專利名稱：方法
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本發(fā)明涉及一種用來制備連接至仲碳中心的仲胺、特別是N-取代的芐胺的方法。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種方法，其中可以完成還原和取代同時基本上實現(xiàn)了保持對映異構體的過量。進一步的優(yōu)點是，本發(fā)明所述方法的三個步驟可以在不需要分離中間步驟的產(chǎn)物的情況下進行。
US6391865和JR Tagart等人，J.Med.Chem.，44，3343(2001)以及WO00/66558公開了若干方法，其中醇由甲磺酸根基團活化并隨后由胺取代。但是，在該取代步驟中特征性地觀察到對映體過量的20-40％的下降。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用來制備通式1化合物的方法 通式1其中，Ar表示任選取代的烴基或任選取代的包含芳基部分的雜環(huán)基團；和R1和R2各自獨立地表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基團；所述方法包括a)還原通式2的化合物以形成通式3的化合物 通式2通式3b)活化通式3的化合物以形成通式4的化合物
通式4其中OX表示離去基團；和c)將通式4的化合物偶合至通式5的化合物 通式5以形成通式1的化合物。
我們已經(jīng)出人預料地發(fā)現(xiàn)，當通式(4)的化合物與通式(5)的化合物反應時，取代步驟中對映體過量僅有很少的降低。即使是存在良好離去基團時也是如此，其中該離去基團通常將促成SN2取代之外的部分SN1取代的發(fā)生，從而導致一定的外消旋化以及由此的所獲得對映體過量的減少。
立體化學的控制，即保持本發(fā)明方法中的對映體過量與通式(4)被活化的醇衍生物無關。換言之，所述控制對于R和S對映形式均存在。
可以在不連續(xù)的步驟中進行反應，而在每一步驟中分離產(chǎn)物，或者可以進行一個或多個步驟而不分離中間產(chǎn)物。因此，反應進程可以作為“一鍋”法進行?？紤]到實施所述方法的便利性，“一鍋”法是優(yōu)選的。廢溶劑和其它廢原料以及需要對其進行的處理均降至最低，因為去除了多個加工步驟；這樣的優(yōu)點是減少了工廠的“停工時間”并具有更高的全程產(chǎn)率。
在一個高度優(yōu)選的實施方案中，提供了一種用于制備通式1(i)化合物的方法 通式1(i)其中，
Ar表示任選取代的烴基或任選取代的包含芳基部分的雜環(huán)基團；和R1和R2各自獨立地表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基團；所述方法包括a)由立體選擇性還原體系還原通式2的化合物以形成通式3(i)的化合物 通式2通式3(i)b)活化通式3(i)的化合物以形成通式4(i)的化合物 通式4(i)其中X表示離去基團；和c)將通式4(i)的化合物偶合至通式5的化合物 通式5以形成通式1(i)的化合物。
優(yōu)選對于Ar、R1和R2，通式2和5的化合物以及立體選擇性還原體系如前文所述。
在一個進一步優(yōu)選的實施方案中，從相應的通式3(ii)和4(ii)化合物類似地制備通式1(ii)的化合物 通式3(ii)通式4(ii) 通式1(ii)
其通過由立體選擇性還原體系還原通式2化合物以形成通式3(ii)的化合物；活化通式3(ii)的化合物以形成通式4(ii)的化合物；并將通式4(ii)的化合物偶合至通式5的化合物以形成通式1(ii)的化合物。
任選地，通式1(i)和1(ii)的化合物可以經(jīng)歷進一步的分離步驟，包括使用例如手性酸(如蘋果酸、酒石酸或樟腦磺酸)的非對映體結晶。
可以由R1和R2表示的烴基基團獨立地包括烷基、烯基和芳基基團，及其任何組合，例如芳烷基和烷芳基，比如芐基。
可以由R1和R2表示的烷基包括線型的和支化的烷基基團，其包含至多20個碳原子，特別是1～7個碳原子且優(yōu)選1～5個碳原子。當所述烷基為支化的時，所述基團常常包含至多10個支鏈碳原子，優(yōu)選至多4個支鏈原子。在某些實施方案中，所述烷基可以為環(huán)狀的，通常最大的環(huán)中包含3～10個碳原子且任選地特征在于一個或多個橋環(huán)?？梢杂蒖1和R2表示的烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和環(huán)己基基團。
可以由R1和R2表示的烯基基團包括包括C2-20且優(yōu)選C2-6烯基基團?？梢源嬖谝粋€或多個碳-碳雙鍵。所述烯基基團可以帶有一個或多個取代基，特別是苯基取代基。烯基基團的實例包括乙烯基、苯乙烯基和茚基基團。
可以由R1和R2表示的芳基基團可以包含1個環(huán)或者2個或更多個稠環(huán)，其可以包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)?？梢杂蒖1和R2表示的芳基基團的實例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲苯基、甲氧苯基、萘基和二茂鐵基基團。
可以由R1、R2和R3表示的全鹵代烴基基團獨立地包括全鹵代烷基和芳基基團，及其任何組合，例如芳烷基和烷芳基，比如芐基?？梢杂蒖1和R2表示的全鹵代烷基的實例包括-CF3和-C2F5。
可以由R1和R2表示的雜環(huán)基團獨立地包括芳族的、飽和的和部分不飽合的環(huán)狀系統(tǒng)并且可以構成1個環(huán)或者2個或更多個稠環(huán)，其可以包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。雜環(huán)基團將包含至少一個雜環(huán)，其中最大的將通常包含3～7個環(huán)原子，其中至少一個原子為碳且至少一個原子為N、O、S或P中的任何一個?？梢杂蒖1和R2表示的雜環(huán)基團的實例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基和三唑基基團。
當R1和R2的任何一個為取代的烴基或雜環(huán)基團時，取代基應該不會不利地影響反應步驟的任何一個或總加工過程的速度或立體選擇性?？蛇x擇的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、硫基、酰基、烴基、雜環(huán)基、烴氧基、單或二烴基氨基、烴基硫(hydrocarbylthio)基、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、磺酰基和磺酰氨基基團，其中所述烴基基團為如對于以上R1所定義的?？梢源嬖谝粋€或多個取代基。具有超過一個的取代基存在的R1和R2基團的實例包括-CF3和-C2F5。
包含可以由Ar表示的芳族部分的任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基基團包括任選取代的芳基或雜芳基基團，或任選取代的烷基，優(yōu)選C1-4烷基，由任選取代的芳基或雜芳基基團取代。烷基和芳基基團為如對于R1所定義的。雜芳基基團為如對于R1所定義的雜環(huán)基團，其包含至少一個芳環(huán)。取代基包括以上對于R1所定義的那些取代基。取代基通常選自任選取代的烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)、任選取代的芳基(優(yōu)選苯基)、任選取代的芳氧基(優(yōu)選苯氧基)、聚環(huán)氧烷(優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷或聚氧化丙烯)、羧基、磷基(phosphato)、磺基、硝基、氰基、鹵基、脲基、-SO2F、羥基、酯、NRaRb、-CORa、-CONRaRb、NHCORa、-OCONRaRb、羧基酯、砜和-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地為H、任選取代的芳基尤其是苯基、或任選取代的烷基(尤其是C1-4烷基)或，在-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb和-SO2NRaRb的情況下，Ra和Rb也可以連同其所連接的氮原子一起表示脂族或芳族環(huán)體系；或其組合。
在多個實施方案中，R1與Ar不同，即通式2的化合物是前手性的。優(yōu)選的是R1表示C1-4烷基，且最優(yōu)選甲基。
在多個尤其優(yōu)選的實施方案中，通式2的化合物是通式2a的化合物
其中R4各自獨立地表示氫或取代基團。
優(yōu)選R4全部是氫。
在某些優(yōu)選的實施方案中，通式2的化合物是通式2b的化合物 其中R4如之前所定義。
通式3的化合物可以通過使用本領域公知的用于使得羥基易于由氨基取代的方法來活化?；罨椒ǖ膶嵗∕itsunobu條件、膦和碳二亞胺的使用，例如參見Lawrence，PharmaChem，(2002)，1(9)，12-14和Hughes，Organic Reactions(New York)(1992)，42 335-656，在這二者中描述的Mitsonubu條件并入此處作為參考。
在多個實施方案中，通式3的化合物通過與通式X-L的化合物反應而活化，其中X是離去基團前體，而L是鹵素基團，特別是氯或溴基團。可以由X表示的優(yōu)選離去基團前體的實例包括乙?；?、三氟乙?；?、甲烷磺?；?、三氟甲基磺酰基、和甲苯磺?；鶊F，且通式X-L的優(yōu)選化合物是相應的氯化合物。在多個其它實施方案中，通式3的化合物通過與通式X-O-X的化合物反應而活化，其中X如先前所述?？梢杂蒟表示的優(yōu)選離去基團前體的實例包括乙酰基、三氟乙?；⒓淄榛酋；⑷谆酋；图妆交酋；鶊F。高度優(yōu)選的通式X-O-X的化合物是甲烷磺酸酐。
優(yōu)選地，通式3a的化合物為 其中R4如之前所定義，通過與通式X-L的化合物反應而活化，其中X如先前所述?？梢杂蒟表示的優(yōu)選離去基團前體的實例包括乙?；?、三氟乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基磺?；图妆交酋；鶊F。高度優(yōu)選的通式X-L的化合物是甲烷磺酰氯。
最優(yōu)選地，通式3b的化合物為 其中R4如之前所定義，通過與通式X-L的化合物反應而活化，其中X是乙?；?、三氟乙?；⒓淄榛酋；?、三氟甲基磺酰基或甲苯磺?；鶊F，以給出通式4b的化合物，其與通式5的化合物反應以給出通式1b的化合物。
任選地，通式4b的化合物在與通式的化合物反應之前分離。
優(yōu)選地，對于通式5的化合物，R2為任選取代的C1-4烷基、任選取代的苯基或任選取代的芐基。更優(yōu)選地，R2是C1-4烷基、苯基或芐基。最優(yōu)選R2是甲基。
通式2化合物的還原優(yōu)選采用立體選擇性的還原體系完成。立體選擇性的還原體系包括使用手性還原劑，例如使用具有手性絡合物的金屬氫化物，在催化的轉移加氫過程中使用手性的配位過渡金屬，以及使用酶促還原體系，例如全細胞或分離的酶基體系。
最優(yōu)選所述立體選擇性還原在催化的轉移加氫過程中采用手性配位過渡金屬，或使用酶促還原體系。
酶促還原體系包括使用處于全細胞體系或分離的酶形式的酶。因此，在步驟(a)中通式的化合物(2)向通式(3)的還原可以使用任何適合于將酮還原為醇的酶。特別合適的酶包括氧化還原酶、還原酶和醇脫氫酶。可被用于所述還原過程的微生物包括酵母、細菌、真菌以及植物和哺乳動物細胞。
包含可以在通式(2)化合物的酶促還原中采納的酶的酶和微生物的實例包括如下中所述的酶和微生物M J Honman，Tetrahedron，60，789-797(2004)，geotrichum candidum BPCC1118，WO02/086126和來自于Pichia Capsulata(WO04/111083)的氧化還原酶。這些公開中的每一個內(nèi)容在它們涉及的酶和微生物的范圍內(nèi)特別用于在本發(fā)明所述方法的還原步驟中使用并因此成為本發(fā)明主題的一部分。盡管成為了本申請主題的一部分，但是為了簡潔起見并且由于它們可容易獲得，這些公開的內(nèi)容在此并不復述。
在一種優(yōu)選的立體選擇性還原中，采用了手性配位的過渡金屬催化的轉移加氫過程。這樣的方法、以及在其中采用的催化劑、反應物和條件的實例包括在國際專利申請出版物WO97/20789、WO98/42643和WO02/44111中公開的那些。這些公開中每一個的內(nèi)容在它們涉及的反應條件和催化劑的范圍內(nèi)特別用于在本發(fā)明所述方法的還原步驟中使用并因此成為本發(fā)明主題的一部分。盡管成為了本申請主題的一部分，但是為了簡潔起見并且由于它們可容易獲得，這些公開的內(nèi)容在此并不復述。
供本發(fā)明所述方法之用的優(yōu)選的轉移加氫催化劑具有通式(a) 通式(a)其中R5表示中性的任選取代的烴基、中性的任選取代的全鹵代烴基、或任選取代的環(huán)戊二烯基配體；A表示任選取代的氮；B表示任選取代的氮、氧、硫或磷；E表示連接基團；M表示能夠催化轉移加氫的金屬；和Y表示陰離子基團、堿性配體或空位；和條件是當Y不是空位時，則A或B的至少一個帶有氫原子。
優(yōu)選A或B的至少一個包含取代的氮且所述取代基具有至少一個手性中心。
特別優(yōu)選的轉移加氫催化劑是在WO97/20789、WO98/42643和WO02/44111中所述類型的Ru、Rh或Ir催化劑，其包含任選取代的二胺配體，例如任選取代的乙二胺配體，其中所述任選取代的二胺配體的至少一個氮原子是取代的，優(yōu)選由包含手性中心的基團取代，以及中性的芳族配體，例如對異丙基苯甲烷，或任選取代的環(huán)戊二烯配體，例如五甲基環(huán)戊二烯。
供本發(fā)明所述方法之用的高度優(yōu)選的轉移加氫催化劑具有通式(A) 通式(A)其中R5表示中性的任選取代的烴基、中性的任選取代的全鹵代烴基、或任選取代的環(huán)戊二烯基配體；A表示-NR6-、-NR7-、-NHR6、-NR6R7或-NR6R7其中R6是H、C(O)R8、SO2R8、C(O)NR8R12、C(S)NR8R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13，R7和R8各自獨立地表示任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基基團，以及R12和R13各自獨立地是氫或如對于R8所定義的基團；B表示-O-、-OH、OR9、-S-、-SH、SR9、-NR9-、-NR10-、-NHR10、-NR9R10、-NR9R11、-PR9-或-PR9R11，其中R10是H、C(O)R11、SO2R11、C(O)NR11R14、C(S)NR11R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR15，R9和R11各自獨立地表示任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基基團，以及R14和R15各自獨立地是氫或如對于R11所定義的基團；E表示連接基團；M表示能夠催化轉移氫化的金屬；和Y表示陰離子基團、堿性配體或空位；和條件是當Y不是空位時，則A或B的至少一個帶有氫原子。
高度優(yōu)選的是通式(A)的轉移加氫催化劑其中A或B的至少一個包括取代的氮。當A或B的包含取代的氮時，任選地所述取代基具有至少一個手性中心。
催化劑類被認為基本上是如上述通式所表示的。其可以引入在固體載體上。
由R7-9或R11-13表示的任選取代的烴基基團包括烷基、烯基、炔基和芳基基團，及其任何組合，例如芳烷基和烷芳基，比如芐基。
可以由R7-9或R11-13表示的烷基包括線型的和支化的烷基基團，其包含1～20個碳原子，特別是1～7個碳原子且優(yōu)選1～5個碳原子。在某些實施方案中，所述烷基可以為環(huán)狀的，通常最大的環(huán)中包含3～10個碳原子且任選地特征在于一個或多個橋環(huán)?？梢杂蒖7-9或R11-13表示的烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基R7-9或R11-13環(huán)己基基團。
可以由R7-9或R11-13中的一個或多個表示的烯基基團包括C2-20，且優(yōu)選C2-6烯基基團?？梢源嬖谝粋€或多個碳-碳雙鍵。所述烯基基團可以帶有一個或多個取代基，特別是苯基取代基。
可以由R7-9或R11-13中的一個或多個表示的炔基基團包括C2-20，且優(yōu)選C2-10炔基基團?？梢源嬖谝粋€或多個碳-碳三鍵。所述炔基基團可以帶有一個或多個取代基，特別是苯基取代基。炔基基團的實例包括乙炔基、丙炔基和苯乙炔基基團。
可以由R7-9或R11-13中的一個或多個表示的芳基基團可以包含1個環(huán)或者2個或更多個稠合的或橋接的環(huán)，其可以包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。可以由R7-9或R11-13表示的芳基基團的實例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲苯基、甲氧苯基、萘基和二茂鐵基基團。
可以由R7-9或R11-13中的一個或多個表示的全鹵代烴基基團獨立地包括全鹵代烷基、烯基和芳基基團，及其任何組合，例如芳烷基和烷芳基，比如芐基?？梢杂蒖7-9或R11-13表示的全鹵代烷基的實例包括-CF3和-C2F5。
可以由R7-9或R11-13中的一個或多個表示的雜環(huán)基團獨立地包括芳族的、飽和的和部分不飽合的環(huán)狀系統(tǒng)并且可以包含1個環(huán)或者2個或更多個稠環(huán)，其可以包括芬芳的、芳基或雜環(huán)。雜環(huán)基團將包含至少一個雜環(huán)，其中最大的將通常包含3～7個環(huán)原子，其中至少一個原子為碳且至少一個原子為N、O、S或P中的任何一個?？梢杂蒖7-9或R11-13表示的雜環(huán)基團的實例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基和三唑基基團。
當R7-9和R11-13的任何一個為取代的烴基或雜環(huán)基團時，取代基應該不會不利地影響反應步驟的任何一個或總加工過程的速度或立體選擇性。可選擇的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、亞氨基、硫基、?；?、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴氧基、單或二烴基氨基、烴基硫基、酯、羧基、碳酸酯、酰胺、磺?；突酋０被鶊F，其中所述烴基基團為如對于以上R7-9或R11-13所定義的。可以存在一個或多個取代基。R7-9或R11-13可以各自包含一個或多個手性中心。
可以由R5表示的中性的任選取代的烴基或全鹵代烴基配體包括任選取代的芳基和烯基配體。
可以由R5表示的任選取代的芳基配體可以包含1個環(huán)或者2個或更多個稠環(huán)，其可以包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。優(yōu)選所述配體包括6元芳族環(huán)。芳基配體的一個或多個環(huán)常常由烴基基團取代。取代型式和取代基數(shù)目將變化并且可受到存在的環(huán)數(shù)目的影響，但常常存在1～6個烴基取代基團，優(yōu)選2、3或6個烴基基團且更優(yōu)選6個烴基基團。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基、 基、新 基和苯基。特別地，當芳基配體是單個環(huán)時，所述配體優(yōu)選是苯或取代苯。當所述配體是全鹵代烴基時，優(yōu)選其是多鹵化的苯，例如六氯苯或六氟苯。當烴基取代基包含對映和/或非對映的中心時，優(yōu)選使用它們對映地和/或非對映地純化形式。苯、對傘花基、均三甲苯和六甲基苯是特別優(yōu)選的芳基配體。
可以由R5表示的任選取代的烯基配體包括C2-30，并優(yōu)選C6-12烯烴或環(huán)烯，其優(yōu)選具有兩個或更多碳-碳雙鍵，優(yōu)選僅僅兩個碳一碳雙鍵。所述碳-碳雙鍵可以任選地共軛至其它可能存在的不飽合體系，但優(yōu)選彼此共軛。優(yōu)選所述烯烴或環(huán)烯可由烴基取代基取代。當烯烴僅僅具有一個雙鍵時，任選取代的烯基配體可包含兩種單獨的烯烴。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基和苯基。任選取代的烯基配體的實例包括環(huán)-辛-1，5-二烯和2，5-降冰片二烯。環(huán)-辛-1，5-二烯是特別優(yōu)選的烯基配體。
可由R5表示的任選取代的環(huán)戊二烯基基團包括能夠η-5鍵合的環(huán)戊二烯基基團。環(huán)戊二烯基基團常常由1至5個烴基基團取代，優(yōu)選3至5個烴基基團且更優(yōu)選5個烴基基團。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基和苯基。當烴基取代基包含對映和/或非對映中心時，優(yōu)選使用它們對映地和/或非對映地純化形式。任選取代的環(huán)戊二烯基基團的實例包括環(huán)戊二烯基、五甲基環(huán)戊二烯基、五苯環(huán)戊二烯基、四苯環(huán)戊二烯基、乙基四甲基戊二烯基、 基四苯環(huán)戊二烯基、新 基四苯環(huán)戊二烯基、 基環(huán)戊二烯基、新 基環(huán)戊二烯基、四氫茚基、 基四氫茚基和新 基四氫茚基基團。五甲基環(huán)戊二烯基是特別優(yōu)選的環(huán)戊二烯基配體。
當A或B是由-NR6-、-NHR6、NR6R7、-NR10-、-NHR10或NR9R10表示的酰胺基時，其中R7和R9如以上所定義，其中R6或R10是由-C(O)R8或-C(O)R11表示的酰基基團，R8和R11常常獨立地是線型的或支化的C1-7烷基、C1-8環(huán)烷基或者芳基，例如苯基?？梢杂蒖6或R10表示的酰基基團的實例包括苯甲?；?、乙酰基和鹵代乙?；?，特別是三氟乙酰基。
當A或B是作為由-NR6-、-NHR6、NR6R7、-NR10-、-NHR10或NR9R10表示的磺酰氨基存在時，其中R7和R9如以上所定義，和其中R6或R10是由-S(O)2R8或-S(O)2R11表示的磺?；鶊F，R8和R11常常獨立地是線型的或支化的C1-12烷基、C1-12環(huán)烷基或者芳基，例如苯基。優(yōu)選的磺酰基團包括甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基，更優(yōu)選對甲苯磺?；鶊F，萘基磺?；鶊F和樟腦磺?；?。
當A或B的任何一個作為由-NR6-、-NHR6、NR6R7、-NR10-、-NHR10或NR9R10表示的基團存在時，其中R7和R9如以上所定義，和其中R6或R10是由C(O)NR8R12、C(S)NR8R12、C(＝NR12)SR13、C(＝NR12)OR13、C(O)NR11R14、C(S)NR11R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR表示的基團，R8和R11常常獨立地是線型的或支化的C1-8烷基，例如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基基團，以及R12-15常常各自獨立地是氫或線型的或支化的C1-8烷基，例如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基基團。
當B作為由-OR9、-SR9、-PR9-、或-PR9R11表示的基團存在時，R9和R11常常獨立地是線型的或支化的C1-8烷基，例如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基。
應該理解，A和B的準確特征將由A和/或B是正式地鍵合至金屬或者是經(jīng)由孤對電子配位至所述金屬而確定的。
A和B基團通過連接基團E連接。所述連接基團E完成A和B的適當構造以便使得A和B二者均鍵合或者配位至金屬M。A和B通常通過2、3或者4個原子連接。在E中連接A和B的原子可帶有一個或多個取代基。E中的原子，特別是對于A或B來說的α原子，其連接A和B的方式可以使得形成雜環(huán)，優(yōu)選飽和的環(huán)，且特別是5、6或者7元環(huán)。這樣的環(huán)可以稠合至一個或多個其它環(huán)。通常，連接A和B的原子是碳原子。優(yōu)選地，連接A和B的一個或多個碳原子除了A或B之外還帶有取代基。取代基團包括可以取代如以上定義的R7-9或者R11-13的那些。有利地，任何這樣的取代基團選自不會與金屬M配位的基團。優(yōu)選的取代基包括如以上定義的鹵素、氰基、硝基、磺?；N基、全鹵代烴基和雜環(huán)基基團。最優(yōu)選的取代基是C1-6烷基和苯基。最優(yōu)選地，A和B通過兩個碳原子連接，且尤其是任選取代的乙基部分。當A和B是通過兩個碳原子連接時，這兩個連接A和B的碳原子可包含芳族或者脂族環(huán)基團部分，特別是5、6或者7元環(huán)。這樣的環(huán)可以稠合至一個或多個其它此類環(huán)。特別優(yōu)選的實施方案是其中E表示2碳原子間隔且所述碳原子的一個或者二者帶有如以上定義的任選取代的芳基基團，或者E表示包括任選地稠合至苯環(huán)的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)的2碳原子間隔。
E優(yōu)選包括具有至少一個立體特異性中心的化合物部分。當2、3或者4個連接A和B的原子中的任一或者全部被取代以致在這些原子的一個或多個上確立了至少一個立體特異性中心時，優(yōu)選至少一個所述立體特異性中心位于鄰近于基團A或B的原子。當至少一個這樣的立體特異性中心存在時，其有利地以對映純化的狀態(tài)存在。
當B表示-O-或者-OH，且E中的鄰近原子是碳時，優(yōu)選B不形成為羧基的一部分。
可以由A-E-B表示或者A-E-B可以通過脫質子化衍生的化合物通常是氨基醇，包括4-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-4-醇、3-氨基烷基-1-醇、1-氨基烷-3醇，且尤其是2-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-2-醇、3-氨基烷-2-醇和2-氨基烷-3-醇，且特別是2-氨基乙醇或者3-氨基丙醇，或者是二胺，包括1，4-二氨基烷烴、1，3-二氨基烷烴，尤其是1，2-或者2，3-二氨基烷烴和特別是乙二胺?？梢杂葾-E-B表示的其它氨基醇是2-氨基環(huán)戊醇和2-氨基環(huán)己醇，優(yōu)選地稠合至苯環(huán)。可以由A-E-B表示的其它二胺是1，2-二氨基環(huán)戊烷和1，2-二氨基環(huán)己烷，優(yōu)選地稠合至苯環(huán)。氨基可有利地在氮上被甲苯磺酸化。當二胺由A-E-B表示時，優(yōu)選至少一個氨基在氮上被甲苯磺酸化。所述氨基醇或者二胺有利地由至少一個烷基(例如C1-4烷基，且特別是甲基)基團或者至少一個芳基基團(特別是苯基)所取代，尤其是在連接基團E上被取代。
可以由A-E-B表示的化合物以及所述其可以衍生自質子化等價物的具體實例是 優(yōu)選使用它們的對映和/或非對映純化形式。實例包括(1S，2R)-(+)-降麻黃堿、(1R，2S)-(+)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2R)-(-)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1R，2S)-(-)-降麻黃堿、(S)-(+)2-氨基-1-苯基乙醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、N-甲苯磺?；?(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺?；?(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺、(1R，2S)-順式-1，2-茚滿二胺、(1S，2R)-順式-1，2-茚滿二胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇以及(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可以由M表示的金屬包括能夠催化轉移加氫的金屬。優(yōu)選的金屬包括過渡金屬，更優(yōu)選元素周期表VIII族的金屬，尤其是釕、銠或者銥。當所述金屬是釕時，其優(yōu)選以II價存在。如果所述金屬是銠或者銥，則當R5是中性的任選取代的烴基或者中性的任選取代的全鹵代烴基配體時，所述銠或者銥優(yōu)選以I價存在；當R5是任選取代的環(huán)戊二烯基配體時，所述銠或者銥優(yōu)選以III價存在。
優(yōu)選金屬M是以III價存在的銠以及R5是任選取代的環(huán)戊二烯基配體。
可以由Y表示的陰離子基團包括氫化物、羥基、烴氧基、烴基氨基和鹵素基團。優(yōu)選地，如果鹵素由Y表示，則該鹵素是氯化物。當烴氧基或烴基氨基基團由Y表示時，該基團可以衍生自反應中所應用的供氫體的脫質子化。
可以由Y表示的基礎配體包括水、C1-4醇、C1-8伯或仲胺、或者反應體系中存在的供氫體。由Y表示的優(yōu)選基礎配體是水。
最優(yōu)選選擇A-E-B、R5和Y使得催化劑是手性的。在這樣的情況下，優(yōu)選采用對映和/或非對映純化形式。這樣的催化劑最有利地在不對稱的轉移加氫過程中采用。在多個實施方案中，該催化劑的手性源自于A-E-B的性質。
優(yōu)選的催化劑具有通式B(i-ii)和C(i-iv)
最優(yōu)選通式B(i)和B(ii)的催化劑。
優(yōu)選的催化劑可以就地制備，優(yōu)選通過手性三齒氮配體結合包含取代環(huán)戊二烯基配體的Rh(III)金屬配合物制備。優(yōu)選在該操作中存在溶劑。所使用的溶劑可以是不會不利地影響催化劑形成的任何溶劑。這些溶劑包括乙腈、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、四氫呋喃、甲乙酮、二甲基甲酰胺及其混合物。優(yōu)選該溶劑是THF或者二甲基甲酰胺。
在步驟(a)的優(yōu)選實施方案中可以使用任何合適的還原劑，能夠在該方法中使用的還原劑包括包含氫的供氫體、伯和仲醇、伯和仲胺、羧酸及其酯和鹽，可輕易脫氫的烴、凈化還原劑及其任何組合。
可以在步驟(a)的優(yōu)選實施方案中用作供氫體的伯和仲醇通常包含1～10個碳原子，優(yōu)選2～7個碳原子，且更優(yōu)選3或4個碳原子?？梢杂米鞴潴w的伯和仲醇的實例包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、仲丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、芐醇和薄荷醇，尤其是丙-2-醇和丁-2-醇。
可以在步驟(a)的優(yōu)選實施方案中用作供氫體的伯和仲胺通常包含1～20個碳原子，優(yōu)選2～14個碳原子，且更優(yōu)選3或8個碳原子。可以作為供氫體的伯和仲胺的實例包括乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁胺、二己胺、芐胺、二芐胺和哌啶。當所述供氫體是胺時，優(yōu)選伯胺，尤其是包括仲烷基的伯胺，特別是異丙胺和異丁胺。
在步驟(a)的一個優(yōu)選實施方案中可以作為供氫體的羧酸和他們的酯通常包含1～10個碳原子，優(yōu)選1～3個碳原子。在某些實施方案中，羧酸有利地是β-羥基-羧酸。酯可以衍生自羧酸和C1-10醇。可以用作供氫體的羧酸實例包括甲酸、乳酸、抗壞血酸和扁桃酸，尤其是甲酸。
在某些優(yōu)選的實施方案中，當采用羧酸作為供氫體時，羧酸的至少一部分優(yōu)選作為鹽存在，優(yōu)選胺、銨或金屬鹽。優(yōu)選地，當存在金屬鹽時，所述金屬選自周期表的堿或堿土金屬，且更優(yōu)選選自I族元素，例如鋰、鈉或鉀?？梢杂脕硇纬纱祟慃}的胺包括包含1～20個碳原子的伯、仲和叔胺。還可以使用環(huán)胺，包括芳族的和非芳族的。優(yōu)選叔胺，尤其是三烷基胺?？梢杂脕硇纬甥}的胺的實例包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。最優(yōu)選的胺是三乙胺。
當至少一部分羧酸作為胺鹽存在時，特別是在采用甲酸和三乙胺的混合物時，酸對胺的摩爾比在1∶1和50∶1之間，且優(yōu)選1∶1～10∶1，以及最優(yōu)選大約5∶2。當至少一部分羧酸作為金屬鹽存在時，特別是在采用甲酸和I族金屬鹽的混合物時，酸對金屬離子的摩爾比在1∶1和50∶1之間，且優(yōu)選1∶1～10∶1，以及最優(yōu)選大約2∶1。通過加入任一組分，但通常是通過加入羧酸，就可以在反應期間保持酸對鹽的比率。
可以在步驟(a)中用作供氫體的可輕易脫氫的烴包括具有芳香化傾向的烴或具有形成高度共軛體系的傾向的烴。可以作為供氫體采用的可輕易脫氫的烴的實例包括環(huán)已二烯、環(huán)己烯、1，2，3，4-四氫化萘、二氫呋喃和萜烯。
能夠作為供氫體的凈化(Clean)還原劑包括具有高還原電勢的還原劑，特別是相對于標準氫電極具有大于約-0.1eV的還原電勢的那些，且所述還原電勢通常大于約-0.5eV，并優(yōu)選大于約-1eV。合適的凈化還原劑的實例包括肼和羥胺。
在步驟(a)的優(yōu)選實施方案中優(yōu)選的供氫體是丙-2-醇、丁-2-醇、甲酸三乙銨和甲酸三乙銨與甲酸的混合物。
最優(yōu)選的轉移加氫過程采用三乙胺-甲酸作為氫源。
當所述供氫體是伯或仲醇時，所述方法優(yōu)選在堿的存在下進行，尤其是當Y不是空位時。所述堿的pKa優(yōu)選是至少8.0，尤其是至少10.0。適宜的堿是堿金屬的氫氧化物、醇鹽和碳酸鹽；叔胺和季銨化合物。優(yōu)選的堿是2-丙醇鈉和三乙胺。相對于催化劑的摩爾數(shù)，所使用堿的量可以至多為5.0，通常至多3.0，常常至多2.5且特別是1.0～3.5。
盡管可以存在氣態(tài)氫，但是所述方法通常在沒有氣態(tài)氫的情況下操作，因為其看起來是不必要的。
優(yōu)選，所述反應常常在惰性氣氛例如氮下進行。更優(yōu)選所述反應由惰性氣體噴射。
當來自供氫體脫氫作用的一種或多種產(chǎn)物是揮發(fā)性的(例如在100℃下沸騰)時，優(yōu)選除去該揮發(fā)性產(chǎn)物。該除去可以伴隨使用惰性氣體噴射。更優(yōu)選地，該除去伴隨有蒸餾，優(yōu)選在低于大氣壓力下。當采用減壓蒸餾時，壓力通常不超過500mmHg，通常不超過200mmHg，優(yōu)選為5～100mmHg，且最優(yōu)選10～80mmHg。
適宜地，所述方法在-78至150℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選-20至110℃且更優(yōu)選-5至正60℃。以摩爾數(shù)計，底物(通式(2)的化合物)的起始濃度適宜地為0.05～1.0，且對于方便的大規(guī)模操作，可以為例如至多6.0更特別地0.75～2.0。所述底物對催化劑的摩爾比率適宜地為不少于50∶1且可以至多為50000∶1，優(yōu)選250∶1～5000∶1且更優(yōu)選500∶1～2500∶1。供氫體優(yōu)選以相對于底物過量的摩爾數(shù)采用，特別是至多5倍，且通常至多20倍。當所述供氫體為伯或仲醇且該醇用作溶劑時，摩爾數(shù)過量可以甚至為更大，例如至多500倍。反應時間典型地為1.0分鐘～24小時，尤其是至多8小時且便利地約3～6小時。似乎比上述提及的出版物公開的時間基本上更短的時間通過本發(fā)明成為切實可行。反應之后混合物通過標準程序處理。當供氫體在反應溫度下為液體時，特別是當供氫體為伯或仲醇或者伯或仲胺時，可以存在反應溶劑，例如乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、醇、鹵代烴、或便利地為供氫體。盡管可以在基本上缺少水的情況下操作，但是優(yōu)選使用水和有機溶劑以作為兩相體系操作本方法。這樣的兩相體系可以改善氫的產(chǎn)生。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種用于通式(6)化合物的轉移加氫以制造通式(7)化合物的方法 其中X表示O；和R1和R3各自獨立地表示氫原子、任選取代的烴基、全鹵代烴基或者任選取代的雜環(huán)基基團，或者R1&R3以一定方式任選地連接起來以形成任選取代的一個或多個環(huán)，所述方法包括通式(6)的化合物與供氫體在轉移加氫催化劑的存在下在多相體系中反應。
可以由R3表示的任選取代的烴基基團、全鹵代烴基基團和任選取代的雜環(huán)基基團如以上對于R1所定義。優(yōu)選R1和R3不同。
所述多相體系優(yōu)選包括兩個或更多個液相。更優(yōu)選所述多相體系為包括不溶于水的溶劑相和含水或者水相的兩相體系。
當采用包括不溶于水的溶劑相和含水或水相的兩相體系時，所述不溶于水的溶劑相可以分散在連續(xù)的含水或水相中，或者含水或水相可以分散在連續(xù)的不溶于水的溶劑相中。
優(yōu)選地，所述轉移加氫催化劑可溶于所述不溶于水的溶劑相。優(yōu)選供氫體可溶于含水或水相。
優(yōu)選的轉移加氫催化劑是本文先前所述可溶于與水不混溶的溶劑中的那些轉移加氫催化劑。
可溶于與水不混溶的溶劑中的優(yōu)選轉移加氫催化劑是不包括會帶來水溶性的取代基的那些任選取代的轉移加氫催化劑。例如，會帶來水溶性的取代基包括磺酸基團或其鹽。
優(yōu)選液態(tài)的與水不混溶的相包括通式(6)的化合物和任選地一種或多種不混合的溶劑。優(yōu)選的與水不混溶的溶劑包括本文先前所述的其部分或完全地與水不混溶的極性和非極性有機溶劑。優(yōu)選的與水不混溶的溶劑包括乙酸叔丁酯、THF。二氯甲烷是高度優(yōu)選的與水不混溶的溶劑。
在一個高度優(yōu)選的實施方案中，當通式(6)的化合物在操作方法的溫度下是液體且通式(6)的化合物與水不混溶或者僅僅具有部分的水溶性時，不使用與水不混溶的溶劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，通式(6)的化合物可以作為凈油(neat oil)存在。
相轉移催化劑可以任選地存在。出人意料的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用相轉移催化劑可以提高反應速率。相轉移催化劑的實例包括季銨鹽如鹵化物和硫酸鹽，例如(Bu)4N+SO4-。優(yōu)選使用相轉移催化劑。
本發(fā)明通過以下實施例舉例說明。
實施例實驗1階段1
原料
*作為三乙胺/甲酸混合物進料＝TEAF＝90mL的混合物方法[RhCp*Cl2]2和S，S-TsDPEN進料至分頸(split necked)燒瓶并將該容器放置在氮保護氣氛下。THF在環(huán)境溫度下在攪拌和氮氣吹掃下進料至該容器。向其中加入3，5-雙(三氟甲基)苯乙酮并攪拌內(nèi)容物15分鐘。然后以30分鐘逐滴加入TEAF(三乙胺/甲酸混合物)。使得反應在20℃下攪拌并通過GC監(jiān)測反應(大約1小時之后完成)。
通過加入NaOH(2M)猝滅反應，保證反應溫度不超過30℃。
大力攪拌溶液30分鐘并使其放置30分鐘。排出較低的有機層并向分離的容器加入新鮮的甲苯。大力攪拌溶液30分鐘并使其放置30分鐘，并排出較低的有機層。合并有機層并濃縮至1/3體積。該溶液直接在后續(xù)階段中使用.(產(chǎn)率＞98％，82％ee)階段2
原料
方法將階段1甲苯溶液、三乙胺和甲苯加入至充氮的分頸燒瓶并在攪拌下冷卻至5℃。逐滴加入甲烷磺酰氯，保證反應溫度不超過15℃。反應原料以1小時溫熱至20℃。在保持溫度低于30℃的情況下小心地加入水。用水洗滌有機層兩次。甲苯層直接在后續(xù)階段中使用。(產(chǎn)率＞98％；82％ee)階段3
原料
方法將階段2甲苯溶液和含水甲胺(40wt％溶液)加入Parr反應器。密封該容器并溫熱至50℃(最大1.8bar)。48小時之后反應完成。將兩個層轉入分液漏斗并分離。有機層由水洗滌兩次并由鹽水洗滌一次(每次1/3體積)。(產(chǎn)率＞98％；79％ee)階段4
原料
方法將L-蘋果酸和2-丙醇加入至分頸燒瓶并將該燒瓶放置在氮氣層下。在容器被冷卻至40℃時，將混合物加熱至60℃直至觀察到溶解完成。加入階段3甲苯溶液并將混合物蒸餾至1/2體積(在蒸餾期間形成一些固體)。然后加入乙酸乙酯并將混合物加熱至75℃并保持30分鐘。然后將所得溶液以4小時冷卻至4℃并保持4小時。通過過濾收集白色/黃色晶體并由冷的乙酸乙酯洗滌兩次以提供作為無色晶體的所需產(chǎn)物。產(chǎn)物的進一步收獲物可以通過將濾液濃縮至1/3體積并使其冷卻至0℃而獲得。在真空中在40℃下整夜干燥該產(chǎn)物。(產(chǎn)率獲得33.2g的蘋果酸鹽；99％ee)總產(chǎn)率(相對于4個階段)＝69～80％
實驗2 3，5-(雙三氟甲基)苯基苯乙酮的兩相還原 由氮沖洗反應燒瓶并裝入甲酸鈉(33.1g，0.486mol，5當量)的蒸餾水(131.4g，7.3mol，75當量)溶液。加入Rh或Ru金屬二聚物(0.39mmol，0.004當量的Rh2(Cp-)2Cl4或Ru2(對傘花基)2Cl4)， 隨后以(S，S，S)CsDPEN配體(0.332g，0.77mmol，0.008當量)和含水混合物在氮下攪拌20分鐘。
配制由(3，5-雙三氟甲基)苯乙酮(24.94g，97.4mmol，1當量)和聯(lián)苯(0.3g，1.93mmol，0.02當量)在DCM(42.18g，0.497mol，5.1當量)中構成的有機相，給出49.4ml的總計有機體積。將該有機溶液加入至水相，同時在攪動下以形成充分混合的兩相含水連續(xù)相體系，并使得反應隨著定期地GC取樣進行。通過有機的加入，溶液從淺橙色變化至紅色且低水溶性的任何固體都得到溶解。隨著反應進行，混合物慢慢地從紅色變化至暗褐色，pH從7.0非線性地上升到8.5的水平。發(fā)現(xiàn)反應時間對于使用Rh-二聚物的反應來說是45分鐘，而對于使用Ru-二聚物的反應來說是700分鐘。繼續(xù)反應，停止攪動并分離各相。由DCM(2×10ml)洗滌水相，合并有機相并由蒸餾水(2×10ml)洗滌，隨后由無水硫酸鈉干燥并過濾。接下來，由二氧化硅對暗褐色溶液制漿1小時直至溶液澄清，然后濾出二氧化硅并在真空中濃縮該溶液，以得到作為白色結晶固體的(3，5-雙三氟甲基)苯基乙醇(17.15g，66.4mmol，68％)。在使用Rh-二聚物時，發(fā)現(xiàn)對映過量為83.0％，以及對于Ru-二聚物為81.5％。
(注聯(lián)苯作為內(nèi)標物質存在以幫助定量GC結果。)實驗3重復實驗2，所不同的是預溶解配體。如上進行反應，但Rh-二聚物被加入至含水甲酸鹽溶液并攪動5分鐘，然后加入預溶解于DCM(10.0g，118mmol，1.2當量)的CsDPEN配體并再攪動混合物15分鐘。然后加入酮/標準物的DCM(32.18g，379mmol，3.9當量)溶液并監(jiān)測反應。結果顯示雖然氫化的速度相仿，但是存在提高的轉化率(轉化率從90.7％提高到98.5％)。
實驗4使用相轉移催化劑加入重復實驗2。使用Ru-催化劑建立反應并使其如前所述地運行。60分鐘之后，加入(Bu4N)2SO4PTC(5.66g的50％wt水溶液，0.05當量)。反應速率即時提高。所述提高為大約520％。
實驗5含水甲酸鹽溶液中的使用Ir(S，S)TSDPEN的3，5-雙(三氟甲基)苯乙酮的還原
將甲酸鈉加入至水中以產(chǎn)生3.7M的溶液，然后將其冷卻至10℃。加入Ir二聚物并攪拌20分鐘。然后將(S，S)TSDPEN加入至混合物并使其在加入酮之前攪拌10分鐘。24hr之后反應完成。由二氯甲烷(2×40ml)提取產(chǎn)物在水溶液中的懸浮液兩次。合并有機層并通過二氧化硅塞兩次以于在真空中還原之前除去催化劑以得到白色結晶產(chǎn)物(17.3g，產(chǎn)率69％)。合并的有機層可以在后續(xù)階段中直接使用，而無需分離產(chǎn)物。由手性GC(Chiralsil-Dex，25m，0.25i.d.，0.25mm膜)的分析顯示產(chǎn)物為90.2％e.e(R)。
實驗6白地霉BPCC1118在包含無機鹽介質pH為7.2的搖瓶有氧地生長，其補充有葡萄糖(5g/升)、酵母提取物(2g/升)和2-丙醇(15g/升)。在搖床上在28℃下培養(yǎng)培養(yǎng)物24小時并通過離心回收細胞?；厥盏募毎∏蛲ㄟ^重懸浮于10倍體積的丙酮中脫水，通過過濾回收細胞并在于真空下干燥之前再由丙酮洗滌兩次以提供易流動性粉末。反應通過DB17柱(30m×0.32mm)上的GC分析，使用溫度梯度(起始溫度80℃保持2.5分鐘，以20℃每分鐘上升至200℃)，起始原料在3.8分鐘洗脫而還原產(chǎn)物在5.2分鐘洗脫。使用Chiraldex CB柱(25m×0.32mm)以溫度梯度(起始溫度80℃保持5分鐘，以10℃每分鐘上升至180℃的最終溫度并保持2分鐘)通過GC進行手性分析，(S)-對映體在12.3分鐘洗脫而(R)對映體在12.7分鐘洗脫。3，5-雙-(三氟甲基)苯乙酮(20mg)的還原在2ml磷酸鈉緩沖液(pH7.5)中進行，該緩沖液包含丙酮干燥的白地霉細胞(100mg)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(1.5mg)和2-丙醇(2.6mg)，其在28℃下培養(yǎng)了24小時，反應轉化率為65％且對映體過量為＞99％(S)。
實驗7將甲苯中的R-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙-1-醇(99.9％EE)加入容器并將容器放置在氮氣層下。該材料可以不用分離而作為甲苯中的溶液例如從實施例5和實施例6獲得?；蛘撸龉腆w根據(jù)需要可以溶解于甲苯中。
將甲苯中的R-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙-1-醇(99.9％EE)混合物冷卻至5℃，并在甲苯管線洗滌(toluene line wash)(0.43當量)后加入三乙胺(1.48當量)。逐滴加入甲磺酰氯(1.08當量)，保持溫度低于15℃，并由甲苯(0.82當量)管線洗滌。將容器加熱至30℃并保持1小時以使反應能夠到達完全。將所得混合物冷卻至室溫，在該點三乙胺、HCI可以通過洗滌三次而被除去，其中一次用水(23.64當量)，隨后是10％HCl溶液(1.11當量)和水(23.64當量)。用40％含水甲胺(4.98當量)在70℃在大約1.5～2.0巴下處理所得有機物24小時。分離冷卻的雙相反應混合物并由水(19.23當量)洗滌有機物三次。粗制的游離胺通過如下純化首先提取進入含水HCl(1.00當量)并通過由甲苯(15.00當量)的反萃取除去雜質。然后，用氫氧化鈉處理胺的HCl鹽，直至獲得大于11的pH，然后經(jīng)由提取入有機溶劑(乙酸乙酯、甲苯或者MTBE，15.00當量)而分離，并在減壓下濃縮。遵循該方法論，可以維持高的對映體過量，而且99.9％EE典型下降至99.5％EE。實現(xiàn)了大于97.5％w/w的檢定以及大于80％的總體產(chǎn)率。
權利要求
1.一種用來制備通式1化合物的方法 通式1其中，Ar表示任選取代的烴基或任選取代的包含芳基部分的雜環(huán)基團；和R1和R2各自獨立地表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基團；所述方法包括a)還原通式2的化合物以形成通式3的化合物 通式2通式3b)活化通式3的化合物以形成通式4的化合物 通式4其中OX表示離去基團；和c)將通式4的化合物偶合至通式5的化合物 通式5以形成通式1的化合物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中Ar與R1不同并采用了立體選擇性還原體系。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中立體選擇性還原體系為手性配位過渡金屬催化的轉移加氫過程或者酶的還原體系。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中所述手性配位過渡金屬催化的轉移加氫過程使用了通式(a)的轉移加氫催化劑 R5表示中性的任選取代的烴基、中性的任選取代的全鹵代烴基、或任選取代的環(huán)戊二烯基配體；A表示任選取代的氮；B表示任選取代的氮、氧、硫或磷；E表示連接基團；M表示能夠催化轉移加氫的金屬；和Y表示陰離子基團、堿性配體或空位；條件是A或B的至少一個包括取代的氮，和當Y不是空位時，則A或B的至少一個帶有氫原子。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中所述轉移加氫催化劑為通式B(i-iv)或者C(i-viii)的過渡金屬催化劑。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中所述轉移加氫催化劑為通式B(i-iv)的過渡金屬催化劑。
7.根據(jù)權利要求1～6任一項所述的方法，其中通式2的化合物是通式2a的化合物 其中R4各自獨立地表示氫或取代基團。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中通式2的化合物是通式2b的化合物 其中R4各自獨立地表示氫或取代基團。
9.根據(jù)權利要求7或8的方法，其中R4全部是氫。
10.根據(jù)權利要求1～9任一項所述的方法，其中X是乙?；?、三氟乙?；?、甲烷磺酰基、三氟甲基磺酰基或者甲苯磺?；鶊F。
11.根據(jù)權利要求1～10任一項所述的方法，其中通式1的化合物以對映體過量獲得。
12.一種用于通式(6)化合物的轉移加氫以制造通式(7)化合物的方法， 其中，X表示O；和R1和R3各自獨立地表示氫原子、任選取代的烴基、全鹵代烴基或者任選取代的雜環(huán)基基團，或者R1&R3以一定方式任選地連接起來以形成任選取代的一個或多個環(huán)，所述方法包括通式(6)的化合物與供氫體在轉移加氫催化劑的存在下在多相體系中反應。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其中所述多相體系為包括液態(tài)的與水不混溶相和含水或者水相的兩相體系。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中所述轉移加氫催化劑可溶于與水不混溶的溶劑相并且所述供氫體可溶于含水或者水相。
15.根據(jù)權利要求12-14任一項所述的方法，其中存在相轉移催化劑。
16.根據(jù)權利要求13-15任一項所述的方法，其中通式(6)的化合物作為凈油存在。
全文摘要
一種用來制備通式(1)化合物的方法，其中Ar表示任選取代的烴基或任選取代的包含芳基部分的雜環(huán)基團；R
文檔編號C07C29/143GK101090881SQ200580044392
公開日2007年12月19日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權日2004年12月22日
發(fā)明者G·R·霍奇斯, J·馬丁, N·A·哈米爾, I·N·霍森 申請人:艾夫西亞藥品有限公司