專利名稱：制備4－氨基－1－異丁基－1H－咪唑[4,5－c]－喹啉(咪喹莫特)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑[4，5-c]-喹啉的合成方法。本發(fā)明還涉及通過新馬來酸鹽的新純化方法。
背景技術(shù)：
咪喹莫特，4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)是免疫反應(yīng)修飾劑，用于治療如生殖器疣的病毒感染。咪喹莫特在美國專利4689338和5238944中公開，具有結(jié)構(gòu)(VIII)。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知幾種方法用于制備咪喹莫特(VIII)。
在WO2004/011462 A1、WO2004/009593 A1中公開了將1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(II)轉(zhuǎn)化為1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)的方法，其使用在甲苯作為溶劑中的過乙酸。這種轉(zhuǎn)化在WO92/15581、WO9206093和US5175296中也有報道，其組合使用甲酸和過乙酸。然而，由于產(chǎn)率低、反應(yīng)不完全，需要開發(fā)一種較溫和條件下的氧化方法。
已報道的在先技術(shù)中描述了多種制備4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑[4，5-c]-喹啉(VIII)(即咪喹莫特)的方法，其中描述了三種在4位引入氨基官能團(tuán)的方法。第一種方法是用氨、二芐氨或疊氮基團(tuán)對離去基團(tuán)(如Cl或三氟甲磺酸鹽(triflate))進(jìn)行親核取代。第二種是通過在0-5℃下、在甲苯磺酰氯存在下1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)與氫氧化銨或其鹽反應(yīng)。第三種報道的方法是通過1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物與苯甲酰異氰酸酯反應(yīng)。
專利WO2004/009593、WO92/06093和美國專利5395937、5756747、4988815、5602256、5578727、4698348、4689388及歐洲專利EP145340、EP0385630、EP310950、JP04193866以及其中的實(shí)施例描述了親核取代反應(yīng)。
在WO97/48704中，通過4-氯衍生物與疊氮化鈉的反應(yīng)來引入氨基，由此獲得四唑部分。用三苯基膦處理該四唑部分得到4-氨基衍生物。
在美國專利5395937中三氟甲磺酸衍生物與二芐胺反應(yīng)產(chǎn)生4-二芐基氨衍生物。接下來的催化反應(yīng)在4-位產(chǎn)生所需的氨基官能團(tuán)。
美國專利5756747公開了用氨對相應(yīng)的4-氯衍生物進(jìn)行親核取代，它是通過借助4-羥基衍生物對1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)進(jìn)行異構(gòu)化，接著與POCl3反應(yīng)來制備的。有幾件專利公開了在高溫高壓下用氨對4-氯-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(V)進(jìn)行親核取代。這些專利包括US4988815、US5602256、US5578727、US4698348、US4689388、EP145340、EP0385630、EP310950及JP04193866。
專利WO2004/009593、US2004138459公開了通過借助1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-4-苯鄰二甲酰亞胺中間體(即苯二(甲)酰亞氨基保護(hù)基團(tuán))在4-位引入氨基來制備4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)(即咪喹莫特)的方法。
WO92/06093公開了在甲苯磺酰氯存在下，在0至5℃下1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)與氫氧化銨或銨鹽反應(yīng)來得到咪喹莫特。
WO 92/15581涉及1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)與苯甲酰異氰酸酯反應(yīng)，接下來水解產(chǎn)生咪喹莫特(VIII)。
在WO2004/009593、US4689338中描述了借助形成藥用鹽，即，使用HCl、H2SO4、H3PO4、HNO3和甲烷磺酸來純化咪喹莫特。仍然存在對以高產(chǎn)率、高純度制備4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)，即咪喹莫特的需求。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是開發(fā)制備咪喹莫特的簡單方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供簡單的、可大規(guī)模實(shí)施的純化方法。
本發(fā)明的又一個目的是生產(chǎn)高純度的咪喹莫特(VIII)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供制備4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)的方法，包括1)1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(II)與過酸，優(yōu)選間-氯過苯甲酸在有機(jī)溶劑中的反應(yīng)，基本上得到較純凈的1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)。進(jìn)一步將其純化為它的鹽酸鹽(IV)。
2)通過用磷酰氯處理，將5-N-氧化物鹽酸鹽(IV)轉(zhuǎn)化為4-氯衍生物(V)。
3)本發(fā)明的另一方面涉及通過化合物[4-氯-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(V)]與堿金屬鹵化物，優(yōu)選碘化鈉反應(yīng)來生產(chǎn)相應(yīng)的4-碘衍生物(VI)，再用氨處理將其轉(zhuǎn)化為(VIII)，來制備4-氨基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)的方法。
4)以藥物上可接受的馬來酸鹽(VII)的形式分離產(chǎn)物VIII。
5)最后在甲醇氨中將咪喹莫特馬來酸鹽(VII)轉(zhuǎn)化為咪喹莫特(VIII)，經(jīng)HPLC分析具有純度大于99.5％。
本發(fā)明的這些方面和其它方面現(xiàn)將參考本發(fā)明下面的詳細(xì)說明來更具體描述。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及制備咪喹莫特，即式(VIII)的4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉的方法。然而，本發(fā)明的方法可以用于制備式(VIII)和它的衍生物范圍內(nèi)的任何化合物，包括美國專利5756747、5395937、4689338、EP385630、WO97/48704、WO92/06093及WO92/15581中公開的那些，這些專利作為參考完整地引入。
通過用甲酸處理3-氨基-4-(異丁基氨基)-喹啉(I)使其環(huán)化，由此得到1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(II)。通過本領(lǐng)域任何已知方法滿意的產(chǎn)率，這些已知方法，包括作為參考完整引入的專利WO 92/06093和US 5175296中公開的那些。
4-碘-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉，即(VI)通過4-氯-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(V)與堿金屬鹵化物如碘化鈉反應(yīng)制備。
式(III)的1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物可通過本領(lǐng)域中已知的任何方法得到，這些已知方法包括作為參考完整引入的美國專利5756747、WO92/06093、WO92/15581中公開的那些。在這里使用間-氯過苯甲酸獲得。優(yōu)選的溶劑是碳鏈中可以優(yōu)選C1-C4的脂肪族烷基酯。優(yōu)選乙酸乙酯用作溶劑。該反應(yīng)優(yōu)選在20至80℃，更優(yōu)選40至80℃，最優(yōu)選約70℃下進(jìn)行。優(yōu)選在1至3小時，更優(yōu)選1至2小時，最優(yōu)選約1小時30分內(nèi)加入間-氯過苯甲酸。當(dāng)通過TLC檢測不到1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(II)時，反應(yīng)完成。當(dāng)反應(yīng)完成時，過濾除去過量的間-氯過苯甲酸，含有1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)化合物的有機(jī)層用乙酸乙酯洗，并進(jìn)一步濃縮。與在專利WO2004/011462A1、WO2004/009593A1、WO92/15581、WO9206093、US5175296中公開的已報道的參考比較，本反應(yīng)很清潔，且得到產(chǎn)率高。
通過在8％的鹽酸醇溶液中制備它的鹽酸鹽(IV)來純化1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)。優(yōu)選的醇為C1-C4的脂族醇。最優(yōu)選使用乙醇。
形成鹽酸鹽在5至20℃，更優(yōu)選10至20℃，最優(yōu)選10至15℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)形成鹽酸鹽完成時，將產(chǎn)物(IV)過濾，并用乙醇洗滌。
式(V)的中間體4-氯-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉，通過式(IV)的1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物鹽酸鹽與磷酰氯，在非質(zhì)子溶劑，即二甲基甲酰胺中，以本領(lǐng)域任何已知的方法，包括作為參考完整引入的美國專利US4689338中公開的方法反應(yīng)得到。
新中間體4-碘-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VI)，通過4-氯-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(V)在脂族酮中優(yōu)選堿金屬鹵化物通過鹵素交換反應(yīng)制備。該反應(yīng)優(yōu)選在碘化鈉存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在丙酮作為溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選25至35℃的溫度下進(jìn)行約8-10小時的時間。該新穎的化合物用其M.P.、1H NMR和質(zhì)譜表征。
在倒數(shù)第二階段，將4-碘-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VI)轉(zhuǎn)化為咪喹莫特(粗產(chǎn)物)，將其以其馬來酸鹽(VII)的形式純化以提供式(VIII)的本發(fā)明的化合物。該反應(yīng)在氫氧化銨或優(yōu)選氨存在下進(jìn)行。
接下來將咪喹莫特(粗產(chǎn)物)在含水醇中轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的馬來酸鹽(VII)。反應(yīng)在脂族醇，最優(yōu)選甲醇中進(jìn)行。醇∶水的比例為2∶1。鹽的形成優(yōu)選在60至90℃下進(jìn)行。
路徑-I 馬來酸鹽的形成在2至3小時完成，然后將反應(yīng)物料緩慢冷卻至25-35℃，這時咪喹莫特馬來酸鹽(VII))結(jié)晶出來。該產(chǎn)物通過過濾分離。咪喹莫特馬來酸鹽(VII)以高產(chǎn)率(～90％)和高純度(～99％，由HPLC測定)獲得。咪喹莫特馬來酸鹽(VII)優(yōu)選在水、甲醇、氨水的混合物中獲得。為中和鹽，將反應(yīng)物料優(yōu)選加熱至60-80℃，更優(yōu)選70℃。在堿性pH(～9-11)下，沉淀出灰白色咪喹莫特(VIII)。將反應(yīng)物料先冷卻至25-30℃，最后冷卻至8-10℃，此時沉淀出純咪喹莫特。通過HPLC測定，產(chǎn)品純度提高到99％-99.5％。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)施例1制備1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(II)將3-氨基-4-異丁基氨基喹啉(215gm，1.0摩爾)溶解在甲酸(1000ml)中，進(jìn)一步將反應(yīng)物料回流至110-115℃?；亓骶S持8至10小時。反應(yīng)完成后將過量的甲酸減壓除去，將3.5L水加入濃縮的物料中。在20℃下將該稀釋的物料用30％的NaOH堿化至pH(10-11)。將反應(yīng)物料進(jìn)一步冷卻至10℃，再攪拌3小時，得到固體。將固體過濾，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(221gm，98％)，為白色固體。
M.P. 91至94℃MS-(m/z) M+2261HNMR(200MHz，DMSO D6) 實(shí)施例2制備1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物.HCl(IV)將來自實(shí)施例1的化合物(220gm，0.978摩爾)加入乙酸乙酯(1760ml)中。將反應(yīng)物料加熱到60-65℃使其溶解。于60-65℃下在2-3小時內(nèi)分批加入間-氯過苯甲酸(485gm，70％，1.377摩爾)，將該溫度維持6-8小時。反應(yīng)完成后，將上面的水層分離出。然后將下面的有機(jī)層在真空下濃縮。在10-15℃下向該濃縮的物料中加入8％的乙醇鹽酸(450ml)。將沉淀出的鹽酸鹽過濾，用乙酸乙酯洗滌，并干燥獲得標(biāo)題產(chǎn)物(255gm，94％)。
M.P. 200-204℃MS-(m/z) M+2411HNMR(200MHz，DMSO D6) 實(shí)施例3制備4-氯-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(V)然后，于20℃下將來自實(shí)施例2的化合物(100gm，0.3603摩爾)和磷酰氯(157gm)加入N，N-二甲基甲酰胺(600ml)中。所得溶液于20℃下攪拌30分鐘，再加熱至80℃，加熱2小時。將所得懸浮液浸入3.0L冷水中，用30％氫氧化鈉溶液堿化至pH9-10。將沉淀出的固體過濾，水洗，干燥，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(70gm，74％)。
M.P. 134至136℃
MS-(m/z) M+2611HNMR(200MHz，DMSO D6)

實(shí)施例4制備4-碘-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VI)將來自實(shí)施例3的化合物(50gm，0.19摩爾)加入丙酮(200ml)中。然后將單獨(dú)制備的碘化鈉丙酮溶液(即200ml丙酮中28gm)滴加到反應(yīng)物質(zhì)中，在25-30℃下維持8小時。將沉淀出的氯化鈉濾出，將丙酮真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
M.P. 125至127℃MS-(m/z) M+3511HNMR(200MHz，DMSO D6)

實(shí)施例5制備咪喹莫特(粗產(chǎn)物)將來自實(shí)施例4的化合物(67gm，0.1903摩爾)加入到高壓反應(yīng)器(即高壓釜)中的750ml 15％甲醇氨溶液中，加熱至150-155℃(～20Kg壓力)。然后將反應(yīng)物料維持在該溫度下，使所有的產(chǎn)物都沉淀出。將沉淀出的固體濾出，用50ml甲醇洗滌。將產(chǎn)物在55-60℃下干燥8小時，得到標(biāo)題產(chǎn)物(40gm，86％)。
A部分制備4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉馬來酸鹽(VII)將來自實(shí)施例5的化合物(35gm，0.145摩爾)加入到350ml甲醇與175ml水的混合物中。接著，將35gm(0.3017摩爾)馬來酸一次加入。將該反應(yīng)物料加熱至回流溫度74℃。加入木炭并維持反應(yīng)物料0.5小時。用20ml熱甲醇洗hyflo床，將該熱反應(yīng)物料過濾通過hyflo床。然后將濾液緩慢冷卻至RT，再在1小時內(nèi)冷卻至8-10℃。過濾沉淀出的產(chǎn)物，用20ml甲醇洗滌。產(chǎn)物在55-60℃下干燥(47.2gm，91％)。
M.P.190至192℃MS-(m/z)M+2411HNMR(200MHz，DMSO D6)

B部分制備4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)將來自實(shí)施例6的化合物(47.2gm，0.132摩爾)加入到350ml甲醇和175ml水的混合物中。將該反應(yīng)物料加熱至75℃，進(jìn)一步加入3.5gm木炭，維持0.5小時。將該熱反應(yīng)物料通過hyflo床過濾，接著加入25％氨水(40ml)至堿性pH。沉淀出的產(chǎn)物過濾，水洗，干燥，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(31.4gm，89.7％)。
M.P. 292至294℃MS-(m/z) M+2411HNMR(200MHz，DMSO D6)

權(quán)利要求
1.制備4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)的方法，其包括a.在有機(jī)溶劑中用過酸氧化1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(II)得到1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉-5-N-氧化物(III)；b.以其鹽酸鹽(IV)純化；c.用氯化試劑將5-N-氧化物鹽酸鹽(IV)轉(zhuǎn)化為4-氯衍生物(V)；d.在溶劑介質(zhì)中4-氯-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(V)與堿金屬鹵化物反應(yīng)，得到相應(yīng)的4-碘衍生物(VI)；e.用酒精氨處理，將所述4-碘衍生物(VI)轉(zhuǎn)化為(VIII)；f.以藥物上可接受的馬來酸鹽(VII)的形式分離產(chǎn)物VIII，和g.將咪喹莫特馬來酸鹽(VII)轉(zhuǎn)化為咪喹莫特。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，用于氧化的所述過酸是間-氯過苯甲酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其中，用于氧化的所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3所述的方法，其中，所述氧化在約60℃-70℃進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2至4所述的方法，其中，所述氧化反應(yīng)在約6-10小時內(nèi)完成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述5-N-氧化物(III)通過在乙醇鹽酸中制備它的鹽酸鹽(IV)來純化。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，用于將5-N-氧化物鹽酸鹽(IV)轉(zhuǎn)化為4-氯衍生物(V)的所述氯化試劑是磷酰氯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述堿金屬鹵化物優(yōu)選碘化鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1和8所述的方法，其中，該反應(yīng)在丙酮中進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述4-碘衍生物轉(zhuǎn)化為咪喹莫特在甲醇氨中進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1和10所述的方法，其中，所述反應(yīng)在140℃-155℃和15-20Kg壓力下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、10至11所述的方法，其中，所述反應(yīng)在約8小時內(nèi)完成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑[4，5-c]-喹啉馬來酸鹽(VII)的制備在含水甲醇中進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求13所述的方法，其中，該反應(yīng)溫度為約70℃-80℃。
15.根據(jù)權(quán)利要求1、13和14所述的方法，其中，該產(chǎn)物(VII)在8-10℃下分離。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、13至15所述的方法，其中，獲得的產(chǎn)物的純度大于99％。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑[4，5-c]-喹啉馬來酸鹽(VII)轉(zhuǎn)化為4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)在含水甲醇中進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求1和17所述的方法，其中，獲得的產(chǎn)物的純度大于99.5％。
19.化合物4-碘-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VI)用1HNMR、質(zhì)譜和M.P.表征。
20.化合物4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉馬來酸鹽(VII)用1H NMR、質(zhì)譜和M.P.表征。
21.一種4-氨基-1-異丁基-1H-咪唑-[4，5-c]-喹啉(VIII)的制備方法，基本參照前述實(shí)施例1至5所述。
全文摘要
一種制備咪喹莫特的方法，其包括將1－異丁基－1H－咪唑喹啉喹啉(II)氧化得到1－異丁基－1H－咪唑－[4，5－c]－喹啉－5－N－氧化物(III)，將其以它的鹽酸鹽的純形式(IV)分離，接著轉(zhuǎn)化為4－氯衍生物(V)，再轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的新中間體4－碘衍生物(VI)，將此新的中間體轉(zhuǎn)化為咪喹莫特(VIII)，并通過它的新馬來酸鹽來純化。
文檔編號C07D471/04GK101048404SQ200480044109
公開日2007年10月3日 申請日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日
發(fā)明者范卡蘇布拉馬尼安·拉德哈克里施南·塔魯爾, 蘇萊施·莫汗德夫·卡達(dá)姆, 安尼爾·普魯施歐塔姆·朝什, 撒琴·巴班·伽夫哈那 申請人:Usv有限公司