專利名稱：7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－頭孢菌素－4－羧酸對甲氧芐酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的制備方法。
背景技術(shù)：
7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯是合成頭孢他啶和其它一些頭孢類抗生素的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下所示 其中X為碘或氯。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已有關(guān)于7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯類似中間體的制備方法的報導(dǎo)，如Journal of Antibiotics，XXXIX(8)，1090報道如下方法
式中R′為羥基保護基；Tr為三苯甲基；DPM為二苯甲基； 為烷基胺或芳香胺；R為烷基。
在該方法中，首先，在丁酮溶劑中，結(jié)構(gòu)式(IV)的3-氯甲基衍生物與碘化鈉反應(yīng)；反應(yīng)后，蒸去溶劑，所得殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水和硫代硫酸鈉溶液洗滌，有機相減壓蒸去溶劑，得到無定形的碘化物；然后，該無定形的碘化物在乙醚溶劑中，加入烷基胺或芳香胺，反應(yīng)后得到季銨鹽化合物(VI)。
按照此方法制備的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氨芐酯為油狀物，純度差；穩(wěn)定性很差，例如在室溫條件下貯存時間短，易分解。而且該方法工藝過程較復(fù)雜。這樣制得的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氨芐酯作為中間體，若要進一步合成頭孢他啶和其它一些頭孢類抗生素，它必須經(jīng)過柱層析純化后方可用于下步反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種可長時間穩(wěn)定存在的晶體形式的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯，在下文中定義其為α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體。
本發(fā)明的另一目的在于，提供另一種穩(wěn)定性更好的晶體形式的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯，在下文中定義其為β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體。
本發(fā)明的再一目的在于，提供一種工藝簡便的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的制備方法。
本發(fā)明的還一目的在于，提供一種制備α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的方法。
本發(fā)明2一目的在于，提供一種制備β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的方法。
本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)式如下的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的α型晶體，
其中X為碘或氯；該晶體具有如下X-射線粉末衍射圖，該圖譜由λ＝1.5406埃的銅射線穿過單色儀絲濾器而獲得的dI/IO23.3-23.555-5811.65-11.85 23-255.35-5.4535-384.62-4.6535-384.50-4.5566-694.28-4.3360-654.12-4.1856-593.90-3.9460-623.87-3.8970-733.80-3.8250-523.61-3.6325-283.51-3.5330-333.27-3.2920-222.81-2.831001.99-2.0058-60
1.62-1.6320-25其中d為晶面間距，I/IO為相對強度。
本發(fā)明提供的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體，該晶體具有如下X-射線粉末衍射圖，該圖譜由λ＝1.5406埃的銅射線穿過單色儀絲濾器而獲得的dI/IO14.80-15.00 50-559.50-9.6080-987.40-7.5030-356.20-6.3028-305.60-5.7028-305.10-5.2030-324.90-5.0066-764.70-4.8025-284.55-4.6060-714.30-4.3225-284.17-4.201004.05-4.0827-323.80-3.8355-65
3.70-3.7370-803.60-3.6385-953.53-3.5522-263.46-3.4928-323.40-3.4255-703.28-3.2965-753.17-3.1947-502.98-3.0025-352.87-2.8930-352.82-2.8392-952.62-2.6325-282.56-2.5725-282.22-2.2323-252.11-2.1223-251.99-2.0051-53其中d為晶面間距，I/IO為相對強度。
本發(fā)明的制備7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的方法，其特征是以7-苯乙酰氨基-3-鹵甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯為起始原料，其中鹵原子為氯或碘；
在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯、碘化物加至有機溶劑中，再加入吡啶，反應(yīng)后經(jīng)分離得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯；或者在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，使7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯和吡啶在有機溶劑中反應(yīng)，然后經(jīng)分離得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯。
在本發(fā)明的制備方法中，當以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯為起始原料時，整個反應(yīng)過程可用下列方程式表示
其中X為碘或氯。
因為在本發(fā)明的制備方法中，該反應(yīng)體系中存在的陰離子有碘離子和/或氯離子，7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯帶有陽離子基團N+，與反應(yīng)體系中的陰離子(碘離子和/或氯離子)結(jié)合形成離子形化合物。
在該方法中，在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，優(yōu)選7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯、碘化物和吡啶加入量的摩爾比為1∶1-3∶1-3；在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，優(yōu)選7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯和吡啶加入量的摩爾比為1∶1-3。
有機溶劑與7-苯乙酰氨基-3-鹵甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯優(yōu)選按重量比1-50∶1的量使用，更優(yōu)選2-30∶1，最優(yōu)選5-15∶1。
在本發(fā)明所提供的制備方法中，在反應(yīng)過程中反應(yīng)溫度優(yōu)選控制在-30-100℃，更優(yōu)選0-50℃；反應(yīng)時間優(yōu)選控制在0.5-48小時。
用于本發(fā)明中的起始原料，7-苯乙酰氨基-3-鹵甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯為一已知易購買的化合物，也可根據(jù)Torri等在TetrahedronLett.，23，2187(1982)中報道的方法制備。
本發(fā)明中所使用的有機溶劑優(yōu)選為酮類、酯類、鹵代烴類、腈類溶劑或其混合物，其中所述酮類，例如丙酮、丁酮或二乙酮等；酯類，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯等；鹵代烴類，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等；腈類，例如乙腈、丙腈、丁腈或戊腈等。本發(fā)明更優(yōu)選使用酮類或鹵代烴類溶劑作為反應(yīng)溶劑。
所述碘化物，可以為堿金屬碘化物、堿土金屬碘化物或季銨碘化物，其中堿金屬碘化物例如碘化鋰、碘化鈉或碘化鉀；堿土金屬碘化物，例如碘化鈣；季銨碘化物，例如四乙基碘化胺。
在反應(yīng)完成后所得到的反應(yīng)混合物，可用常規(guī)方法進行分離和純化，得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯。
本發(fā)明的制備α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的方法如下向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液中加入烷烴類、醚類溶劑或其混合物，使α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體結(jié)晶析出。
其中，所述7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液可以為，按照本發(fā)明方法，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯、碘化物和吡啶在有機溶劑中反應(yīng)后得到的反應(yīng)液，或者為7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯和吡啶在有機溶劑中反應(yīng)后得到的反應(yīng)液；也可以為7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯溶解于溶劑中得到的溶液。
用于溶解7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶劑可以是能溶解7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶劑，例如酮類、酯類、鹵代烴類、腈類溶劑或其混合物，其中所述酮類，例如丙酮、丁酮或二乙酮等；酯類，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯等；鹵代烴類，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等；腈類，例如乙腈、丙腈、丁腈或戊腈等；優(yōu)選使用酮類或鹵代烴類溶劑。
所述烷烴類、醚類溶劑或其混合物，其中醚類，例如乙醚、異丙醚或二丁醚等；烷烴類，例如正己烷或石油醚等。
向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液中加入烷烴類、醚類溶劑或其混合物，烷烴類、醚類溶劑或其混合物的加入量不受限制，只要α型晶體能夠結(jié)晶析出即可。通常7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液與烷烴類、醚類溶劑或其混合物重量比優(yōu)選為1∶1-20。
在向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液中加入烷烴類、醚類溶劑或其混合物，使α型晶體結(jié)晶析出的過程中，優(yōu)選溫度控制在-10-40℃，更優(yōu)選0-25℃。
在晶體析出之后，經(jīng)過濾、溶劑洗滌和干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體。
按本發(fā)明方法得到的α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體，經(jīng)HPLC測試純度為95-98％，色澤為5-7號色，穩(wěn)定性較好，在室溫條件下存放至少一個月，才發(fā)生分解，色澤加深1-2號色。
本發(fā)明制備的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的方法，在上述制備α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的方法中，改變使晶體析出的溶劑時，采用烷烴類、醚類溶劑或其混合物與醇類的混和溶劑時，則得到穩(wěn)定性極好的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體，即向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液中加入烷烴類、醚類溶劑或其混合物與醇類的混和溶劑，使β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體結(jié)晶析出。
所述烷烴類、醚類溶劑或其混合物與醇類的混和溶劑是烷烴類、醚類溶劑或其混合物和醇類溶劑按重量比1∶0.01-0.5混合得到，其中烷烴類，例如正己烷或石油醚等；醚類，例如乙醚、異丙醚或二丁醚等；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、異戊醇或其混合物等。
向7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液中加入烷烴類、醚類溶劑或其混合物與醇類的混和溶劑，混合溶劑的加入量不受限制，只要β型晶體能夠結(jié)晶析出即可。通常7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的溶液與該混合溶劑的重量比優(yōu)選為1∶1-20。
本發(fā)明的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體，純度更高(＞98％)，色澤一般小于2號色，穩(wěn)定性強，室溫條件下存放至少2個月，未見分解產(chǎn)生，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的α型和β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體，穩(wěn)定性好，純度高，不易分解，晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，所以這二種頭孢菌素晶體能在經(jīng)濟條件下貯存很長時間，非常利于工業(yè)化生產(chǎn)。而按以前文獻報道方法制備的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯，為油狀物，純度很差，穩(wěn)定性很差，必須柱層析分離，才可以用于下步反應(yīng)。
本發(fā)明提供的α型和β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯可用于合成廣泛使用的頭孢類抗生素，例如用于合成第三代廣譜頭孢類抗生素-頭孢他啶，第一代頭孢類抗生素-頭孢噻啶。
本發(fā)明的優(yōu)點在于，本發(fā)明提供的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的制備方法，與已有技術(shù)相比，該方法簡化了工藝過程，易操作；在反應(yīng)完成后，用溶劑重結(jié)晶的方法，可以獲得純度高、穩(wěn)定性好的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體；成本低，安全性好，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面提供的實施例是用來具體地說明本發(fā)明的實施方案，這些實施例不限制本發(fā)明的范圍。實施例中所用符號表示如下s單峰；br寬峰；d雙峰；dd兩組二重峰；t三重峰；m多重峰；D2O重水；DMSO-d6六氘代二甲基亞砜。
核磁共振均以化學(xué)位移(ppm)表示，以四甲基硅烷(DMSO-d6為溶劑)作內(nèi)標。
實施例1α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的制備將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯10g、碘化鉀4.9g和丙酮120ml加至反應(yīng)瓶中，然后進行攪拌并加熱至30℃，2小時后加入吡啶2.5ml，繼續(xù)進行反應(yīng)5小時；然后向反應(yīng)瓶中滴加異丙醚200ml，攪拌3小時后，抽濾，并用異丙醚洗滌濾餅，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體14.9g，HPLC測試純度為97.4％，收率為95.8％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.46(1H，J＝13.8Hz)；3.53(1H，J＝13.8Hz)；3.49(2H，m)；3.74(3H，s)；5.13(1H，d，J＝4.8Hz)；5.18(1H，J＝12.0Hz)；5.22(1H，J＝12.0Hz)；5.5，5.8(2H，J＝15.6Hz)；5.78(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)；6.90(2H，m)；7.32(2H，m)；7.1-7.3(7H，m)；8.18(2H，m)；8.64(2H，m)；8.99(2H，m)；9.12(1H，d，J＝8.4Hz)。
該晶體X-射線粉末衍射圖如下，該圖譜由λ＝1.5406埃的銅射線穿過單色儀絲濾器而獲得的d I/IO23.48 5711.81 245.44374.63364.51694.31624.13583.93613.89733.81523.62273.53323.29222.831001.99591.6322其中d為晶面間距；I/IO為相對強度。
實施例2β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的制備將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯10g、碘化鉀4.9g和丙酮120ml加至反應(yīng)瓶中，然后進行攪拌并加熱至30℃，2小時后加入吡啶2.5ml，繼續(xù)進行反應(yīng)5小時；然后向反應(yīng)瓶中滴加甲醇5ml和異丙醚250ml的混合溶劑，攪拌2小時后，抽濾，并用異丙醚洗滌濾餅，干燥后得到β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體15.1g，純度為98.3％；收率為97.1％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.46(1H，J＝13.8Hz)；3.53(1H，J＝13.8Hz)；3.49(2H，m)；3.74(3H，s)；5.13(1H，d，J＝4.8Hz)；5.18(1H，J＝12.0Hz)；5.22(1H，J＝12.0Hz)；5.5，5.8(2H，J＝15.6Hz)；5.78(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)；6.90(2H，m)；7.32(2H，m)；7.1-7.3(7H，m)；8.18(2H，m)；8.64(2H，m)；8.99(2H，m)；9.12(1H，d，J＝8.4Hz)。
該晶體X-射線粉末衍射圖如下，該圖譜由λ＝1.5406埃的銅射線穿過單色儀絲濾器而獲得的d I/IO14.87 529.54987.42326.21295.66295.16324.95664.79264.59714.31274.181004.07273.8159
3.71753.61893.54263.48313.41583.29703.18472.98262.88352.82922.63252.56252.22232.12241.9953其中d為晶面間距，I/IO為相對強度。
將本發(fā)明實施例1制得的α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體，實施例2制得的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體，以及按以前文獻方法制備的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯，置于室溫(20-25℃)條件下，測試穩(wěn)定性，數(shù)據(jù)如下

實施例3α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的制備將7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯17.7g和丙酮120ml加至反應(yīng)瓶中，然后進行攪拌并調(diào)溫至-5℃，5小時后加入吡啶3.0ml，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時；然后在0℃下向反應(yīng)瓶中滴加異丙醚100ml，攪拌1小時后，抽濾，并用異丙醚洗滌濾餅，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體15.0g，純度為97.3％，收率為96.4％。
實施例4α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的制備用二氯甲烷150ml代替實施例1的反應(yīng)溶劑丙酮120ml，其它條件同實施例1，制得α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧基對甲氧芐酯晶體14.7g，純度為96.6％，收率為94.5％。
實施例5α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的制備將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯10g、碘化鉀4.9g和丙酮120ml，加至反應(yīng)瓶中，0～5℃下攪拌同時加入吡啶2.5ml，攪拌下反應(yīng)15小時；然后向反應(yīng)瓶中滴加正己烷300ml，攪拌2小時后，抽濾，正己烷洗滌，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體15.1g，純度97.3％，收率97.1％。
實施例6α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的制備將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯10g、碘化鉀4.9g和丙酮120ml，加至反應(yīng)瓶中，攪拌并加熱至50℃，1小時后加入吡啶2.8ml，攪拌反應(yīng)12小時；然后向反應(yīng)瓶中滴加石油醚500ml，攪拌5小時后，抽濾，石油醚洗滌，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體14.6g，純度96.3％，收率93.9％。
實施例7β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯晶體的制備將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯10g、碘化鉀4.9g和丙酮320ml加至反應(yīng)瓶中，攪拌并加熱至50℃，1小時后加入吡啶3.5ml，攪拌反應(yīng)2小時；然后向反應(yīng)瓶中滴加乙醇50ml和異丙醚400ml混合溶劑，攪拌4小時后，抽濾，異丙醚洗滌，干燥后得到β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧基對甲氧芐酯晶體14.8g，純度98.6％，收率95.1％。
實施例8β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯晶體的制備將7-苯乙酰氨基3-氯甲基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯10g、碘化鉀4.9g和丙酮80ml，加至反應(yīng)瓶中，0～5℃攪拌，加入吡啶2.8ml，攪拌反應(yīng)15小時；然后向反應(yīng)瓶中滴加異丙醇22ml和石油醚300ml混合溶劑，攪拌2小時后，抽濾，石油醚洗滌，干燥后得到β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧基對甲氧芐酯晶體15.3g，純度98.7％，收率98.3％。
實施例9α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體的制備將50ml二氯甲烷加至7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯10g油狀物中，攪拌，調(diào)溫0-5℃，加入600ml異丙醚，攪拌5小時后，抽濾，并用異丙醚洗滌濾餅，干燥后得到α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯晶體8.9g，HPLC測試純度為97.2％，收率為91.8％。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯的制備方法， 其中X為碘或氯；其特征是，以7-苯乙酰氨基-3-鹵甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯為起始原料，其中鹵原子為氯或碘，在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯、碘化物加至有機溶劑中，再加入吡啶，反應(yīng)后經(jīng)分離得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯；或者在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，使7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯和吡啶在有機溶劑中反應(yīng)，然后經(jīng)分離得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯、碘化物和吡啶加入量的摩爾比為1∶1-3∶1-3；在起始原料為7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯時，7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯和吡啶加入量的摩爾比為1∶1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述的有機溶劑與7-苯乙酰氨基-3-鹵甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯重量比為1-501。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述有機溶劑為酮類、酯類、鹵代烴類、腈類溶劑或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是，所述的酮類溶劑為丙酮、丁酮或二乙酮；所述的酯類溶劑為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯；所述的鹵代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；所述的腈類溶劑為乙腈、丙腈、丁腈或戊腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述碘化物為堿金屬碘化物、堿土金屬碘化物或季銨碘化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是，所述的堿金屬碘化物為碘化鋰、碘化鈉或碘化鉀；所述的堿土金屬碘化物為碘化鈣；所述的季銨碘化物為四乙基碘化胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述反應(yīng)溫度控制在-30-100℃，反應(yīng)時間為0.5-48小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－頭孢菌素－4－羧酸對甲氧芐酯的制備方法。在有機溶劑存在下，以7－苯乙酰氨基－3－鹵甲基－3－頭孢菌素－4－羧酸對甲氧芐酯為起始原料，其與吡啶和/或碘化物反應(yīng)，生成7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－頭孢菌素－4－羧酸對甲氧芐酯。與已有技術(shù)相比，該方法簡化了工藝過程，易操作；在反應(yīng)完成后，用溶劑重結(jié)晶的方法，可以獲得純度高、穩(wěn)定性好的7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－頭孢菌素－4－羧酸對甲氧芐酯晶體；成本低，安全性好，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/48GK1740178SQ200510102730
公開日2006年3月1日 申請日期2003年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月22日
發(fā)明者馮勝昔, 龜山豐, 黃偉東, 深江一博, 李葵英, 劉曉紅 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司, 大塚化學(xué)株式會社