專利名稱：制備2,7－二甲基辛－2,4,6－三烯二醛的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種改進的制備式I的2，7-二甲基辛-2，4，6-三烯二醛(下文中稱為C10-二醛)的方法。
C10-二醛I是制備類胡蘿卜素例如番茄紅素、β-胡蘿卜素和蝦青素的技術方法中必需的重要中間體(參見“Carotenoids”，第2卷，“Synthesis”，第7頁及以下各頁，第92頁及以下各頁，以及第274頁及以下各頁；Birkhuser Verlag，1996)。
因此，對工業(yè)化制備所需求的這些顏料的方法來說，一種獲得I的好方法是特別重要的。
許多制備C10-二醛的方法是公知的(參見“Carotenoids”，第2卷，第117/118頁)，包括使式II的丁烯二醛二縮醛與式III的丙烯醚進行雙烯醇醚縮合以生成式IV的六烷氧基二甲基辛烯中間體，然后通過雙縮醛鍵分裂生成式V的二烷氧基二醛，并消除了雙鏈烷醇。
關于實施該合成過程的各種條件，文獻中已經(jīng)提及，根據(jù)瑞士專利321106，在第一步中，丁烯二醇二縮醛II在酸性催化劑存在下與丙烯醚III縮合，特別強調了三氟化硼醚合物、ZnCl2、TiCl4、AlCl3和SnCl4。該方法在無附加溶劑的存在下進行。下一步，中間體IV的縮醛基在酸性介質中水解形成最終產(chǎn)物I，同時從2，3和6，7位消除R1OH。其中提及加入磷酸水溶液以及與水混溶的溶劑如二烷、THF或乙二醇二甲醚是特別有利的。所述的收率為理論值的56％。
作為選擇，從式IV生產(chǎn)C10-二醛I的反應也可以依照瑞士專利321106通過用乙酸水溶液加熱數(shù)小時進行。然后通過用水稀釋沉淀C10-二醛。
依照J.Gen.Chem.USSR，34，第64頁及以下各頁(1964)，上述II和III化合物(R1＝R2＝CH3)的烯醇醚縮合反應在ZnCl2+BF3醚合物存在但不添加溶劑的條件下進行。六甲氧基化合物IV通過蒸餾以71％的收率分離。IV向C10-二醛I的轉化通過在濃度6％的磷酸水溶液中加熱數(shù)小時同時蒸餾除去所形成甲醇的方法進行。達到了65％理論的收率(基于化合物IV)。而且，46％理論的整體收率(基于化合物II)對于工業(yè)化方法是不充分的。
“Carotenoids”，第2卷，“Synthesis”，第301/302頁，(BirkhuserVerlag，1996)描述了在非常相似條件下的烯醇醚縮合(其中R1＝CH3；R2＝C2H5)。在無進一步提純的基礎加工之后，IV的粗收率為理論值的98％。水解和消除步驟通過在濃度90％的乙酸水溶液中加熱IV并加入濃度15％的乙酸鈉進行。加入水沉淀，以70％收率獲得純度不能令人滿意的棕色產(chǎn)物，因此必須在添加活性炭下從甲苯重結晶。C10-二醛I的總收率僅為理論值的約57％(基于化合物II)。
EP 784042描述了在雙草酸基硼酸氫鹽(hydrogen bis(oxalato)borate)作為酸性催化劑存在下在無溶劑存在下的烯醇醚縮合(其中R1＝R2＝CH3)?？s醛保護基通過加熱未稀釋的反應混合物而水解，同時蒸餾除去產(chǎn)生的甲醇。在使用濃度15％的氫氧化鈉溶液使反應混合物呈堿性后，C10-二醛I沉淀。關于產(chǎn)物的純度沒有陳述，發(fā)現(xiàn)在LC分析后收率為67％。
在本文開始描述的所有方法僅提供了不能令人滿意的C10-二醛總收率。另外，從水性介質沉淀的產(chǎn)物的純度不足以直接在類胡蘿卜素合成中應用，因此常常需要附加的重結晶處理。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種以高收率和高純度制備2，7-二甲基辛-2，4，6-三烯二醛的方法。
所述目的已經(jīng)通過一種制備式I的2，7-二甲基辛-2，4，6-三烯二醛的方法實現(xiàn)， 該方法通過a)式II的丁烯二醛雙縮醛 與式III的烯醇醚
在路易斯酸催化劑存在下進行雙烯醇醚縮合以生成式IV的縮合產(chǎn)物， 其中式II-IV中的R1和R2彼此獨立地為C1-C6-烷基；b)通過加入酸水溶液水解IV的縮醛基以形成式V二醛； c)通過與堿水溶液反應將V轉化為二醛I，并且d)從該反應混合物中結晶I，其中工藝步驟a)-d)在不與水混溶的惰性有機溶劑存在下進行。
烷基R1和R2是直鏈或支化的C1-C6-烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基，特別優(yōu)選甲基和乙基，非常特別優(yōu)選甲基。
化合物II、III和IV中C-C雙鍵上的取代基的空間排列以及化合物V的中心C-C雙鍵的結構與本發(fā)明方法的可行性無關。與此有關的可能性是同質異構的純順-反式化合物和順-反式混合物兩個方面。通常，在本發(fā)明方法范圍內將使用化合物II-V的順-反式混合物。
依照本發(fā)明方法制備的式I 2，7-二甲基辛-2，4，6-三烯二醛中的C-C雙鍵主要為全反式結構。全反式C10-二醛的比例一般在85％和95％之間。
“不與水混溶的惰性有機溶劑”尤其代表開鏈或環(huán)狀的烴，例如己烷、庚烷或環(huán)己烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；二烷基醚，例如二異丙基醚、二正丁基醚或甲基叔丁基醚；鏈烷羧酸的C1-C6烷基酯，例如乙酸乙酯，和這些溶劑的混合物。優(yōu)選使用芳烴，特別優(yōu)選甲苯。
在本發(fā)明方法的第一步、即II與III雙烯醇醚縮合反應中，該步驟通常是化合物II與酸性催化劑混合。II的濃度不是關鍵的，一般是基于溶液總重量計的5-15重量％，優(yōu)選約10重量％。
合適的催化劑一般是文獻中提到的用于這類烯醇醚縮合的路易斯酸(參見，尤其是“Carotenoids”，第2卷第29/30頁)；必須作為優(yōu)選提及的是BF3醚合物、ZnCl2和FeCl3，以及它們的混合物。無水FeCl3是特別優(yōu)選的。
催化劑的使用量為0.05-10摩爾％，優(yōu)選0.1-5摩爾％(基于化合物II)。烯醇醚縮合的反應溫度為約0℃-50℃，優(yōu)選20℃-30℃。
烯醇醚III的使用量按每摩爾丁烯二醛雙縮醛II計一般為1.9-2.3摩爾，優(yōu)選2-2.2摩爾，特別優(yōu)選2.1摩爾。
本發(fā)明的烯醇醚縮合有利地以下述方式進行丁烯二醛雙縮醛II與路易斯酸混合，并且在數(shù)小時、優(yōu)選3-6小時中連續(xù)計量加入烯醇醚III。
本發(fā)明方法的一個優(yōu)點是沒有必要對烯醇醚縮合的反應混合物進行處理。相反，后續(xù)的縮醛水解可以在來自第一階段的沒有處理的反應混合物中進行。
適合階段b)的酸性催化劑是以下物質的水溶液無機酸，例如硫酸、硝酸、磷酸、硼酸或氫鹵酸；和多元酸的酸性鹽，例如堿金屬或堿土金屬的硫酸氫鹽。還合適的是具有用于縮醛分裂的酸性pH的鹽的水溶液，例如FeCl3或ZnCl2的水溶液，因此如果合適的話，僅僅需要將水加入來自烯醇醚縮合的反應混合物，不必進一步添加酸。除這些無機酸之外，還適合用于所述縮醛分裂的是有機酸的水溶液，例如磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸)，和其它有機酸，例如檸檬酸、草酸、甲酸和低級鏈烷羧酸，例如乙酸。
優(yōu)選的酸性催化劑是硫酸、硝酸、磷酸或氫鹵酸或它們的混合物，其中特別優(yōu)選使用硫酸。
酸在所述水溶液中的濃度為約0.1-20重量％，優(yōu)選約2-10重量％，反應溫度為從20℃到所用溶劑各自的沸點，優(yōu)選為30℃-90℃，特別優(yōu)選70℃-90℃。
縮醛分裂可以在一個階段內進行，在這種情況下形成的醇優(yōu)選通過在大氣壓或減壓下從縮醛分裂/縮醛化的平衡中除去。作為選擇，所獲得的醇可通過萃取進入水相而除去。在這種情況下，如果合適的話，2-3階段的步驟有利于完成轉化。
縮醛分裂(化合物IV轉化為化合物V)之后是消除反應c)以生成C10-二醛。這通過將堿加入二烷氧基二醛V的溶液實現(xiàn)。這種情況下縮醛分裂的酸性水相可直接變成堿性，但是在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，其在加入堿之前除去。
適合所述消除反應的堿是以下物質的水溶液堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，三烷基胺如例如三乙胺，或堿金屬或堿土金屬的有機酸鹽如乙酸鹽、甲酸鹽或草酸鹽。優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉的水溶液或它們的混合物，特別優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液。
堿在水溶液中的濃度為約0.2-15重量％，優(yōu)選約1-10重量％。反應溫度為從20℃到所用溶劑各自的沸點，優(yōu)選為30℃-90℃，特別優(yōu)選為70℃-90℃。所獲得的醇可以如果期望的話在大氣壓或減壓下蒸餾除去。
在消除反應完成后，分離出水相。如果期望的話，有機相可以用水洗滌以除去水溶性雜質。
從有機相沉淀的產(chǎn)物可以按本身公知的方式通過過濾分離。仍然溶于母液中的期望產(chǎn)物可通過進一步濃縮并且重新結晶獲得，但是特別優(yōu)選通過以部分排放再循環(huán)母液(排放率為約5-15％，優(yōu)選10％)的方式獲得。
以此方式獲得的C10-二醛I的收率為理論值的至少80％(基于化合物II)，并且具有超過99.5％的純度(根據(jù)GC測得)。該產(chǎn)物不經(jīng)進一步的提純步驟就適用于本文開始提及的類胡蘿卜素的最終階段。
在本發(fā)明方法的另一種實施方式中，堿可以不經(jīng)稀釋就加入V在各自惰性有機溶劑的溶液中。這種情況下合適的堿除三烷基胺如三乙胺、三丙基胺或三丁基胺之外，還有堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及有機酸的鹽例如乙酸鹽、甲酸鹽或草酸鹽。這些堿可以按催化量使用，但是優(yōu)選按摩爾量(基于化合物V)或多倍摩爾過量使用。在消除反應完成后，通過一個或多個水洗步驟洗滌除去堿性消除催化劑。
本發(fā)明方法將借助下述實施例詳細描述。
實施例1將179.1g(1.013摩爾)丁烯二醛雙縮醛II(R1＝甲基)和0.35g(2.16mmol)無水氯化鐵(III)引入2升甲苯。在4小時內送入147.6g(2.026摩爾)1-甲氧基丙烯III(R2＝CH3)。在此期間，反應溫度保持在25℃。在進料結束后，混合物在+25℃下攪拌2小時。然后加入400g濃度2％的硫酸水溶液，然后將混合物加熱到80℃并且在該溫度下攪拌4小時。然后分離水相。再次加入400ml濃度2％的硫酸，并且在于80℃攪拌2小時后分離水相。該操作再重復一次。然后加入1000g濃度5％的碳酸氫鈉水溶液，混合物在80-85℃下攪拌3小時。分離出下部的水相，上部的有機相在80℃下用80℃的500ml水洗滌。分離除去水相，并且在減壓下將有機相濃縮到1升。將濃縮的有機相冷卻到0℃，獲得的I的懸浮液在0℃下攪拌1小時。濾除產(chǎn)物，用冷甲苯洗滌兩次，每次使用250ml甲苯，并且在50℃/20毫巴下真空干燥。
最終重量128.3g C10-二醛I收率理論值的77.3％熔點162℃-163℃純度(GC)100％通過濃縮合并的母液和洗液可以分離出另外10.5g(理論值的6.3％)產(chǎn)物。
歸因于剩余溶解度，還可以通過再循環(huán)到下個批次的結晶階段而分離仍然存在于母液和洗液中的期望產(chǎn)物(參見實施例2)。
實施例2將98.9g(0.55摩爾)丁烯二醛II(R1＝甲基)和0.268g(1.65mmol)無水氯化鐵(III)引入682g甲苯中。在4小時內送入79.3g(1.10摩爾)1-甲氧基丙烯III(R2＝CH3)。在此期間，反應溫度保持在25℃。在進料結束后，混合物在25℃下攪拌2小時。
獲得855g反應產(chǎn)物混合物。
將389g的部分產(chǎn)物(其比例相當于整個反應的0.455))與125ml濃度0.5％的硫酸混合?；旌衔镌?5℃下攪拌5小時，在此期間在大氣壓力下蒸餾除去甲醇產(chǎn)物。
然后，在不預先除去含硫酸的水相的情況下，在85℃、1小時內將110g濃度5％的碳酸氫鈉溶液送入該兩相混合物中，然后在85℃下再攪拌混合物3小時，在此期間在大氣壓力下連續(xù)蒸餾除去所產(chǎn)生的甲醇。然后在80℃下分離下部的水相。上部的有機相在80℃下用75ml 80℃水洗滌。
分離除去水相。
有機相在400毫巴下濃縮。同時伴隨送入90％母液和來自相同的前一批次的全部洗液。當最終體積達到約250ml時，冷卻到0℃。所獲得的I的懸浮液在0℃下攪拌1小時。濾除產(chǎn)物，用冷甲苯洗滌兩次，每次使用250ml甲苯，并且在50℃/20毫巴下真空干燥。
最終重量34.46g的C10-二醛I收率理論值的84.1％熔點163℃-164℃純度(GC)100％母液與洗液分別收集。將90％母液和全部洗液再循環(huán)到相同的下個批次的濃縮步驟。排放并處置10％的母液。
實施例3將按照與實施例1類似的步驟制備的80.1g烯醇醚縮合產(chǎn)物IV(R1＝R2＝CH3)在500ml甲苯中的溶液與250ml濃度2.5％的磷酸水溶液混合。將混合物加熱到內部溫度85-90℃并且在5小時內蒸餾除去甲醇。分離下部的水相，上部的有機相通過氣相色譜分析。其包含86.6％二甲氧基二醛V、4.5％烯醇醚縮合產(chǎn)物IV和7.2％C10-二醛I。
實施例4按照與實施例1類似的步驟制備的8.01g烯醇醚縮合產(chǎn)物IV(R1＝R2＝CH3)在50ml甲苯中的溶液在80℃下于25ml濃度10％的草酸水溶液中攪拌1小時。然后通過氣相色譜分析有機相89.3％二甲氧基二醛V，1.7％烯醇醚縮合產(chǎn)物IV。
實施例5將50.6mg(0.5mmol)三乙胺加入按照與實施例1類似的方法制備的2.28g(10mmol)二甲氧基二醛V于20ml甲苯的溶液中。然后在回流下加熱該混合物8小時。然后GC分析，結果顯示98.5％C10-二醛I和1.5％二甲氧基二醛V。
實施例6將2.86g(34mmol)固體碳酸氫鈉加入按照與實施例1類似的方法制備的2.86g(12.5mmol)二甲氧基二醛V于25ml甲苯的溶液中。然后在回流下加熱該懸浮液8小時。然后GC分析，結果顯示92％C10-二醛I和7.5％二甲氧基二醛V。
權利要求
1.一種制備式I的2，7-二甲基辛-2，4，6-三烯二醛的方法， 其中a)式II的丁烯二醛雙縮醛 與式III的烯醇醚 在路易斯酸催化劑的存在下進行雙烯醇醚縮合以生成式IV的縮合產(chǎn)物， 其中式II-IV中的R1和R2基團彼此獨立地為C1-C6-烷基；b)通過加入酸水溶液水解IV的縮醛基團以形成式V的二醛； c)通過與堿水溶液反應將V轉化為二醛I，并且d)從該反應混合物中結晶I，其中工藝步驟a)-d)在不與水混溶的惰性有機溶劑的存在下進行。
2.如權利要求1所述的方法，其中在全部工藝步驟a)-d)中甲苯用作溶劑。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中工藝步驟a)中的雙烯醛醚縮合在ZnCl2、BF3醚合物或FeCl3或它們的混合物的存在下進行。
4.如權利要求3所述的方法，其中使用無水FeCl3作為路易斯酸催化劑。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其中在工藝步驟b)的縮醛分裂中使用硫酸、硝酸、磷酸或氫鹵酸的水溶液或它們的混合物。
6.如權利要求5所述的方法，其中使用硫酸的水溶液。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中在工藝步驟c)的消除反應中使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽的水溶液。
8.如權利要求7所述的方法，其中使用碳酸氫鈉水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進的制備式(I)2，7－二甲基辛－2，4，6－三烯二醛的方法，其中a)式(II)的丁烯二醛雙縮醛與式(III)的烯醇醚在路易斯酸催化劑存在下進行雙烯醇醚縮合以生成式(IV)縮合產(chǎn)物，其中式(II)－(IV)中的R
文檔編號C07C47/21GK1918099SQ200580004513
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權日2004年2月10日
發(fā)明者H·恩斯特, K·亨里希, A·凱勒 申請人:巴斯福股份公司