專利名稱：由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法。
背景技術(shù)：
苦參富含苦參生物堿類和苦參黃酮類活性成份，目前的研究主要集中在苦參生物堿方面，苦參生物堿是以苦參堿為代表的一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的生物堿，現(xiàn)已分離出23種生物堿，包括苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐醇、槐定堿、安那吉堿、巴普葉堿、苦參醇?jí)A等，苦參總堿具有多種生理活性，對(duì)于肝炎、病毒性心肌炎、腫瘤等均有抑制作用，在生物農(nóng)藥領(lǐng)域也有廣闊的應(yīng)用前景。國家藥監(jiān)局對(duì)于藥用苦參堿、氧化苦參堿提出了較高的標(biāo)準(zhǔn)，均要求純度大于98.0％，這對(duì)苦參堿系列產(chǎn)品的分離提純技術(shù)是一個(gè)挑戰(zhàn)。
發(fā)明專利“苦豆綜合利用法”(CN85108322A)通過酸處理苦豆去毒，再用酸溶液將生物堿依次反萃，但各種生物堿的物理化學(xué)性質(zhì)十分接近，單純依靠調(diào)節(jié)pH值難以得到高純度產(chǎn)品；發(fā)明專利“利用轉(zhuǎn)移氫化由槐果堿制備苦參堿的方法”(ZL00118510.1)通過在氧的存在下水合肼與槐果堿反應(yīng)制備苦參堿，但本身高純度槐果堿和苦參堿的分離提純就存在問題，由于氧化苦參堿和槐果堿的存在，所得苦參堿產(chǎn)品純度必然有限；發(fā)明專利“苦豆堿的制備工藝”(CN00136814.1)通過苦豆子總堿液直接萃取，得到苦豆堿粗品，重結(jié)晶得到純度大于98％的苦豆堿，該過程不可能實(shí)現(xiàn)苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐醇等的分離，所以98％的純度應(yīng)為生物總堿的含量，而不是單一化學(xué)組份的產(chǎn)品；發(fā)明專利“采用CO2超臨界萃取技術(shù)制備苦參堿水劑和苦參堿粉劑的方法”(CN02103757.4)通過超臨界萃取得到含量小于50％的苦參堿原粉，但葛發(fā)歡(中藥材，2003，26(6)426)等人的研究表明在不用夾帶劑的條件下，超臨界二氧化碳對(duì)于苦參堿幾乎不能提取，加入乙醇夾帶劑萃取效果也不理想，需要通過氨水堿化或引入非離子表面活性劑才能得到較高的收率，但氨水對(duì)超臨界裝置有較強(qiáng)的腐蝕作用，而表面活性劑與產(chǎn)品的完全分離又是一個(gè)較復(fù)雜的問題。
通過中空纖維膜超濾(鄭州工程學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，24(4)56)、陽離子交換樹脂(西北林學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，11(1)113)、微濾—大孔樹脂法(廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，19(4)334)分離苦參堿類生物堿的報(bào)道很多，但都存在操作成本高，生產(chǎn)批量小的問題。
苦參中生物堿主要以苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐果堿為主，經(jīng)檢測，三者的含量約占苦參總堿的95％以上。目前高純度苦參總堿系列產(chǎn)品的分離主要通過柱層析，工業(yè)生產(chǎn)存在批量小、成本高的問題，解決問題的突破口就在于催化加氫和選擇性氧化，通過反應(yīng)實(shí)現(xiàn)不同生物堿之間的轉(zhuǎn)化以簡化分離過程。大多數(shù)生物堿和各種有機(jī)酸以鹽的形式存在于植物體內(nèi)，若直接用溶劑提取，效果不甚理想，所以在提取前需要經(jīng)過一定的處理，使之脫離植物體，溶解于提取溶劑中。發(fā)明專利“從苦豆子制備苦參堿的工藝”(ZL96109730.2)直接通過堿液提取苦豆子，再通過苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷等萃取，鎳催化加氫，離心，蒸餾，重結(jié)晶得到苦參堿。作者雖然引入了加氫的概念，但生產(chǎn)工藝中采用堿液直接提取生物堿的效果并不很好，同時(shí)工藝過程采用70-120℃高溫，破壞了植物體內(nèi)的黃酮類組份，同時(shí)使植物原料中的氧化苦參堿發(fā)生脫氧，轉(zhuǎn)化為苦參堿。發(fā)明專利“一種無菌高純度氧化苦參堿的制備方法”(CN1687063A)用堿溶液提取苦參生物堿，然后利用超臨界二氧化碳從堿溶液中直接提取得到苦參總堿，加氫、氧化、結(jié)晶，得到產(chǎn)品，但是實(shí)踐證明超臨界二氧化碳對(duì)苦參生物堿的溶解度極為有限，而苦參生物堿在水溶液中都有較大的溶解度，所以該方法得到的產(chǎn)品產(chǎn)率低，而且引入超臨界技術(shù)，工藝成本高，產(chǎn)量受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種低成本生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法。
本發(fā)明是以苦參為原料首先在超聲振蕩作用下用醇酸或堿溶液提取苦參生物堿和苦參黃酮類活性物質(zhì)，提取液濃縮，加水，然后調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，濾餅經(jīng)處理可得到苦參總黃酮；濾液加酸調(diào)節(jié)pH≤3，脫脂，然后加堿調(diào)節(jié)pH≥11，有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相蒸發(fā)，脫色，結(jié)晶得到苦參總堿；苦參總堿通過催化加氫、雙氧水氧化，再經(jīng)重結(jié)晶得到純度大于98.0％氧化苦參堿，達(dá)到國家藥監(jiān)局苦參素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
植物體內(nèi)的苦參生物堿和各種有機(jī)酸結(jié)合形成鹽，所以提取前需要進(jìn)行堿化或酸化，使之轉(zhuǎn)化為游離堿或鹽，利用濃度差擴(kuò)散到提取液中來；苦參生物堿及其鹽類和苦參黃酮類物質(zhì)都易溶于低級(jí)醇類，但是苦參黃酮類物質(zhì)在酸性、中性或堿性極弱的水里溶解度很小，所以，利用水可以將苦參生物堿和黃酮類物質(zhì)分離開來。超聲振蕩提取可以在常溫下較短時(shí)間內(nèi)，提取完全，不但節(jié)省時(shí)間，方便操作控制，而且可以保護(hù)化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的黃酮類物質(zhì)不受破壞；結(jié)晶出來的總生物堿經(jīng)液相色譜分析發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿含量高達(dá)40％，氧化槐果堿達(dá)到20％，而苦參堿為20～35％。富含苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐果堿的乙醇溶液經(jīng)過催化加氫，雙氧水氧化，實(shí)現(xiàn)氧化槐果堿和苦參堿向氧化苦參堿的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)完成后得到的氧化苦參堿粗品經(jīng)液相色譜分析氧化苦參堿含量高于90％，再經(jīng)過兩步重結(jié)晶即可得到含量大于98％的氧化苦參堿。
本發(fā)明的具體操作步驟如下(1)粒度10～120目的苦參原料與醇的酸溶液或堿溶液以1∶3～10重量比例混合，在10～50℃，以19～200KHz頻率超聲振蕩20～60min；提取液濃縮，濃縮后的濃縮液體積與苦參原料質(zhì)量之比為0.5～2ml∶1g，加入濃縮液體積2～15倍的水，黃酮類物質(zhì)析出，苦參生物堿保留在溶液中；(2)將得到的苦參總堿溶液加酸調(diào)節(jié)pH≤3，用非極性溶劑脫脂；(3)將(2)脫脂后的水溶液加堿調(diào)節(jié)pH≥11，用有機(jī)溶劑萃取至水相沒有生物堿，有機(jī)相蒸干，加入結(jié)晶溶劑溶解，脫色，結(jié)晶；(4)將(3)得到的結(jié)晶以乙醇或甲醇溶解，加入催化劑，在0.1～0.3MPa，25～80℃，加氫反應(yīng)2～3個(gè)小時(shí)，過濾，濾液濃縮；濃縮液在5～30％的雙氧水水溶液中在10～50℃氧化，至氧化完全，加入還原劑還原過量的雙氧水，溶液蒸干，得到氧化苦參堿粗品；(5)將(4)得到的氧化苦參堿粗品加入到結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶，得到純度大于98.0％的氧化苦參堿。
在所述(1)步中，所述醇的堿溶液指用80～100wt％濃度的醇與濃氨水成醇∶氨水＝100∶0.2～2(ml/ml)的乙醇—氨水、甲醇—氨水溶液；醇的酸溶液指用80～100％的醇配成的pH值為3～6的乙醇—酸溶液或甲醇—酸溶液。
在所述(1)步中，醇酸溶液所用的酸為小分子的無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸、稀硝酸、稀硫酸、醋酸。
在所述步(2)中，所加入的酸為稀鹽酸、稀硫酸、醋酸或稀硝酸。
在所述(2)步中，脫脂用的非極性溶劑為低級(jí)醚、低級(jí)酯、鹵代烴、脂肪烴或芳香烴類物質(zhì)，優(yōu)選乙醚、乙酸乙酯、石油醚、氯仿或甲苯。
在所述(3)步中所用堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鈉等。
在所述(3)步中萃取用有機(jī)溶劑為鹵代烴、低級(jí)酯或者芳香烴類物質(zhì)。優(yōu)選氯仿、乙酸乙酯或甲苯。
在所述(3)步中脫色劑為活性炭或氧化鋁；結(jié)晶溶劑為酮、醚、醇或酯類物質(zhì)，優(yōu)選丙酮、乙醚、乙醇、甲醇或乙酸乙酯。
在所述(4)步中，所用加氫催化劑是指負(fù)載型Pt，Pd，Ni或蘭尼鎳；催化劑載體為硅膠、活性炭或氧化鋁。
在所述(4)步中所用還原劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫化鈉或二價(jià)鐵鹽。
在所述(5)步中，采用兩步結(jié)晶法，第一步結(jié)晶所用溶劑為低級(jí)酮、低級(jí)醚、低級(jí)酯類物質(zhì)等，優(yōu)選丙酮或乙醚；第二步結(jié)晶所用溶劑為低級(jí)醇等，優(yōu)選乙醇或甲醇。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下1.超聲常溫提取，不但可以縮短提取時(shí)間，不破壞苦參總黃酮類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而且在得到苦參堿的過程中，同時(shí)得到苦參總黃酮。
2.在不通過柱層析分離的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了高純度氧化苦參堿的提純，達(dá)到了國家藥監(jiān)局的苦參素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)降低了生產(chǎn)成本。
3.在苦參堿系列產(chǎn)品分離過程中引入催化加氫、選擇性氧化的概念，實(shí)現(xiàn)了氧化槐果堿和苦參堿向氧化苦參堿的轉(zhuǎn)化，簡化了分離工藝。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(1)1000ml 80wt％的乙醇中加入20ml氨水配成提取液，10～40目的苦參粉末100g加入到提取液，10℃超聲提取60min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；濃縮提取液至體積為200ml，加入400ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
(2)將(1)得到的生物堿溶液加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，加入150ml乙醚萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，乙醚合并蒸發(fā)回收。
(3)在(2)分液得到的水相中加入碳酸鈉攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至11，加入60ml的氯仿萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至生物堿萃取完全，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸干；得到生物總堿，加入10ml丙酮，加熱溶解，用0.5g氧化鋁脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.5g。
(4)將(3)得到的結(jié)晶溶解于乙醇，氧化鋁附載Pt催化加氫，控制壓力0.1MPa，80℃，通入氫氣加氫3h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用5％雙氧水氧化，溫度為50℃反應(yīng)至完全，加入硫代硫酸鈉反應(yīng)過量的雙氧水。
(5)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.0g。
(6)將(5)得到的粗品加熱溶于12ml丙酮，冷卻結(jié)晶；結(jié)晶加熱溶于4ml乙醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.3g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.3％的氧化苦參堿。
實(shí)施例2(1)800ml 90wt％甲醇加入10ml氨水配成提取液，40～80目的苦參粉末100g加入到提取液，30℃超聲提取40min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮使?jié)饪s液的體積為150ml，加入800ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
(2)將(1)得到的生物堿溶液加入醋酸調(diào)節(jié)pH值為2，加入200ml石油醚萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，石油醚合并蒸發(fā)回收。
(3)在(2)分液得到的水相中加入碳酸氫鈉攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至12，加入60ml甲苯萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至生物堿萃取完全，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸干，溶劑回收；得到生物總堿，加入80ml乙醚，加熱溶解，用0.5g氧化鋁脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.4g。
(4)將(3)得到的結(jié)晶溶解于甲醇，硅膠附載Pd催化加氫，控制壓力0.2MPa，60℃，通入氫氣加氫2h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用10％雙氧水氧化，溫度為30℃反應(yīng)至完全，加入亞硫酸鈉反應(yīng)過量的雙氧水。
(5)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.1g。
(6)將(5)得到的粗品加熱溶于10ml乙酸乙酯，冷卻結(jié)晶；結(jié)晶加熱溶于4ml甲醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.1g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.0％的氧化苦參堿。
實(shí)施例3(1)在500ml 95wt％的乙醇加入1ml氨水配成提取液，80～100目的苦參粉末100g加入到提取液，50℃超聲提取20min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮使?jié)饪s液的體積為100ml，加入800ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
將(1)得到的生物堿溶液加入硝酸調(diào)節(jié)pH值為1，加入80ml氯仿萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，氯仿合并蒸發(fā)回收。
(2)(2)分液得到的水相中加入氫氧化鈉攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至13，加入60ml乙酸乙酯萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至生物堿萃取完全，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸干；得到生物總堿，加入4ml乙醇，加熱溶解，用0.1g活性炭脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.6g。
(3)將(3)得到的結(jié)晶溶解于甲醇，活性炭附載Ni催化加氫，控制壓力為0.3MPa，25℃，通入氫氣加氫3h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用20％雙氧水氧化，溫度為20℃反應(yīng)至完全，加入硫化鈉反應(yīng)過量的雙氧水。
(4)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.2g。
(5)將(5)得到的粗品加熱溶于40ml乙醚，冷卻結(jié)晶；結(jié)晶加熱溶于4ml乙醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.4g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.5％的氧化苦參堿。
實(shí)施例4(1)80wt％甲醇加入鹽酸配成1000mlpH值為5的提取液，80～120目的苦參粉末100g加入到提取液，10℃超聲提取40min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮使?jié)饪s液的體積為150ml，加入600ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
(2)將(1)得到的生物堿溶液加入硫酸調(diào)節(jié)pH值為2，加入80ml氯仿萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，氯仿合并蒸發(fā)回收。
(3)在(2)分液得到的水相中加入氫氧化鉀攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至11，加入60ml氯仿萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至生物堿提取完全，旋轉(zhuǎn)蒸干，溶劑回收；得到生物總堿，加入5ml的甲醇，加熱溶解，用0.1g活性炭脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.8g。
(4)將(3)得到的結(jié)晶溶解于乙醇，蘭尼鎳催化加氫，控制壓力為0.3MPa，40℃，通入氫氣加氫2h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用30％雙氧水氧化，溫度為10℃反應(yīng)至完全，加入氯化亞鐵反應(yīng)過量的雙氧水。
(5)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.4g。
(6)將(5)得到的粗品加熱溶于12ml丙酮，冷卻結(jié)晶；得到結(jié)晶加熱溶于4ml乙醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.3g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.2％的氧化苦參堿。
實(shí)施例5(1)90wt％乙醇中加入硝酸配成800mlpH值為4的提取液，10～40目的苦參粉末100g加入到提取液，30℃超聲提取30min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮使?jié)饪s液的體積為50ml，加入700ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
(2)將(1)得到的生物堿溶液加入硝酸調(diào)節(jié)pH值為1，加入100ml乙酸乙酯萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，乙酸乙酯合并蒸發(fā)回收。
(3)在(2)分液得到的水相中加入氫氧化鈣攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至13，加入100ml乙酸乙酯萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至生物堿萃取完全，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸干，溶劑回收；得到生物總堿，加入6ml乙酸乙酯，加熱溶解，用0.5g氧化鋁脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.5g。
(4)將(3)得到的結(jié)晶溶解于甲醇，蘭尼鎳催化加氫，控制壓力為0.1MPa，60℃，通入氫氣加氫3h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用20％雙氧水氧化，溫度為20℃反應(yīng)至完全，加入硫酸亞鐵反應(yīng)過量的雙氧水。
(5)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.3g。
(6)將(5)得到的粗品加熱溶于40ml乙醚，冷卻結(jié)晶；得到結(jié)晶加熱溶于4ml甲醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.5g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.1％的氧化苦參堿。
實(shí)施例6(1)在無水甲醇加入硝酸配成1000mlpH值為5的提取液，40～80目的苦參粉末100g加入到提取液，20℃超聲提取50min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮使?jié)饪s液的體積為50ml，加入500ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
(2)將(1)得到的生物堿溶液加入硝酸調(diào)節(jié)pH值為0.5，加入150石油醚萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，石油醚合并蒸發(fā)回收。
(3)在(2)分液得到的水相中加入氫氧化鈉攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至11，加入60ml氯仿萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至完全萃取生物堿，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸干，溶劑回收；得到生物總堿，加入10ml丙酮，加熱溶解，用0.5g氧化鋁脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.6g。
(4)將(3)得到的結(jié)晶溶解于乙醇，硅膠附載Ni催化加氫，控制壓力為0.2MPa，40℃，通入氫氣加氫2h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用5％雙氧水氧化，溫度為50℃反應(yīng)至完全，加入亞硫酸鈉反應(yīng)過量的雙氧水。
(5)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.0g。
(6)將(5)得到的粗品加熱溶于12ml丙酮，冷卻結(jié)晶；得到結(jié)晶加熱溶于4ml甲醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.4g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.6％的氧化苦參堿。
實(shí)施例7(1)在95wt％甲醇加入硫酸配成400mlpH值為3的提取液，40～80目的苦參粉末100g加入到提取液，20℃超聲提取40min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮使?jié)饪s液的體積為500ml，加入750ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
(2)將(1)得到的生物堿溶液加入硫酸調(diào)節(jié)pH值為2，加入150ml乙醚萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，乙醚合并蒸發(fā)回收。
(3)在(2)分液得到的水相中加入碳酸氫納攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至11，加入60ml甲苯萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至完全萃取生物堿，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸干，溶劑回收；得到生物總堿，加入80ml乙醚，加熱溶解，用0.5g氧化鋁脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.8g。
(4)將(3)得到的結(jié)晶溶解于以甲醇，活性炭附載Pd催化加氫，控制壓力為0.3MPa，50℃，通入氫氣加氫2h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用10％雙氧水氧化，溫度為40℃反應(yīng)至完全，加入硫代硫酸鈉反應(yīng)過量的雙氧水。
(5)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.5g。
(6)將(5)得到的粗品加熱溶于10ml乙酸乙酯，冷卻結(jié)晶；得到結(jié)晶加熱溶于4ml甲醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.2g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.1％的氧化苦參堿。
實(shí)施例8(1)在無水乙醇中加入醋酸配成800mlpH值為6的提取液，將80～120目的苦參粉末100g加入到提取液，50℃超聲提取40min，靜置，過濾，濾渣用上述提取液洗滌三次，合并濾液和洗滌液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮使?jié)饪s液的體積為50ml，加入700ml水，黃酮類物質(zhì)析出，過濾得到固體苦參總黃酮和生物堿水溶液。
(2)將(1)得到的生物堿溶液加入醋酸調(diào)節(jié)pH值為2，加入60ml甲苯萃取脫脂，分液，如此脫脂分液三次，甲苯合并蒸發(fā)回收。
(3)在(2)分液得到的水相中加入碳酸氫納攪拌溶解調(diào)節(jié)pH值至13，加入60ml甲苯萃取生物堿，分液，重復(fù)操作至生物堿萃取完全，合并有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸干，溶劑回收；得到生物總堿，加入10ml乙酸乙酯，加熱溶解，用0.5g氧化鋁脫色，熱過濾，放置于0℃的環(huán)境結(jié)晶，得苦參總堿3.4g。
(4)將(3)得到的結(jié)晶溶解于乙醇，氧化鋁附載Pt催化加氫，控制壓力為0.3，30℃，通入氫氣加氫3h，過濾，濾液濃縮，溶于水中，用5％雙氧水氧化，溫度為50℃反應(yīng)至完全，加入亞硫酸鈉反應(yīng)過量的雙氧水。
(5)將(4)得到的溶液減壓蒸餾，干燥得到氧化苦參堿粗品3.1g。
(6)將(5)得到的粗品加熱溶于12ml丙酮，冷卻結(jié)晶；得到結(jié)晶加熱溶于4ml乙醇，冷卻結(jié)晶，得透明晶體2.5g，經(jīng)液相色譜分析，含量為98.0％的氧化苦參堿。
權(quán)利要求
1.一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于包括如下步驟(1)粒度10～120目的苦參原料與醇的酸溶液或堿溶液以1∶3～10重量比例混合，在10～50℃，以19～200KHz頻率超聲振蕩20～60min；提取液濃縮，濃縮后的濃縮液體積與苦參原料質(zhì)量之比為0.5～2ml∶1g，加入濃縮液體積2～15倍的水，黃酮類物質(zhì)析出，苦參生物堿保留在溶液中；(2)將得到的苦參總堿溶液加酸調(diào)節(jié)pH≤3，用非極性溶劑脫脂；(3)(2)脫脂后的水溶液加堿調(diào)節(jié)pH≥11，用有機(jī)溶劑萃取至水相沒有生物堿，有機(jī)相蒸干，加入結(jié)晶溶劑溶解，脫色，結(jié)晶；(4)將(3)得到的結(jié)晶以乙醇或甲醇溶解，加入催化劑，在0.1～0.3MPa，25～80℃，加氫反應(yīng)2～3個(gè)小時(shí)，過濾，濾液濃縮；濃縮液在5～30％的雙氧水水溶液中在10～50℃氧化，至氧化完全，加入還原劑還原過量的雙氧水，溶液蒸干，得到氧化苦參堿粗品；(5)將(4)得到的氧化苦參堿粗品加入到結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶，得到氧化苦參堿。
2.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(1)步中醇的堿溶液是用80～100wt％濃度的醇與濃氨水配成醇∶氨水體積比為100∶0.2～2的乙醇-氨水、甲醇-氨水溶液。
3.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(1)步中醇的酸溶液是用80～100％的醇配成的pH值為3～6的乙醇-酸溶液或甲醇-酸溶液。
4.如權(quán)利要求3所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述酸溶液鹽酸、稀硝酸、稀硫酸或醋酸。
5.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述步(2)中加入的酸為稀鹽酸、稀硫酸、醋酸或稀硝酸。
6.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(2)步中的非極性溶劑為低級(jí)醚、低級(jí)酯、鹵代烴、脂肪烴或芳香烴類物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求6所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于非極性溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、氯仿或甲苯。
8.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(3)步中的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
9.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(3)步中的有機(jī)溶劑為鹵代烴、低級(jí)酯或者芳香烴類物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求9所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑氯仿、乙酸乙酯或甲苯。
11.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(3)步中脫色劑為活性炭或氧化鋁。
12.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(3)步中結(jié)晶溶劑為酮、醚、醇或酯類物質(zhì)。
13.如權(quán)利要求12所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于結(jié)晶溶劑為丙酮、乙醚、乙醇、甲醇或乙酸乙酯。
14.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(4)步中加氫催化劑是指負(fù)載型Pt，Pd，Ni或蘭尼鎳，催化劑載體為硅膠、活性炭或氧化鋁。
15.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(4)步中的還原劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫化鈉或二價(jià)鐵鹽。
16.如權(quán)利要求1所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述(5)步中采用兩步結(jié)晶法，第一步結(jié)晶所用溶劑為低級(jí)酮、低級(jí)醚或低級(jí)酯類物質(zhì)，優(yōu)選丙酮或乙醚；第二步結(jié)晶所用溶劑為低級(jí)醇。
17.如權(quán)利要求16所述的一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法，其特征在于所述第一步結(jié)晶所用溶劑為丙酮或乙醚；第二步結(jié)晶所用溶劑為乙醇或甲醇。
全文摘要
一種由苦參生產(chǎn)高純度氧化苦參堿的方法是將苦參原料與醇的酸溶液或堿溶液混合，以超聲振蕩，提取液濃縮后加水，黃酮類物質(zhì)析出，在有苦參生物堿的溶液中加酸調(diào)節(jié)pH≤3，用非極性溶劑脫脂；脫脂后的水溶液加堿調(diào)節(jié)pH≥11，用有機(jī)溶劑萃取，加入結(jié)晶溶劑溶解，脫色，結(jié)晶；結(jié)晶以乙醇或甲醇溶解，加入催化劑反應(yīng)，過濾，得到氧化苦參堿粗品，再加入到結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶，得到氧化苦參堿。本發(fā)明具有在得到苦參堿的過程中，同時(shí)得到苦參總黃酮。簡化了分離工藝。易于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)降低了生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)了高純度氧化苦參堿提純的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D455/00GK1793142SQ20051004824
公開日2006年6月28日 申請日期2005年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月27日
發(fā)明者侯相林, 鄧天昇, 齊永琴, 杜俊民 申請人:中國科學(xué)院山西煤炭化學(xué)研究所