專利名稱：聯(lián)芳氧基甲基芳烴羧酸類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的聯(lián)芳氧基甲基芳烴羧酸類化合物和它們的藥用鹽，它們的制備和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有這些化合物的藥物組合物。
具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物， 其中Ar是芳族碳環(huán)或雜環(huán)；Ar2是取代的或未取代的選自下組的環(huán)狀環(huán)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，呋喃-2-基，異喹啉-5-基，異噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基和苯基，并且當(dāng)被取代時(shí)所述取代基選自下列各項(xiàng)組成的組乙酰氨基，氨羰基，芐基，芐氧基，鹵素，羥基-低級烷基，低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，低級烷氧基和三氟-甲氧基；R2和R3獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)組成的組低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，鹵素，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羥基或通過氨基酸的氮原子連接的氨基酸；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2，并且s是0，1或2，或其藥用鹽，條件是當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，所述苯環(huán)被至少一個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基取代乙酰氨基，氨羰基，芐氧基，羥基-低級烷基，低級-烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基，并且當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，不存在與所述Ar2環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的兩個(gè)低級烷基取代基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物有效用于治療和預(yù)防糖尿病，特別是2型糖尿病。
糖尿病是一種常見和嚴(yán)重的疾病，影響1千萬美國人[Harris，M.I.Diabetes Care 1998 21(3S)Supplement，11C]，將他們置于提高的中風(fēng)、心臟病、腎損傷、失明和切除術(shù)的危險(xiǎn)之下。糖尿病的特征在于減少的胰島素分泌和/或外周組織對胰島素的響應(yīng)能力受損，導(dǎo)致增加的血漿葡萄糖水平。糖尿病的發(fā)生率正在增加，該增加與逐增的肥胖和靜坐生活有關(guān)。存在兩種形式的糖尿病胰島素依賴型和非胰島素依賴型，絕大多數(shù)糖尿病是糖尿病的非胰島素依賴型形式，稱為2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。由于其嚴(yán)重后果，迫切需要控制糖尿病。
NIDDM的治療通常從減重、健康飲食和鍛煉計(jì)劃開始。然而，這些因素經(jīng)常不能夠控制疾病，并且可以利用多種藥物治療，包括胰島素，二甲雙胍，磺酰脲類，阿卡波糖，和噻唑烷二酮類。這些治療中的每一種都具有缺點(diǎn)，現(xiàn)時(shí)需要新的治療糖尿病的藥物。
二甲雙胍是主要通過增加糖原合成來降低空腹血糖水平和增加外周組織的胰島素敏感性的有效藥劑[De Fronzo，R.A.Drugs 1999，58 Suppl.1，29]。二甲雙胍還導(dǎo)致LDL膽甾醇和甘油三酸酯的水平的降低[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]。然而，它在多年后喪失其效力[Turner，R.C.等JAMA 1999，281，2005]。
噻唑烷二酮類是核受體過氧化物酶體增殖物激活性受體-γ的激活劑。它們有效降低血糖水平，它們的功效主要?dú)w因于降低骨骼肌中的胰島素抗性[Tadayyon，M.和Smith，S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]。與使用噻唑烷二酮類相關(guān)的一個(gè)缺點(diǎn)是增重。
磺酰脲類與胰腺β細(xì)胞上的磺酰脲受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，從而降低血糖水平。磺酰脲類的使用也伴隨增重[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]，類似二甲雙胍，它們隨時(shí)間而喪失效力[Turner，R.C.等JAMA 1999，281，2005]。在用磺酰脲類治療的患者中經(jīng)常遇到的另一個(gè)問題是低血糖[Salas，M.和Caro，J.J.Adv.Drug React.Tox.Rev.2002，21，205-217]。
阿卡波糖是酶α-葡糖苷酶的抑制劑，α-葡糖苷酶在腸內(nèi)降解二糖和復(fù)合糖。它具有比二甲雙胍或磺酰脲類較低的功效，并且它導(dǎo)致腸不適和腹瀉，這些經(jīng)常導(dǎo)致停止使用阿卡波糖[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]。
因?yàn)檫@些治療中沒有一種長期有效而沒有嚴(yán)重的副作用，需要治療2型糖尿病的新型藥物。
在骨骼肌和肝臟中，存在利用葡萄糖的兩種主要途徑糖酵解，或氧化代謝，其中葡萄糖被氧化為丙酮酸；和糖原生成，或葡萄糖貯存，其中葡萄糖以聚合物形式糖原貯存。糖原合成中的關(guān)鍵步驟是將葡萄糖衍生物UDP-葡萄糖增加到增長的糖原鏈上，該步驟是通過酶糖原合酶催化的[Cid，E.等J.Biol.Chem.2000，275，33614]。在肝臟[Bai，G.等J.Biol.Chem.1990，265，7843]和在其它外周組織(包括肌肉)[Browner，M.F.等Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1989，86，1443]中發(fā)現(xiàn)糖原合酶存在兩種同工型。有臨床和遺傳證據(jù)暗示在2型糖尿病中涉及糖原合酶。在糖尿病受試者肌細(xì)胞中基底的和胰島素刺激的糖原合酶活性都顯著低于瘦的非糖尿病的受試者的細(xì)胞中的活性[Henry，R.R.等J.Clin.Invest.1996，98，1231-1236；Nikoulina，S.E.等J.Clin.Enocrinol.Metab.2001，86，4307-4314]。另外，多個(gè)研究已經(jīng)顯示糖原水平在糖尿病患者中比在對照受試者中較低[Eriksson，J.等N.Engl.J.Med.1989，331，337；Schulman，R.G.等N.Engl.J.Med.1990，332，223；Thorburn，A.W.等J.Clin.Invest.1991，87，489]，另外，遺傳研究已經(jīng)顯示在幾個(gè)種群中2型糖尿病和編碼糖原合酶肌肉同工型的GYS1基因中突變之間的相關(guān)性[Orhu-Melander，M.等Diabetes 1999，48，918]。
糖原合酶受復(fù)雜調(diào)節(jié)，涉及在至少9個(gè)位點(diǎn)上的磷酸化[Lawrence，J.C.，Jr.和Roach，P.J.Diabetes 1997，46，541]。該酶的去磷酸化形式是活性的。糖原合酶通過多種酶磷酸化，這些酶中對糖原合酶激酶3β(GSK3β)的理解最清楚[Tadayyon，M.和Smith，S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]，糖原合酶是通過I型蛋白磷酸酶(PP1)和2A型蛋白磷酸酶(PP2A)去磷酸化。另外，糖原合酶受內(nèi)源性配體，葡糖-6-磷酸的調(diào)節(jié)，葡糖-6-磷酸通過導(dǎo)致糖原合酶構(gòu)象變化，使得糖原合酶更易被蛋白磷酸酶去磷酸化為糖原合酶的活性形式，別構(gòu)刺激糖原合酶的活性[Gomis，R.R.等J.Biol.Chem.2002，277，23246]。
對于胰島素降低血糖水平的作用已經(jīng)提出了幾種機(jī)理，每種機(jī)理都導(dǎo)致葡萄糖作為糖原的貯存的增加。首先，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4向質(zhì)膜的募集來增加葡萄糖攝取[Holman，G.D.和Kasuga，M.Diabetologia1997，40，991]。其次，增加葡糖-6-磷酸(糖原合酶的別構(gòu)激活物)的濃度[Villar-Palasí，C.和Guinovart，J.J.FASEB J.1997，11，544]。第三，以胰島素受體的酪氨酸激酶活性開始的激酶級聯(lián)導(dǎo)致GSK3β的磷酸化和失活，由此防止了糖原合酶的鈍化[Cohen，P.Biochem.Soc.Trans.1993，21，555；Yeaman，S.J.Biochem.Soc.Trans.2001，29，537]。
因?yàn)樵谔悄虿』颊咧幸呀?jīng)發(fā)現(xiàn)糖原合酶活性的顯著降低，并且因?yàn)槠湓谄咸烟抢弥械年P(guān)鍵作用，酶糖原合酶的激活在治療上有希望治療2型糖尿病。糖原合酶的唯一已知的別構(gòu)激活物是葡糖-6-磷酸[Leloir，L.F.等.Arch.Biochem.Biophys.1959，81，508]和葡糖胺-6-磷酸[Virkamaki，A.和Yki-Jarvinen，H.Diabetes 1999，48，1101]。
簡而言之，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述的聯(lián)芳氧基甲基芳烴羧酸類化合物是糖原合酶激活劑。因此，本發(fā)明的化合物有效用于治療和/或預(yù)防2型糖尿病，和/或葡萄糖耐量減低(impaired glucose tolerance)，以及其中糖原合酶的激活產(chǎn)生治療益處的其它病癥。
一些聯(lián)芳氧基甲基芳烴羧酸類化合物是本領(lǐng)域已知的。然而，這些已知的化合物沒有一種與治療通過糖原合酶的激活介導(dǎo)的疾病、或用于治療通過糖原合酶的激活介導(dǎo)的疾病的任何藥物組合物相關(guān)。
H.S.Andersen等(PCT Int.Appl.WO 9740017)公開了作為合成SH2抑制劑的中間體的3-(聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸的結(jié)構(gòu)和合成路線。E.Winkelmann等(DE 2842243)公開了作為降血脂劑的5-(聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
M.M.Mjalli等(Transtech Pharma Inc.，PCT Int.Appl.WO 2004071447)公開了用于治療糖尿病的作為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的375種化合物。這些化合物種的11種具有下列通式結(jié)構(gòu)。
S.S.Ghosh等(Mitokor，Inc.，PCT Int.Appl.WO 2004058679)公開了作為腺嘌呤核苷酸移位酶配體的具有下列通式結(jié)構(gòu)的化合物，其用于治療各種各樣的疾病，包括阿爾茨海默病、糖尿病和肥胖癥。
許多來自SmithKline Beecham和伊利諾伊大學(xué)的專利和專利申請公開了作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的具有以下所示通式結(jié)構(gòu)的化合物，用于治療腎衰竭，腦血管疾病，充血性心力衰竭等，或用于治療阿爾茨海默病。在這些專利和專利申請中有下列各項(xiàng)PCT Int.Appl.WO 9704773，US5985886，PCT Int.Appl.WO 9704781，PCT Int.Appl.WO 9704774，PCT Int.Appl.WO 9607653，US 2003004202，PCT Int.Appl.WO 9630358，和PCTInt.Appl.WO 2004028634。
T.Inaba等(Japan Tobacco，Inc.，PCT Int.Appl.WO 2003048140)公開了4-[[4-[4-[(4-羧基苯基)甲氧基]苯基]-2-噻唑基]甲基]-苯甲酸(CAS號540734-96-1)為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑。
C.Braisted等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，3714-3715，公開了用于治療炎癥的作為IL-2抑制劑的具有下列通式結(jié)構(gòu)的化合物。
E.S.Priestley等(Bristol-Myers Squibb Company，USA，PCT Int.Appl.WO 2003026587)和H.Hashimoto等(Japan Tobacco，Inc.，PCT Int.Appl.WO 2003000254)公開了用于治療丙型肝炎的具有下列通式結(jié)構(gòu)的化合物。
H.Shinkai等(Japan Tobacco Inc.，PCT Int.Appl.WO 2001027088)公開了2-[[2-氯-5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯氧基]甲基]-苯甲酸(CAS號335014-96-5)作為用于治療動(dòng)脈硬化的脂蛋白脂酶增強(qiáng)劑。
P.Lacombe等(Merck Frosst Canada & Co.，PCT Int.Appl.WO2001019814)和T.P.Broten等(Merck Frosst Canada & Co.，PCT Int.Appl.WO 2002015902)公開了3-[3-[2-[(4-羧基苯基)甲氧基]-5-氯苯基]-2-噻吩基]-苯甲酸(CAS號330811-34-2)和4-[3-[2-[(4-羧基苯基)甲氧基]-5-氯苯基]-2-噻吩基]-苯甲酸(CAS號330811-33-1)，用于治療前列腺素介導(dǎo)的疾病如尿失禁。
J.Butera等(American Home Products Corporation，US 6214877和PCTInt.Appl.WO 9961410)公開了用于治療糖尿病的作為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑的下列通式化合物。
T.Mueller等(DE 4142514)公開了作為殺真菌劑的2-(聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸和3-(聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸。
Marfat等(Pfizer Inc.，US 5322847和PCT Int.Appl.WO 9117163)公開了作為血小板活化因子阻斷劑和白三烯D4受體阻斷劑的3-[[4-(2-甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)苯氧基]甲基]-苯甲酸，用于治療包括心肌梗死和中風(fēng)的疾病。
F.J.Brown等，J.Med.Chem.1989，32，807-826公開了作為在白三烯D4拮抗活性測定中檢測的化合物的4-[[3-羥基-2-丙基-4-(2-喹啉基)苯氧基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸(CAS號118683-37-7)。
M.Isogai等(Hitachi，Ltd.，Eur.Par.Appl.EP 110299)公開了作為用于制備液晶組合物的中間體的4-[[[4′-(辛氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-苯甲酸。
G.L.Araldi等(Applied Research Systems Ars Holding N.V.，PCT Int.Appl.WO 2004012656)公開了作為前列腺素EP2激動(dòng)劑的5-[[4-(2-苯并噁唑基)苯氧基]甲基]-2-呋喃羧酸，(CAS號654665-86-8)，5-[[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]甲基]-2-呋喃羧酸(CAS號654665-84-6)，和5-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基氧基)甲基]-2-呋喃-羧酸(CAS號327990-68-1)，用于治療疾病如哮喘、炎性疾病、不育、和骨質(zhì)疏松。這些化合物之一，5-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基氧基)甲基]-2-呋喃-羧酸，可商購自ChemDiv，Inc.，San Diego，CA，和Ambinter SARL，巴黎，法國。
D.E.Clark等(Pharmagene Laboratories Ltd.，PCT Int.Appl.WO2004067524)公開了作為前列腺素EP4受體拮抗劑的具有下列通式結(jié)構(gòu)的化合物，用于治療疼痛，包括偏頭疼。
這些化合物之一，(4-(聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羧酸)，可商購自ChemBridge Corporation，San Diego，CA，和TimTec，Inc.Newark，DE。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式(I)的化合物， 其中Ar，Ar2，R2，R3，R4，m，p和s如下定義。
按照本發(fā)明另一方面，提供包含式(I)化合物或其藥用鹽、以及藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
按照本發(fā)明另一方面，提供制備治療或預(yù)防與糖原合酶(glycogensynthase enzyme)的激活相關(guān)的疾病的藥物的應(yīng)用，包含治療有效量的式(I)化合物。
參照下列說明書和權(quán)利要求，本發(fā)明的這些和其它特征、方面和優(yōu)點(diǎn)將被更好地理解。
除非另外指出，闡明如下定義用于舉例說明和限定用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
在本申請中，使用術(shù)語“低級”表示由1到7個(gè)、優(yōu)選1到4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
單獨(dú)的或者和其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“烷基”是指支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基，該烴基含有1到20個(gè)碳原子，優(yōu)選1到16個(gè)碳原子，更優(yōu)選1到10個(gè)碳原子。
烷基可以任選地被下列基團(tuán)取代鹵素，羥基，低級-烷氧基，低級-烷氧基-羰基，NH2，N(H，低級烷基)和/或N(低級烷基)2。優(yōu)選未取代的烷基。
術(shù)語“低級烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)用，是指1到7個(gè)碳原子的、優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語進(jìn)一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基團(tuán)。低級烷基可以任選地具有如上關(guān)于術(shù)語“烷基”所述的取代模式。優(yōu)選未取代的低級烷基。
術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語“低級-烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級-烷基。低級-烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。烷氧基和低級烷氧基可以任選地具有如上關(guān)于術(shù)語“烷基”所述的取代模式。優(yōu)選未取代的烷氧基和低級-烷氧基。
術(shù)語″氨基酸″是指天然氨基酸，它們的對映體，和非天然氨基酸。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，組氨酸(His)，異亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，賴氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，絲氨酸(Ser)，蘇氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)和纈氨酸(Val)。非天然氨基酸包括但不限于氮雜環(huán)丁烷羧酸，2-氨基己二酸，3-氨基己二酸，β-丙氨酸，2-氨基丁酸，4-氨基丁酸，6-氨基己酸，2-氨基庚酸，2-氨基異丁酸，3-氨基異丁酸，2-氨基庚二酸，2，4-二氨基異丁酸，2，2′-二氨基庚二酸，2，3-二氨基丙二酸，N-乙基甘氨酸，N-乙基天冬酰胺，羥基賴氨酸，別羥基賴氨酸，3-羥基脯氨酸，4-羥基脯氨酸，別-異亮氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基異亮氨酸，N-甲基纈氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸和六氫吡啶羧酸。
術(shù)語“芳基”是指芳族碳環(huán)或雜環(huán)或環(huán)系，優(yōu)選含有5-6個(gè)碳原子。芳基的實(shí)例包括苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基和噁唑基，其可以任選地被以下基團(tuán)單-或多-取代低級-烷基，低級-烷氧基，鹵素，CN，CF3，羥基，NO2，NH2，N(H，低級-烷基)和/或N(低級-烷基)2。優(yōu)選的取代基是低級-烷基，低級-烷氧基，鹵素，和/或NO2。
術(shù)語“碳環(huán)”是指5至10元、優(yōu)選5或6元取代或未取代的單環(huán)或二環(huán)芳香烴環(huán)系。優(yōu)選的基團(tuán)包括苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基等，特別優(yōu)選苯基或萘基。
術(shù)語“雜環(huán)”是指可以包含1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元環(huán)，如四氫吡啶，二氫呋喃，二氫吡喃，呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基或咪唑基。雜環(huán)可以任選地被芳基取代或者具有如上關(guān)于術(shù)語“芳基”所述的取代模式。
術(shù)語“藥用鹽”包括式(I)化合物和對活生物體而言非毒性的無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的與酸形成的鹽為甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
該術(shù)語還包含具有有機(jī)或無機(jī)陽離子的羧酸鹽，如堿金屬和堿土金屬陽離子(例如鋰，鈉，鉀，鎂，鋇和鈣)；銨；或有機(jī)陽離子，例如二芐銨，芐銨，2-羥乙銨，雙(2-羥基-乙基)銨，苯乙基芐銨等。上述術(shù)語包含的其它陽離子包括普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺的質(zhì)子化形式，和堿性氨基酸如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸的質(zhì)子化形式。
術(shù)語“離去基”是指在反應(yīng)中被去除或替換的基團(tuán)。離去基的實(shí)例有鹵素，甲磺酸(mesylate)和甲苯磺酸(tosylate)。
具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中Ar是芳族碳環(huán)或雜環(huán)；Ar2是取代的或未取代的選自下組的環(huán)狀環(huán)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，呋喃-2-基，異喹啉-5-基，異噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基和苯基，并且當(dāng)被取代時(shí)所述取代基選自下列各項(xiàng)組成的組乙酰氨基，氨羰基，芐基，芐氧基，鹵素，羥基-低級烷基，低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，低級烷氧基和三氟-甲氧基；R2和R3獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)組成的組低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，鹵素，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羥基或通過氨基酸的氮原子連接的氨基酸；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2，并且s是0，1或2，或其藥用鹽，條件是當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，所述苯環(huán)被至少一個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基取代乙酰氨基，氨羰基，芐氧基，羥基-低級烷基，低級-烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基，并且當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，不存在與所述Ar2環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的兩個(gè)低級烷基取代基。
式(I)的化合物代表本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案并且式(I)的化合物的藥用鹽也單獨(dú)地表示本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。
一些優(yōu)選的式(I)的化合物是那些，其中Ar2是取代的或未取代的選自下組的環(huán)狀環(huán)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，呋喃-2-基，異喹啉-5-基，異噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，并且當(dāng)被取代時(shí)所述取代基選自下列各項(xiàng)組成的組乙酰氨基，氨羰基，芐基，芐氧基，鹵素，羥基-低級烷基，低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，低級烷氧基和三氟-甲氧基。
更優(yōu)選那些式(I)的化合物，其中Ar2是吡啶-3-基。
在該組中，那些式(I)的化合物，其中Ar2是被鹵素取代的吡啶-3-基是特別優(yōu)選的。
另一組優(yōu)選的式(I)的化合物是那些，其中Ar2是1-萘基。
另外優(yōu)選的式(I)的化合物是那些，其中Ar2是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
還優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中Ar2是噻吩-3-基。
另外，優(yōu)選本發(fā)明的式(I)的化合物，其中Ar2是被至少一個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基取代的苯基乙酰氨基，氨羰基，芐氧基，羥基-低級烷基，低級-烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基。
特別優(yōu)選那些式(I)的化合物，其中Ar2是在間位上被乙酰氨基、氨羰基或羥甲基取代的苯基。
還特別優(yōu)選式(I)的化合物，其中Ar2是在鄰位上被三氟甲氧基取代的苯基。
另一組特別優(yōu)選的式(I)的化合物是那些，其中Ar2是在鄰位上被甲氧基甲基、芐氧基或苯氧基取代的苯基。
另外，優(yōu)選按照本發(fā)明的那些式(I)的化合物，其中Ar選自苯基、噻唑基和吡啶基。
還優(yōu)選式(I)的化合物，其中p是0。
還優(yōu)選按照本發(fā)明的式(I)的化合物，其中R4是氫。
另外優(yōu)選的式(I)的化合物是那些，其中s是0。
一組優(yōu)選的式(I)的化合物是具有下式的那些， 其中Ar2，R2和m如上文定義，及其藥用鹽。
另一組優(yōu)選的式(I)的化合物是具有下式的那些，
其中Ar2，R2和m如上文定義，及其藥用鹽。
還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的具有下式的式(I)的化合物， 其中Ar2，R2和m如權(quán)利要求1中定義，及其藥用鹽。
另一組優(yōu)選的式(I)的化合物是具有下式的那些， 其中Ar2，R2和m如權(quán)利要求1中定義，及其藥用鹽。
其它優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自下組的那些3-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(3′-氨基甲?；?聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-(4-呋喃-2-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；
3-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(3′-吡唑-1-基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-芐氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；2-([1，1′，3′，1″]三聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(3′-氨基甲?；?聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；2-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；2-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；6-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸6-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；6-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；[3-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；[3-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；[3-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；
{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸；[3-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；及其藥用鹽。
具有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子的式(I)的化合物可以以旋光對映體的形式或作為外消旋物存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明通式1的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。
本發(fā)明另外涉及用于制備根據(jù)式(I)的化合物的方法，該方法包括a)式(II)的化合物， 其中Ar2，R1，R2，m和n如上文定義，在堿的存在下與式(III)的化合物反應(yīng)， 其中Ar，R3，p和s如上文定義，LG表示離去基如氯、溴或碘，并且R1表示保護(hù)基，和隨后裂解所述保護(hù)基以獲得式(I)的化合物， 其中R4表示羥基，并且Ar，Ar2，R2，R3，m，n，p和s如上文定義，和任選地將該化合物在EDC和DMAP的存在下與氨基酸酯反應(yīng)和隨后裂解所述酯基團(tuán)，以獲得式I的化合物，其中R4是通過氨基酸的氮原子連接的氨基酸，或備選地，b)式(IV)的化合物，Ar2-Y(IV)其中Ar2如上文定義并且Y表示B(OH)2，在催化量的鈀(0)絡(luò)合物的存在下，與式(V)的化合物反應(yīng) 其中Ar，R2，R3，m，p和s如上文定義，X表示離去基如溴、碘或三氟甲磺酸酯，并且R1表示保護(hù)基，和隨后裂解所述保護(hù)基以獲得式(I)的化合物， 其中R4表示羥基，并且Ar，R2，R3，m，n，p和s如上文定義，和任選地將該化合物在EDC和DMAP的存在下與氨基酸酯反應(yīng)和隨后裂解所述酯基團(tuán)，以獲得式I的化合物，其中R4是通過氨基酸的氮原子連接的氨基酸。
如上所述，本發(fā)明的式1化合物可以用作藥物，用于治療和/或預(yù)防通過糖原合酶的激活介導(dǎo)的疾病。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可以用于治療2型糖尿病或葡萄糖耐量減低。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
式I的化合物和/或它們的藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(I)化合物和/或它們的藥用鹽任選和其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合，連同合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、風(fēng)味改善劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式1化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1到1000mg，特別是約1到100mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重性和精確的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，可以將化合物以1個(gè)或幾個(gè)日劑量單位，例如以1到4劑量單位給藥。
藥物制劑通常包含約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
通用方法式I化合物可以通過以下提供的方法，或者通過在實(shí)施例中提供的方法或者通過類似方法制備。對于單個(gè)反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。原料可商購或者可以通過類似于以下或?qū)嵤├刑峁┑姆椒ǖ姆椒ɑ蛲ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)方式制備。合成這些化合物的適當(dāng)方法在實(shí)施例中提供。通常，式I的化合物可以按照下述合成路線之一制備親核置換或Suzuki偶聯(lián)。這些反應(yīng)的原料來源隨后描述。
親核置換如反應(yīng)路線1所示，本發(fā)明的化合物可以如下制備通過用式4的羥基聯(lián)芳基親核置換式5化合物的離去基LG以形成式6的化合物，其中R1表示通常用于保護(hù)羧酸的保護(hù)基。然后裂解保護(hù)基以提供本發(fā)明式1的化合物。
許多保護(hù)基R1是有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的。例如，一些適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEdition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列舉。優(yōu)選的保護(hù)基是與用于制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)條件相適合的那些。這些保護(hù)基的實(shí)例有低級烷基直鏈或支鏈酯類(例如，甲基(R1＝CH3)，乙基(R1＝CH2CH3)或叔丁基(R1＝C(CH3)3)酯)，或芐基酯(R1＝CH2C6H5)。
反應(yīng)路線1 化合物5中離去基LG的親核置換可以通過任何常規(guī)方式進(jìn)行。例如，如果LG表示離去基氯，溴或碘，反應(yīng)可以便利地通過在堿如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)的存在下在惰性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中或在堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)的存在下在惰性溶劑(例如極性對質(zhì)子惰性的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或酮如丙酮或甲基乙基酮)中、在約室溫至約100℃的溫度下用化合物4處理化合物5來進(jìn)行。
通過將羧酸保護(hù)基去保護(hù)來進(jìn)行化合物6向化合物1的轉(zhuǎn)化，其中R1表示常規(guī)用于羧酸保護(hù)的保護(hù)基，使用的反應(yīng)條件是有機(jī)合成領(lǐng)域所公知的，其中許多在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEdition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果R1是甲基或乙基，反應(yīng)可以便利地通過在適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃，甲醇和水的混合物)中用一當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰)處理該化合物來進(jìn)行。反應(yīng)可以在約0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。作為另一實(shí)例，如果R1是可以在酸性條件下裂解的基團(tuán)，如叔丁基，所述酯可以用強(qiáng)無機(jī)酸(例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸)或強(qiáng)有機(jī)酸(例如鹵代烷羧酸如三氟乙酸等)處理。反應(yīng)便利地在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)的存在下和在約0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。作為最后的(但非限制性的)實(shí)例，如果R1是可以通過催化氫化裂解的基團(tuán)，并且另外如果分子的其余部分對于這些條件穩(wěn)定，那么反應(yīng)可以通過在貴金屬催化劑(如披鈀碳)的存在下、在惰性溶劑(例如醇如乙醇)的存在下、在約室溫下和在大氣壓下氫化來進(jìn)行。
Suzuki偶聯(lián)如反應(yīng)路線2所示，本發(fā)明的化合物可以通過下述反應(yīng)次序來制備起始于用式7的化合物親核置換式5化合物的離去基LG，其中X表示在貴金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki反應(yīng)或Stille反應(yīng)中可以用作離去基的基團(tuán)，以形成式9的化合物，其中R1表示通常用于羧酸保護(hù)的保護(hù)基。式9的化合物然后可以與式10的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸或有機(jī)錫試劑)在貴金屬催化下反應(yīng)以獲得式11的聯(lián)芳基化合物。保護(hù)基然后裂解以獲得式1的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)路線2 許多保護(hù)基R1是有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的。例如，一些適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEdition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列舉。優(yōu)選的保護(hù)基是與用于制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)條件相適合的那些。這些保護(hù)基的實(shí)例有低級烷基直鏈或支鏈酯類(例如，甲基(R1＝CH3)，乙基(R1＝CH2CH3)或叔丁基(R1＝C(CH3)3)酯)，或芐基酯(R1＝CH2C6H5)。
化合物5中離去基LG的親核置換可以通過任何常規(guī)方式進(jìn)行。例如，如果LG表示離去基氯，溴或碘，反應(yīng)可以便利地通過在堿如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)的存在下在惰性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中或在堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)的存在下在惰性溶劑(例如極性對質(zhì)子惰性的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或酮如丙酮或甲基乙基酮)中、在約室溫至約100℃的溫度下用化合物7處理化合物5來進(jìn)行。
式9的化合物(其中X表示離去基如碘，溴或三氟甲磺酸酯)與式10的化合物(其中Y表示硼酸，硼酸酯，三甲基錫或三正丁基錫)生成式11化合物的反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的Suzuki或Stille偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行。例如，反應(yīng)可以便利地通過將式9的化合物(其中X表示碘)與式10的化合物(其中Y表示B(OH)2)在常規(guī)惰性溶劑如極性質(zhì)子惰性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如二噁烷)或水中、在催化量的鈀(0)絡(luò)合物(例如四(三苯膦)鈀(0))或可以原位還原生成鈀(0)的化合物(例如乙酸鈀(II)或氯化雙(三苯膦)-鈀(II))的存在下、在任選另外的催化量的膦配體(例如三鄰甲苯基膦或三叔丁基膦)的存在下、或備選地在預(yù)制成的鈀(0)和膦配體的絡(luò)合物(如雙(三-環(huán)己基膦)鈀)的存在下、并且還在無機(jī)堿(例如堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽(例如磷酸鉀或碳酸鈉))的存在下、在約室溫至約100℃的溫度下、并且優(yōu)選在約室溫至約50℃下反應(yīng)來進(jìn)行。還可以使用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀作為該反應(yīng)中的堿，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，這可能導(dǎo)致其它副反應(yīng)如分子中任何易水解部分(例如，羧酸酯)的水解，并且該效果可能是實(shí)驗(yàn)者希望看到或不希望看到的。因此，堿的選擇取決于是否希望避免水解反應(yīng)。如果是，那么應(yīng)當(dāng)選擇堿金屬氫氧化物作為堿并且應(yīng)當(dāng)選擇以上列出的其它堿之一。
通過將羧酸保護(hù)基去保護(hù)來進(jìn)行化合物11向化合物1的轉(zhuǎn)化，其中R1表示常規(guī)用于羧酸保護(hù)的保護(hù)基，使用的反應(yīng)條件是有機(jī)合成領(lǐng)域所公知的，其中許多在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEdition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果R1是甲基或乙基，反應(yīng)可以便利地通過在適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃，甲醇和水的混合物)中用一當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰)處理該化合物來進(jìn)行。反應(yīng)可以在約0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。作為另一實(shí)例，如果R1是可以在酸性條件下裂解的基團(tuán)，如叔丁基，所述酯可以用強(qiáng)無機(jī)酸(例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸)或強(qiáng)有機(jī)酸(例如鹵代烷羧酸如三氟乙酸等)處理。反應(yīng)便利地在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)的存在下和在約0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。作為最后的(但非限制性的)實(shí)例，如果R1是可以通過催化氫化裂解的基團(tuán)，并且另外如果分子的其余部分對于這些條件穩(wěn)定，那么反應(yīng)可以通過在貴金屬催化劑(如披鈀碳)的存在下、在惰性溶劑(例如醇如乙醇)的存在下、在約室溫下和在大氣壓下氫化來進(jìn)行。
取決于反應(yīng)條件和所用底物，有時(shí)可以直接由式9化合物與式10的硼酸的Suzuki反應(yīng)制備式1的羧酸，而沒有分開的水解步驟，其中X表示離去基如碘、溴或三氟甲磺酸酯，Y表示B(OH)2。例如，在鈀(0)與三烷基膦(如二(三環(huán)己基膦)鈀)的絡(luò)合物的存在下、在碳酸鉀的存在下，在水性溶劑如水和二噁烷的混合物中，在升高的溫度下、如在約170℃下，其中X表示碘的式9化合物可以用式10的硼酸處理，其中Y表示B(OH)2。反應(yīng)在密封管中進(jìn)行并且加熱便利地使用微波照射進(jìn)行。備選地，可以利用文獻(xiàn)中已知的反應(yīng)條件。這些條件的實(shí)例可以見W.Jiang等J.Med.Chem.2003，46，441-444的文章的補(bǔ)充材料和還可見S.C.Tucker等Tetrahedron 2001，57，2545-2554。
原材料式4的化合物式4的許多化合物是已知化合物并且可以按照文獻(xiàn)方法合成。一些實(shí)例包括在下表中。
另外，一些式4化合物是可商購的，包括下列各項(xiàng)
文獻(xiàn)中未知的式4的化合物可以使用本身已知的反應(yīng)制備。例如，它們可以便利地按照反應(yīng)路線3制備。
反應(yīng)路線3
式15的化合物生成式4化合物的反應(yīng)可以通過有機(jī)合成領(lǐng)域公知的幾種不同的方法來進(jìn)行。這些方法中的一些在“Protective Groups in OrganicSynthesis”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEdition，John Wiley & Sons，N.Y.1991)中概述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，如果式4化合物中的任何取代基對于用于將式15的化合物轉(zhuǎn)化為式4化合物的條件是穩(wěn)定的，特別是如果式4化合物不具有任何低級-烷氧基取代基，合成式4化合物的該方法是最適合的。
例如，在惰性溶劑如鹵代烴(例如氯仿)中，在約室溫和溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下、便利地在約60℃下，式15化合物可以用三甲代甲硅烷基碘處理。可以將三甲代甲硅烷基碘作為試劑加入，或者它可以由三甲基甲硅烷基氯和無機(jī)碘化物如碘化鉀原位制備。
作為另一個(gè)實(shí)例，式15的化合物可以在惰性溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)中在低溫(如-78℃)下用三溴化硼處理以獲得式4的化合物。使用該方法將式15化合物轉(zhuǎn)化為式4的化合物的實(shí)例可以見L.I.Kruse等J.Med.Chem.1987，30，486-494，見D.J.Cram等J.Am.Chem.Soc.1985，107，3645-3657，見A.Kende等J.Am.Chem.Soc.1988，110，2210-2218，和見A.G.Myers等J.Am.Chem.Soc.1997，119，6072-6094。
作為另一個(gè)實(shí)例，式15的化合物可以用低級-烷基硫醇鹽(例如，乙硫醇鈉)在N，N-二甲基甲酰胺中、在約100℃和約153℃之間的溫度下處理，獲得式4的化合物。對于該反應(yīng)適當(dāng)?shù)臈l件可以見G.I.Feutrill等Tetrahedron Lett.1970，11，1327和還見J.A.Dodge等J.Org.Chem.1995，60，739-741。
作為還有另一個(gè)實(shí)施例，式15的化合物可以用吡啶鹽酸鹽在升高的溫度(例如約160℃和約220℃之間)下處理，獲得式4的化合物。使用該方法將式15化合物轉(zhuǎn)化為式4的化合物的實(shí)例可以見L.J.Baldwin等J.Heterocycl.Chem.1985，22，1667-1669，見S.Gauthier等Tetrahedron 2000，56，703-709，in J.Gilbert等J.Med.Chem.1983，26，693-699，見M.Konno等Synlett 1997，1472-1474，和見P.C.Astles等J.Med.Chem.1998，41，2732-2744。
一些式15的化合物可商購，并且這些中的一些在下表中顯示。其它式15的化合物是文獻(xiàn)中已知的，或者可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。具體地，式15的化合物可以使用類似于以下關(guān)于合成式4化合物所述的那些的Stille或Suzuki反應(yīng)(見反應(yīng)路線4)制備，除了使用茴香醚替代式7的酚式化合物以外。
合成式4化合物的備選方法在反應(yīng)路線4中顯示。
反應(yīng)路線4
式7化合物(其中X表示離去基如碘，溴，氯或三氟甲磺酸酯)與式10的化合物(其中Y表示硼酸，硼酸酯，三甲基錫或三正丁基錫)生成式4化合物的反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的Suzuki或Stille偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行。例如，反應(yīng)可以便利地通過將式7的化合物(其中X表示碘)與式10的化合物(其中Y表示B(OH)2)在常規(guī)惰性溶劑如極性質(zhì)子惰性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如二噁烷)或水中、在催化量的鈀(0)絡(luò)合物(例如四(三苯膦)鈀(0))或可以原位還原生成鈀(0)的化合物(例如乙酸鈀(II)或氯化雙(三苯膦)-鈀(II))的存在下、在任選另外的催化量的膦配體(例如三鄰甲苯基膦或三叔丁基膦)的存在下、并且還在無機(jī)堿(例如堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽(例如磷酸鉀或碳酸鈉))的存在下、在約室溫至約100℃的溫度下并且優(yōu)選在約室溫至約50℃下反應(yīng)來進(jìn)行。作為另外的實(shí)例，反應(yīng)可以按照H.Sakurai等J.Org.Chem.2002，67，2721的條件來進(jìn)行，或者反應(yīng)可以在固相上使用J.D.Revell和A.Ganesan Org.Lett.2002，4，3071的條件來進(jìn)行。
如果Ar2是吡唑-1-基，式4化合物可以按照反應(yīng)路線5制備，其中Z是可以轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)腪基團(tuán)的實(shí)例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明白的，并且包括甲氧基、硝基和甲磺酰氧基。
反應(yīng)路線5 式17的化合物用式18的二酮在惰性溶劑如醇(例如，乙醇)中、在回流溫度下處理，以獲得式19的吡唑，然后將Z基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基以提供式4的化合物。如果Z是甲氧基，該反應(yīng)便利地使用類似于以上關(guān)于反應(yīng)路線3所述的那些的反應(yīng)進(jìn)行。如果Z是硝基，如果Z是硝基，轉(zhuǎn)化在兩步中發(fā)生氫化為苯胺接著重氮化反應(yīng)，獲得苯酚。該轉(zhuǎn)化的適當(dāng)條件可以見A.Michaelis等Chem.Ber.1900，33，2595-2607。如果R是甲磺酰氧基，Z基團(tuán)向羥基基團(tuán)的轉(zhuǎn)化是通過水解反應(yīng)進(jìn)行的，其中式19的化合物用水性堿處理，如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)，任選另外存在助溶劑，以確保反應(yīng)混合物是在溶液中。適當(dāng)?shù)闹軇┑膶?shí)例有乙醇和二噁烷。反應(yīng)便利地在約50℃和約溶劑或溶劑混合物的回流溫度之間進(jìn)行。該反應(yīng)的適當(dāng)條件可以見H.Ohyama等，US 4752326。
原材料式5的化合物許多式5的化合物，其中R1表示通常用于保護(hù)羧酸的保護(hù)基，是已知的化合物并且可以按照文獻(xiàn)方法合成。一些實(shí)例包括在下表中。
另外，一些式5的化合物可商購，包括下列各項(xiàng)
既不在文獻(xiàn)中已知也不可商購的式5的化合物可以便利地通過有機(jī)合成領(lǐng)域眾所周知的反應(yīng)來制備，并且這些反應(yīng)可以一般地如反應(yīng)路線6中表示。
反應(yīng)路線6 以下描述由反應(yīng)路線6表示的反應(yīng)的三個(gè)實(shí)例。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員清楚的，并非所有反應(yīng)可以用于制備所有的式5化合物，但是適合用于制備特定式5化合物的反應(yīng)對于合成有機(jī)化學(xué)家是顯而易見的。
例如，式5的化合物(其中LG表示氯)可以由式12的化合物(其中B表示氫)通過親電芳族取代反應(yīng)，在路易斯酸催化劑(優(yōu)選氯化鋅)的存在下、在適當(dāng)惰性溶劑(例如鹵代烷烴(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等))中、在約室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下(優(yōu)選在約35℃下)用甲醛和氯化氫處理其中B表示氫的式12的化合物來制備。明顯地該反應(yīng)局限于其中式12的化合物在所需連接位點(diǎn)易受親電芳族取代的情形和另外其中式5的化合物對于無機(jī)酸和路易斯酸穩(wěn)定的情形。滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的式5化合物的實(shí)例對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。該反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例可以在O.Moldenhauer等Justus Liebigs Ann.Chem.1953，580，176中發(fā)現(xiàn)。
其中LG表示溴的式5的化合物可以通過用N-溴琥珀酰亞胺或3，3-二甲基-N，N′-二溴乙內(nèi)酰脲在惰性溶劑(如鹵代烷烴(例如四氯化碳)或乙腈)中、在任選額外的催化劑(如偶氮雙(異丁腈)或過氧化苯甲酰)的存在下、在適當(dāng)溫度下(便利地在溶劑沸點(diǎn)下)、并且在任選的另外的光源的存在下處理其中B表示CH3的式12的化合物；或者用溴在惰性溶劑(如水和芳香烴(例如苯)或鹵代烷烴(例如氯仿)的混合物)中在白熾光的照射下處理其中B表示CH3的式12的化合物來制備。
其中LG表示氯的式5的化合物可以通過用N-氯琥珀酰亞胺或磺酰氯在惰性溶劑如鹵代烷(例如四氯化碳)或乙腈中、在任選額外的催化劑(如偶氮雙(異丁腈)或過氧化苯甲酰)的存在下、在適當(dāng)溫度下(便利地在溶劑沸點(diǎn)下)、并且在任選的另外的光源的存在下處理其中B表示CH3的式12的化合物；或者用氯在惰性溶劑(如水和芳香烴(例如苯)或鹵代烷烴(例如氯仿或四氯化碳)的混合物)中在白熾光的照射下處理其中B表示CH3的式12的化合物來制備。
其中LG表示溴的式5的化合物可以通過用三溴化磷或N-溴琥珀酰亞胺和三苯膦的混合物在惰性溶劑如鹵代烷烴(例如二氯甲烷或四氯化碳)中、在約0℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下(便利地在約0℃下)處理其中B表示CH2OH的式12的化合物來制備。其中LG表示氯的式5的化合物可以通過用亞硫酰氯或N-氯琥珀酰亞胺和三苯膦的混合物在惰性溶劑如鹵代烷烴(例如二氯甲烷或四氯化碳)中、在約0℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下(便利地在約0℃下)處理其中B表示CH2OH的式12的化合物來制備。其中LG表示OSO2E(其中E表示低級烷基或芳基)的式5的化合物可以通過用磺酰氯ESO2Cl(例如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?在堿如叔胺(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下、在惰性溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)中、在約0℃至室溫的溫度下(優(yōu)選在約0℃下)處理其中B表示CH2OH的式12的化合物來制備。其中LG表示碘的式5的化合物可以通過用堿金屬碘化物(例如碘化鈉)在惰性溶劑如酮(例如丙酮甲基乙基酮)中、在約50℃至約80℃的溫度下(便利地大約在溶劑的沸點(diǎn)下)處理其中LG表示氯、溴或OSO2E(其中E表示低級烷基或芳基)的式5的化合物來制備。
原材料式7的化合物許多其中X表示離去基如氯、碘、溴或三氟甲磺酸酯的式7的化合物是已知的化合物，并且可以按照文獻(xiàn)方法合成。一些實(shí)例包括在下表中。
另外，許多式7的化合物可商購，包括如下各項(xiàng)
既在文獻(xiàn)中未知又不可商購的式7的化合物可以便利地通過有機(jī)合成領(lǐng)域公知的反應(yīng)制備，如反應(yīng)路線7所示。
反應(yīng)路線7 式7的化合物可以由其中G和X表示相同的選自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，使用有機(jī)合成公知的反應(yīng)制備。這些方法中的一些在“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEdition，John Wiley & Sons，N.Y.1991)中概述。例如，通過用三甲代甲硅烷基碘處理其中G和X表示相同的選自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，可以形成式7的化合物。反應(yīng)便利地在惰性溶劑如鹵代烷烴(例如氯仿)或乙腈中、在約室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、優(yōu)選在約50℃下進(jìn)行。備選地，通過將其中G和X表示相同的選自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物與溴化氫在乙酸或水中在回流下加熱，可以形成式7的化合物。作為第三備選方案，通過用三溴化硼在惰性溶劑如鹵代烷烴(例如氯仿或二氯甲烷)中、在約0℃至約40℃的溫度下(便利地大約在室溫下)處理其中G和X表示相同的選自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，可以形成式7的化合物。
通過在惰性溶劑如醚或鹵代烴(例如氯仿)中、在約0℃至約35℃的溫度下(優(yōu)選在大約室溫下)用磺酰氯處理其中G表示氫和Y表示氫的式13的化合物，可以制備其中X表示氯并且X的連接位點(diǎn)是與羥基對位的式7的化合物。通過在惰性溶劑如水或四氯化碳或乙酸中、在約0℃至約室溫的溫度下(優(yōu)選在大約室溫下)用溴處理其中G表示氫和Y表示氫的式13的化合物，可以制備其中X表示溴且X的連接位點(diǎn)是與羥基對位的式7的化合物。備選地，通過在惰性溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷或氯仿)中、在約0℃至約室溫的溫度下(優(yōu)選在大約室溫下)用三溴化物鹽(例如三溴化四丁基銨或三溴化芐基三甲基銨)處理其中G表示氫和Y表示氫的式13的化合物，可以制備其中X表示溴且X的連接位點(diǎn)是與羥基對位的式7的相同化合物。通過在惰性溶劑如水中、在無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)或堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉)的存在下、在約0℃至約室溫的溫度下(優(yōu)選在大約室溫下)用碘、或一氯化碘處理其中G表示氫且Y表示氫的式13的化合物，可以制備其中X表示碘且X的連接位點(diǎn)是與羥基對位的式7的化合物。通過在惰性溶劑如水和醇(甲醇)的混合物中、在接近0℃的溫度下，用碘化鈉和次氯酸鈉處理其中G表示氫且Y表示氫的式13的化合物，可以制備其中X表示碘且X的連接位點(diǎn)是與羥基對位的式7的相同化合物。該最后的反應(yīng)和幾種備選方案在K.J.Edgar和S.N.Falling J.Org.Chem.1990，55，5287-5291中描述。
通過使用有機(jī)合成領(lǐng)域公知的Sandmeyer反應(yīng)處理其中G表示NH2且Y表示氫的式13的化合物，可以制備其中X表示氯、溴或碘的式7的化合物。該反應(yīng)的細(xì)節(jié)可以在H.H.Hodgson Chem.Rev.1947，40，251-277和還有在D.C.Nonhebel，Copper-catalyzed Single-electron Oxidations andReductions，Special Publication-Chemical Society(London)1970，24，409-437 ISSN0577-618X中發(fā)現(xiàn)。例如，通過在無機(jī)酸(例如鹽酸或硫酸)的存在下、在水中、在約-10℃至約10℃的溫度下(優(yōu)選約0℃)用亞硝酸鈉處理，可以將其中G表示NH2且Y表示氫的式13的化合物轉(zhuǎn)化為其中G表示N2+且Y表示氫的式13的重氮中間體。不經(jīng)分離，通過用氯化銅(I)處理該重氮中間體然后可以轉(zhuǎn)化為其中X表示氯的式7化合物，通過用溴化銅(I)處理可以轉(zhuǎn)化為其中X表示溴的式7化合物，通過用碘化鉀處理可以轉(zhuǎn)化為其中X表示碘的式7化合物。
原材料式10的化合物許多其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基錫或三正丁基錫的式10的化合物是已知的化合物，并且可以按照文獻(xiàn)方法合成。一些實(shí)例包括在下表中。

另外，許多其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基錫或三正丁基錫的式10的化合物是可商購的，包括以下各項(xiàng)
在文獻(xiàn)中未知并且也不可商購的其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基錫或三-正丁基錫的式10的化合物可以通過有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法合成。例如，該類型的化合物可以便利地按照反應(yīng)路線8由其中X表示溴或碘的式14的化合物合成，通過在適當(dāng)惰性溶劑如醚(如四氫呋喃或二乙基醚)中、在對反應(yīng)適合的溫度下(例如對于使用烷基鋰的反應(yīng)約-78℃，對于使用鎂的反應(yīng)約室溫)用烷基鋰(例如正丁基鋰)或鎂(形成Grignard試劑)處理，接著用硼酸三烷基酯或氯化三烷基錫處理，分別形成其中Y表示B(OH)2或三烷基錫的式10的化合物。
反應(yīng)路線8 另外地，該反應(yīng)可以在貴金屬催化劑下進(jìn)行。按照該路線，式14的化合物便利地與六-烷基-二錫烷(如六甲基-二錫烷或六-正丁基-二-錫烷)或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷或4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]雙[[1，3，2]二氧雜戊硼烷基]在貴金屬催化劑(優(yōu)選鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(0)或氯化鈀(II)或乙酸鈀(II))的存在下和在任選另外的催化量的膦配體(例如三-鄰-甲苯基膦或三-叔丁基膦)的存在下反應(yīng)。在與六-烷基-二錫烷反應(yīng)的情形中，反應(yīng)任選地在有機(jī)堿(例如叔胺(例如三乙胺))的存在下反應(yīng)，而在與二氧雜戊硼烷反應(yīng)的情形中，反應(yīng)在無機(jī)堿(例如氟化鍶或乙酸鉀，優(yōu)選乙酸鉀)的存在下進(jìn)行。反應(yīng)便利地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤鐦O性質(zhì)子惰性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜或乙腈)或芳烴(例如甲苯)中、在約室溫至約100℃的溫度下(優(yōu)選在約室溫至約50℃的溫度下)進(jìn)行。作為另外的實(shí)例，可以遵循用于下列出版物中的具體反應(yīng)條件O.Baudoin等J.Org.Chem.Soc.2000，65，9268-927l；T.Ishiyama等Tetrahedron Lett.1997，38，3447-3450；M.D.Hylarides J.Organomet.Chem.1989，367，259-265；M.W.Read等Org.Lett.2000，2，3201-3204；T.Ishiyama等Tetrahedron 1997，57，9813-9816；A.Fuerster等Org.Lett.2002，4，541-544。
?；被崛绶磻?yīng)路線9中所示，其中R4表示羥基的式1的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R4表示氨基酸的式1的化合物，所述氨基酸通過其氮原子連接。該反應(yīng)可以使用各種各樣的有機(jī)合成領(lǐng)域公知的步驟進(jìn)行，并且在肽合成領(lǐng)域中特別眾所周知。該反應(yīng)典型地以兩步進(jìn)行。首先，其中R4表示羥基的式1化合物與適當(dāng)保護(hù)的氨基酸反應(yīng)，獲得其中R4表示保護(hù)的氨基酸的式1的中間體，并隨后去除保護(hù)基以獲得其中R4表示氨基酸的式1的化合物，所述氨基酸通過其氮原子連接。對于所述氨基酸的適當(dāng)保護(hù)基的許多實(shí)例對于有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。例如，一些適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEdition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列舉。優(yōu)選的保護(hù)基是與用于制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)條件相適合的那些。這些保護(hù)基的實(shí)例有低級烷基直鏈或支鏈酯(例如，甲基，乙基，或叔丁酯)，或芐酯。
反應(yīng)路線9 例如，第一個(gè)反應(yīng)可以通過在偶聯(lián)劑(其許多實(shí)例本身在肽化學(xué)中是公知的)的存在下、在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)(如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并-三唑)的任選存在下用保護(hù)的氨基酸處理其中R4表示羥基的式1化合物；或通過將保護(hù)的氨基酸與其中R4表示羥基的式1化合物的反應(yīng)性衍生物(如對應(yīng)的酰基鹵(例如，?；?、酸酐、混合酸酐、活性酯等)反應(yīng)來進(jìn)行。該反應(yīng)便利地如下進(jìn)行在碳二亞胺試劑如二異丙基碳二亞胺和1-羥基-7-氮雜苯并三唑的存在下、在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0℃和約室溫之間的溫度下、優(yōu)選在約室溫下，用其中R4表示羥基的式1化合物處理保護(hù)的氨基酸。
從其中R4表示保護(hù)的氨基酸(通過氨基酸的氮原子連接)的式1化合物去除保護(hù)基可以使用反應(yīng)條件的幾種選擇之一來進(jìn)行，反應(yīng)條件的選擇取決于保護(hù)基的性質(zhì)，和式1化合物中存在的其它官能度。許多適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果保護(hù)基是甲基或乙基，該反應(yīng)可以便利地如下進(jìn)行在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃、甲醇和水的混合物中，用一當(dāng)量的堿金屬氫氧化物，如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰、優(yōu)選氫氧化鋰處理化合物。該反應(yīng)可以在約0℃和約室溫之間的溫度下、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。作為另一個(gè)實(shí)例，如果保護(hù)基是可以在酸性條件下裂解的基團(tuán)，如叔丁基，可以用強(qiáng)無機(jī)酸例如氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、或強(qiáng)有機(jī)酸例如鹵代烷烴羧酸如三氟乙酸等處理所述酯。該反應(yīng)便利地在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)的存在下和在約0℃和約室溫之間的溫度下、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。作為最后(當(dāng)非限制性)的實(shí)例，如果保護(hù)基是可以通過催化氫化裂解的基團(tuán)，并且另外如果分子的其余部分對于該條件是穩(wěn)定的，該反應(yīng)可以通過在貴金屬催化劑如披鈀碳的存在下、在惰性溶劑(例如，醇如乙醇)的存在下，在約室溫下和在大氣壓下氫化來進(jìn)行。
實(shí)施例下列實(shí)施例舉例說明了用于合成本發(fā)明化合物和制劑的優(yōu)選方法。
例舉的化合物的純度通過分析HPLC測定。當(dāng)根據(jù)214nm下的UV吸光度判斷，化合物的純度不超過85％時(shí)，將化合物通過制備HPLC純化。對于分析和制備HPLC的條件在下面給出。
分析HPLC用Waters 600LC泵和supelco Discovery C18柱(5μm，50mm×4.6mm)進(jìn)行分析HPLC。將流動(dòng)A(水中的0.1％甲酸)和B(乙腈中的0.1％甲酸)用于5％B在5分鐘后升至98％B的梯度，在2mL/min的流速下保持4分鐘。光電-二極管陣列(PDA)檢測是通過Waters 996光電二極管陣列檢測器，范圍210-400nm UV，并且ELS檢測是使用Polymer LaboratoriesPL-ELS 1000(氮流動(dòng)速率1.3L/min.噴霧器溫度80℃，蒸發(fā)溫度110℃)。質(zhì)譜儀是以電噴霧電離模式工作的Micromass ZQ。
制備HPLC用Waters質(zhì)量定向(mass-directed)純化系統(tǒng)純化需要純化的樣品，使用Waters 600LC泵，Waters Xterra C18柱(5μm，19mm×50mm)和Micromass ZQ質(zhì)譜儀，以正離子電噴霧電離模式工作。將流動(dòng)相A(水中的0.1％甲酸)和B(乙腈中的0.1％甲酸)用于梯度；在7分鐘內(nèi)5％B至30％B，保持1分鐘，流速為20mL/min。
中間體13-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯 將新鮮研磨的碳酸鉀(8.3g，60mmol)加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(12.83g，56mmol；可獲自Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK)和4-碘苯酚(13.2g，60mmol；可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)在丙酮(600mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流加熱過夜，然后將它過濾并加入水。將獲得的白色固體濾去并在真空爐中干燥過夜，獲得3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(18.63g，90％)，為白色固體。
中間體22-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯 步驟12-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯按照N.Kindon等(US 6,162,808)制備2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯將2-甲基-噻唑-4-羧酸(可獲自Maybridge plc，Tintagel，UK；9.8g，57.2mmol)，過氧化苯甲酰(40mg，0.165mmol)和NBS(10.6g，60.0mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物回流加熱過周末。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)。將粗物質(zhì)在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾，蒸發(fā)和通過快速硅膠色譜法純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(4.4g，31％)，為橙色油。1HNMR(CDCl3)δ9.23(s，1H)，4.77(s，2H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(APCI+)252(100)，250(90)。
步驟22-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯將研磨過的碳酸鉀(3.4g，24.6mmol)加入2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(12.83g，56mmol；來自以上步驟1)和4-碘苯酚(5.5g，25mmol；可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)在丙酮(440mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流加熱15小時(shí)和然后將其過濾，將水加入濾液直至它變渾濁。將濾液放置在冰上，然后濾去獲得的白色固體，用丙酮/己烷(2∶1)洗滌并干燥，獲得2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(5.6g，65％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H，J＝7Hz)，4.46(q，2H，J＝7Hz)，5.4(s，2H)，6.7(d，2H，J＝9Hz)，7.6(d，2H，J＝9Hz)，8.2(s，1H)。
中間體36-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯 步驟16-溴甲基-吡啶-2-羧酸乙酯將精細(xì)研磨的N-溴-琥珀酸亞胺(29.4g，165.2mmol)分幾份加入6-甲基-吡啶-2-羧酸乙酯(24.7g，150.0mmol；可獲自Aldrich ChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI)在四氯化碳(500mL)中的溶液，和然后加入過氧化苯甲酰(100mg，0.4mmol)。將混合物在84℃下在氮?dú)庀录訜峒s40小時(shí)。加入另外幾份N-溴-琥珀酸亞胺(14.8g，83.2mmol)和然后過氧化苯甲酰(100mg，0.4mmol)，繼續(xù)加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，蒸發(fā)，并通過硅膠色譜法純化，使用Biotage系統(tǒng)，用1∶1二氯甲烷/己烷和二氯甲烷洗脫，獲得6-溴甲基-吡啶-2-羧酸乙酯(11.8g，32％)，為淺黃色油。MS(MH+)244/246。由HPLC，估計(jì)純度為85-90％并且將該物質(zhì)在不進(jìn)一步純化下用于下一步驟。
步驟26-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯將6-溴甲基-吡啶-2-羧酸乙酯(11.72g，48mmol；來自以上步驟1)溶解在丙酮(250mL)中，加入4-碘苯酚(11.61g，52.8mmol；可獲自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，接著碳酸鉀(7.55g，54.6mmol)。將混合物在65℃加熱過夜，然后將其冷卻并過濾。固體用小份丙酮洗滌并通過蒸發(fā)將濾液濃縮至約100mL。將溶液升溫和然后用水(約70mL)稀釋。獲得的棕色溶液是渾濁的并且開始沉淀油狀固體。將混合物用抹刀刮出并使得冷卻至室溫。將灰白色沉淀濾去，用幾份丙酮/水(1∶1)洗滌，然后通過五氧化二磷真空干燥，獲得6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(13.72g，75％)，為灰白色晶體固體。MS(MH+)384.1HNMR(CDCl3)δ1.47(t，3H，J＝7Hz)，4.52(q，2H，J＝7Hz)，5.33(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，7.58(d，2H，J＝9Hz)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)。
中間體4[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯 步驟1(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯將N-溴-琥珀酸亞胺(10.68g，60.0mmol)，間甲苯基-乙酸乙酯(10.0g，56.1mmol；可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)和過氧化苯甲酰(40mg，0.17mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)，并通過硅膠色譜法純化，用己烷中的0-100％二氯甲烷洗脫，獲得(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯(4.79g，33％)。MS m/z 257.1HNMR(DMSO-d6)δ7.2-7.35(m，4H)，4.50(s，2H)，4.18(q，2H)，3.62(s，2H)，1.28(t，3H)。
步驟2[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯將(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯(4.37g，17.0mmol；來自以上步驟1)溶解在丙酮(100mL)中并加入4-碘苯酚(4.11g，18.7mmol；可獲自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，接著加入碳酸鉀(2.66g，19.3mmol)。將混合物回流加熱過夜，然后將其與來自使用相同條件但是規(guī)模為2mmol的上一輪的物質(zhì)合并。將合并的物質(zhì)冷卻并過濾。將固體用丙酮洗滌并蒸發(fā)濾液，獲得油(8g)。溶液通過色譜法純化，使用具有S90柱體的Biotage系統(tǒng)，用在己烷中的0-50％二氯甲烷洗滌，獲得[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(4.3g，57％)。1HNMR(CDCl3)δ1.26(t，3H，J＝7Hz)，3.65(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7Hz)，5.04(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9Hz)，7.26-7.37(m，4H+溶劑)，7.57(d，2H，J＝9Hz)。
中間體56-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯 步驟16-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯將濃硫酸(5mL)在攪拌下小心加入6-甲基-吡啶-2-羧酸(可獲自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；7.00g，51mmol)在甲醇(約250mL)中的懸浮液。將混合物回流加熱過夜(用氯化鈣干燥管)和然后將溶液濃縮至幾乎干燥。加入少量水，然后加入碳酸氫鈉水溶液使得pH至8。將溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，然后萃取物用鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾，并蒸發(fā)，獲得6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(3.53g，46％)，為淡黃色油。質(zhì)譜m/z 152。
步驟26-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯將N-溴琥珀酸亞胺(4.9g，273mmol)分份加入6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(3.90g，25.8mmol)在四氯化碳(100mL)中的攪拌的溶液中。加入過氧化二苯甲酰(20mg)，將混合物在油浴中在85℃下加熱兩天。TLC(用二氯甲烷洗脫)顯示除了兩個(gè)新點(diǎn)還存在未反應(yīng)的原材料，因此加入另外量的N-溴琥珀酸亞胺(1.1.g，6.1mmol)和過氧化二苯甲酰(20mg)并將反應(yīng)混合物回流加熱24小時(shí)，然后過濾去除琥珀酸亞胺。蒸發(fā)濾液獲得油，其在硅膠(Biotage 90)上色譜分離，用0-100％二氯甲烷/己烷洗脫，獲得6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(2.27g，38％)，為晶體固體。質(zhì)譜m/z 230/232。
步驟36-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯將6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(2.27g，9.9mmol；來自以上步驟2)溶解在丙酮(50mL)中，加入4-碘苯酚(2.37g，10.8mmol；可獲自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，接著加入精細(xì)研磨的碳酸鉀(1.54g，11.2mmol)。將混合物在60℃下加熱過夜，然后將其冷卻和過濾。將固體用丙酮洗滌并濃縮濾液至干燥。加入乙酸乙酯(100mL)，將溶液用2M NaOH，用水和用鹽水洗滌兩次。將溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。將其在升溫下溶解在丙酮(約25mL)中，加入水(約20mL)。從溶液中出現(xiàn)油并將其結(jié)晶。將混合物加熱以再溶解固體，將溶液用產(chǎn)物晶體接種，獲得產(chǎn)物晶體。重復(fù)再結(jié)晶，獲得6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(2.24g，62％)，為白色晶體固體。質(zhì)譜m/z 370。
制備3-聯(lián)芳氧基甲基-苯甲酸的通用方法1制備貯液，其由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；962mg，2.6mmol)，碳酸鉀(1079mg，7.8mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自StremChemicals，Inc.，Newburyport，MA；91mg，0.14mmol)，水(約5.8mL)，和二噁烷(約58mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它脫氣。將一份該溶液(4.5mL)加入含有芳基-硼酸的多個(gè)管的每一個(gè)中。將混合物各自在170℃的微波爐中加熱25分鐘。將混合物平行地用硅膠柱過濾并用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗滌。將濾液放置在小瓶中并將2M氫氧化鉀溶液(0.4mL)加入每個(gè)小瓶。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后將1M HCl(0.8mL)加入每個(gè)小瓶并使用Genevac系統(tǒng)蒸發(fā)溶劑。將甲醇水溶液(50％；約2mL)加入每個(gè)小瓶，然后將小瓶離心和去除溶劑。重復(fù)該過程并然后將樣品在爐中干燥過夜。
制備2-聯(lián)芳氧基甲基-噻唑-4-羧酸的通用方法2制備第一貯液，其由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2；1.87g，4.8mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(約100mL)組成。制備第二貯液，由碳酸鉀(1.99g，14.4mmol)和水(約10mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它們脫氣。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有芳基-硼酸的多個(gè)管的每一個(gè)中。將混合物各自在170℃的微波爐中加熱25分鐘。將1M HCl(0.1mL)加入每個(gè)小瓶，然后將溶液通過硅膠柱(1g硅膠)，并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗滌。蒸發(fā)溶液至干燥并用甲醇水溶液(2×2mL)研制，獲得產(chǎn)物。
制備6-聯(lián)芳氧基甲基-吡啶-2-羧酸的通用方法3制備第一貯液，其由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(中間體3；1.85g，4.8mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(約96mL)組成。制備第二貯液，由碳酸鉀(1.99g，14.4mmol)和水(約9.6mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它們脫氣。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有芳基-硼酸的多個(gè)管的每一個(gè)中。將混合物各自在170℃的微波爐中加熱25分鐘，然后過濾通過20微米聚乙烯濾器并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗滌。將粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化(關(guān)于條件參見上文)。將含有純化產(chǎn)物的級分使用Genevac系統(tǒng)蒸發(fā)至干燥。
制備3-聯(lián)芳氧基甲基-苯基乙酸的通用方法4制備第一貯液，其由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體4；1.89g，4.8mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(約96mL)組成。將該溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它脫氣。制備第二貯液，其由碳酸鉀(1.99g，14.4mmol)和水(約9.6mL)組成。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有芳基-硼酸的多個(gè)管的每一個(gè)中。將混合物各自在170℃的微波爐中加熱25分鐘。向各自反應(yīng)混合物中加入1M KOH溶液(0.8mL，0.8mmol)并將溶液在60℃下加熱過夜。將1M HCl(0.8mL，0.8mmol)加入各個(gè)溶液并將反應(yīng)然后過濾通過硅膠(1g)并用二甲基乙酰胺洗滌。將溶液使用Genevac系統(tǒng)蒸發(fā)至干燥并進(jìn)一步在50℃真空爐中干燥。
制備3-聯(lián)芳氧基甲基-苯基乙酸的通用方法5制備第一貯液，其由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體4；1.89g，4.8mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(約96mL)組成。將該溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它脫氣。制備第二貯液，其由碳酸鉀(1.99g，14.4mmol)和水(約9.6mL)組成。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有芳基-硼酸的多個(gè)管的每一個(gè)中。將混合物各自在170℃的微波爐中加熱25分鐘。向各自反應(yīng)混合物中加入2M KOH溶液(0.4mL，0.8mmol)并將溶液在65℃下加熱過夜。將2M HCl(0.4mL，0.8mmol)加入各個(gè)溶液并將反應(yīng)然后通過硅膠(3g)過濾。將溶液使用Genevac系統(tǒng)蒸發(fā)至干燥，將獲得的固體用50％甲醇水溶液(2×2mL)研制，獲得產(chǎn)物。
實(shí)施例13-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和3-乙酰氨基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。
質(zhì)譜MH+＝362.
實(shí)施例23-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸
使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和3，4-亞甲二氧基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝349.
實(shí)施例33-(3′-氨基甲?；?聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 制備第一貯液，其由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；1.11g，3mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；105mg，0.16mmol)，和二噁烷(約62mL)組成。制備第二貯液，由碳酸鉀(1.245g，9mmol)和水(約6.2mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它們脫氣。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有(3-氨羰基苯基)硼酸(可獲自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK；99mg，0.6mmol)的反應(yīng)管中。將混合物在170℃的微波爐中加熱25分鐘和然后過濾通過硅膠柱(1g硅膠)，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗滌。加入2M氫氧化鉀溶液(0.4mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入1M HCl(0.8mL)，在Genevac中去除溶劑。加入甲醇水溶液(50％；約2mL)，然后將小瓶離心并去除溶劑。重復(fù)該過程，獲得3-(3′-氨基甲?；?聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝348.
實(shí)施例43-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸
制備第一貯液，其由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；1.77g，4.8mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(約100mL)組成。制備第二貯液，由碳酸鉀(1.99g，14.4mmol)和水(約10mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它們脫氣。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有2-氯吡啶-3-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE；94mg，0.6mmol)的反應(yīng)管中。將混合物在170℃的微波爐中加熱25分鐘和然后過濾通過硅膠柱(1g硅膠)，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗滌。加入2M氫氧化鉀溶液(0.4mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入1M HCl(0.8mL)，在Genevac中去除溶劑。加入甲醇水溶液(50％；約2mL)，然后將小瓶離心并去除溶劑。重復(fù)該過程，然后將樣品在爐中干燥過夜，獲得3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝340.
實(shí)施例53-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和2-氯吡啶-5-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝340.
實(shí)施例63-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸
使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝324.
實(shí)施例73-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和2-氟吡啶-3-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝324.
實(shí)施例83-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和2-氟吡啶-5-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝324.
實(shí)施例93-(4-呋喃-2-基-苯氧基甲基)-苯甲酸 將3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；74mg，0.2mmol)在二噁烷/水(10∶1，4.4mL)中的溶液脫氣20min，然后加入到含有碳酸鉀(82mg，0.6mmol)和呋喃-2-硼酸(0.6mmol；可獲自Aldrich ChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI)的反應(yīng)管中。將溶液脫氣另外2分鐘并然后加入雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；14mg，0.02mmol)。將混合物脫氣30秒并然后在微波爐中170℃加熱25分鐘。將反應(yīng)混合物過濾通過硅膠并用二噁烷(1mL)，二甲基乙酰胺(1mL)，和在二氯甲烷(1mL)中的20％甲醇洗滌。將濾液放置在小瓶中并加入2M氫氧化鉀溶液(0.4mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入1M HCl直至形成固體(約2mL)。將小瓶離心和去除溶劑。將產(chǎn)物在爐中干燥過夜。質(zhì)譜MH+＝295.
實(shí)施例103-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和3-(羥甲基)苯基硼酸(可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制備3-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝335.
實(shí)施例113-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸
將4.5mL超聲過的和脫氣過的3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；740mg，2mmol)，碳酸鉀(830mg，6mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；70mg，0.1mmol)，二噁烷(41mL)和水(4.1mL)的溶液加入含有5-異喹啉硼酸(可獲自FrontierScientific，Inc.，Logan，UT；104mg，0.6mmol)的小瓶中。將溶液超聲處理和脫氣。將混合物在微波爐中170℃加熱25分鐘。將反應(yīng)混合物過濾通過硅膠，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗滌。加入2M氫氧化鉀溶液(0.4mL)。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1M HCl(0.8mL)。將溶劑在Genevac中去除，然后加入50％甲醇水溶液(2mL)。將小瓶離心并去除溶劑。重復(fù)該過程，然后將其在爐中干燥過夜，獲得3-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝356.
實(shí)施例123-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 將3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；37mg，0.1mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氮?dú)饷摎獠⑷缓蠹尤氲胶?-甲氧基甲基苯基硼酸(可獲自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)的反應(yīng)瓶中。將溶液超聲處理并脫氣，加入氫氧化鈉(4M，0.2mL)的溶液，接著加入雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；0.005mmol)。將混合物脫氣并然后在微波爐中170℃加熱25分鐘。將反應(yīng)混合物過濾通過硅膠并用二噁烷(1mL)，和二甲基乙酰胺(1mL)洗滌硅膠。加入1M HCl直至形成固體。將小瓶離心并去除溶劑。將粗產(chǎn)物用水洗滌并再次離心5分鐘。將水傾析并將固體在真空爐中50℃干燥，獲得3-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝349.
實(shí)施例133-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用以上關(guān)于制備實(shí)施例12所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和3-甲氧基甲基苯基硼酸(可獲自Digital SpecialtyChemicals，Inc.，Dublin，NH)制備3-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝349.
實(shí)施例143-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸 將3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；74mg，0.2mmol)在二噁烷/水(10∶1，4.4mL)中的溶液脫氣20分鐘，然后加入含有碳酸鉀(82mg，0.6mmol)和1-萘硼酸(0.6mmol；可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)的反應(yīng)瓶中。將溶液脫氣另外2分鐘，然后加入雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；14mg，0.02mmol)。將混合物脫氣30秒并然后在微波爐中170℃加熱25分鐘。將反應(yīng)混合物過濾通過硅膠并用二噁烷(1mL)，二甲基乙酰胺(1mL)，和在二氯甲烷中的20％甲醇(1mL)洗滌硅膠。將濾液放置在小瓶中和加入2M氫氧化鉀溶液(0.4mL)。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1M HCl直至形成固體(約2mL)。將小瓶離心并去除溶劑。將產(chǎn)物在爐中干燥過夜，獲得3-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝355.
實(shí)施例153-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 將3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1；74mg，0.2mmol)在二噁烷(4mL)中的脫氣溶液和碳酸鉀(83mg)在水(0.4mL)中的脫氣溶液加入含有(2-苯氧基)苯基硼酸(可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；128mg，0.6mmol)的反應(yīng)小瓶中。將溶液脫氣，加入雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)。將混合物在微波爐中170℃加熱25分鐘。將反應(yīng)混合物過濾通過硅膠，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗滌。加入2M氫氧化鉀溶液(0.4mL)。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1M HCl(0.8mL)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用50％甲醇水溶液研制，獲得3-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝397.
實(shí)施例163-(3′-吡唑-1-基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(可獲自ASDI Inc.，Newark，DE)制備3-(3′-吡唑-1-基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝371.
實(shí)施例173-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例3合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和吡啶-3-硼酸(可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制備3-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝306.
實(shí)施例183-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸 使用以上關(guān)于制備實(shí)施例15所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和噻吩-3-硼酸(可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制備3-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝311.
實(shí)施例193-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和2-(三氟甲氧基)苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝389.
實(shí)施例203-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中間體1)和4-(三氟甲氧基)苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。質(zhì)譜MH+＝389.
實(shí)施例212-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 制備第一貯液，其由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2；1.56g，4mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；140mg，0.21mmol)，和二噁烷(約82mL)組成。制備第二貯液，由碳酸鉀(1.66g，12mmol)和水(約8.2mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它們脫氣。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有3-乙酰氨基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE；107mg，0.6mmol)的反應(yīng)管中。將混合物在170℃的微波爐中加熱25分鐘。將1M HCl(0.1mL)加入每個(gè)小管，然后將溶液通過硅膠柱(1g硅膠)，并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗滌。蒸發(fā)溶液至干燥獲得2-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝369.
實(shí)施例222-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 將2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2；75mg，0.2mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液加入含有3，4-亞甲二氧基苯硼酸(ASDIIncorporated，Newark，DE；100mg，0.6mmol)的反應(yīng)瓶中。加入碳酸鉀(80mg，0.6mmol)在水(0.4mL)中的溶液，將混合物脫氣。加入雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液并將管在微波爐中170℃加熱25分鐘。將溶液酸化，過濾通過硅膠，蒸發(fā)，和用甲醇水溶液研制，獲得2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝356.
實(shí)施例232-(2′-芐氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 制備第一貯液，其由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2；1.72g，4.4mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；154mg，0.23mmol)，和二噁烷(約90mL)組成。制備第二貯液，由碳酸鉀(1.826g，13.2mmol)和水(約9mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它們脫氣。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有(2-芐氧基苯基)硼酸(可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；260mg，0.4mmol)的反應(yīng)瓶中。將混合物在170℃的微波爐中加熱25分鐘，然后過濾通過硅膠柱(1g硅膠)，用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗滌。在Genevac中去除溶劑，獲得2-(2′-芐氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝418.
實(shí)施例242-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸 使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和1-芐基-1h-吡唑-4-硼酸(可獲自Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT)制備2-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝392.
實(shí)施例252-([1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 將2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2；71mg，0.2mmol)在二噁烷(3.5mL)中的溶液加入含有聯(lián)苯基-3-硼酸(可獲自LancasterSynthesis Ltd.，Morecambe，UK；119mg，0.6mmol)的反應(yīng)管中。加入碳酸鉀(74mg，0.5mmol)在水(0.4mL)中的溶液，將混合物脫氣。加入雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液，將管在微波爐中170℃加熱25分鐘。加入濃鹽酸(0.1mL)，將混合物通過硅膠柱(1g硅膠)，用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干燥，將獲得的樹膠用50％甲醇水溶液研制兩次，獲得2-([1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝388
實(shí)施例262-(3′-氨基甲?；?聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和(3-氨羰基苯基)硼酸(可獲自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)制備2-(3′-氨基甲酰基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝355.
實(shí)施例272-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例23的制備所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和2-氯吡啶-3-硼酸(可獲自LancasterSynthesis Ltd.，Morecambe，UK)制備2-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝347.
實(shí)施例282-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸
使用以上關(guān)于實(shí)施例23的制備所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和2-氟吡啶-5-硼酸(可獲自Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT)制備2-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝331.
實(shí)施例292-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例22的制備所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和3-(羥甲基)苯基硼酸(可獲自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制備2-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝342.
實(shí)施例302-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和5-異喹啉硼酸(可獲自Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT)制備2-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝363.
實(shí)施例312-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸
使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和2-甲氧基甲基苯基硼酸(可獲自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)制備2-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝356.
實(shí)施例322-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和3-甲氧基甲基苯基硼酸(可獲自Digital Specialty Chemicals，Inc.，Dublin，NH)制備2-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝356.
實(shí)施例332-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例22的制備所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和1-萘硼酸(可獲自Aldrich ChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI)制備2-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝362.
實(shí)施例342-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例25的制備所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和(2-苯氧基)苯基硼酸(可獲自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制備2-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝404.
實(shí)施例352-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 將2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2；78mg，0.2mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氮?dú)饷摎?，然后加入含有噻?3-硼酸(可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)的反應(yīng)瓶中。將溶液超聲處理和脫氣，加入碳酸鉀(1.5M，0.4mL)溶液，接著加入雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)。將混合物脫氣并然后在微波爐中170℃加熱25分鐘。在Genevac中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得2-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝318.
實(shí)施例362-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸
使用以上關(guān)于實(shí)施例21的制備所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中間體2)和2-(三氟甲氧基)苯硼酸(可獲自ApinChemicals Ltd.，Abingdon，UK)制備2-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。質(zhì)譜MH+＝396.
實(shí)施例376-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸 使用通用方法3，由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(中間體3)和3，4-亞甲二氧基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備6-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。質(zhì)譜MH+＝350.
實(shí)施例386-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸 制備第一貯液，其由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中間體5；1.77g，4.8mmol)，雙(三環(huán)己基膦)鈀(可獲自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(約100mL)組成。制備第二貯液，由碳酸鉀(1.99g，14.4mmol)和水(約10mL)組成。將溶液超聲處理并通過將氮?dú)夤呐萃ㄟ^它們脫氣。將4mL第一貯液和0.4mL第二貯液加入含有2-甲氧基甲基-苯基硼酸(可獲自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK；100mg，0.6mmol)的反應(yīng)管中。將混合物在170℃的微波爐中加熱25分鐘，然后加入1M KOH溶液(1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在微波爐中120℃加熱10分鐘，在130℃加熱10分鐘，和在170℃加熱1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾通過硅膠柱(1g)并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑，獲得6-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。質(zhì)譜MH+＝350.
實(shí)施例396-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸 使用以上關(guān)于實(shí)施例38的制備所述的方法，由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中間體5)和2-甲氧基甲基苯基硼酸(可獲自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制備6-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。質(zhì)譜MH+＝312.
實(shí)施例40[3-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸 使用通用方法5，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體4)和3-乙酰氨基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備[3-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。質(zhì)譜MH+＝376.
實(shí)施例41[3-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸 使用通用方法5，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體4)和3-(羥甲基)苯基硼酸(可獲自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制備[3-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。質(zhì)譜MH+＝349.
實(shí)施例42[3-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸 使用通用方法4，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體4)和2-甲氧基甲基苯基硼酸(可獲自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)制備[3-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。質(zhì)譜MH+＝363.
實(shí)施例43{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸 使用通用方法4，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體4)和2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(可獲自Lan-caster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK)制備{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸。質(zhì)譜MH+＝350.
實(shí)施例44[3-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸 使用通用方法5，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體4)和2-(三氟甲氧基)苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制備[3-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。質(zhì)譜MH+＝403.
糖原合酶(GS)測定進(jìn)行下列檢測以便測定式(I)化合物的活性。
將20μl/孔的底物溶液(在30mM甘氨酰-甘氨酸，pH 7.3緩沖液中含有糖原(4.32mg/mL)，21.6mM UDP-葡萄糖，21.6mM磷酸(烯醇)丙酮酸和2.7mM NADH)加入聚苯乙烯384-孔測定板(BD Biosciences)。將在30mM甘氨酰甘氨酸，pH 7.3，40mM KCl，20mM MgCl2加上9.2％DMSO中的各種濃度(0-57μM)的化合物溶液(8μl/孔)加入測定板(5-24列)。將在50mM Tris-HCl，pH 8.0，27mM DTT和牛血清白蛋白(BSA，0.2mg/ml)中含有糖原合酶(16.88μg/ml)、丙酮酸激酶(0.27mg/ml)、乳酸脫氫酶(0.27mg/ml)的酶溶液(12μl/孔)加入測定板(3-24列)。作為空白對照，將不含糖原合酶的酶溶液加入到1-2列的頂部一半孔中。除了酶溶液以外，向1-2列的底部一半孔中加入已知的激活劑，葡糖6-磷酸(18.9mM)。將反應(yīng)混合物在37℃溫育。然后在Tecan Ultra讀數(shù)器上讀取測定板在340nm處的吸光度，每3分鐘一次，總共可達(dá)30分鐘。
通過反應(yīng)速率計(jì)算酶活性(有或沒有化合物)并且通過每分鐘的光密度變化(ΔOD)表示。通過下式計(jì)算不同濃度的化合物對糖原合酶活性的百分比刺激
％刺激＝100*Rs/Rt，其中Rs是在化合物存在下酶的反應(yīng)速率，Rt是不存在化合物時(shí)酶的反應(yīng)速率。
SC2.0定義為刺激200％酶活性所需的化合物濃度。
實(shí)施例的化合物顯示小于30μM的SC2.0活性。一些具體的SC2.0活性在下表中顯示
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物， 其中Ar是芳族碳環(huán)或雜環(huán)；Ar2是取代的或未取代的選自下組的環(huán)狀環(huán)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，呋喃-2-基，異喹啉-5-基，異噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基和苯基，并且當(dāng)被取代時(shí)所述取代基選自下組乙酰氨基，氨羰基，芐基，芐氧基，鹵素，羥基-低級烷基，低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，低級烷氧基和三氟-甲氧基；R2和R3獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)組成的組低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，鹵素，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羥基或通過氨基酸的氮原子連接的氨基酸；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2，并且s是0，1或2，或其藥用鹽，條件是當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，所述苯環(huán)被至少一個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基取代乙酰氨基，氨羰基，芐氧基，羥基-低級烷基，低級-烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基，并且當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，不存在與所述Ar2環(huán)的連接點(diǎn)相鄰的兩個(gè)低級烷基取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Ar2是取代的或未取代的選自下組的環(huán)狀環(huán)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，呋喃-2-基，異喹啉-5-基，異噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，并且當(dāng)被取代時(shí)所述取代基選自下列各項(xiàng)組成的組乙酰氨基，氨羰基，芐基，芐氧基，鹵素，羥基-低級烷基，低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，低級烷氧基和三氟-甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar2是吡啶-3-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中Ar2是被鹵素取代的吡啶-3-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar2是1-萘基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar2是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar2是噻吩-3-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中Ar2是被至少一個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基取代的苯基乙酰氨基，氨羰基，芐氧基，羥基-低級烷基，低級-烷氧基-低級烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的式(I)的化合物，其中Ar2是在間位上被乙酰氨基、氨羰基或羥甲基取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的式(I)的化合物，其中Ar2是在鄰位上被三氟甲氧基取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的式(I)的化合物，其中Ar2是在鄰位上被甲氧基甲基、芐氧基或苯氧基取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中Ar選自苯基、噻唑基和吡啶基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中p是0。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中R4是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中s是0。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其具有下式 其中Ar2，R2和m如權(quán)利要求1中定義，及其藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其具有下式 其中Ar2，R2和m如權(quán)利要求1中定義，及其藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其具有下式 其中Ar2，R2和m如權(quán)利要求1中定義，及其藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其具有下式 其中Ar2，R2和m如權(quán)利要求1中定義，及其藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其選自下列各項(xiàng)組成的組3-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(3′-氨基甲酰基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-(4-呋喃-2-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(3′-吡唑-1-基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-芐氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-[4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；2-([1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(3′-氨基甲?；?聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；2-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；2-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-異喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(3′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；6-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；6-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；6-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；[3-(3′-乙酰氨基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；[3-(3′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；[3-(2′-甲氧基甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸；[3-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；及其藥用鹽。
21.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物的方法，該方法包括a)式(II)的化合物， 其中Ar2，R1，R2，m和n如權(quán)利要求1中定義，在堿的存在下與式(III)的化合物反應(yīng)， 其中Ar，R3，p和s如權(quán)利要求1中定義，LG表示離去基如氯、溴或碘，并且R1表示保護(hù)基，和隨后裂解所述保護(hù)基以獲得式(I)的化合物， 其中R4表示羥基，并且Ar，Ar2，R2，R3，m，n，p和s如權(quán)利要求1中定義，和任選地將該化合物在EDC和DMAP的存在下與氨基酸酯反應(yīng)和隨后裂解所述酯基團(tuán)，以獲得式I的化合物，其中R4是通過氨基酸的氮原子連接的氨基酸，或備選地，b)式(IV)的化合物，Ar2-Y (IV)其中Ar2如權(quán)利要求1中定義并且Y表示B(OH)2，在催化量的鈀(0)絡(luò)合物的存在下，與式(V)的化合物反應(yīng) 其中Ar，R2，R3，m，p和s如權(quán)利要求1中定義，X表示離去基如溴、碘或三氟甲磺酸酯，并且R1表示保護(hù)基，和隨后裂解所述保護(hù)基以獲得式(I)的化合物， 其中R4表示羥基，并且Ar，R2，R3，m，n，p和s如權(quán)利要求1中定義，和任選地將該化合物在EDC和DMAP的存在下與氨基酸酯反應(yīng)和隨后裂解所述酯基團(tuán)，以獲得式I的化合物，其中R4是通過氨基酸的氮原子連接的氨基酸。
22.通過權(quán)利要求21的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物。
23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其用于治療2型糖尿病或葡萄糖耐量減低。
25.用于治療通過糖原合酶的激活介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物。
26.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防通過糖原合酶的激活介導(dǎo)的疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的應(yīng)用，用于制備治療2型糖尿病或葡萄糖耐量減低的藥物。
29.基本上如上所述的新化合物，工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中Ar，Ar
文檔編號C07D215/00GK101068803SQ200580041323
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 羅伯特·阿蘭·小古德諾, 吉斐遜·賴特·蒂勒比 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司