專利名稱：磺酰氧基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為神經(jīng)激肽受體拮抗劑的合成中間體有效的磺酰氧基衍生物。
背景技術(shù)：
已知多種作為神經(jīng)激肽受體拮抗劑有效的化合物(例如，參照專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2和專利文獻(xiàn)3)，作為其合成中間體，例如，公開了具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物。
另外，在專利文獻(xiàn)4中公開了具有下述通式的化合物，但RI為2個(gè)氫原子、RII為O-SO2-Y、Y為苯基或甲苯基的化合物在同文獻(xiàn)中沒(méi)有具體公開。
(m2或3；Ar1苯基等；A-O-CH2-CH2-等；RI2個(gè)氫原子；RIIO-SO2-Y；Y甲基、苯基、甲苯基或CF3，或者RI氧原子；RII氫原子；TI苯甲酰基等)通常，已知通過(guò)優(yōu)先結(jié)晶可容易地將外消旋混合物中各目標(biāo)對(duì)映體以高光學(xué)純度分離(例如，參照非專利文獻(xiàn)1)，外消旋混合物的這種特性在工業(yè)上是非常重要的。就上述的中間體而言，都沒(méi)有作為外消旋混合物公開，而且，沒(méi)有報(bào)告顯示這些中間體的類似物為外消旋混合物。
專利文獻(xiàn)1美國(guó)專利第5977359號(hào)說(shuō)明書專利文獻(xiàn)2美國(guó)專利第6159967號(hào)說(shuō)明書專利文獻(xiàn)3美國(guó)專利第6511975號(hào)說(shuō)明書專利文獻(xiàn)4美國(guó)專利第5977359號(hào)，權(quán)利要求1非專利文獻(xiàn)1西鄉(xiāng)和彥，化學(xué)總論No.6，“對(duì)映體的分離”，日本化學(xué)會(huì)編，學(xué)會(huì)出版中心(1989)，32-44頁(yè)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問(wèn)題本發(fā)明人對(duì)神經(jīng)激肽受體拮抗劑的制備方法進(jìn)行了深入細(xì)致地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有磺酰氧基的化合物為外消旋混合物，而且，還發(fā)現(xiàn)通過(guò)將外消旋混合物結(jié)晶，可容易地將各目標(biāo)對(duì)映體以高光學(xué)純度分離。因而，基于上述發(fā)現(xiàn)本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
解決該問(wèn)題的方法本發(fā)明涉及(1)具有下述通式(I)的化合物， (式中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)。
上述中優(yōu)選的化合物是(2)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(3)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(4)R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基的化合物；(5)R2為3，4-二氯苯基的化合物；(6)D為氧原子的化合物；(7)n為0的化合物；(8)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的化合物；(9)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的化合物；(10)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)2-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、11)4-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、12)2-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、14)4-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)2-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
18)2-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(11)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯。
本發(fā)明還涉及(12)對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％的具有下述通式(I’)或(I”)的化合物，[化4] (式中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，
R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)。
上述中優(yōu)選的化合物是(13)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(14)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(15)R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基的化合物；(16)R2為3，4-二氯苯基的化合物；(17)D為氧原子的化合物；(18)n為0的化合物；(19)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的化合物；(20)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的化合物；(21)具有通式(I’)的化合物；(22)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、
7)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、11)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、12)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、13)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、14)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(23)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-1-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
本發(fā)明還涉及(24)得到對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％的具有通式(I’)所示化合物或者具有通式(I”)所示化合物的方法，該方法為使用溶劑將具有下述通式(I’)所示化合物與具有下述通式(I”)所示化合物的混合物進(jìn)行1至3次結(jié)晶，[化5] (通式(I’)和(I”)中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示C1-C4烷基、苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)。
上述中優(yōu)選的方法是(25)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(26)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(27)R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基的方法；(28)R2為3，4-二氯苯基的方法；(29)R3為甲基、苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基的方法；(30)D為氧原子的方法；(31)n為0的方法；(32)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的方法；(33)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的方法；(34)得到對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％的具有通式(I’)所示化合物的方法；(35)得到選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、13)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、14)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、15)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、18)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、19)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、20)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、21)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和22)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(36)得到選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
本發(fā)明還涉及(37)具有通式(III)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于使具有通式(I’)所示化合物與具有通式(II)所示化合物發(fā)生反應(yīng)，[化6] (式中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)；[化7] (式中，G表示＞C-OH或＞S→O)；[化8] (式中，D、G、R1、R2和n表示與上述定義相同)。
上述中優(yōu)選的方法是(38)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(39)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(40)R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基的方法；(41)R2為3，4-二氯苯基的方法；(42)R3為苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基的方法；(43)D為氧原子的方法；(44)n為0的方法；(45)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的方法；(46)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的方法；(47)具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、4)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、5)苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、6)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、13)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、14)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、15)苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、
16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、19)4-甲基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、20)苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、21)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、22)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、23)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、24)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、25)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、26)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、27)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、28)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、29)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
30)苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(48)具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
在上述通式(I)、(I’)、(I”)、(II)和(III)中，R1定義中的“用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基”的C1-C4烷氧基，其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，更優(yōu)選甲氧基或異丙氧基。
R1定義中的“用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基”的C1-C4鹵代烷基為其中C1-C4烷基的1個(gè)或2個(gè)以上的氫原子被鹵素原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)取代的基團(tuán)，優(yōu)選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更優(yōu)選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。
R3定義中的“用鹵素原子取代的苯基”和R2定義中的“用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基”的鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。R3定義中的“用鹵素原子取代的苯基”的鹵素原子，優(yōu)選氯原子或溴原子，特別優(yōu)選氯原子。
R3定義中的“C1-C4烷基”或“用C1-C4烷基取代的苯基”的C1-C4烷基，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基這樣的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，特別優(yōu)選甲基。
“對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％”意思是指對(duì)映體過(guò)量為97至100％。
具有本發(fā)明的通式(I)的化合物，例如可以通過(guò)按照下述<A法>實(shí)施反應(yīng)來(lái)制備。
<A法> [式中，D、R1、R2、R3和n表示與上述定義相同，X表示離去基團(tuán)(例如氯原子、溴原子或碘原子這樣的鹵素原子，特別優(yōu)選氯原子)]。
上述反應(yīng)是在惰性溶劑中、在堿存在下實(shí)施的。
對(duì)所使用的惰性溶劑沒(méi)有特別限定，只要對(duì)反應(yīng)無(wú)損害作用并在一定程度上溶解原料即可，其實(shí)例包括己烷、庚烷、里格羅因或石油醚這樣的脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯這樣的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯這樣的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯這樣的酯類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、異丁基甲酮、異佛爾酮或環(huán)己酮這樣的酮類；硝基乙烷或硝基苯這樣的硝基化合物類；乙腈或異丁腈這樣的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺這樣的酰胺類；二甲基亞砜或環(huán)丁砜這樣的亞砜或砜類；或者它們的混合溶劑，優(yōu)選芳族烴類、鹵代烴類或它們的混合溶劑，特別優(yōu)選甲苯、二氯甲烷或它們的混合溶劑。
所使用的堿，優(yōu)選下述這樣的有機(jī)堿類N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，特別優(yōu)選三乙胺和4-二甲基氨基吡啶。
反應(yīng)溫度為例如-10℃至50℃，優(yōu)選0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間，主要根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或所使用的惰性溶劑的種類而不同，但通常為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離目標(biāo)化合物。
例如，向反應(yīng)混合物中加水，將所得混合物用與水不互溶的有機(jī)溶劑如甲苯進(jìn)行萃取，用水等洗滌萃取液，用無(wú)機(jī)硫酸鎂等干燥后，餾去溶劑得到目標(biāo)化合物。
對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％的具有通式(I’)的化合物或者通式(I”)的化合物，可以通過(guò)使用溶劑將按照上述<A法>所得具有通式(I)的化合物進(jìn)行結(jié)晶而得到。
對(duì)結(jié)晶中所使用的溶劑沒(méi)有特別限定，其實(shí)例包括己烷、庚烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、里格羅因或石油醚這樣的脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯這樣的芳族烴類；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯這樣的酯類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇這樣的醇類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯這樣的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、異丁基甲酮、異佛爾酮或環(huán)己酮這樣的酮類；硝基乙烷或硝基苯這樣的硝基化合物類；乙腈或異丁腈這樣的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺這樣的酰胺類；二甲基亞砜或環(huán)丁砜這樣的亞砜或砜類；或者它們的混合溶劑，優(yōu)選脂族烴類、芳族烴類、酯類、醇類或它們的混合溶劑，特別優(yōu)選己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、甲苯、乙酸乙酯或它們的混合溶劑。
結(jié)晶化的溫度依據(jù)目標(biāo)化合物在所使用溶劑中的溶解度而變化，但通常為-20℃至150℃，優(yōu)選-5℃至100℃，更優(yōu)選0℃至10℃。
通過(guò)使用本發(fā)明的通式(I’)的化合物，按照下述<B法>實(shí)施反應(yīng)，可以制備神經(jīng)激肽受體拮抗劑[具有通式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽]。
<B法> (式中，D、G、R1、R2、R3和n表示與上述定義相同)。
該步驟是在惰性溶劑中、在堿存在下使化合物(I’)與化合物(II)反應(yīng)制備化合物(III)的步驟。
對(duì)所使用的惰性溶劑沒(méi)有特別限定，只要對(duì)反應(yīng)無(wú)損害作用并在一定程度上溶解原料即可，其實(shí)例包括己烷、庚烷、里格羅因或石油醚這樣的脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯這樣的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯這樣的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯這樣的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、異丁基甲酮、異佛爾酮或環(huán)己酮這樣的酮類；硝基乙烷或硝基苯這樣的硝基化合物類；乙腈或異丁腈這樣的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺這樣的酰胺類；或者二甲基亞砜或環(huán)丁砜這樣的亞砜或砜類，優(yōu)選酰胺類、醚類或腈類，更優(yōu)選腈類，特別優(yōu)選乙腈。
對(duì)所使用的堿沒(méi)有特別限定，只要是在通常的反應(yīng)中作為堿使用的即可，其實(shí)例包括碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰這樣的堿金屬碳酸鹽類；碳酸鈣或碳酸鋇這樣的堿土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰這樣的堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀這樣的堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰這樣的堿金屬氫氧化物類；或者氫氧化鈣或氫氧化鋇這樣的堿土金屬氫氧化物類；或者N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)這樣的有機(jī)堿類，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿類，最優(yōu)選堿金屬碳酸氫鹽類。應(yīng)說(shuō)明的是，向反應(yīng)混合物中加入催化量的堿金屬碘化物類如碘化鉀或碘化鈉有利于加快反應(yīng)速率。
反應(yīng)溫度可為例如0℃至150℃，優(yōu)選20℃至120℃。
反應(yīng)時(shí)間，主要根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或所使用的惰性溶劑的種類而變化，但通常為30分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離目標(biāo)化合物。
例如，向反應(yīng)混合物中加水，將所得混合物用與水不互溶的有機(jī)溶劑如甲苯進(jìn)行萃取，用水等洗滌萃取液，用無(wú)機(jī)硫酸鎂等干燥后，餾去溶劑得到目標(biāo)化合物。
如果需要，可以按照常規(guī)方法例如通過(guò)重結(jié)晶、重沉淀或者利用硅膠柱法將所得化合物進(jìn)行分離、純化。
根據(jù)需要，還可以通過(guò)下述方法容易地制備化合物(III)的藥學(xué)上可接受的鹽，即按常規(guī)的方法使用酸(該酸例如可以是氯化氫、硫酸或磷酸這樣的無(wú)機(jī)酸；或者乙酸、富馬酸或琥珀酸這樣的有機(jī)酸，優(yōu)選氯化氫或富馬酸)處理化合物(III)。
上述<A法>和<B法>中用作原料的化合物例如可以是美國(guó)專利第5977359號(hào)、美國(guó)專利第6159967號(hào)、美國(guó)專利第6511975號(hào)和美國(guó)專利第5583134號(hào)中所公開的化合物。
發(fā)明效果具有本發(fā)明的通式(I)的化合物作為神經(jīng)激肽受體拮抗劑(美國(guó)專利第5977359號(hào)、美國(guó)專利第6159967號(hào)、美國(guó)專利第6511975號(hào)和美國(guó)專利第5583134號(hào)等)的中間體有效，通過(guò)簡(jiǎn)便的方法使用通式(I)的化合物，可以得到具有光學(xué)純度高的旋光體[具有通式(I’)的化合物和具有通式(I”)的化合物]。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面舉出實(shí)施例和參考例進(jìn)一步具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些實(shí)施例。
實(shí)施例中所示的對(duì)映體過(guò)量均為通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)分析而決定的值，在下述“HPLC條件(1)”的條件下進(jìn)行分析。
<HPLC條件(1)>
柱CHRALCEL OD(商品名，ダイセル化學(xué)工業(yè)(株)制造)4.6Φ×250mm流動(dòng)相己烷∶異丙醇(iPrOH)＝50∶50柱溫度40℃檢測(cè)UV(220nm)流速1ml/min[實(shí)施例1]4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨?，?2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(3.0g，10.9mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合液中添加三乙胺(4.5ml，32.6mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.6g，11.1mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。在0-5℃下攪拌30分鐘，然后添加二甲基氨基吡啶(0.13g，1.1mmol)。隨后，在10℃以下向所得混合液中滴加4-氯代苯磺酰氯(3.4g，16.3mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。在0-5℃下攪拌4小時(shí)，然后添加30ml水并進(jìn)行萃取。依次用1N-鹽酸(30ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(30ml)和水(30ml)洗滌分離的有機(jī)層并蒸干。向所得混合物中添加甲苯使總量達(dá)到18ml并加熱至40℃。添加甲基環(huán)己烷(9ml)后，在40℃下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在0-5℃下攪拌30分鐘。經(jīng)過(guò)濾收集所得的結(jié)晶，在減壓下、在50℃下進(jìn)行干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率95.6％(6.7g)]。
熱分析(DSC)在144.0℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)11.62，14.72，17.86，19.46，20.88，21.50，22.84，24.52°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.00-2.25(m，1H)，2.25-2.50(m，1H)，3.30-3.90(m，6H)，3.86(s，9H)，4.00-4.15(m，1H)，4.15-4.30(m，1H)，6.52(s，2H)，6.70-7.90(m，7H)。
4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨?，?-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(4.5g，16.1mmol)和二氯甲烷(45ml)的混合液中添加三乙胺(6.7ml，48.3mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(3.8g，16.4mmol)的二氯甲烷(18ml)溶液。在0-5℃下攪拌3小時(shí)，然后添加二甲基氨基吡啶(0.2g，1.6mmol)。隨后，在10℃以下向所得混合液中滴加4-氯代苯磺酰氯(5.1g，24.2mmol)的二氯甲烷(18ml)溶液。在0-5℃下攪拌3小時(shí)，然后添加45ml水并進(jìn)行萃取。依次用1N-鹽酸(45ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(45ml)和水(45ml)洗滌分離的有機(jī)層并蒸干。向所得混合物中添加甲苯使總量達(dá)到27ml并加熱至40℃。添加甲基環(huán)己烷(13ml)后，在40℃下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)過(guò)濾收集所得結(jié)晶，在減壓下、在50℃下進(jìn)行干燥，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熱分析(DSC)在127.5℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)11.46，14.58，17.70，19.30，20.72，21.34，22.70，24.36℃。
4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨?，?2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(25g，90.3mmol)和乙腈(125ml)的混合液中添加三乙胺(27.4g，271mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.24g，92.1mmol)的甲苯(100ml)溶液。在0-5℃下攪拌1小時(shí)，然后添加甲苯(150ml)、水(125ml)和濃鹽酸(25ml)并進(jìn)行萃取。依次用碳酸氫鈉的飽和水溶液、水洗滌分離的有機(jī)層，濃縮有機(jī)層得到44.4g油狀的(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙醇。
向如上所得油狀物(14.4g，30.5mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.37g，3.1mmol)和三乙胺(6.4ml，46.0mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-硝基苯磺酰氯(8.03g，36.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后添加水(150ml)和濃鹽酸(7.5ml)并進(jìn)行萃取。用水(每次150ml)洗滌分離的有機(jī)層兩次。將有機(jī)層濃縮蒸干，向所得混合物中添加甲苯(75ml)并在回流溫度下溶解。將所得溶液約用1小時(shí)冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集所得結(jié)晶，在減壓下、在50℃下干燥16小時(shí)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率92.3％(18.5g)]。
熱分析(DSC)在159.6℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)17.12，19.02，20.10，22.10，25.20，27.84°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.07-2.28(m，1H)，2.28-2.50(m，1H)，3.40-3.85(m，6H)，3.86(s，6H)，3.87(s，3H)，4.10-4.20(m，2H)，6.50(s，2H)，6.90-7.60(m，3H)，7.90-8.10(m，2H)，8.35-8.50(m，2H)。
4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨?，?-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(5g，18.0mmol)的二氯甲烷(25ml)的混合液中添加三乙胺(7.5ml，54.0mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.2g，18.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在0-5℃下攪拌1小時(shí)，然后添加二甲基氨基吡啶(0.22g，1.8mmol)。隨后，在10℃以下向其中滴加4-硝基苯磺酰氯(4.8g，21.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌30分鐘，然后添加水(50ml)和濃鹽酸(5ml)并進(jìn)行萃取。用水(每次50ml)洗滌分離的有機(jī)層兩次。將有機(jī)層濃縮蒸干，向所得混合物中添加甲苯(45ml)并在回流溫度下溶解。將所得溶液約用1小時(shí)冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集所得結(jié)晶，在減壓下、在50℃下干燥15小時(shí)，得到淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率94.9％(11.2g)]。
熱分析(DSC)在145.9℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)17.04，19.00，20.02，22.04，25.18，27.80°。
4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨拢騾⒖祭?中所得(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(3.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.3g，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌8小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中添加水(30ml)和濃鹽酸(1ml)并進(jìn)行萃取。用水(30ml)將分離的有機(jī)層洗滌并濃縮蒸干，用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從甲苯(7ml)和甲基環(huán)己烷(35ml)的混合液中得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率60.3％(2.3g)]。
熱分析(DSC)在105.9℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)16.80，17.98，20.08，20.64，21.90，23.64，25.68°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.07(ddd，J＝14.6，6.8，6.8Hz，1H)，2.17(ddd，J＝14.6，6.4，6.4Hz，1H)，2.45(s，3H)，3.32(d，J＝14.1Hz，1H)，3.40-3.55(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.75(s，2H)，4.04(ddd，J＝10.5，6.4，6.4Hz，1H)，4.51(d，J＝14.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.76(s，1H)。
4-甲基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨?，向參考?中所得2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(2.3g，4.3mmol)的二氯甲烷(23ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.05g，0.43mmol)和三乙胺(0.9ml，6.5mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.1g，5.6mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。在室溫下攪拌8小時(shí)，然后添加水(23ml)和濃鹽酸(1ml)并進(jìn)行萃取。用水(30ml)將分離的有機(jī)層洗滌并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從甲苯(3.2ml)和甲基環(huán)己烷(32ml)的混合液中得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率63.9％(1.9g)]。
熱分析(DSC)在88.4℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)16.70，17.88，20.04，20.56，21.80，23.56，25.64°。
4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨?，向參考?中所得(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(3.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.4g，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在0-5℃下攪拌4小時(shí)，然后添加水(30ml)和濃鹽酸(1ml)并進(jìn)行萃取。用水(30ml)將分離的有機(jī)層洗滌并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(6ml)和甲基環(huán)己烷(18ml)的混合液中得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率59.6％(2.4g)]。
熱分析(DSC)在136.6℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)16.74，17.98，19.96，20.50，21.88，23.68，25.72°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.10(ddd，J＝14.1，7.0，7.0Hz，1H)，2.19(ddd，J＝12.4，6.3，6.3Hz，1H)，3.33(d，J＝13.9Hz，1H)，3.42-3.52(m，3H)，3.68-3.82(m，2H)，3.75(s，2H)，4.08(ddd，J＝10.4，6.3，6.3Hz，1H)，4.56(d，J＝13.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.57(s，2H)，7.73-7.78(m，3H)。
4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮?dú)饬飨?，向參考?中所得2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(2.0g，3.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.05g，0.38mmol)和三乙胺(0.8ml，5.7mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(0.96g，4.5mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。在0-5℃下攪拌6小時(shí)，然后添加水(20ml)和濃鹽酸(0.5ml)并進(jìn)行萃取。用水(20ml)將分離的有機(jī)層洗滌并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(2.4ml)和甲基環(huán)己烷(24ml)的混合液中得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率47.6％(1.3g)]。
熱分析(DSC)在117.8℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)16.72，17.94，19.96，20.52，21.86，23.66，25.72°。
低光學(xué)純度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯的純化向?qū)τ丑w過(guò)量70.5％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(11ml)，在80℃下加熱溶解。將所得溶液冷卻至50℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。然后用約1.5小時(shí)冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，在減壓下、在50℃下進(jìn)行干燥，得到對(duì)映體過(guò)量100％的無(wú)色結(jié)晶狀的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯[收率78.5％(3.92g)]。
低光學(xué)純度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯的純化向?qū)τ丑w過(guò)量80.9％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(11ml)，在80℃下加熱溶解。將所得溶液冷卻至50℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。然后用約1.5小時(shí)冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，在減壓下、在50℃下進(jìn)行干燥，得到對(duì)映體過(guò)量100％的無(wú)色結(jié)晶狀的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯[收率83.5％(4.18g)]。
低光學(xué)純度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯的純化向?qū)τ丑w過(guò)量51.1％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(25ml)，在80℃下加熱溶解。將所得溶液冷卻至20-25℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。然后冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，在減壓下、在50℃下進(jìn)行干燥，得到對(duì)映體過(guò)量99.9％的無(wú)色結(jié)晶狀的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯[收率35.9％(1.79g)]。
光學(xué)活性的4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯向(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙醇(1.70g，6.2mmol)的四氫呋喃(85ml)溶液中加入三乙胺(1.30ml，9.35mmol)，冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.46g，6.33mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液，在0-5℃下攪拌5小時(shí)。減壓下將混合物濃縮蒸干，向其中加入二氯甲烷(50ml)、三乙胺(1.30ml，9.35mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.076g，0.62mmol)并冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.57g，7.44mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液，在0-5℃下攪拌5小時(shí)。用水(50ml)和濃鹽酸(2ml)進(jìn)行萃取，用水(50ml)洗滌有機(jī)層。減壓下濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(6.6ml)和己烷(17.7ml)的混合液中得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率76.3％(3.0g)]。
熱分析(DSC)在106.3℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)11.52，14.70，17.40，18.00，18.18，19.42，20.74，21.10，21.48，24.54，27.10°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37-1.55(m，1H)，1.55-1.73(m，1H)，1.80-1.97(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，3.25-3.48(m，2H)，3.48-3.65(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)，3.83(s，6H)，3.85(s，3H)，4.10-4.30(m，1H)，6.38-6.52(m，2H)，7.05-7.23(m，1H)，7.28-7.44(m，2H)，7.45-7.56(m，2H)，7.65-7.82(m，2H)。
4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯向2-[3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙醇(1.92g，7.00mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(1.50ml，10.8mmol)，冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.65g，7.14mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液，在0-5℃下攪拌4小時(shí)。減壓下將混合物濃縮蒸干，向其中加入二氯甲烷(50ml)、三乙胺(1.50ml，10.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.086g，0.70mmol)并冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.77g，8.39mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，在0-5℃下攪拌6小時(shí)。用水(50ml)和濃鹽酸(2ml)進(jìn)行萃取，用水(50ml)洗滌有機(jī)層。減壓下濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(7.5ml)和己烷(20.3ml)的混合液中得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物[收率68.9％(3.1g)]。
熱分析(DSC)在96.6℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時(shí)觀察到的衍射角2θ)11.50，14.68，17.38，18.00，18.16，19.40，20.72，21.08，21.48，24.54，27.06°。
[參考例1](2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇在室溫下，向3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸(10.0g，36.8mmol)的乙腈(100ml)溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(9.5g，58.8mmol)，隨后添加(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(17.3g，62.5mmol)。室溫下攪拌30分鐘，濃縮蒸干后，添加二氯甲烷(100ml)、水(100ml)和濃鹽酸(15ml)并進(jìn)行萃取。用水(每次100ml)將分離的有機(jī)層洗滌2次并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，得到油狀的標(biāo)題化合物[收率68.1％(13.3g)]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.85-2.10(m，3H)，3.32(d，J＝14.1Hz，1H)，3.40-3.70(m，5H)，3.75(s，2H)，3.83-3.95(m，1H)，4.80(d，J＝14.1Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.76(s，1H)。
2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇在室溫下，向3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸(2.0g，7.4mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(1.3g，8.1mmol)，隨后添加2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(2.4g，8.8mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)并濃縮蒸干，然后添加二氯甲烷(20ml)、水(20ml)和濃鹽酸(2ml)并進(jìn)行萃取。依次用5％氫氧化鈉水溶液(25ml)和水(20ml)洗滌分離的有機(jī)層。將有機(jī)層濃縮蒸干，得到油狀的標(biāo)題化合物[收率58.6％(2.3g)]。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的磺酰氧基衍生物是外消旋混合物，因?yàn)榭梢匀菀椎玫骄哂懈呒兌鹊乃韫鈱W(xué)活性的對(duì)映體，所以本發(fā)明化合物作為神經(jīng)激肽受體拮抗劑的中間體有效。
權(quán)利要求
1.一種具有下述通式(I)的化合物，[化1] 式中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為3-異丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為3，4-二氯苯基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中D為氧原子。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中n為0。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為3-異丙氧基，D為亞甲基，n為1。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、3)4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、4)2-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)4-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)2-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)2-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、12)4-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、13)2-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、14)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)4-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)2-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、18)4-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和19)2-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
11.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯。
12.一種對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％的具有下述通式(I’)或(I”)的化合物，[化2] 式中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1為3-異丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基。
16.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為3，4-二氯苯基。
17.權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)的化合物，其中D為氧原子。
18.權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)的化合物，其中n為0。
19.權(quán)利要求12的化合物，其中R1為3-異丙氧基，D為亞甲基，n為1。
20.權(quán)利要求12-19中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
21.權(quán)利要求12-20中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物具有通式(I’)。
22.權(quán)利要求12的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、11)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、12)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、14)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
23.權(quán)利要求12的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-1-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
24.一種得到對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％的具有通式(I’)所示化合物或者具有通式(I”)所示化合物的方法，該方法是使用溶劑將具有下述通式(I’)所示化合物與具有下述通式(I”)所示化合物的混合物進(jìn)行1至3次結(jié)晶，[化3] 通式(I’)和(I”)中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示C1-C4烷基、苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1。
25.權(quán)利要求24的方法，其中R1為3-異丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
26.權(quán)利要求24的方法，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
27.權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)的方法，其中R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基。
28.權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)的方法，其中R2為3，4-二氯苯基。
29.權(quán)利要求24-28中任一項(xiàng)的方法，其中R3為甲基、苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基。
30.權(quán)利要求24-29中任一項(xiàng)的方法，其中D為氧原子。
31.權(quán)利要求24-30中任一項(xiàng)的方法，其中n為0。
32.權(quán)利要求24的方法，其中R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1。
33.權(quán)利要求24-32中任一項(xiàng)的方法，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
34.權(quán)利要求24-33中任一項(xiàng)的方法，所述方法用于得到對(duì)映體過(guò)量實(shí)質(zhì)上為100％的具有通式(I’)所示化合物。
35.權(quán)利要求24的方法，所述方法用于得到選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、13)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、14)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、15)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、18)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、19)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、20)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、21)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和22)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
36.權(quán)利要求24的方法，所述方法用于得到選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
37.一種制備具有通式(III)所示化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，其特征在于使具有通式(I’)所示化合物與具有通式(II)所示化合物發(fā)生反應(yīng)，[化4] 式中，R1表示用1至3個(gè)選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，R2表示用1至3個(gè)鹵素原子取代的苯基，R3表示苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1；[化5] 式中，G表示＞C-OH或＞S→O；[化6] 式中，D、G、R1、R2和n表示與上述定義相同。
38.權(quán)利要求37的方法，其中R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
39.權(quán)利要求37的方法，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
40.權(quán)利要求37-39中任一項(xiàng)的方法，其中R2為用1或2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基。
41.權(quán)利要求37-39中任一項(xiàng)的方法，其中R2為3，4-二氯苯基。
42.權(quán)利要求37-41中任一項(xiàng)的方法，其中R3為苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基。
43.權(quán)利要求37-42中任一項(xiàng)的方法，其中D為氧原子。
44.權(quán)利要求37-43中任一項(xiàng)的方法，其中n為0。
45.權(quán)利要求37的方法，其中R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1。
46.權(quán)利要求37-45中任一項(xiàng)的方法，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
47.權(quán)利要求37的方法，其中具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、4)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、5)苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、6)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、13)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、14)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、15)苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、19)4-甲基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?哌啶-3-基]乙酯、20)苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、21)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、22)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、23)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、24)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、25)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、26)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、27)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、28)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、29)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和30)苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
48.權(quán)利要求37的方法，其中具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
全文摘要
本發(fā)明提供作為神經(jīng)激肽受體拮抗劑的合成中間體有效的化合物，即具有下述通式(I)的化合物。式中，R
文檔編號(hào)C07D495/10GK1942441SQ200580011579
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月25日
發(fā)明者戶森浩, 宮本大志, 小林慶二朗 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社