專利名稱：醚衍生物，它們的制備和作為藥劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的醚衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細胞生長和分化調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中的酪氨酰殘基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細胞轉(zhuǎn)化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過量表達可以導致增殖性疾病。
已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受體酪氨酸激酶經(jīng)常在諸如乳腺癌、胃腸癌(如，結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌的常見人類癌癥中異常表達。這些受體的高水平與不良的預后及治療響應(yīng)相關(guān)(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已經(jīng)認識到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處于治療多種類型的癌癥的臨床試驗中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本領(lǐng)域已知一些取代的噁唑類。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的相關(guān)雜環(huán)化合物。
然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增強的活性、降低的毒性、更好的溶解性和改善的藥物動力學性能，這里僅列舉了少數(shù)幾個例子。
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其藥用鹽， 式I，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基團被一個或多個鹵素原子任選地取代；R2是氫；或鹵素；和R3是氫；或備選地R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)，其任選地被鹵素取代一次或幾次；且R3是氫；或鹵素；G是氧；或硫，且R4是氫；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；或鹵素。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出作為HER-信號傳導途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發(fā)明目的是式I的化合物及其藥用鹽、對映體形式、非對映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物和它們的制備以及上述化合物在控制或預防疾病、尤其是如上所述的疾病和病癥中的應(yīng)用，或上述化合物在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
本文使用的術(shù)語“烷基”表示飽和的、直鏈或支鏈烴，含有1-4個、優(yōu)選1或2個碳原子，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，2-丁基，叔-丁基.所述烷基基團任選地被一個或幾個鹵素原子(優(yōu)選氟)取代。實例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
本文使用的術(shù)語“鹵素”表示氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟。
本文所用的“5或6元雜環(huán)”是指單環(huán)飽和或不飽和烴，具有5或6環(huán)原子，其中1或2個原子被雜原子替換，所述雜原子選自S，N或O，優(yōu)選選自N或O，其余的碳原子，當可能時，任選地被鹵素(優(yōu)選氟)取代一次或幾次。優(yōu)選所述“5或6元雜環(huán)”是由R1和R2形成，R1和R2位于它們連接的苯環(huán)的兩個相鄰碳原子上?！?或6元雜環(huán)”的實例，包括它連接的苯環(huán)，有苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，1H-苯并咪唑，2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯，3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪等。
如本文所用，當是指HER-家族的受體酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)時，縮略詞“HER”是指人表皮受體并且縮略詞“EGFR”是指表皮生長因子受體。
如本文所用，與質(zhì)譜分析(MS)相關(guān)，術(shù)語“ESI+”是指正電霧化電離模式并且術(shù)語“API+”和“API-”是指正和負氣壓化學電離模式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語“藥用鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，它們保持式I化合物的生物學功效和性能并且由適當?shù)姆嵌拘杂袡C或無機酸形成。樣品酸加成鹽包括衍生于無機酸的那些和衍生于有機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸等。將藥物化合物(即，藥物)化學修飾成鹽是藥物化學家眾所周知的技術(shù)，該技術(shù)用于獲得化合物的改善的物理和化學穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解度。參見，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
優(yōu)選的是與對甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和鹽酸形成的藥用鹽。
R1中優(yōu)選的取代基有甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基和三氟甲硫基。
當“R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)”時，獲得的二環(huán)環(huán)系，包括R1和R2連接的苯基部分，優(yōu)選為2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基。
優(yōu)選的實施方案是式I的化合物，其中G是氧并且其余的取代基具有以上給出的含義。
另一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物，其中G是硫并且其余的取代基具有以上給出的含義。
本發(fā)明還有另一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2，R3和R4都是氫；且G是氧；及其藥用鹽。
這些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑；或4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
這些藥用鹽例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸鹽；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓對甲苯磺酸鹽；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案是化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2是鹵素；且R3和R4是氫；及其藥用鹽。
這些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；R3和R4是氫；及其藥用鹽。
該化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；R3是鹵素；R4是氫；及其藥用鹽。
該化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I-A的化合物， 式I-A，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基團任選地被一個或幾個鹵素原子取代；R2是氫；或鹵素；且R3是氫；或備選地R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)，其任選地被鹵素取代一次或幾次；且R3是氫；或鹵素；G是氧；或硫，且R4是氟；甲基；或甲氧基；和它們的藥用鹽。
這些化合物例如是1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；
1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
本發(fā)明另一個實施方案是按照式I-A的化合物，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；所有烷基基團任選地被一個或幾個氟原子取代；R2是氫；且R3是氫；或備選地R1和R2與它們連接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；且R3是氫；或G是氧；R4是氫；C1-C3烷基；或氟；及其藥用鹽。
本發(fā)明另一個實施方案是式I-B的化合物，
式I-B，其中R1是-O-CF3或-O-CHF2；R2是氫；或鹵素；且R4是氫；甲基；甲氧基；或氟；和它們的藥用鹽。
這些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或
4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-[噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
還有另一個實施方案是式I-B的化合物的藥用鹽1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸鹽；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓對甲苯磺酸鹽；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
本發(fā)明還有另一個實施方案是制備式(I)的化合物的方法，其中(a)將式(V)的化合物， 式(V)，其中R4具有以上給出的含義，與式(IV)的化合物反應(yīng)， 式(IV)，其中R1，R2，R3和G具有以上給出的含義，以獲得式(I)的相應(yīng)化合物；(b)從反應(yīng)混合物中分離所述式(I)的化合物，且(c)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用適合于制備化學相關(guān)化合物的任何已知方法來制備通式(I)的化合物或其藥用鹽。當用于制備式(I)化合物或其藥用鹽時，這些方法作為本發(fā)明的另一個特征提供，并且通過下列反應(yīng)路線1中代表性實例舉例說明，其中，除非另外指明，R1，R2，R3，R4和G具有本文以上提供的含義。必需的原料可通過標準有機化學方法獲得。在所附的非限制性實施例中描述了這些原料的制備?；蛘撸梢酝ㄟ^與所列舉的方法類似的方法獲得必需的原料，這屬于有機化學家的常規(guī)技能。
反應(yīng)路線1用于合成本發(fā)明的化合物的一種優(yōu)選方法在反應(yīng)路線1中描述，并且從相應(yīng)的苯甲醛(Ia)開始。反應(yīng)順序的第一步是與丙二酸的諾文葛耳縮合和伴隨的脫羧基，產(chǎn)生式(II)的丙烯酸。反應(yīng)典型地在溶劑中在可達140℃的溫度下進行，所述溶劑如吡啶，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。典型使用的堿是哌啶，三乙基胺和二異丙基胺。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員的標準方法將獲得的式(II)的丙烯酸轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式(III)的酰胺，例如通過在溶劑如四氫呋喃(THF)，二氯甲烷，DMF及其混合物中、在-30℃到40℃的溫度下用草酰氯活化(II)中的羧基基團。加入氨產(chǎn)生所述式(III)的酰胺。
為了獲得其中“G”是硫的式(I)的化合物，式(III)的羧酰胺需要轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(IIIa)的硫代酰胺，例如通過在溶劑如THF或二噁烷中、優(yōu)選在回流溫度下與五硫化磷反應(yīng)。另一方面，為了獲得其中“G”是氧的式(I)的化合物，避免該反應(yīng)步驟并且式(III)的化合物立即與1，3-二氯-丙-2-酮反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式(IV)的氯化物。
式(IV)的氯化物可以通過常規(guī)已知的方法或其改進合成。式(III)或(IIIa)的酰胺和1，3-二氯丙酮進行縮合/脫水順序，產(chǎn)生式(IV)的化合物。這種反應(yīng)的典型溶劑有甲苯，二甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，反應(yīng)可以在無溶劑條件下進行。反應(yīng)溫度可以從50℃到150℃，式(IIIa)的硫代酰胺比式(III)的酰胺更有反應(yīng)性。
式(I)的醚衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)獲得，例如，按照反應(yīng)路線1通過用式(IV)的化合物烷基化式(V)的化合物。典型地，烷基化是在碘化鉀或碘化鈉的存在下，在溶劑如甲醇、乙醇和異丙醇的存在下進行。該反應(yīng)的典型堿是甲醇鈉，氫化鈉或二異丙基酰胺鋰。反應(yīng)溫度可以從50℃到150℃。
式(V)的苯酚化合物可以如下制備將式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)， 式(VI)式(VII)，其中“A”表示如下定義的適當?shù)谋Ｗo基，R4具有以上給出的含義，X和Y之一表示羥基基團而另一個表示如下定義的適當?shù)碾x去基，并隨后去除保護基A。
式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。典型地，該烷基化反應(yīng)可以在溶劑如DMF，甲醇，乙醇和異丙醇中進行。用于該反應(yīng)的典型的堿有堿性碳酸鹽，甲醇鈉，氫化鈉或二異丙基酰胺鋰。反應(yīng)溫度可以從20℃到150℃。其它優(yōu)選的烷基化方法使用在溶劑如酮中作為堿的堿性碳酸鹽，例如回流溫度下的丁酮中的碳酸銫，或室溫下DMF中的氫化鈉。適當?shù)碾x去基“E”是典型地用于烷基化反應(yīng)中的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那些。這些離去基的實例其中有鹵素陰離子，特別是碘化物、溴化物或氯化物，對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或疊氮基。
本文所述的保護基“A”優(yōu)選是但不限于，叔-丁氧羰基(boc)，丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基基團，例如叔-丁基-二甲基-甲硅烷基，三異丙基-甲硅烷基。
雜原子上的保護基的去除取決于該基團的性質(zhì)。典型的實例有，在酸性條件下在回流下例如用THF中的甲酸溶液去除三苯甲基基團，或者在室溫下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔-丁氧羰基基團，或在室溫下在THF水溶液中用氟化四丁基銨去除取代的甲硅烷基基團。烯丙基基團可以通過在烯丙基-受體如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下用二氯甲烷中的催化量的鈀絡(luò)合物(例如Pd(PPh3)4)處理底物來順利地去除。
式(I)化合物可以含有一個或幾個手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。該外消旋物可以按照已知方法分離成對映體。例如，通過與旋光酸反應(yīng)，從外消旋混合物形成非對映體鹽，其可以通過結(jié)晶法分離，所述旋光酸如例如D-或L-酒石酸，苦杏仁酸，蘋果酸，乳酸或樟腦磺酸。備選地，對映體的分離也可以通過使用可商購的手性HPLC-相上的色譜法實現(xiàn)。
式(I)化合物及其藥用鹽具有重要的藥學特性。已發(fā)現(xiàn)，所述化合物抑制HER-信號傳導途徑并顯示出抗增殖活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防具有已知HER-家族受體酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)過量表達的疾病，特別地用于治療和/或預防上述疾病。作為HER-信號傳導途徑抑制劑的本發(fā)明化合物的活性通過如下生物學測定證明
Calu3腫瘤細胞系中HER2磷酸化的抑制將每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)細胞鋪平板在12-孔平板中。4天后將細胞在Dulbecco′s改進Eagle培養(yǎng)基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饑餓16小時。在該16小時期間，將細胞與試驗化合物在二甲亞砜(DMSO)中的溶液溫育，以使化合物的終濃度為1μM并且DMSO的終體積為0.5％。之后，細胞在裂解緩沖液中裂解，所述裂解緩沖液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)緩沖液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(從牛肺中獲得和純化的天然存在的蛋白質(zhì))和0.4mm原釩酸鹽(Na3VO4)。在十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS PAGE)上分析細胞裂解物，在轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜以后，用特異性識別HER-2中的pY 1248(人表皮受體2的磷酸化酪氨酸殘基1248)的抗體檢測。在與抗兔抗體溫育后，該抗體與POD(獲自Biorad，慕尼黑，德國的過氧化物酶)偶聯(lián)，通過化學發(fā)光(ECL，Amersham)檢測信號。HER-2磷酸化的抑制被計算為僅用DMSO處理的對照的百分比。抑制百分比按照下列公式計算抑制％＝100-(試驗樣品的磷酸化-HER2-信號*100/磷酸化-HER2-信號DMSO-對照)。對于所有化合物檢測到顯著的HER2-磷酸化抑制，其通過表1所示化合物例舉。本文所用的參考化合物是參考化合物11-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑(實施例4，第88頁，WO 01/77107)。
參考化合物21-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑(實施例2，第101頁，WO 03/059907)。
表1
腫瘤抑制的體內(nèi)測定為了產(chǎn)生原發(fā)腫瘤，將非小細胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))細胞(4-5.0×106，100μl體積)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重癥聯(lián)合免疫缺陷/米色鼠，獲自Charles River，Sulzfeld，德國)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自發(fā)突變鼠(純合子)，獲自Taconic Europe，Ry，丹麥)。在用于實驗之前將細胞解凍并體外擴展。在細胞注射后14-21天將小鼠指定為治療組。對于分組(n＝10-15只小鼠/組)，將動物隨機化以獲得每組約100-150mm3的類似的平均原發(fā)腫瘤體積。將試驗化合物每日口服施用一次，該試驗化合物作為在7.5％明膠0.22％NaCl中的混懸液，施用體積為基于實際體重的10ml/kg。在分級后一天開始治療，并進行直至第20-50天，研究的最后一天。在隨機化之前開始，每周測量皮下原發(fā)腫瘤兩次，該測量是在兩個方向(長度和寬度)上使用電子卡尺進行。原發(fā)腫瘤的體積使用下式計算V[mm3]＝(長[mm]×寬[mm]×寬[mm])/2。另外，所有動物的體重每周記錄至少兩次。最后，在研究結(jié)束時，分離腫瘤并稱重。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過直腸進行，或者例如以注射液的形式腸胃外進行。
上述藥物組合物可以通過用藥用惰性的無機或有機載體加工本發(fā)明的化合物來獲得。例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用于片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價值的物質(zhì)。
優(yōu)選的藥物組合物包含下列各項a)片劑制劑(濕法造粒)
制備方法1、混合第1、2、3和4項，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過合適的研磨設(shè)備。
4、加入第5項并混合3分鐘；在合適的壓片機上壓片。
b)膠囊制劑
制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項30分鐘；2、加入第4和5項并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
c)微混懸劑1.在定制的管GL 25中稱量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(珠粒重量∶明膠溶液＝2∶1)并渦旋。
4.加蓋并包裹在鋁箔中避光。
5.制備磨碎機的平衡重。
6.在Retsch磨碎機中研磨4小時，20/s(對于一些物質(zhì)，在30/s下可達24小時)。
7.通過在400g下離心2分鐘，在濾器支架上用兩層濾器(100μm)從珠粒中提取混懸液，所述濾器與接收管偶聯(lián)。
8.將提取物轉(zhuǎn)移到量筒中。
9.用小體積(這里1ml步驟)重復洗滌直至達到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積并均化。
上述制劑產(chǎn)生式I-A化合物的微混懸劑，粒徑為1和10μm之間。該混懸劑也適合于口服施用并且可以用于上述體內(nèi)測定。
含有本發(fā)明的化合物或其藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的一個目的，它們的制備同樣也是，其制備包括將一種或多種本發(fā)明的化合物和/或藥用鹽以及(如果需要)一種或多種其它在治療上有價值的物質(zhì)，與一種或多種治療惰性載體一起形成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物及其藥用鹽可用于控制或預防疾病?；谒鼈兊腍ER-信號傳導途徑抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于預防或治療增殖性疾病和病癥如炎性疾病，例如，類風濕性關(guān)節(jié)炎，并且特別是，腫瘤疾病如人或動物的癌癥，包括但不限于，乳腺癌，白血病，卵巢癌，支氣管或肺癌，胰腺癌，和胃腸癌如結(jié)腸癌，直腸癌，和胃癌，并且所述化合物進一步用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。其劑量取決于各種因素而定，例如，給藥方式，物種，年齡和/或個體健康狀況。
提供下述實施例和參考文獻有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后附權(quán)利要求闡明。應(yīng)當理解的是，在不偏離本發(fā)明實質(zhì)的情況下，可以對所述方法進行改進。
實施例實施例11-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯將7.67g(67.0mmol)甲磺酰氯在0℃下加入10.0g(60.9mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲醇和9.34ml(67.0mmol)三乙基胺在35ml二氯甲烷中的溶液，并在室溫下攪拌過夜。將混合物倒在冰水上，用二氯甲烷萃取，通過Na2SO4干燥有機相。在去除溶劑后，殘余物通過硅膠(乙酸乙酯/正庚烷1∶5)色譜法純化，產(chǎn)生3.12g(28％)淡黃色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.57(m，2H，OCH2)，4.72(s，2H，CH2Cl)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.35(d，2H，3’-/5’-H).
ii)1-[2-(4-烯丙氧基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?197mg 8.21mmol)95％氫化鈉在-50℃下加入1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在9.0ml DMF中的溶液。使得混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過夜并加入10ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通過Na2SO4干燥合并的有機相。
真空去除溶劑，通過硅膠(乙酸乙酯/庚烷1∶1)色譜法純化殘余物，產(chǎn)生1.10g(78％)黃色油。
MSM＝260.3(API+)，258.3(API-).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO).δ＝3.79(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.39(s，2H，OCH2Ph)，4.54-4.59(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.15(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)。
iii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚將500mg(1.93mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在10ml二氯甲烷中的溶液加入904mg(5.79mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4在20ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下攪拌4.5小時?；旌衔镉?×20ml飽和NaHCO3-溶液和8ml水萃取，合并的水相用2×10ml二氯甲烷反萃取。合并有機萃取液并通過MgSO4干燥。蒸餾掉溶劑并且通過硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化殘余物，獲得248mg(59％)標題化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.77(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.33(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.69(d，2H，2’-/6’-H)，7.03(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(s，1H，三唑)，8.07(s，1H，三唑)，9.37(s，1H，PhOH).
iv)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸將10.0g(7.68ml，58.1mmol)4-二氟甲氧基-苯甲醛，6.65g(63.9mmol)丙二酸，0.21g(2.50mmol)哌啶和50ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至停止生成二氧化碳(3h)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入200g冰和100ml 6N HCl。分離沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率8.8g(71％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.51(d，1H，2-H)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.32(t，1H，OCHF2)，7.59(d，1H，3-H)，7.77(d，2H，2’-/6’-H)，12.4(br，1H，COOH)v)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺向8.70g(40.6mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在60.0ml四氫呋喃和0.6ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在10分鐘內(nèi)滴加5.14ml(60.9mmol)草酰氯在10ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘并且之后在室溫下持續(xù)攪拌2小時。再次將獲得的溶液冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入150ml 25％氨水溶液。收集分離的油并與水攪拌30分鐘。收集沉淀的酰胺，用水洗滌并且在40℃下真空干燥。4.7g(54％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝214.2(API+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.10(br，1H，NH)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.29(t，1H，CHF2)，7.45(d，1H，3-H)，7.53(br，1H，NH)，7.63(d，2H，2’-/6’-H).
vi)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?.50g(21.1mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，3.20g(25.2mmol)1，3-二氯丙酮和45ml甲苯保持在回流溫度下22小時，通過使用迪安-斯達克榻分水器連續(xù)去除水。在真空去除溶劑后，用二乙醚攪拌殘余物，吸去沉淀(一些殘余原材料)并將濾液蒸發(fā)干燥。用庚烷萃取殘余物三次，蒸發(fā)庚烷級分并將殘余物真空干燥。1.0g(16％)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝286.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.70(s，2H，CH2Cl，7.14(d，1H，＝CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.31(t，1H，OCHF2)，7.54(d，1H，＝CH)，7.80(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，噁唑).
vii)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?3mg(0.91mmol)95％氫化鈉加入200mg(0.91mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入260mg(0.91mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌12小時。在加入20ml水后，收集獲得的沉淀并且用水(2×10ml)，甲醇/水1∶1(2×10ml)，少量二乙醚洗滌，在40℃下真空干燥，獲得256mg(60％)產(chǎn)物，為米色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.00(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，Ar-H)，7.09-7.25(m，5H，Ar-H，乙烯基-H)7.14(d，16.7Hz，1H，乙烯基-H)，7.30(t，74.0Hz，1H，OCF2H)，7.53(d，16.7Hz，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.79(d，2H，Ar-OCHF2)，8.16(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，噁唑).
實施例21-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酸將10.0g(53.7mmol)2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(carbaldehyde)，6.24g(60.0mmol)丙二酸，0.46g(5.40mmol)哌啶和40ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至停止生成二氧化碳(3h)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒在100g冰和30ml 6N HCl上。分離沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率8.60g(70％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酸。
ii)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酰胺向8.00g(35.1mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酸在40ml四氫呋喃和0.4ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在10分鐘內(nèi)滴加3.86ml(45.0mmol)草酰氯。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘和之后在室溫下持續(xù)攪拌2小時。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入34ml 25％氨水溶液。在攪拌30分鐘后，收集沉淀的酰胺，用水洗滌并在40℃下真空干燥。獲得7.20g(90％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.59(d，1H，2-H)，7.14(br，1H，NH)，7.41-7.46(m，3H，3-H/7’-H/6’-H)，7.53(br，1H，NH)，7.66(s，1H，4’-H).
iii)4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑?qū)?.90g(30.4mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酰胺，4.76g(37.5mmol)1，3-二氯丙酮和50ml甲苯保持在回流溫度下48小時，通過使用迪安-斯達克榻分水器連續(xù)除水。在真空去除溶劑后，用60ml水/異丙醇1∶1混合物處理殘余物，在過濾后濾液首先用異丙醇洗滌，然后用庚烷洗滌。在40℃真空干燥，獲得4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝300.0(API+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.70(s，2H，CH2Cl)，7.20(d，1H，2-H)，7.45(d，1H，7’-H)，7.55(d，1H，3-H)，)，7.56(d，1H，6’-H)，7.92(s，1H，4’-H)，8.18(s，1H，噁唑).
iv)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?5mg(1.00mmol)95％氫化鈉加入219mg(1.00mmol)4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-propoxy)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入300mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌12小時。在加入20ml水后，收集獲得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇/水1∶1(2×10ml)，和少量二乙醚洗滌并在40℃真空干燥，獲得351mg(73％)米色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.41(s，2H，OCH2-Ph)，4.59(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.20(d，1H，乙烯基-H)，7.45(d，1H，ArO2CF2)，7.51-7.60(m，2H，乙烯基-H，ArO2CF2)，7.72(s，1H，三唑)，7.92(d，1H，ArO2CF2)，8.08(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，噁唑).
實施例31-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸將5.42g(26.3mmol)4-三氟甲硫基-苯甲醛，3.12g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物在回流溫度下保持，直至停止生成二氧化碳(5h)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分離沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率5.90g(90％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.7(br，1H，COOH).
ii)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氫呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在20分鐘內(nèi)滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘和之后在室溫下持續(xù)攪拌3小時。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入100ml 25％氨水溶液。在蒸發(fā)有機溶劑后，加入200ml水并冷卻溶液。收集沉淀的酰胺，用水洗滌并在40℃下真空干燥。產(chǎn)率4.62g(89％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝248.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(dd，4H，Ar-H).
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)1，3-二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流溫度下40小時，通過使用迪安-斯達克榻分水器連續(xù)除水。在真空去除溶劑后，通過硅膠色譜法(洗脫劑∶庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化殘余物。所有含有產(chǎn)物的級分被濃縮至10ml的體積，通過過濾分離結(jié)晶物質(zhì)，用冷庚烷洗滌并干燥。產(chǎn)率2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝320.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑).
iv)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?5mg(1.00mmol)95％氫化鈉加入219mg(1.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入304mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入20ml水后，獲得的沉淀用10ml水，2×10ml甲醇，二乙醚洗滌兩次，在45℃下真空干燥。產(chǎn)率301mg(60％)淺米色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.31(d，1H，乙烯基-H)，7.58(d，1H，乙烯基-H)，7.74(d，2H，ArSCF3)，7.72(s，1H，三唑)，7.74(d，2H，ArSCF3)，8.08(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，噁唑).
實施例41-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸將5.00g(3.80ml，26.3mmol)4-三氟甲氧基-苯甲醛，3.10g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和15.0ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至停止生成二氧化碳(3h)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分離沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率5.20g(85％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.40(d，2H，3’-/5’-H)，7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.5(br，1H，COOH).
ii)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺將4.90g(21.1mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氫呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液，在0℃下在10分鐘內(nèi)滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘，之后在室溫下持續(xù)攪拌2小時。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入75ml 25％氨水溶液。在攪拌30分鐘后，收集沉淀的酰胺，用水洗滌并且在40℃真空干燥。4.48g(92％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝232.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.63(d，1H，2-H)，7.16(br，1H，NH)，7.42(d，2H，3’-/5’-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2’-/6’-H).
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?.28g(18.5mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)1，3-二氯丙酮和30.0ml甲苯在回流溫度下保持16小時，通過使用迪安-斯達克榻分水器連續(xù)除水。在真空去除溶劑后，通過硅膠色譜法(洗脫劑∶庚烷/乙酸乙酯20∶1)純化殘余物。所有含有產(chǎn)物的級分被濃縮至10ml的體積，通過過濾分離結(jié)晶物質(zhì)，用冷庚烷洗滌并干燥。1.75g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝304.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，＝CH)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，噁唑)。
iv)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?5mg(1.00mmol)95％氫化鈉加入219mg(1.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入304mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，室溫下攪拌過夜。在加入20ml水后，獲得的沉淀用10ml水，2×10ml甲醇，二乙醚洗滌兩次，并在45℃下真空干燥。產(chǎn)率352mg(72％)無色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.21(d，1H，乙烯基-H)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，ArOCF3)，8.08(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，噁唑)。
實施例52-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑i)2-[2-(4-烯丙氧基-芐氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑?qū)?07mg(8.21mmol)95％氫化鈉在-50℃下加入1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-乙醇在10.0ml DMF中的溶液。使得混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過夜并加入6ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通過Na2SO4干燥合并的有機相。
真空去除溶劑，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)純化殘余物，產(chǎn)生992mg(70％)淡黃色油。
MSM＝282.3(ESI+，M+Na+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.86(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.35(s，2H，OCH2Ph)，4.54(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.59(t，2H，CH2-三唑)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CHH＝CH2)，6.88(d，2H，2’-/6’-H)，7.12(d，2H，3’-/5’-H)，7.77(s，2H，三唑).
ii)4-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基甲基)-苯酚將950mg(3.66mmol)2-[2-(4-烯丙氧基-芐氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]-三唑在20ml二氯甲烷中的溶液加入1.71g(11.0mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和104mg(0.09mmol)Pd(PPh3)4在40ml二氯甲烷中的溶液，并且在40℃下攪拌4.5小時。用3×40ml飽和NaHCO3-溶液和15ml水萃取混合物，用2×40ml二氯甲烷反萃取合并的水相。合并有機萃取液，通過MgSO4干燥。蒸餾掉溶劑，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/正庚烷2∶1)純化殘余物，產(chǎn)生690mg(86％)標題化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.84(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.29(s，2H，OCH2Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，6.68(d，2H，2’-/6’-H)，7.01(d，2H，3’-/5’-H)，7.77(s，2H，三唑)，9.35(s，1H，PhOH).
iii)2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑?qū)?5mg(1.0mmol)95％氫化鈉加入219mg(1.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入304mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入20ml水后，獲得的沉淀用10ml水，2×10ml甲醇，二乙醚洗滌兩次，在45℃下真空干燥。產(chǎn)率254mg(52％)無色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.87(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.36(s，2H，OCH2-Ph)，4.60(t，2H，CH2-三唑)，5.00(s，2H，OCH2-噁唑)，6.97(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.14(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.23(d，1H，乙烯基-H)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.56(d，1H，乙烯基-H)，7.70-7.86(m，4H；2H，三唑；2H，ArOCF3)，8.22(s，1H，噁唑)。
實施例61-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(三氟甲氧基-苯基)-硫代丙烯酰胺將60.0g(274mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺和12.2g(274mmol)五硫化磷在2.0l二噁烷中的混合物在回流下攪拌4小時。在蒸發(fā)后，將殘余物在60℃下溶解在100ml異丙醇中并加入200ml水。通過過濾分離沉淀，用異丙醇/水1∶2洗滌并且在40℃下真空干燥，獲得13.0g(20％)黃色有色產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝7.01(d，1H，乙烯基-H)，7.41(d，2H，Ar-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.73(d，2H，Ar-H)，9.29(s，br，1H，NH)，9.60(s，br，NH).
ii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑?qū)?2.7g(48.3mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，18.4g(145mmol)1，3-二氯丙酮和120ml乙醇回流4小時。在蒸發(fā)后，殘余物通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/異己烷1∶10)純化，產(chǎn)生2.40g 4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.84(s，2H，CH2Cl)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.54(s，2H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，噻唑)，7.85(d，2H，Ar-H).
iii)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?82mg(7.00mmol)95％氫化鈉加入1.50g(7.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在7.0ml DMF中的溶液并且攪拌15分鐘。加入2.06g(7.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑并且在室溫下攪拌過夜。在加入20ml水后，用10ml水，然后用正庚烷和最后用少量二乙醚洗滌獲得的沉淀兩次，在45℃下真空干燥。產(chǎn)率2.4g。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.41(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.18(s，2H，OCH2-噻唑)，7.00(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.19(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.37(d，2H，ArOCF3)，7.51(m，2H，乙烯基-H)，7.66，7.69(2x s，2x 1H，噻唑，三唑)，7.82(d，2H，ArOCF3)，8.04(s，1H，三唑).
實施例71-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛將31.7g(229mmol)碳酸鉀和9.51g(57.3mmol)碘化鉀加入15.6g(115mmol)4-羥基-2-甲基-苯甲醛和55.4g(458mmol)烯丙基溴在500ml2-丁酮中的溶液，并且在65℃下攪拌16小時。蒸餾掉溶劑，殘余物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。分離有機層并用乙酸乙酯萃取水溶液一次。干燥合并的有機相并蒸發(fā)，獲得19.8g(98％)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.59(s，3H，CH3)，4.67(d，2H，OCH2-乙烯基)，5.29(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.96(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.77(d，1H，6-H)，10.07(s，1H，CHO).
ii)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇將8.50g(224mmol)氫化鋁鋰加入250ml THF并且攪拌20分鐘。滴加19.4g(110mmol)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛在100ml THF中的溶液并且持續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心用40ml濃氯化銨溶液水解，攪拌60分鐘并且用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝5。通過過濾去除形成的鹽沉淀，用THF洗滌并且蒸發(fā)合并的有機溶液。硅膠色譜分離(正庚烷/乙酸乙酯1∶3)殘余物，獲得16.0g(81％)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇，為淡黃色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.23(s，3H，CH3)，4.40(s，2H，CH2OH)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.88(t，1H，OH)，5.23(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.72(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.20(d，1H，6-H).
iii)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯將16.0g(89.6mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇在270ml二氯甲烷和1.5ml DMF中的溶液冷卻至0℃。緩慢加入7.80ml(12.8g，108mmol)亞硫酰(二)氯，然后在室溫下攪拌1小時。蒸餾掉二氯甲烷，加入300ml甲苯，真空去除溶劑。將殘余物置于200ml甲苯中并用濃的碳酸鈉溶液洗滌。干燥有機相并蒸發(fā)，獲得17.5g(99％)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯，為有色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.34(s，3H，CH3)，4.74(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.55(s，2H，CH2Cl)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.75(d，1H，5-H)，6.82(s，1H，3-H)，7.29(d，1H，6-H).
iv)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在-50℃下將1.122g(46.7mmol)95％氫化鈉加入5.630g(31.2mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯和3.525g(31.2mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在DMF中的溶液。使得混合物緩慢升溫至室溫，攪拌5小時。真空濃縮混合物，在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。通過Na2SO4干燥有機層，減壓蒸餾掉溶劑，產(chǎn)生7.30g(86％)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為黃色油，其在不進一步純化下使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.10(s，3H，CH3)，3.80(t，2H，CH2)，4.38(s，2H，CH2)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.57(t，2H，CH2)，5.23(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.69(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.10(d，1H，6-H)，7.71(s，1H)，8.06(s，1H).
v)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚將7.30g(26.7.mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在100ml二氯甲烷中的溶液加入13.02g(83.4mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和959mg(0.8mmol)Pd(PPh3)4在30ml二氯甲烷中的溶液，并且在40℃下攪拌過夜。將混合物用3x飽和NaHCO3-溶液萃取。合并的水相用二氯甲烷萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機萃取物。蒸餾掉溶劑并且通過硅膠色譜法(庚烷/乙酸乙酯1/1至0/1)純化殘余物，產(chǎn)生3.30g(53％)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚，為黃色固體，熔點92-93℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.05(s，3H，CH3)，3.79(t，2H，CH2)，4.33(s，2H，CH2)，4.56(t，2H，CH2)，6.50(dd，1H，5-H)，6.55(d，1H，3-H)，6.98(d，1H，6-H)，7.70(s，1H)，8.05(s，1H)，9.25(s，1H，OH).
vi)1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?01mg(0.86mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸銫在10ml 2-丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入246mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化鉀，持續(xù)攪拌過夜。在蒸發(fā)后，殘余物與NaOH水溶液(1N)混合，用乙酸乙酯萃取。干燥合并的萃取液，蒸發(fā)并在在硅膠上(乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，產(chǎn)生242mg(59％)1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為白色固體，熔點119-120℃MSM＝483.5(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO).δ＝2.12(s，3H，CH3)，3.81(t，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，4.58(t，2H，CH2)，4.98(s，2H，CH2)，6.80(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.13(d，1H)，7.14(d，16.7Hz，1H)，7.21(d，2H)，7.31(t，74.5Hz，1H，CHF2)，7.53(d，16.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，2H)，8.07(s，1H)，8.18(s，1H).
實施例81-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?01mg(0.86mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸銫在10ml 2-丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入275mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化鉀，持續(xù)攪拌過夜。在蒸發(fā)后，將殘余物與NaOH水溶液(1N)混合并且用乙酸乙酯萃取。干燥、蒸發(fā)合并的萃取液，在硅膠(乙酸乙酯)上純化產(chǎn)物，產(chǎn)生280mg(63％)標題化合物，為白色固體，熔點102℃MSM＝517.3(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.13(s，3H，CH3)，3.82(t，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，4.58(t，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，6.75-6.88(m，2H)，7.13(d，1H)，7.33(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.7Hz，1H)，7.67-7.79(m，3H)，7.86(d，2H)，8.07(s，1H)，8.23(s，1H).
實施例91-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?01mg(0.86mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸銫在10ml 2-丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入261mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化鉀并且持續(xù)攪拌過夜。在蒸發(fā)后，將殘余物與NaOH水溶液(1N)混合，用乙酸乙酯萃取。干燥、蒸發(fā)合并的萃取液，產(chǎn)物在硅膠(乙酸乙酯)上純化，產(chǎn)生208mg(49％)標題化合物，為白色固體，熔點84-85℃MSM＝501.6(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.12(s，3H，CH3)，3.82(t，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，4.58(t，2H，CH2)，4.99(s，2H，CH2)，6.80(d，1H)，6.84(s，1H)，7.13(d，1H)，7.21(d，16.7Hz，1H)，7.40(d，2H)，7.57(d，16.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.86(d，3H)，8.07(s，1H)，8.21(s，1H).
實施例101-[2-(2-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)(4-烯丙氧基-2-氟-苯基)-甲醇將11.9g(85.8mmol)碳酸鉀和0.357g(2.15mmol)碘化鉀加入6.10g(42.9mmol)2-氟-4-羥基甲基苯酚和20.8g(172mmol)烯丙基溴在250ml2-丁酮中的溶液，并且在65℃下攪拌32小時。蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。分離有機層，干燥并蒸發(fā)，以獲得4.27g(55％)(4-烯丙氧基-2-氟-苯基)-甲醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.70(t，1H，OH)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.67(d，2H，CH2OH)，5.31(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.63(d，1H，3-H)，6.70(d，1H，5-H)，7.29(d，1H，6-H).
ii)1-烯丙氧基-3-氟-4-氯甲基-苯將4.20g(23.1mmol)(4-烯丙氧基-2-氟-苯基)-甲醇在80ml二氯甲烷和0.5ml DMF中的溶液冷卻至0℃。緩慢加入2.17ml(3.57g，30.0mmol)亞硫酰二氯，然后室溫下攪拌1小時。蒸餾掉二氯甲烷。將殘余物置于100ml乙酸乙酯中并用濃的碳酸鈉溶液洗滌。干燥有機相并蒸發(fā)，獲得4.47g(97％)1-烯丙氧基-3-氟-4-氯甲基-苯，為有色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.60(s，2H，CH2Cl)，5.31(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.64(d，1H，2-H)，6.69(d，1H，6-H)，7.29(d，1H，5-H).
iii)1-[2-(4-烯丙氧基-2-氟-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在-50℃下將816mg(32.3mmol)95％氫化鈉加入4.32g(21.5mmol)1-烯丙氧基-3-氟-4-氯甲基-苯和2.51g(22.2mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在30ml DMF中的溶液。使得混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過夜并且加入10ml水。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，通過Na2SO4干燥合并的有機相。真空去除溶劑，獲得6.18g 1-[2-(4-烯丙氧基-2-氟-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，黃色油，其在不進一步純化下使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.84(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.48(s，2H，OCH2Ph)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)4.58(t，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，CH＝CH2)，6.62(d，1H，3-H)，6.68(d，1H，5-H)，7.14(t，1H，6-H)，7.68(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑).
iv)3-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚向10.4g(66.9mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和774mg(0.67mmol)四-(三苯基膦)-鈀在100ml二氯甲烷中的溶液滴加6.18g(22.3mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-氟-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在30ml二氯甲烷中的溶液，并且攪拌在40℃下持續(xù)24小時。使其過夜冷卻。用三個100ml份的碳酸氫鈉溶液萃取反應(yīng)混合物，干燥有機萃取液，蒸發(fā)并通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷3∶7)純化，產(chǎn)生2.97g(56％)3-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚，為油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.79(t，2H，OCH2-CH2-三唑)，4.38(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.53(d，1H，2-H)，6.56(d，1H，6-H)，7.11(d，1H，5-H)，7.71(s，1H，三唑)，8.05(s，1H，三唑)，9.91(s，1H，OH).
v)1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?01mg(0.847mmol)3-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5ml二甲基甲酰胺中的溶液用22.5mg(0.890mmol)95％氫化鈉處理并且在室溫下攪拌20分鐘，然后加入257mg(0.847mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持續(xù)攪拌14小時。在加入水后，分離沉淀，用水充分洗滌，用乙醚洗滌兩次，干燥，獲得1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.83(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.45(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，6.85(d，1H，5-H)，6.94(d，1H，3-H)，7.21(d，1H，乙烯基-H)，7.26(d，1H，6-H)，7.41(d，2H，ArOCF3)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.71(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，ArOCF3)，8.07(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，噁唑).
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權(quán)利要求
1.式(I)的化合物， 式I，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基團任選地被一個或幾個鹵素原子取代；R2是氫；或鹵素；并且R3是氫；或備選地R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)，其任選地被鹵素取代一次或幾次；且R3是氫；或鹵素；G是氧；或硫，且R4是氫；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；或鹵素；及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2，R3和R4都是氫；且G是氧；及其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑；或4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸鹽；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓對甲苯磺酸鹽；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2是鹵素；且R3和R4是氫；及其藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；R3和R4是氫；及其藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；R3是鹵素；R4是氫；及其藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式I-A的化合物， 式I-A，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基團任選地被一個或幾個鹵素原子取代；R2是氫；或鹵素；且R3是氫；或備選地R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)，其任選地被鹵素取代一次或幾次；且R3是氫；或鹵素；G是氧；或硫，且R4是氟；甲基；或甲氧基；以及它們的藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；所有烷基基團被一個或多個氟原子任選地取代；R2是氫；且R3是氫；或備選地R1和R2與它們連接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；且R3是氫；或G是氧；R4是氫；C1-C3烷基；或氟；及其藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式I-B的化合物， 式I-B，其中R1是-O-CF3或-O-CHF2；R2是氫；或鹵素；且R4是氫；甲基；甲氧基；或氟；以及它們的藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸鹽；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓對甲苯磺酸鹽；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-芐氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
16.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中(a)將式(V)的化合物， 式(V)，其中R4具有以上給出的含義，與式(IV)的化合物反應(yīng)， 式(IV)，其中R1，R2，R3和G具有以上給出的含義，以獲得相應(yīng)的式(I)的化合物；(b)從反應(yīng)混合物中分離所述式(I)的化合物，和(c)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
17.藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-15中任何一項所要求保護的一種或多種化合物以及藥用賦形劑。
18.按照權(quán)利要求17的藥物組合物，用于抑制腫瘤生長。
19.權(quán)利要求1-15中任何一項的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-15中任何一項的化合物在制備相應(yīng)的用于抑制腫瘤生長的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，對映體形式，非對映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號C07D413/14GK1930154SQ200580008123
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月18日
發(fā)明者B·博森梅爾, W-G·弗里貝, T·弗里斯, U·賴夫, E·福斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司