脂，混合物在室溫下振蕩過夜。然后，反應(yīng)混合物用200mg(0.60mmol)MP-碳酸酯樹脂和225mg(0.9mmol)PS-TsOH樹脂處理，室溫下振蕩4小時。過濾所得混合物，用四氫呋喃(2×2ml)洗滌，合并的四氫呋喃萃取液經(jīng)濃縮，得到粗制的1-[((1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4)，它無需任何進(jìn)一步的純化便可用于下一步反應(yīng)。
向1-[((1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4)的1ml四氫呋喃溶液中加入0.5ml(0.5mmol)1M LiOH溶液，所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后，反應(yīng)混合物用0.55ml 1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到殘余物，殘余物用Gilson通過反相色譜法純化，得到(冷凍干燥后)25mg(0.045mmol，四個步驟后收率24％)1-[((1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物11，固體)，如1H NMR所示。
(δCDCl37.36-7.22(m，8H)，6.10(s，1H)，5.90(b，1H)，4.99(d，J＝12.1Hz，1H)，4.93(d，J＝12.1Hz，1H)，4.77(d，J＝16.5Hz，1H)，4.70(d，J＝16.5Hz，1H)，4.58(d，J＝11.6Hz，1H)，4.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.76-3.73(m，1H)，3.20(dt，J＝3.8，5.2Hz，1H)，2.24-2.21(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.80-1.77(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.40-1.18(m，4H))；對于C27H27F4N3O5[M++H]，LC-MS計(jì)算值550.2；實(shí)測值550.2。
實(shí)施例2
向50mg(0.21mmol)1-乙氧基羰基甲基-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的2ml四氫呋喃冰冷混合物中，加入49mg(0.25mmol)新戊醇、108mg(0.41mmol)三苯膦，然后加入0.081ml(0.41mmol)偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，使混合物升溫至室溫，并在室溫下攪拌過夜。然后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到46mg(70％)5-(2，2-二甲基-丙氧基)-1-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，對于C15H24N2O5[M++H]，LC-MS計(jì)算值313.2；實(shí)測值313.2。
通過制備化合物9的四唑(HATU偶合反應(yīng))和通過烷基化反應(yīng)(LiOH皂化反應(yīng))制備化合物9的類似物的所述已知方法，完成5-(2，2-二甲基-丙氧基)-1-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為1-[((1S，2S)2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸。
實(shí)施例3
通過烷基化反應(yīng)合成化合物9類似物所使用的相同順序(化合物1用1-氯甲基-4-甲氧基-苯烷基化，用LiOH皂化，用HATU與2-芐氧基-環(huán)己基胺偶合)，制備1-[((1S，2S)2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4-甲氧基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)。有關(guān)實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)資料，參見相應(yīng)的3-氟-5-三氟甲基-芐氧基吡唑的制備。
100mg(0.192mmol)1-[((1 S，2S)2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(4-甲氧基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)的冰冷樣品用5ml三氟乙酸(TFA)∶H2O為95∶5的溶液處理，所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后，加入5ml乙腈∶水為1∶1的溶液猝滅。濃縮混合物，得到66mg(86％)粗制的1-[((1S，2S)2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)，無需任何進(jìn)一步純化便可用于下一反應(yīng)。
向13mg(0.032mmol)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)的1ml四氫呋喃的冰冷混合物中，加入4mg(0.036mmol)吡啶-3-基-甲醇、17mg(0.064mmol)三苯膦，然后加入0.013ml(0.064mmol)偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，使混合物升溫至室溫，并在室溫下攪拌過夜。然后，加入0.3ml(0.3mmol)1M LiOH溶液，所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后，濃縮反應(yīng)混合物，得到殘余物，殘余物用Gilson通過反相色譜法純化，得到(冷凍干燥后)7mg(0.015mmol，兩個步驟后收率42％)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物65)。對于C25H28N4O5[M++H]，LC-MS計(jì)算值465.2；實(shí)測值465.2。
實(shí)施例4 使200mg(0.33mmol)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物9)的2ml二甲基甲酰胺溶液在0℃下冷卻。向上述冷溶液中加入0.493ml(2.83mmol)N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，再加入359mg(0.94mmol)HATU和1.89ml(0.94mmol)0.5M氨/1，4-二_烷溶液。使所得混合物升溫至室溫，并在室溫下攪拌過夜。由于LC-MS分析表明所需產(chǎn)物為主要組分，因此反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N檸檬酸溶液洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物。(Rf＝0.26(5％甲醇/二氯甲烷))。粗產(chǎn)物1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺無需任何進(jìn)一步純化便可用于下一步反應(yīng)。對于C33H33F3N4O4[M+H]+，LC-MS計(jì)算值為607.25，實(shí)測值為607.2。
向310mg(最大值0.33mmol)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的3ml吡啶的冰冷溶液中，加入0.071ml(0.76mmol)三氯氧化磷，所得混合物于0℃下攪拌2.5小時。然后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。由于LC-MS分析表明仍存在一些原料，因此在相同實(shí)驗(yàn)條件下重復(fù)該反應(yīng)，當(dāng)原料完全消耗后，用3∶1己烷∶乙酸乙酯，通過硅膠色譜法(Biotage)純化，得到71mg(收率37％)N-(2-芐氧基-環(huán)己基)-2-[3-氰基-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲氧基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。對于C33H31F3N4O3[M+H]+，LC-MS計(jì)算值為589.23，實(shí)測值為589.2。
根據(jù)改進(jìn)的文獻(xiàn)方法(Bioorg.Med.Chem.2002，10，3379-3393)，向31mg(0.052mmol)N-(2-芐氧基-環(huán)己基)-2-[3-氰基-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲氧基)-吡唑-1-基]-乙酰胺的2ml甲苯溶液中，加入43mg(0.31mmol)三乙胺鹽酸鹽和21mg(0.32mmol)疊氮化鈉，所得不均一混合物在125℃下加熱60小時。然后，使混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮成殘余物，殘余物用Gilson通過反相色譜法純化，得到(冷凍干燥后)7mg(收率21％)N-(2-芐氧基-環(huán)己基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲氧基)-吡唑-1-基]-乙酰胺(化合物66)，為固體，如1H-NMR所示。(對于C33H32F3N7O3[M-H]-，LC-MS計(jì)算值為630.25；實(shí)測值為630.0)。
實(shí)施例5
根據(jù)Savarin和Liebeskind的方法(Org.Lett.2001，3，2149-2152)，將40mg(0.065mmol)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(2-碘-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯、10mg(0.077mmol，1.2當(dāng)量)噻吩-3-硼酸、4mg(0.0032mmol，5mol％)Pd(PPh3)4和15mg(0.077mmol，1.2當(dāng)量)噻吩-2-甲酸銅(I)(CuTC)的混合物放入Schlenk燒瓶中。經(jīng)真空和氬氣循環(huán)后，加入四氫呋喃(2ml)，在氬氣氛下，所得混合物在室溫下攪拌14小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，通過硅藻土小墊過濾，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到43mg褐色殘余物(粗制偶合產(chǎn)物)。
將上述殘余物溶于四氫呋喃(2ml)中，加入0.325ml (0.325mmol，5當(dāng)量)1M LiOH溶液，所得混合物在室溫下攪拌17小時。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl溶液酸化至pH2。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到38mg褐色殘余物，該殘余物用Gilson通過反相色譜法純化，得到(冷凍干燥后)9mg(總收率24％)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(2-噻吩-3-基-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物58)，為白色固體(純度85％)，如1H-NMR所示。(LC-MS表示M+1離子計(jì)算值為546.2；實(shí)測值為546.1)。
實(shí)施例6將37mg(0.06mmol)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-(2-碘-芐氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯、15mg(0.097mmol，1.5當(dāng)量)4-甲氧基苯基硼酸、3mg(0.0032mmol，5mol％)Pd催化劑和42mg(0.194mmol，3當(dāng)量)磷酸鉀的混合物放入carousel試管中。經(jīng)真空和氬氣循環(huán)后，加入1，4-二_烷(2ml)，在氬氣氛下，使所得混合物于85℃下加熱14小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土小墊過濾，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到褐色殘余物(粗制偶合產(chǎn)物)。
將殘余物溶于四氫呋喃(1.6ml)中，加入0.4ml(0.4mmol，6.6當(dāng)量)1M LiOH溶液，所得混合物在室溫下攪拌15小時。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl溶液酸化至pH2。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到褐色殘余物，殘余物用Gilson裝置通過反相色譜法純化，得到(冷凍干燥后)8mg(總收率23％)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物50)，為白色固體(純度95％)，如1H-NMR所示。(LC-MS表明M+1離子計(jì)算值為570.25；實(shí)測值為570.2)。
HCV依賴于RNA的RNA聚合酶活性分析根據(jù)以下文獻(xiàn)所公開的方法，分析本發(fā)明化合物對HCV依賴于RNA的RNA聚合酶的抑制活性美國專利申請US2004/038993(該申請的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)；Ferrari，E.；Wright-Minogue，J.；Fang，J.W.S.；Baroudy，B.M.；Lau，J.Y.N.；Hong，Z.J.Virol.1999，73，1649。
簡單來說，將50μl含有20mM HEPES(pH7.3)、7.5mM DTT、20單位/ml RnasIN、0.5μg/ml生物素化低聚G12(biotinylated oligoG12)、5μg/ml polyC、5μM GTP、20μCi/ml[3H]-GTP、10mM MgCl2、60mMNaCl、100μg/ml BSA和50nM NS5B(Δ21)的反應(yīng)物放入96孔板中，含或不含試驗(yàn)化合物時，在室溫下孵育3小時。加入補(bǔ)充了100mMEDTA的50μl 10mg/ml鏈霉抗生物素包被的SPA珠終止試驗(yàn)，用TopCount閃爍計(jì)數(shù)器測定摻入的標(biāo)記GTP。用11個連續(xù)2倍稀釋液(0.05-50μM)，根據(jù)單次實(shí)驗(yàn)計(jì)算IC50值，只有在陽性內(nèi)部對照的IC50值在標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)，數(shù)據(jù)才被認(rèn)為是可靠的。
具有HCV依賴于RNA的RNA聚合酶抑制活性的代表性化合物見下表2。
表2
盡管結(jié)合上述具體實(shí)施方案闡明了本發(fā)明，但是對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，本發(fā)明的許多替換、修改及其它變化方案是顯而易見的。所有這樣的替換、修改及變化方案均落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中X為C(R8)或N；R8為H、鹵素、CF3、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R1為-CO2R9、-C(O)NR9R10、-NR9SO2R10、-CN、-C(O)NR9CN或未取代或取代的四唑基；R2為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；R3為H或C1-C6烷基；R4為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R5為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；R7為H或C1-C6烷基；或者R6和R7，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)，該環(huán)含有0-1個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R9獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H以外的各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；各R10獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H以外的各基團(tuán)任選被1-4個R12部分取代；或者R9和R10，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-16元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，該環(huán)含有0-2個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R12獨(dú)立地為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13OR14、-NR13C(S)NR13OR14、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-4個R15部分取代；各R13獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R13各基團(tuán)除H以外任選被1-4個R15部分取代；各R14獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R14各基團(tuán)除H以外任選被1-4個R15部分取代；或者R13和R14，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)，該環(huán)含有0-1個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R15獨(dú)立地為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、-C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、-S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-3個R18部分取代；各R16獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16各基團(tuán)任選被1-3個R18取代；各R17獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16各基團(tuán)任選被1-3個R18取代；或者R16和R17，當(dāng)連接在同一氮上時，任選與所連接的氮結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)，該環(huán)含有0-1個另外選自N、O或S的雜原子，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個R18部分取代；各R18為鹵素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR20、-CN、-NR19R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR19R20、-CF3或-N(R19)C(O)R20；各R19獨(dú)立地為H或烷基；和各R20獨(dú)立地為H或烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為C(R8)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為N。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H或CH3，R7為H或CH3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2為異丙基、叔丁基、苯基、萘基、環(huán)己基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、萘基、環(huán)己基、吡啶基或噻吩基任選被1-2個R12部分取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中各R12獨(dú)立地為-OR13、CF3、鹵素、烷基、5元雜芳基、-C(O)OR20或芳基，其中所述烷基任選被-SO2R16取代，所述芳基任選被1-2個R15部分取代；R13為任選被鹵素取代的烷基、芳烷基或芳基；R15為CF3、SO2R16、-OR16、-C(O)OR20或鹵素；R16為烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中各R12為-O-(任選被鹵素取代的苯基)；CF3；鹵素；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；噻吩基；-(CH2)SO2-苯基；或任選被1個或2個選自以下的部分取代的苯基CF3、鹵素、C1-C4烷氧基、-SO2CH3和-CO2H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R6為環(huán)己基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或苯并噻唑基，其中R6各基團(tuán)任選被1-2個R12部分取代。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R12為-OR13或-NR19R20，R13為芳烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R13為芐基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CO2R20或未取代的四唑基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CO2H或未取代的四唑基。
16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由下式II表示
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R2為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述芳基或雜芳基被1-2個R12部分取代，且一個R12部分位于鄰位。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由下式II-a表示
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由下式III表示
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R2為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被1-2個R12部分取代。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述芳基或雜芳基被1-2個R12部分取代，且一個R12部分位于鄰位。
23.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自下表1的化合物表1
24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述化合物選自化合物9、10、19、32、36、50、53、58和66。
25.一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1的化合物及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或溶媒。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的抗病毒藥。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中所述一種另外的抗病毒藥是利巴韋林。
28.權(quán)利要求26的藥物組合物，所述組合物還包含干擾素或加入聚乙二醇的干擾素。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述另外的抗病毒藥是利巴韋林，所述干擾素是α干擾素或加入聚乙二醇的干擾素。
30.一種在有需要的細(xì)胞中抑制丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物接觸。
31.一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求25的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或溶媒。
32.一種治療或預(yù)防有需要的哺乳動物的HCV相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的所述權(quán)利要求31的藥物組合物。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述給藥為口服給藥。
34.權(quán)利要求30的方法，其中所述給藥為皮下給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，其中X和R
文檔編號C07D403/04GK101087764SQ200580044629
公開日2007年12月12日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者G·W·小施普斯, T·王, K·E·羅斯納, P·J·卡蘭, A·B·庫珀, V·M·吉里亞瓦拉布漢 申請人:先靈公司