專利名稱：煙酰胺衍生物及其作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及諸如煙酰胺衍生物的硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑，并且還涉及這類化合物在治療和/或預(yù)防多種人類疾病中的用途，所述人類疾病包括那些由硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選SCD1，尤其是與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等疾病。
背景技術(shù)：
?；ワ柡兔复呋瘉碜陨攀硜碓椿蚋闻K中從頭合成的脂肪酸中的雙鍵的形成。哺乳動物合成至少三種不同鏈長特異性的脂肪酸去飽和酶，該脂肪酸去飽和酶催化δ-9、δ-6和δ-5位上雙鍵的引入。硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCDs)在飽和脂肪酸的C9-C10位上引入雙鍵。優(yōu)選的底物是分別轉(zhuǎn)化為棕櫚油?；?CoA(16∶1)和油酰基-CoA(18∶1)的棕櫚酰-CoA(16∶0)和硬脂酰-CoA(18∶0)。所得到的單不飽和脂肪酸是結(jié)合為磷脂、甘油三酯和膽固醇酯的底物。
已經(jīng)克隆了大量哺乳動物的SCD基因。例如，已經(jīng)從大鼠中克隆了兩個基因(SCD1、SCD2)并且從小鼠中分離出四個SCD基因(SCD1、2、3和4)。雖然自從19世紀70年代就已經(jīng)知道了SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化學(xué)作用(Jeffcoat，R.et al.，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但是直至最近才直接暗含了其在人類疾病過程中的基本生化作用。
在人類中已表征出單一的SCD基因，SCD1。Brownlie等人的公布的PCT專利申請WO 01/62954中描述了SCD1，本文引入其公開的全部內(nèi)容作為參考。最近已經(jīng)鑒定了第二種人SCD亞型，并且因為其與大鼠或小鼠的亞型具有很少的序列同源性，故而將其命名為人SCD5或hSCD5(公布的PCT專利申請WO 02/26944，本文引入其全部內(nèi)容作為參考)。
迄今為止，已知了特異性地抑制或調(diào)節(jié)SCD活性的非小分子的類似藥物的化合物。歷史上曾經(jīng)使用某些長鏈碳氫化合物來研究SCD活性。已知的實例包括硫代脂肪酸、環(huán)丙烯類脂肪酸、以及某些共軛亞油酸異構(gòu)體。特別地，順-12，反-10-共軛亞油酸被認為抑制SCD酶活性并且減少了SCD1 mRNA的豐度，而順-9，反-11-共軛亞油酸卻不能。還已知諸如在梧桐(stercula)籽和棉花籽中發(fā)現(xiàn)的環(huán)丙烯類脂肪酸抑制SCD活性。例如，梧桐酸(8-(2-辛基環(huán)丙基)辛酸)和錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙基)庚酸)分別是在C9-C10位上具有環(huán)丙多烯環(huán)的C18和C16衍生物。這些物質(zhì)被認為通過與酶的直接相互作用來抑制SCD的酶活性，因此抑制δ-9去飽和作用?？梢砸种芐CD活性的其它物質(zhì)包括諸如9-硫代硬脂酸(也被稱為8-壬基硫代辛酸)等硫代脂肪酸和具有亞磺酰基(sulfoxy)部分的其它脂肪酸。
這些已知的δ-9去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑不能用于治療與SCD1相關(guān)的疾病和病癥。已知的SCD抑制劑化合物對SCD或δ-9去飽和酶均不具有選擇性，因為它們還抑制其它去飽和酶和酶。硫代脂肪酸、共軛亞油酸和環(huán)丙烯類脂肪酸(錦葵酸和蘋婆酸)既不能以合理的生理劑量進行應(yīng)用，它們也不是SCD1生物活性的特異性抑制劑，然而它們卻顯示出對其它去飽和酶的交叉抑制作用，尤其是環(huán)丙烯類脂肪酸對δ-5和δ-6去飽和酶的交叉抑制。
缺乏SCD酶活性的小分子抑制劑是主要的科學(xué)和醫(yī)藥學(xué)挫折，因為現(xiàn)在引入注目的證據(jù)表明SCD活性直接涉及普通人類疾病過程例如參見，Attie，A.D.et al.，“Relationship between stearoyl-CoAdesaturase activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia”(人類和小鼠高甘油三酸酯血癥中硬脂酰輔酶A去飽和酶活性和血漿甘油三酯間的關(guān)系)，J. Lipid Res.(2002)Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.et al.，“Role for stearoyl-CoAdesaturase-1 in leptin-mediated weight loss”(硬脂酰輔酶A去飽和酶-1在瘦素介導(dǎo)的體重減輕中的作用)，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.et al.，“Loss of stearoyl-CoA desaturase-1function protects mice against adiposity”(硬脂酰輔酶A去飽和酶-1功能的喪失保護小鼠免于肥胖)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。
通過提供可用于調(diào)節(jié)SCD活性并且調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，尤其是血漿脂質(zhì)水平的一類新化合物，本發(fā)明解決了上述問題，所述化合物可以用于治療SCD介導(dǎo)的疾病，如與血脂異常相關(guān)的疾病以及脂質(zhì)代謝紊亂，尤其治療與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等疾病。
相關(guān)文獻美國專利第6,677,452號公開了新的吡啶羧酰胺或吡啶磺酰胺衍生物化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供使用煙酰胺衍生物調(diào)節(jié)硬脂酰輔酶A去飽和酶活性的方法。還包括含有這類衍生物的藥物組合物。
因此，本發(fā)明的一目的是提供治療哺乳動物的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括將治療有效量的通式(I)化合物對需要該化合物的所述哺乳動物給藥 其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1是氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基(aralkenyl)或環(huán)烴基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3選自氫、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及R10是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；所述化合物可以是單一的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物、或是互變異構(gòu)體；或者是其藥物可接受的鹽、其前藥、其溶劑化物或其多晶型物。
本發(fā)明還涉及治療患有硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的患者，或者預(yù)防患者患有該疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括將治療有效量的化合物對患有該疾病或疾病狀態(tài)的或處于患有該疾病或疾病狀態(tài)危險之中的患者給藥，所述化合物在對上述患者給藥時，抑制患者的SCD活性。
本發(fā)明還涉及治療涉及脂質(zhì)代謝的一類疾病的方法，所述方法使用由本文公開的方法鑒定的化合物。因此，本文公開了一類具有所述活性的化合物，基于篩選實驗，從測試化合物庫中鑒定出調(diào)節(jié)所述SCD的生物活性并且可以用于治療與諸如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL等脂質(zhì)和/或總膽固醇等脂質(zhì)的血清水平相關(guān)的人類病癥或疾病狀態(tài)的治療劑。
本發(fā)明的另一目的是提供用于治療、預(yù)防和/或診斷與SCD生物活性相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的化合物或藥物組合物，所述疾病或疾病狀態(tài)例如為包括心血管病癥和/或代謝綜合征(包括血脂異常、胰島素抵抗和肥胖癥)在內(nèi)的疾病。
本發(fā)明的另一目的是在具有升高的脂質(zhì)水平的患者中，提供預(yù)防或治療與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，該脂質(zhì)水平例如為血漿脂質(zhì)水平，尤其為升高的甘油三酯或膽固醇水平，所述方法包括將治療或預(yù)防有效量的本文所公開的組合物對所述患者給藥。本發(fā)明還涉及具有降低動物的脂質(zhì)水平，尤其是甘油三酯和膽固醇水平的治療能力的新化合物。
本發(fā)明還涉及含有上述通式(I)化合物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及在藥物可接受載體中含有一定量的本發(fā)明化合物的藥物組合物，該量為當對動物給藥時，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類患者，有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在這種組合物的實施方案中，在所述化合物給藥前以及存在有效降低所述脂質(zhì)水平的一定量的所述化合物以前，患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的血漿甘油三酯或膽固醇。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物
其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或環(huán)烴基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3選自被一個或多個取代基取代的環(huán)烴基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t為1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t為0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t為1或2)；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；
每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及R10是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；所述化合物可以是單一的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物、或是互變異構(gòu)體；或者是其藥物可接受的鹽、其前藥、其溶劑化物或其多晶型物。
附圖簡要說明

圖1顯示了本發(fā)明兩種化合物的劑量反應(yīng)曲線。圖左側(cè)的化合物(IC50為100nM)顯示了比右側(cè)的化合物(IC50為2.4μM)更高的抑制能力。
發(fā)明的詳細說明定義除非相反地明確指明，在說明書和所附的權(quán)利要求中所使用的下列術(shù)語具有下列意思“烷基”指直鏈或支鏈的烴鏈基團，所述烷基僅由碳原子和氫原子組成、不含有不飽和、具有1至12個碳原子，優(yōu)選具有1至8個碳原子，并且以單鍵與所述分子的其余部分相連，所述烷基例如為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烯基”指直鏈或支鏈的烴鏈基團，所述烯基僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有1至12個碳原子，優(yōu)選具有1至8個碳原子，并且以單鍵與所述分子的其余部分相連，所述烯基例如為乙烯基、1-丙烯基、1-丁-1-烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。
“芳基”指芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系，所述芳基僅由碳原子和氫原子組成、具有6至19個碳原子，其中該環(huán)體系可以是部分或完全飽和的。芳基基團包括但不限于諸如芴基、苯基和萘基的基團。除非說明書中另有明確說明，術(shù)語“芳基”或前綴“芳”(例如在“芳烷基”中)旨在包括被一個或多個取代基任意取代的芳基基團，該取代基獨立地選自烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述發(fā)明概述中所定義。
“芳烷基”指式-RaRb的基團，其中Ra是如上述所定義的烷基基團并且Rb是一個或多個如上述所定義的芳基基團，芳烷基例如為芐基、二苯甲基等。所述芳基基團可以如上文所述被任意取代。
“芳烯基”指式-RcRb的基團，其中Rc是如上述所定義的烯基基團并且Rb是一個或多個如上述所定義的芳基基團，所述芳基基團可以如上文所述被任意取代。
“亞烷基”和“亞烷基鏈”指直鏈或支鏈的二價烴鏈，其將分子的其余部分與基團相連、僅由碳原子和氫原子組成、不含有不飽和、并且具有1至12個碳原子，優(yōu)選具有1至8個碳原子，例如為亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。所述亞烷基鏈可以通過鏈中的任意兩個碳與該分子的其余部分和該基團相連。
“亞烷基”和“亞烷基橋”指直鏈或支鏈的二價烴橋，其連接同一環(huán)結(jié)構(gòu)的兩個不同碳、僅由碳原子和氫原子組成、不含有不飽和、并且具有1至12個碳原子，優(yōu)選具有1至8個碳原子，例如為亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。所述亞烷基橋可以連接該環(huán)結(jié)構(gòu)中的任意兩個碳。
“亞烯基”和“亞烯基鏈”指直鏈或支鏈的二價烴鏈，其將分子的其余部分與基團相連、僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、并且具有2至7個碳原子，例如為亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等。所述亞烯基鏈可以通過單鍵與分子的其余部分相連以及通過雙鍵或單鍵與基團相連。所述亞烯基鏈與分子的其余部分的連接點以及其與基團的連接點可以是鏈中的任意兩個碳。
“環(huán)烴基”指穩(wěn)定的非芳香族的單環(huán)或雙環(huán)烴基，所述環(huán)烴基僅由碳原子和氫原子組成、并且具有3至15個碳原子，優(yōu)選具有3至10個碳原子，并且所述環(huán)烴基是飽和的或不飽和的并且通過單鍵與分子的其余部分相連，所述環(huán)烴基例如為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘基等。除非說明書中另有明確說明，術(shù)語“環(huán)烴基”旨在包括被一個或多個取代基任意取代的環(huán)烴基基團，該取代基獨立地選自烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述發(fā)明概述中所定義。
“環(huán)烴基烷基”指式-RaRd的基團，其中Ra是如上述所定義的烷基基團并且Rd是如上述所定義的環(huán)烴基基團。所述烷基基團和環(huán)烴基基團可以如上文所述被任意取代。
“鹵代”指溴代、氯代、氟代或碘代。
“鹵代烷基”指被上述定義的一個或多個鹵代基團所取代的上述定義的烷基基團，所述鹵代烷基例如為三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“鹵代烯基”指被上述定義的一個或多個鹵代基團所取代的上述定義的烯基基團，所述鹵代烯基例如為2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等。
“雜環(huán)基”指穩(wěn)定的3元至18元非芳香環(huán)基團，其由碳原子和1至5個選自氮、氧、硫的雜原子組成。為了本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)基基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，所述體系可以包括稠合環(huán)或橋環(huán)體系；并且在所述雜環(huán)基基團中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；所述氮原子可以任選地被季銨化；并且所述雜環(huán)基基團可以是部分或完全飽和的。這樣的雜環(huán)基基團的實例包括但不限于二氧戊環(huán)基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-硫代嗎啉基。除非說明書中另有明確說明，術(shù)語“雜環(huán)基”旨在包括被一個或多個取代基任意取代的如上定義的雜環(huán)基基團，該取代基獨立地選自烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述發(fā)明概述中所定義。
“雜環(huán)基烷基”指式-RaRe的基團，其中Ra是如上述所定義的烷基基團并且Re是如上述所定義的雜環(huán)基基團，并且如果所述雜環(huán)基是含氮雜環(huán)基，那么該雜環(huán)基可以在氮原子處與烷基基團相連。所述雜環(huán)基基團可以如上文所述被任意取代。
“雜芳基”指3元至18元芳香環(huán)基團，其由碳原子和1至5個選自氮、氧、硫的雜原子組成。為了本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)基基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，所述體系可以包括稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系；并且在所述雜芳基基團中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；所述氮原子可以任選地被季銨化。實例包括但不限于氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜卓基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基。除非說明書中另有明確說明，術(shù)語“雜芳基”旨在包括被一個或多個取代基任意取代的如上定義的雜芳基基團，該取代基選自烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)，其中每一R8、R9和R10如上述發(fā)明概述中所定義。
“雜芳烷基”指式-RaRf的基團，其中Ra是如上述所定義的烷基基團并且Rf是如上述所定義的雜芳基基團。所述雜芳基基團可以如上文所述被任意取代。
“雜芳烯基”指式-RbRf的基團，其中Rb是如上述所定義的烯基基團并且Rf是如上述所定義的雜芳基基團。所述雜芳基基團可以如上文所述被任意取代。
“前藥”旨在表示可以在生理條件或通過溶劑分解作用轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語“前藥”涉及本發(fā)明化合物的代謝前體，其是藥物可接受的。當對需要該前藥的個體給藥時，其可以是無活性的，但是可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)，例如通過在血液中的水解作用被迅速轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生本發(fā)明的母體化合物。前藥化合物經(jīng)常在哺乳動物的器官中提供有利的溶解度、組織相容性或延釋(參見，Bundgard，H.，Design ofProdrugs(前藥設(shè)計)(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
Higuchi，T.，等人″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″(前藥作為新的輸送系統(tǒng))A.C.S.Symposium Series，Vol.14和BioreversibleCarriers in Drug Design(藥物設(shè)計中的生物可逆載體)，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了有關(guān)前藥的討論，本文引入其全部內(nèi)容作為參考。
術(shù)語“前藥”還旨在包括當該前藥對哺乳動物個體給藥時，在體釋放本發(fā)明的活性化合物的任何共價鍵合的載體。通過以這樣一種方式修飾本發(fā)明化合物中存在的官能團來制備本發(fā)明化合物的前藥這中修飾或者以常規(guī)操作或在體內(nèi)被裂解為本發(fā)明的母體化合物。前藥包括本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基、巰基基團與任意基團成鍵，當將本發(fā)明化合物的前藥對哺乳動物個體給藥時，上述基團解離以分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基基團。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物中的羥基、羰基、巰基或氨基官能團的酯或酰胺衍生物等。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”旨在表示所述化合物足夠穩(wěn)定以便能夠從反應(yīng)混合物中以有用的純度進行分離并組方成有效的治療劑。
“哺乳動物”包括人類和家畜，例如貓、犬、豬、牛、綿羊、山羊、馬、家兔等。
“任意的”或“任意地”指隨后描述的事件情形可以發(fā)生或可以不發(fā)生，且該描述包括所述事件或情形發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。例如，“任意取代的芳基”指所述芳基基團可以被取代或可以不被取代，并且該描述包括取代的芳基基團和沒有取代的芳基基團。
“藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于被美國食品與藥品管理局許可在人類和家畜中使用的可接受的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“藥物可接受的鹽”包括酸加合鹽和堿加合鹽。
“藥物可接受的酸加合鹽”指保持生物學(xué)有效性和游離堿性質(zhì)的那些鹽，所述酸加合鹽不是在生物學(xué)或其它方面不合適的并且是使用無機酸或有機酸來形成的，所述無機酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸(galactaricacid)、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羥乙酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸(mucic acid)、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“藥物可接受的堿加合鹽”指保持生物學(xué)有效性和游離酸性質(zhì)的那些鹽，所述堿加成鹽不是在生物學(xué)或其它方面不合適的。向游離酸中機加入無機堿或有機堿來制備這些鹽。衍生于無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機鹽是銨、鈉、鉀、鈣和錳鹽。衍生于有機堿的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽，包括天然存在的取代的胺在內(nèi)的取代的胺的鹽，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、芐胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等的鹽。特別優(yōu)選的有機堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
本發(fā)明的化合物可以且通常以固體形式存在，其包括可以從諸如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或類似的普通溶劑中結(jié)晶的結(jié)晶固體。根據(jù)結(jié)晶條件，結(jié)晶方法可以提供多種多晶型結(jié)構(gòu)。通常，熱力學(xué)更加穩(wěn)定的多晶型物有利于本發(fā)明化合物的商業(yè)規(guī)模制備，并且是該化合物的優(yōu)選形式。這樣的多晶型物也被認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
結(jié)晶化經(jīng)常產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。正如本文使用的那樣，術(shù)語“溶劑化物”指包含帶有一個或多個溶劑分子的一個或多個本發(fā)明化合物分子的聚集體。所述溶劑可以是水，在這種情況下所述溶劑化物可以是水合物。或者，所述溶劑可以是有機溶劑。因此，本發(fā)明化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等以及以相應(yīng)的溶劑化形式存在。本發(fā)明化合物可以是真正的溶劑化物，而在其它情況下，本發(fā)明化合物也可以只保留不定的水或該化合物是水和某些不定溶劑的混合物。
“藥物組合物”指由本發(fā)明化合物和在本領(lǐng)域中通常接受的用于向諸如人等哺乳動物輸送生物活性化合物的介質(zhì)所形成的制劑。因此，這樣的介質(zhì)包括所有的藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
“治療有效量”指當對哺乳動物、優(yōu)選人類給藥時，本發(fā)明化合物足以實現(xiàn)哺乳動物、優(yōu)選人類的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的(如下所定義的)治療的量。根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴重性、以及待治療的哺乳動物的年齡，組成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的量將會不同，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其知識和本公開可以常規(guī)地確定本發(fā)明化合物的量。
本文使用的“進行治療”和“治療”涵蓋了在患有所關(guān)注的疾病或疾病狀態(tài)的哺乳動物、優(yōu)選人類中治療所關(guān)注的疾病或疾病狀態(tài)，包括(i)預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)在哺乳動物中發(fā)生，特別是當這樣的哺乳動物易感于所述疾病狀態(tài)，但是還未被診斷出患有這種疾病狀態(tài)；(ii)抑制所述疾病或疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)生；(iii)緩解所述疾病或疾病狀態(tài)，即使所述疾病或疾病狀態(tài)消退。
正如本文所使用的那樣，術(shù)語“疾病”和“疾病狀態(tài)”可以相互交換使用或者可以是不同的，因為特殊的疾病或疾病狀態(tài)可以不具有已知的致病因子(因此不能用病因?qū)W解決)，因此其不被公認為疾病而是為不適合的疾病狀態(tài)或癥狀，其中臨床醫(yī)生已經(jīng)鑒定出或多或少的特異系列的癥狀。
本發(fā)明化合物、或其藥物可接受的鹽可以含有一個或多個不對稱中心并且因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，可以根據(jù)絕對立體化學(xué)將其定義為(R)-或(S)-或為氨基酸的(D)-或(L)-。本發(fā)明旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體以及其外消旋形式和光學(xué)純的形式?？梢允褂檬中院铣勺踊蚴中栽噭┲苽湫獾?+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構(gòu)體，或使用諸如如使用手性柱的HPLC等常規(guī)技術(shù)進行拆分。當本文描述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有明確說明，所述化合物旨在包括E和Z幾何異構(gòu)體。同樣，還旨在包括所有的互變異構(gòu)形式。
“立體異構(gòu)體”指由相同的鍵鍵合的相同原子構(gòu)成的、但是具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體及其混合物并且包括“對映異構(gòu)體”，所述“對映異構(gòu)體”指分子彼此為不可疊加的鏡像的兩個立體異構(gòu)體。
“互變異構(gòu)體”指質(zhì)子從分子的一個原子向同一分子的另一個原子上移動。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。
本文所使用的化學(xué)命名原則和結(jié)構(gòu)圖使用并依賴于Chemdraw7.0.1版(可以從Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA獲得)所使用的化學(xué)命名特征。對于本文所使用的復(fù)雜的化學(xué)名，在取代基相連的基團前命名該取代基。在化學(xué)結(jié)構(gòu)圖中，除了被假定鍵合足夠的氫原子以完成配價的某些碳原子以外，所有的鍵都是等同的。例如本文將如下式的化合物命名為6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺。

發(fā)明的實施方案關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的多種實施方案，一組實施方案涉及治療哺乳動物的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是烷基、烯基或-R9-N(R8)2；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該組實施方案，一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是烷基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是烷基；R4是氫；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于上述該組實施方案，另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；R7是直接的鍵；并且每一R8獨立地是氫或烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；R4是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成亞甲基橋；R7是直接的鍵；并且每一R8獨立地是氫或烷基。
關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的多種實施方案，另一組實施方案涉及治療哺乳動物的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10獨立地是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該組實施方案，一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基或芳烷基；以及R10獨立地是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；R4是氫；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于上述該組實施方案，另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的多種實施方案，另一組實施方案涉及治療哺乳動物的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該組實施方案，一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代、鹵代烷基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基或芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、鹵代、鹵代烷基或-R9-OR8；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于上述該組實施方案，另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R6獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的多種實施方案，另一組實施方案涉及治療哺乳動物的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該組實施方案，一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基或芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、鹵代或鹵代烷基；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于上述該組實施方案，另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的多種實施方案，另一組實施方案涉及治療哺乳動物的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該組實施方案，一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基或芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是O、1或2)或烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、鹵代或鹵代烷基；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
關(guān)于上述該組實施方案，另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于該亞組實施方案，一類實施方案涉及所述方法，其中所述通式(I)化合物是下述通式(I)化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；并且每一R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的多種實施方案，另一組實施方案涉及治療哺乳動物的SCD-介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述哺乳動物是人。關(guān)于該組實施方案，一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是與甘油三酯、VLDL、HDL、LDL、總膽固醇的血清水平或膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是與血清甘油三酯水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是與血清膽固醇水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。另一亞組實施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、高血壓、肥胖癥、高甘油三酯血癥、低HDL、脂血癥、血脂異常、微白蛋白血癥(microalbuminemia)、高尿酸血癥、血液高凝狀態(tài)(hypercoagulability)、高瘦素血癥、代謝綜合征及其任意組合。這些亞組實施方案中，幾類實施方案涉及所述方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是II型糖尿病、肥胖癥、血脂異常和/或代謝綜合征。
關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的本發(fā)明的藥物組合物，一組實施方案涉及所述藥物組合物，其中所述通式(I)化合物的治療有效量是當對哺乳動物給藥時，有效調(diào)節(jié)該哺乳動物的脂質(zhì)水平的量。在該組實施方案中，一亞組實施方案是其中所述脂質(zhì)是甘油三酯。另一亞組實施方案是其中所述脂質(zhì)是膽固醇。另一組實施方案涉及藥物組合物，其中所述通式(I)化合物的治療有效量是當對哺乳動物給藥時，有效調(diào)節(jié)HDL-膽固醇水平的量。
關(guān)于上述發(fā)明概述中所述的通式(I)化合物，一組實施方案涉及所述的通式(I)化合物，其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或環(huán)烴基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3選自被一個或多個取代基取代的環(huán)烴基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)以及-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及R10是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
該組實施方案中，一亞組實施方案涉及所述化合物，其中R3是被任意取代的芳基或任意取代的雜芳基所取代的環(huán)丙基。
該亞組實施方案中，一類實施方案涉及所述化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
該類實施方案中，一亞類實施方案涉及所述化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
該亞類實施方案中，一套實施方案涉及所述化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2是任意取代的芳烷基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜環(huán)基芳基；R3是被苯基取代的環(huán)丙基；R4是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R6是氫。
上述所述一類實施方案中，另一亞類實施方案涉及所述化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
該亞類實施方案中，一套實施方案涉及所述化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自烷基、-R7-OR8、-R7-N(R8)2或-R7-S(O)tR10(其中t是0)；R3是被苯基取代的環(huán)丙基；R4是氫；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
上述化合物中，最優(yōu)選的化合物選自如下化合物6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；以及N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺。除了上述化合物以外，下文的實施例10提出了本發(fā)明的其它特定實施方案。
在另-實施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過將有效量的本發(fā)明的劑進行給藥來治療和/或預(yù)防由硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病，尤其是人SCD(hSCD)介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂，并且尤其是與升高的血漿脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等疾病。
本發(fā)明化合物的效用和測試本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物和使用所述化合物和藥物組合物來治療和/或預(yù)防由硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)、尤其是人SCD(hSCD)介導(dǎo)的疾病的方法，優(yōu)選與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂，并且尤其是與升高的血漿脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等疾病，通過將有效量的SCD調(diào)節(jié)劑、尤其是抑制劑對需要該治療的患者給藥來實施該方法。
通常，本發(fā)明提供了治療患有與血脂異常相關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝紊亂的患者或者預(yù)防患者發(fā)展為與血脂異常相關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝紊亂的方法，其中動物、尤其是人的脂質(zhì)水平超出正常范圍(即異常的脂質(zhì)水平，例如升高的血漿脂質(zhì)水平)，特別是高于正常的水平，優(yōu)選其中所述脂質(zhì)是脂肪酸，如游離的或軛合的脂肪酸，甘油三酯，磷脂，或膽固醇，例如其中LDL-膽固醇水平是升高的或HDL-膽固醇是降低的，或它們的任意組合，其中所述與脂質(zhì)相關(guān)的疾病狀態(tài)或疾病是SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)，所述方法包括將治療有效量的通式(I)化合物或含有通式(I)化合物的藥物組合物對動物給藥，如哺乳動物，尤其為人類患者，其中該化合物調(diào)節(jié)SCD的活性，優(yōu)選調(diào)節(jié)人SCD1的活性。
所有這些化合物調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制人SCD酶的活性，尤其是人SCD1的活性。
通過下文實施例10中的表3數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物在調(diào)節(jié)，尤其是抑制SCD活性方面的通常值，其中公開了這類化合物試樣抑制SCD生物活性的能力?；蛘?，可以在工業(yè)標準動物模型中建立所述化合物治療病癥和疾病的通常值，以便表明化合物在治療肥胖癥、糖尿病或升高的甘油三酯或膽固醇水平上的有效性或改善葡萄糖耐量的有效性。這類模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可以從Harlan SpragueDawley，Inc.(Indianapolis，Indiana)得到)或者Zucker糖尿病脂肪大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可以從Charles River Laboratories(Montréal，Quebec)得到)。
本發(fā)明還涉及含有本文公開的新化合物的藥物組合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及在藥物可接受載體中含有一定量的本發(fā)明化合物的組合物，所述量為當對動物給藥時，優(yōu)選對哺乳動物給藥，最優(yōu)選對人類患者給藥，該化合物有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在該組合物的一實施方案中，在本發(fā)明所述化合物給藥以及存在有效降低所述脂質(zhì)水平的一定量的本發(fā)明化合物以前，所述患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇。
本發(fā)明化合物是δ-9去飽和酶抑制劑并且用于治療人類或其它生物體的疾病和病癥，所述疾病和疾病狀態(tài)包括所有那些由異常的δ-9去飽和酶生物活性造成的，或者可以通過調(diào)節(jié)δ-9去飽和酶生物活性來進行改善的所述疾病和病癥。
如本文定義的，SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)包括但不限于心血管疾病、血脂異常(包括但不限于甘油三酯血清水平的病癥、高甘油三酯血癥、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸脫飽和指數(shù)(例如18∶1/18∶0脂肪酸或者本文其它處所定義的脂肪酸的比例)、膽固醇和總膽固醇、高膽固醇血癥、以及膽固醇病癥(包括由有缺陷的膽固醇逆轉(zhuǎn)運所表征的病癥)、家族性混合型高脂血癥、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心臟病、腦血管疾病(包括但不限于中風(fēng)、缺血性中風(fēng)以及短暫性腦缺血發(fā)作(TIA))、外周血管性疾病以及缺血性視網(wǎng)膜病，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物將提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯的水平和/或降低LDL或非HDL膽固醇水平。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括代謝綜合征(包括但不限于血脂異常、肥胖癥和胰島素抵抗、高血壓、微白蛋白血癥、高尿酸血癥和血液高凝狀態(tài))、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量減低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重異常(包括但不限于肥胖癥、超重、惡病質(zhì)和厭食癥)、體重減輕、體重指數(shù)以及與瘦素相關(guān)的疾病。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物用于治療糖尿病和肥胖癥。
本文使用的術(shù)語“代謝綜合征”是用于描述疾病狀態(tài)的公認的臨床術(shù)語，該疾病狀態(tài)包括II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、高血壓、肥胖癥、增加的腹圍、高甘油三酯血癥、低HDL、高尿酸血癥、血液高凝狀態(tài)和/或微白蛋白血癥的組合。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括脂肪肝、肝臟脂肪變性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘導(dǎo)的肝炎、紅細胞生成性原卟啉癥(erythrohepatic protoporphyria)、鐵超負荷病癥、遺傳性血色病、肝纖維化、肝硬化、肝癌以及與其相關(guān)的疾病狀態(tài)。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括但不限于原發(fā)性高甘油三酸血癥、與另一病癥或疾病相關(guān)的繼發(fā)性高甘油三酯血癥、未知病因?qū)W或未詳細說明病因?qū)W的高甘油三酯血癥，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。所述另一疾病狀態(tài)或疾病例如高脂蛋白血癥、家族性組織細胞性網(wǎng)狀細胞增多癥、脂蛋白脂酶缺乏、載脂蛋白缺乏癥(例如ApoCII缺乏癥或ApoE缺乏癥)等。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)異常的病癥或皮膚病癥，所述皮膚病癥包括但不限于濕疹、痤瘡、牛皮癬、瘢痕瘤瘢痕形成或預(yù)防、與黏膜的產(chǎn)生或諸如單不飽和脂肪酸、蠟酯等黏膜分泌物相關(guān)的疾病。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括但不限于炎癥、鼻竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化以及月經(jīng)前期綜合征。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括但不限于癌、瘤形成、惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移、腫瘤(良性的或惡性的)、致癌作用、肝癌等，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括以下疾病狀態(tài)，其中需要增加瘦體重或精益肌肉量，例如期望通過強健肌肉來增強機能。本文還包括肌病和脂質(zhì)肌病，例如肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(CPT I或CPT II)。這些治療可以用于人類和畜牧業(yè)，包括對牛、豬、禽類家畜或任何其它動物給藥以降低甘油三酯的產(chǎn)生和/或提供更加瘦的肉產(chǎn)品和/或更加健康的動物。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括神經(jīng)學(xué)疾病、精神病學(xué)疾病、多發(fā)性硬化癥、眼疾病以及免疫病癥，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括病毒疾病或感染，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，所述病毒疾病或感染包括但不限于全部的正鏈RNA病毒，冠狀病毒，SARS病毒，與SARS相關(guān)的冠狀病毒，披膜病毒類，微小核糖核酸病毒，柯薩奇病毒，黃熱病病毒，黃病毒科，α病毒(披蓋病毒科)，其包括風(fēng)疹病毒、東部馬腦炎病毒、西部馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、辛德比斯病毒(Sindbis virus)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、O’nyong’nyong病毒、羅斯河病毒、馬雅羅病毒(Mayaro virus)、α病毒；星狀病毒科，其包括星狀病毒、人類星狀病毒；杯狀病毒科，其包括豬水皰疹病毒、諾沃克病毒(Norwalk virus)、杯狀病毒(calicivirus)、牛杯狀病毒、豬杯狀病毒、戊型肝炎；冠狀病毒科，其包括冠狀病毒、SARS病毒、鳥傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人冠狀病毒299E、人冠狀病毒OC43、鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血凝性腦脊髓炎病毒、豬傳染性胃腸炎病毒、大鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯爾尼病毒(Berne virus)、布里達病毒(Breda virus)；黃病毒科，其包括丙型肝炎病毒、西尼羅病毒(West Nile virus)、黃熱病病毒、圣路易斯腦炎病毒、登革熱屬、庚型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、墨萊溪谷腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森林病毒(Kyasanur forestvirus)、跳躍病病毒(Louping ill virus)、波瓦桑病毒(Powassan virus)、鄂木斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、Ilheus病毒、羅西奧腦炎病毒(Rocio encephalitis virus)、Langat病毒、瘟病毒、牛病毒性腹瀉、豬瘟病毒、Rio Bravo屬、Tyuleniy屬、Ntaya屬、烏干達S屬、Modoc屬；小核糖核酸病毒科，其包括柯薩奇A病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門戈病毒(Mengovirus)、ME virus、人脊髓灰質(zhì)炎病毒1、柯薩奇B病毒； 馬鈴薯Y病毒科(POTYVIRIDAE)，其包括馬鈴薯Y病毒、黑麥草花葉病毒(Rymovirus)、大麥黃化花葉病毒(Bymovirus)。另外還可以是由肝炎病毒、乙型肝病毒、丙型肝病毒、人免疫缺陷癥病毒(HIV)等引起的或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)?？芍委煹牟《靖腥景ú《臼褂肦NA中間體作為復(fù)制周期一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外還可以是由諸如流感病毒和副流感病毒等RNA負鏈病毒引起的或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
本說明書中鑒定出的化合物通過諸如硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)等δ-9去飽和酶來實現(xiàn)抑制多種脂肪酸的去飽和作用(例如硬脂酰輔酶A的C9-C10去飽和作用)。同樣地這些化合物抑制多種脂肪酸及其下游代謝產(chǎn)物的生成。這可以導(dǎo)致硬脂酰輔酶A或棕櫚酰輔酶A以及多種脂肪酸的其它上游前體的蓄積；這可能造成負反饋圈，引起脂肪酸代謝全部改變。這些結(jié)果中的任何結(jié)果可能最終帶來由這些化合物所提供的整體治療益處。
通常，成功的SCD抑制治療劑將會滿足某些或全部的下列標準?？诜枚鹊扔诨虼笥?0％。動物模型效能小于約2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg并且目標人類劑量為50至250mg/70Kg，雖然在該范圍以外的劑量也是可以接受的(“mg/Kg”指毫克化合物每千克進行給藥個體的體重)。治療指數(shù)(或毒性劑量與治療劑量的比)應(yīng)該大于100。效價(由IC50值表示)應(yīng)該低于10μM，優(yōu)選低于1μM并且最有選低于50nM。IC50(“抑制濃度-50％”)是在SCD生物活性分析中，在特定時間段內(nèi)，實現(xiàn)SCD活性的50％抑制所需要的化合物量的測量值?？梢允褂脺y定SCD酶活性、優(yōu)選小鼠或人SCD酶活性的任何方法來分析在本發(fā)明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分鐘微粒體分析中本發(fā)明化合物表現(xiàn)出IC50優(yōu)選低于10μM、低于5μM、低于2.5μM、低于1μM、低于750nM、低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM且最優(yōu)選低于20nM。本發(fā)明化合物可以顯示可逆抑制作用(即競爭性抑制)并且優(yōu)選地不抑制鐵結(jié)合蛋白。所需給藥應(yīng)該優(yōu)選不超過每天約一次或兩次或不超過進餐次數(shù)。
使用Brownlie等人在supra.中描述的SCD酶和微粒體分析步驟可以容易地完成作為SCD抑制劑的本發(fā)明化合物的鑒定。
下文實施例10中的表3提供了在該分析中所測試的本發(fā)明化合物對SCD抑制作用的數(shù)據(jù)。特別地，表3提出了在所述分析中10μM的本發(fā)明化合物下剩余SCD活性百分比。
這些結(jié)果為分析測試化合物與SCD之間的構(gòu)效關(guān)系(SAR)提供了基礎(chǔ)。某些R基團傾向于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本領(lǐng)域技術(shù)人員的工具之一，所述SAR分析現(xiàn)在可以用來鑒別作為治療劑使用的本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方案。
測試本文所公開的化合物的其它方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員也是容易得到的。因此，除此之外，還可以在體內(nèi)實現(xiàn)所述接觸。在一這樣的實施方案中，通過將所述化學(xué)劑對患有與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)的病癥的動物給藥，并且隨后檢測所述動物中血漿甘油三酯水平，從而鑒定可以用于治療與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)的病癥的治療劑來完成步驟(a)中的所述接觸。在該實施方案中，所述動物可以是人類，例如患有該病癥并且需要治療所述病癥的人類患者。
在該體內(nèi)方法的具體實施方案中，在所述動物中SCD1活性的所述變化是活性的降低，優(yōu)選地其中所述SCD1調(diào)節(jié)劑基本上不抑制δ-5去飽和酶、δ-6去飽和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
用于化合物評價的模型系統(tǒng)可以包括但不限于肝微粒體的使用，例如來自以高碳水化合物膳食維持的小鼠的肝微粒體，或來自包括患有肥胖癥的人在內(nèi)的人類供者的肝微粒體。還可以使用無限增殖細胞系，例如HepG2(來自人類肝臟)、MCF-7(來自人類乳腺癌)以及3T3-L1(來自小鼠脂細胞)。諸如小鼠原代肝細胞等原代細胞系也可以用于測試本發(fā)明的化合物。當使用整個動物時，也可以使用用作原代肝細胞源的小鼠，其中所述小鼠以高碳水化合物膳食進行維持以增加微粒體中的SCD活性和/或提高血漿甘油三酯水平(即18∶1/18∶0之比)；或者，可以使用喂食正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。使用為高甘油三酯血癥設(shè)計的轉(zhuǎn)基因小鼠的小鼠模型還可用作小鼠表型組數(shù)據(jù)庫。家兔和倉鼠也可以用作動物模型，尤其是表達CETP(膽固醇脂轉(zhuǎn)運蛋白)的動物模型。
確定本發(fā)明化合物的體內(nèi)有效性的另一合適方法是在所述化合物給藥后通過測量個體的去飽和作用指數(shù)來間接測量其對SCD酶抑制作用的影響。本說明書中使用的“去飽和作用指數(shù)”指產(chǎn)物與來自給定組織樣品的測量的SCD酶的底物之比?？梢允褂萌N不同的方程18∶1n-9/18∶0(油酸比硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕櫚油酸比棕櫚酸)；和/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(測量16∶0去飽和作用的全部反應(yīng)產(chǎn)物與16∶0底物的比)來計算該指數(shù)。主要在肝臟或血漿甘油三酯中測量去飽和作用指數(shù)，但是還可以在其它所選的來自多種組織的脂質(zhì)部分測量去飽和作用指數(shù)。一般來說，去飽和作用指數(shù)是用于血漿脂質(zhì)譜的工具。
大量人類疾病和病癥是異常的SCD1生物活性的結(jié)果并且可以通過使用本發(fā)明的治療劑調(diào)節(jié)SCD1生物活性來進行改善。
SCD表達的抑制還可以影響膜磷脂的脂肪酸組成以及甘油三酯和膽固醇酯的產(chǎn)生或水平。磷脂的脂肪酸組成最終確定膜流動性，而對甘油三酯和膽固醇酯的組合物的作用可以影響脂蛋白的代謝以及肥胖。
在進行本發(fā)明的操作中，當然可以理解所指的特別的緩沖液、介質(zhì)、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等并不旨在限制，而應(yīng)將其理解為包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認為在本專利的特殊背景下所關(guān)注的或有價值的所有相關(guān)的材料。例如，常?？梢允褂靡环N緩沖體系或培養(yǎng)基來代替另一種緩沖體系或培養(yǎng)基并達到類似的但并不完全相同的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員具有關(guān)于該體系的足夠知識和方法論，因而無需過度的實驗?zāi)軌蜻M行這樣的替代以最佳地實現(xiàn)使用本文公開的方法和操作所達到的目的。
本發(fā)明的藥物組合物和給藥本發(fā)明還涉及含有本文公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及在藥物可接受載體中含有一定量的本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述量為當對動物給藥時，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類患者，該化合物有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在這種組合物的實施方案中，在本發(fā)明所述化合物給藥以及存在有效降低所述脂質(zhì)水平的一定量的本發(fā)明所述化合物以前，患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇。
本文所使用的藥物組合物含有包括任何合適的稀釋劑或賦形劑在內(nèi)的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括本身并不誘導(dǎo)產(chǎn)生對接受所述組合物的個體有害的抗體的任何藥物劑，并且可以給藥而沒有不適當?shù)亩拘?。藥物可接受的載體包括但不限于液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇等。REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.current edition)中有藥物可接受的載體、稀釋劑以及其它賦形劑的詳細討論。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何確定用于治療本文所關(guān)注的疾病和病癥的化合物的合適劑量。通?；趤碜詣游镅芯康某醪阶C據(jù)，通過關(guān)于人的劑量范圍的研究來鑒定治療劑量。劑量必須足夠達到期望的治療效果而又不對患者造成不想要的副作用。對于動物，優(yōu)選的劑量范圍是0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg和2.0mg/Kg，雖然超出該范圍的劑量也是可以接受的。給藥方案可以是每天一次或兩次，雖然更多或更少的給藥次數(shù)也是令人滿意的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員對于確定給藥方法(口服、靜脈、吸入、皮下等)、劑型、合適的藥物賦形劑以及與化合物向需要其的個體輸送的相關(guān)的其它物質(zhì)也是熟悉的。
在本發(fā)明的另一用途中，本發(fā)明化合物可以作為用于對比目以尋找同樣用于治療或預(yù)防本發(fā)明公開的多種疾病的其它化合物的示例性劑用于體外或體內(nèi)研究。
通式(I)化合物的制備應(yīng)當理解在下列說明中，只有當取代基的組合和/或所述通式的變體可以得到穩(wěn)定的化合物時，這類取代基的組合和/或這類通式的變體也是可允許的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，在下述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要被合適的保護基保護。這些官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。合適的氨基、咪基和胍基保護基包括叔丁氧基羰基、芐氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。合適的羧酸保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的和本文描述的標準技術(shù)可以引入或除去保護基。
Green，T.W.和P.G.M. Wutz，Protective Groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中詳細地描述了保護基的用途。所述保護基還可以是聚合物樹脂，例如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，雖然這些本發(fā)明化合物的被保護衍生物可能不具有藥物活性，但是將其對哺乳動物給藥并且此后在體內(nèi)代謝以生成具有藥物活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的衍生物可以被描述為“前藥”。本發(fā)明化合物的所有前藥均被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
下列反應(yīng)方案說明了制備本發(fā)明化合物的方法。除非另有說明，反應(yīng)方案中的各種R基團具有與上述發(fā)明概述中所述的相同含義?？梢岳斫猓绢I(lǐng)域技術(shù)人員可以通過類似的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備這些化合物。通常，由諸如Sigma Aldrich、LancasterSynthesis，Inc.、Maybridge，Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等來源獲得起始組分，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的來源來合成起始組分(參見例如，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有機化學(xué)反應(yīng)、機理和結(jié)構(gòu))，5thedition(Wiley，December 2000))，或者如本發(fā)明所述制備起始組分。
下列反應(yīng)方案1說明了通過固相技術(shù)制備本發(fā)明化合物的方法。
反應(yīng)方案1-固相方法
實驗操作-固相方法優(yōu)選的合成方案使用固相合成和KanTM反應(yīng)器。KanTM反應(yīng)器是帶有網(wǎng)孔外壁的堅固容器。在每一反應(yīng)器中合成單一的化合物，每一反應(yīng)器含有獨特的微型射頻標識和真實的固相樹脂。
Kan反應(yīng)器被設(shè)計為負載有固相樹脂珠和Rf標簽。通過使反應(yīng)試劑流過Kan的外側(cè)網(wǎng)孔壁進行合成。使用用于加熱、冷卻、混合等普通實驗室玻璃儀器和裝置進行合成。
有3種不同尺寸的帶有AccuTag系統(tǒng)的、可以相互交換使用的Kan反應(yīng)器，即MicroKans、MiniKans和MacroKans。通常將約30-300mg的最商品化的樹脂裝載入Kan中，留有足夠的空間以便該樹脂膨脹并仍然在Kan中保持松散。
通過使反應(yīng)物流過Kan的網(wǎng)孔壁進行合成。采用AccuTag系統(tǒng)，所述Kan反應(yīng)器實際上允許實施任何的使用松散的固相樹脂和常規(guī)實驗室玻璃儀器就可以進行的合成化學(xué)。
Kan是由高級聚丙烯和聚丙烯網(wǎng)孔外壁制成。在用于合成前使Kan填滿固相樹脂和射頻標識。本領(lǐng)域內(nèi)熟悉Kan技術(shù)的技術(shù)人員可以選擇合適尺寸的Kan。
可以從www.discoverypartners.com的Discovery Partners，Inc.獲得關(guān)于Irori Kan技術(shù)的進一步的信息。
進行下述合成所需的所有試劑、胺和羧酸可以從可廣泛利用的商業(yè)來源獲得。
將含有吲哚樹脂(每Kan含有90mg，0.9mmol/g)的Kans 1(12個Kans)混懸于無水原甲酸三甲酯(40mL)中。加入胺2(10mmol，10eq)并在室溫下振蕩所述反應(yīng)16小時。加入氰基硼氫化鈉(1.3g，20eq)并在室溫下振蕩所述反應(yīng)1小時。緩慢地加入含水乙酸(3.2mL，8％v/v)并在室溫下振蕩所述反應(yīng)3小時。交替使用MeOH和DCM對MiniKans 3進行4次循環(huán)的洗滌并在真空中干燥。
將含有來自7次反應(yīng)(總共84個MiniKans)的3的Kans混懸于無水DMF(250mL)中。加入6-氯煙酸(11.2g，10eq)、二異丙基乙胺(25mL，20eq)和HATU(26.2g，10eq)并在室溫下振蕩所述反應(yīng)24小時。交替使用MeOH和DCM對Kans 5進行4次循環(huán)洗滌并在真空中干燥。
將含有5的Kans混懸于無水N-甲基吡咯烷酮(250mL)中。加入哌嗪6(12.0g，20eq)和二異丙基乙胺(49mL，40eq)并在80℃下加熱所述反應(yīng)混合物48小時。交替使用MeOH和DCM對含有7的MiniKans進行4次循環(huán)洗滌并在真空中干燥。
分選后將含有7的Kans(12個Kans)混懸于無水DMF(40mL)中。加入羧酸8(10mmol，10eq)、二異丙基乙胺(3.5mL，20eq)和HATU(3.8g，10eq)并在室溫下振蕩所述反應(yīng)24小時。交替使用MeOH和DCM對含有9的Kans進行5次循環(huán)洗滌并在真空中干燥。
在室溫下使用20％TFA/DCM(9mL)對含有9的Kans(3個Kans)處理2小時。通過HPLC得到并純化吡啶基哌嗪10。
使用該固相方法來制備本發(fā)明的化合物。下表1和2中提供了在產(chǎn)生本發(fā)明化合物的固相方法中使用的胺和羧酸的實例。
表1.胺的實例
表2.羧酸的實例
如下列反應(yīng)方案2所述，制備本發(fā)明化合物的另一合成方案包括聚斂液相方法。例如，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下通過與氯化亞砜反應(yīng)由相應(yīng)的酸11來制備酰氯12或者可以從諸如AldrichChemical Co等商業(yè)來源購買酰氯12。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下12與哌嗪13的反應(yīng)產(chǎn)生14的酰胺鍵，其中可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下在諸如含三氟乙酸的二氯甲烷溶液等酸性介質(zhì)中脫除保護基以得到化合物15。另一方面，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將6-氯煙酸(16)轉(zhuǎn)化為其氯化物17，然后氯化物17與胺18結(jié)合以提供煙酰胺19。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下15與19的結(jié)合提供最終產(chǎn)物20。
反應(yīng)方案2 或者，根據(jù)下列反應(yīng)方案3中所述的合成方法來制備本發(fā)明化合物。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，6-氯煙酸甲酯(21)與哌嗪22結(jié)合以得到化合物23，然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將所述化合物23與酰氯12反應(yīng)產(chǎn)生化合物24。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下通過使用諸如氫氧化鋰等堿將甲酯水解以得到酸25，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將所述酸25與胺18反應(yīng)以提供最終產(chǎn)物26。
反應(yīng)方案3 或者，根據(jù)下列反應(yīng)方案4中所述的合成方法來制備本發(fā)明化合物，其中R4是-OCH3或-OH。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將2，6-二氯煙酸27轉(zhuǎn)化成其酯28，其中在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下然后將2-位的氯基團用甲氧基基團取代以產(chǎn)生化合物29。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下29與哌嗪的結(jié)合產(chǎn)生化合物30，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下所述化合物30與酰氯12反應(yīng)以產(chǎn)生化合物31。水解后，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將酸32與胺18反應(yīng)以產(chǎn)生煙酰胺33。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下通過使用諸如就地產(chǎn)生的三甲基碘化硅等Lewis酸脫去化合物33中的甲基基團以提供化合物34。
反應(yīng)方案4 這些合成中所使用的全部試劑和反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且可以從普通商業(yè)來源中獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用已知的起始材料和實驗參數(shù)，根據(jù)上述方法或者通過以下實驗所公開的方法制備本發(fā)明的化合物。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過美國專利第6,677,452號中所公開的方法制備本發(fā)明的化合物，本文引入該專利的全部內(nèi)容作為參考。
通過使用合適的無機或有機堿或酸進行處理，可以將上下文所制備的以游離堿或游離酸形式存在的本發(fā)明全部化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受鹽。通過標準技術(shù)可以將本文制備的化合物的鹽轉(zhuǎn)化為其游離堿或游離酸。
提供以下具體實施例作為協(xié)助實踐本發(fā)明的指導(dǎo)，但是所述具體的實施例并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
實施例1N-(2-環(huán)丙基乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺 向6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]煙酸(0.100g，0.25mmol)與1-羥基苯并三唑水合物(0.041g，0.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.047g，0.30mmol)和乙基二異丁胺(0.065g，0.50mmol)。在室溫下攪拌所得混合物15分鐘，然后加入2-環(huán)丙基乙胺(0.021g，0.25mmol)的5mL二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時，然后使用二氯甲烷(50mL)稀釋。用水、鹽水溶液洗滌有機相，用無水Na2SO4干燥并真空濃縮，產(chǎn)生白色固體。使用柱色譜法(2∶1，乙酸乙酯∶己烷)純化該白色固體，得到白色固體狀的標題化合物(0.087g，收率75％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，6.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.5(m，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，6.14(t，J＝5.1Hz，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.6-3.47(m，4H)，3.29-3.25(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)，0.72-0.65(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.1-0.04(m，2H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.5，165.7，159.7，147.1，136.9，134.4，134.3，132.3，129.3，127.4，126.74，126.68，126.62，120.0，105.8，46.5，44.4，41.3，40.1，34.3，8.6，4.1(2個峰)。MS(ES+)m/z447(M+1)。
實施例2
N-(2-環(huán)丁基乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺 按照實施例1所述的方法，得到白色固體狀的標題化合物(0.053g，收率44％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.51-8.50(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，5.94(t，J＝5.5Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.37-3.27(m，4H)，2.38-2.28(m，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.94-1.73(m，3H)，1.7-1.58(m，3H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.6，162.5，159.5，146.9，137.1，136.95，129.6，129.5，129.48，129.42，125.0，121.4，120.1，116.7，116.4，114.9，114.6，105.99，46.5，44.5，41.4，38.2，36.5，33.85，28.3，18.7。MS(ES+)m/z479.1(M+1)。
實施例3N-(3-環(huán)丙基丙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基]煙酰胺 按照實施例1中所述的方法，得到白色固體狀的標題化合物(0.086g，收率77％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(s，1H)，7.94-7.9(m，1H)，7.74-7.7(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.18(t，J＝5.4Hz，1H)，3.97-3.58(m，6H)，3.46-3.39(m，2H)，3.29-3.26(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.28-1.21(m，2H)，0.70-0.61(m，1H)，0.43-0.37(m，2H)，0.01-0.04(m，2H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.7，162.4，159.5，147.2，136.9，129.5，129.5，129.4，129.35，128.6，124.95，123.1，122.7，121.3，120.1，116.6，116.3，114.8，114.5，105.8，46.4，44.3，41.3，39.6，31.9，29.5，10.4，4.4。MS(ES+)m/z479.0(M+1)。
實施例46-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-(4-甲基戊基)-煙酰胺 按照實施例1中所述的方法，得到白色固體狀的標題化合物(0.075g，收率66％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.52(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.72-7.7(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，6.02(br.t，1H)，3.98-3.55(m，6H)，3.43-3.34(m，2H)，3.3-3.26(m，2H)，1.62-1.48(m，3H)，1.25-1.18(m，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.7，162.5，159.5，147.1，137.02，129.6，129.5，129.4，129.38，128.6，127.6，124.5，122.7，121.4，120.1，117.7，116.6，116.4，114.8，114.5，105.8，46.4，44.4，41.3，40.1，36.0，27.7，27.5，22.4。MS(ES+)m/z481.1(M+1)。
實施例5N-(3，3-二甲基丁基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-煙酰胺 按照實施例1中所述的方法，得到白色固體狀的標題化合物(0.085g，收率76％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.52(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，5.94(br，1H)，3.98-3.75(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，1.51-1.46(m，2H)，0.93(s，9H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9，165.6，162.5，159.5，147.2，136.9，129.6，129.5，129.4，129.37，128.6，124.96，123.2，122.3，120.1，116.6，116.3，114.8，114.5，105.8，46.4，44.3，43.1，41.3，36.5，29.8，29.3。MS(ES+)m/z481.0(M+1)。
實施例6N-(2-環(huán)丙基乙基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺 將6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酸(280mg，0.738mmol)、二異丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(130mg，0.96mmol)的混合物和EDCI(0.19mL，1.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液攪拌15分鐘，加入2-環(huán)丙基乙胺(70mg，0.82mmol)。在室溫下攪拌10分鐘后，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(無水Na2SO4)并濃縮。通過硅膠快速色譜法進行純化(乙酸乙酯)，得到N-(2-環(huán)丙基乙基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺(264mg，80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.52(d，J＝1.9，1H)，7.94(dd，J＝1.9，8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.5Hz，1H)，7.56(t，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(br，1H)，4.02-3.27(m，10H)，1.52(q，J＝6.7Hz，2H)，0.78-0.70(m，1H)，0.53-0.48(m，2H)，0.13-0.08(m，2H)。MS(ES+)m/z 447.2(M+1)。
實施例7N-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺 A.向2，6-二氯煙酸(5.0g，26mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入SOCl2(0.1mL)。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌；使用無水Na2SO4干燥并濃縮，得到2，6-二氯煙酸甲酯(5.37g，100％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d.J＝8.1Hz，1H)，3.94(s，3H)。
B.在室溫下攪拌2，6-二氯煙酸甲酯(2.39g，11.6mmol)與NaOMe(800mg，14.06mmol)的THF(15mL)溶液3天。通過加入10mL 10％NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)混合物并用醚萃取。使用無水Na2SO4干燥合并的有機層并濃縮以提供含有6-氯-2-甲氧基煙酸甲酯的不可分離的混合物(1.7g)。
C.將以上粗材料溶于CH3CN(30ml)中，然后加入哌嗪(3.0g，34.8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。通過蒸發(fā)除去乙腈，得到粗2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-煙酸甲酯(1.82g)。向殘余物的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Et3N(1mL，7.17mmol)并冷卻至0℃。加入2-三氟甲基苯甲酸氯(0.6mL，4.05mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，使用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌；用無水Na2SO4干燥并濃縮。使用硅膠色譜法純化殘余物，得到2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)煙酸甲酯(1.46g，3步后的收率30％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，7.8 Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(d，J＝8.7HZ，1H)，4.00-3.59(m，12H)，3.29-3.26(m，2H)。MS(ES+)m/z 446.0(M+Na)。
D.向2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基)煙酸甲酯(1.2g，2.83mmol)的THF(30mL)與水(10mL)的溶液中加入氫氧化鋰水合物(476mg，11.34mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流8小時。蒸發(fā)除去THF。使用5％HCl溶液中和殘余物并使用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機相；使用無水Na2SO4干燥并濃縮，獲得2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基)煙酸(1.08g，96％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz，1H)，4.13-3.57(m，9H)，3.36-3.28(m，2H)；MS(ES+)m/z432.1(M+1)。
E.向2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基)煙酸(440mg，1.07mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.5mL，2.8mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(215mg，1.5mmol)和EDCI(0.28mL，1.5mmol)。攪拌所得混合物15分鐘；然后加入環(huán)丙基乙胺(110mg，1.2mmol)。攪拌20小時后，用二氯甲烷(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，使用無水Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠快速色譜法(乙酸乙酯)純化并從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶得到N-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)煙酰胺(340mg，67％)；m.p.49-51℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(t，J＝4.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.50(m，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，6.25(d，J＝8.7Hz，1H)，3.96-3.80(m，4H)，3.74-3.66(m，2H)，3.56-3.47(m，4H)，3.29-3.26(m，2H)，1.49(q，J＝6.0 Hz，2H)，0.76-0.66(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.12-0.07(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.5，164.3，160.0，158.1，143.5，134.5，132.3，129.3，127.2，126.8，104.9，99.1，53.4，46.5，44.5，44.4，41.3，39.8，34.4，8.9，4.1。MS(ES+)m/z 477.4(M+1)。
實施例82-氧代-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 在0℃下向N-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲氧基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)煙酰胺(270mg，0.56mmol)與碘化鈉(332mg，2.2mmol)的CH3CN(5mL)混合物中加入三甲基氯硅烷(0.28mL，2.2mmol)和1滴水。室溫攪拌反應(yīng)混合物一夜。在0℃下通過加入5mL MeOH使反應(yīng)猝滅并濃縮。使用硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化殘余物并從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到N-(2-環(huán)丙基乙基)-2-羥基-6-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)煙酰胺(79mg，30％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，5.92(br，1H)，3.75-3.05(m，10H)，1.34(q，J＝1.34Hz，2H)，0.71-0.57(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)，0.08-0.03(m，2H)；MS(ES+)m/z 463.1(M+1)。
實施例9根據(jù)上述反應(yīng)方案1和2所述的合成方法，或通過使用適當取代的起始材料以與本文所公開的方法類似的方式，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備本發(fā)明有代表性的如下化合物6-[4-(2-乙基丁?；?哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；423.3(M+1)；
6-[4-(4-甲基-己?；?哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；423.2(M+1)；6-[4-(2-乙基丁?；?-3-甲基哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；37.3(M+1)；6-[4-(2-苯基環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；469.1(M+1)；6-[4-(3-環(huán)己基丙?；?哌嗪-1-基]-n-(3-甲基丁基)煙酰胺；415.3(M+1)；6-[4-(2-環(huán)己基乙?；?哌嗪-1-基]-n-己基-煙酰胺；415.2(M+1)；N-丁基-6-[4-(3-環(huán)己基丙酰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；401.2(M+1)；6-[4-(2-環(huán)己基乙酰基)哌嗪-1-基]-n-戊基-煙酰胺；401.2(M+1)；6-[4-(3-環(huán)己基丙?；?哌嗪-1-基]-n-戊基-煙酰胺；415.2(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(3-環(huán)己基丙?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；483.1(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(2-環(huán)己基乙?；?哌嗪-1-基]煙酰胺469.1(M+1)；N-丁基-6-[4-(2-巰基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；447.2(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基乙?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；409.2(M+1)；6-{4-[2-(2，4-二甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)煙酰胺；409.2(M+1)；6-[4-(2-溴-苯甲?；?哌嗪-1-基]-n-(3-乙氧基-丙基)煙酰胺；475.1(M+1)；6-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)煙酰胺；447.1(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；449.0(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺鹽酸化物；448.7(M-HCl)；N-(3-甲基丁基)-4-三氟甲基-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；517.3(M+1)；2-氯-5-氟-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；501.1(M+1)；2-氯-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；483.1(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[3-氧代-4-(2-三氟甲基芐基)哌嗪-1-基]煙酰胺；449.2(M+1)；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-n-(3-咪唑-1-基丙基)煙酰胺；487.0(M+1)；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?哌嗪-1-基]-n-(3-咪唑-1-基丙基)煙酰胺；487.1(M+1)；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?哌嗪-1-基]-n-(3-苯基丙基)煙酰胺；539.0(M+1)；6-[4-(2-溴-苯甲?；?哌嗪-1-基]-n-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]煙酰胺；483.0(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；519.1(M+3)；6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；511.2(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺；463.1(M+1)；6-[4-(3-甲基-3H-114-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]-n-戊基-煙酰胺；401.1(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；469.1(M+1)；6-{4-[2-(4-氯苯基)丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)煙酰胺；443.0(M+1)；6-[4-(2-苯基丁?；?哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；471.3(M+1)；N-戊基-6-[4-(2-苯基環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；421.2(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；431.5(M+1)；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；431.2(M+1)；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[4-(2-苯基環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；489.2(M+1)；6-[5-(2-乙基丁?；?-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；435.3(M+1)；6-[4-(2-乙基丁基)哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；409.3(M+1)；6-[4-(丁烷-1-磺?；?哌嗪-1-基]-n-(3-苯丙基)煙酰胺；444.9(M+1)；4-[5-(3-苯丙基氨基甲?；?吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸丁酰胺；424.3(M+1)；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-戊基-煙酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(3-甲氧基-丙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]-6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；
6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(3-苯基-丙基)煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；
N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；
6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-丁基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-己基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；
6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；
N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丙基-乙基)-2-羥基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丁基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-丙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-甲基-戊基)-煙酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-氟-4-甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(5-苯基-戊基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；
6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-煙酰胺；
6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；
6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-己基-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-戊基-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-己基-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-戊基-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-己基-煙酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-戊基-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；
N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；
N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；
N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；以及N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺。
實施例10使用Brownlie等人的公布的PCT專利申請WO 01/62954中所述的SCD酶和微粒體分析方法可以容易地鑒定本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑。簡而言之，將小鼠或人類的肝微粒體(為了SCD1表達而被誘導(dǎo)的并且含有細胞色素b5和細胞色素b5還原酶)和NADH以及本發(fā)明的化合物混懸于緩沖液中，通過加入0.025mM的氚化的硬脂酰輔酶A引發(fā)反應(yīng)。該配體僅在C9和C10位被氚化。在室溫下使所述反應(yīng)進行5至20分鐘，通過加入酸中斷反應(yīng)。然后加入活性炭、混合并離心分離以便從示蹤的水中分離示蹤的底物。然后采用液體閃爍計數(shù)測試上清液部分的放射性。這可以作為δ-9去飽和酶活性的測定值。
當使用該分析進行測試時，下文表3中提供了本發(fā)明化合物對SCD的抑制作用的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)表述了在所表明的分析中，在測試化合物為10μM時剩余SCD活性的百分比。利用大體積的臺式試管方法，在室溫下用測試化合物預(yù)孵育15分鐘并在室溫下去飽和15分鐘的100μg的小鼠肝微體中測試化合物。
表3.所選化合物的SCD抑制活性
本文將本說明書中提及的和/或申請數(shù)據(jù)表中所列的全部美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請以及非專利出版物的全部內(nèi)容引入作為參考。
從前述中可以理解，盡管為了示例性說明的目的描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以作出各種修改。因此，本發(fā)明只受所附權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動物的SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括將治療有效量的通式(I)化合物對需要所述方法的所述哺乳動物給藥 其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基或環(huán)烴基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3選自氫、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及R10是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；所述化合物是單一的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物、或是互變異構(gòu)體；或者是其藥物可接受的鹽、其前藥、其溶劑化物或其多晶型物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是烷基、烯基或-R9-N(R8)2；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烯基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是烷基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是烷基；R4是氫；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-戊基-煙酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；以及N-(3-二甲氨基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；R7是直接的鍵；以及每一R8獨立地是氫或烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是烷基或-R9-N(R8)2；R4是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成亞甲基橋；R7是直接的鍵；以及每一R8獨立地是氫或烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物6-[4-(2-乙基丁?；?哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(4-甲基-己酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]-6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-(4-戊酰基-哌嗪-1-基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-(4-戊?；?哌嗪-1-基)-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁?；?-[1，4]二氮雜卓-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-乙基丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[5-(2-乙基丁?；?-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-n-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；4-[5-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸丁酰胺。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；R4是氫；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10獨立地是烷基、芳基或芳烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；以及6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；R4是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-環(huán)己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3-環(huán)己基-丙?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；以及6-[4-(2-環(huán)己基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代、鹵代烷基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、任意取代的環(huán)烴基或任意取代的環(huán)烴基烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、鹵代、鹵代烷基或-R9-OR8；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物N-丁基-6-[4-(2-巰基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基乙酰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；6-{4-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基丙基)煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-丁氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-丁基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-己基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-4-三氟甲基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；2-氯-5-氟-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；2-氯-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丙基-乙基)-2-甲氧基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；2-氧代-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺；N-(2-環(huán)丙基-乙基)-2-羥基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-環(huán)丁基-乙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-環(huán)丙基-丙基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-甲基-戊基)-煙酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的芳基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R6獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]-煙酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-2-苯基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-氟-4-甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(5-苯基-戊基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2-溴-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3，5-二氯-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2，3，4，5-四氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-(3-苯基丙基)-煙酰胺；N-(3-甲基丁基)-6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-煙酰胺。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、鹵代或鹵代烷基；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物6-[4-(3-甲基-3H-114-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-己基-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；N-己基-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；以及6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
29.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基]煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-苯乙基-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；6-[4-(2-氯-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺。
30.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)或烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、鹵代、鹵代烷基；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物6-{4-[2-(4-氯苯基)丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-乙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-己基-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-戊基-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-己基-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基丁基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-戊基-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-己基-煙酰胺；N-丁基-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(2-乙基硫烷基-乙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-戊基-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1，3-二甲基丁基)-煙酰胺；6-[4-(萘-2-羰基)-哌嗪-1-基]-N-戊基-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；以及6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-煙酰胺。
34.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述通式(I)化合物是如下化合物，其中m是1或2；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜芳基以及任意取代的雜芳烷基；R3是任意取代的芳烷基或任意取代的芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述通式(I)化合物選自如下化合物6-[4-(2-苯基-丁?；?哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-煙酰胺；N-[2-(3-氯苯基)-乙基]-6-[4-(2-對甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-苯基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(4-苯基-丁基)-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-苯乙基-煙酰胺；N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-(四氫呋喃-2-基甲基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-鄰甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-丁?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-對甲苯基-乙?；?-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；以及6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-煙酰胺。
37.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是與甘油三酯、VLDL、HDL、LDL、總膽固醇的血清水平或膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是與血清甘油三酯水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是與血清膽固醇水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
41.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、高血壓、肥胖癥、高甘油三酯血癥、低HDL、脂血癥、血脂異常、微白蛋白血癥、高尿酸血癥、血液高凝狀態(tài)、高瘦素血癥、代謝綜合征及其任意組合。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是II型糖尿病。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是肥胖癥。
44.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是血脂異常。
45.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是代謝綜合征。
46.藥物組合物，含有藥物可接受的賦形劑或載體以及治療有效量的通式(I)化合物 其中m是1至3；n是1、2、3或4；p是2或3；V是-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或環(huán)烴基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3選自氫、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及R10是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；所述化合物是單一的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或立體異構(gòu)體的外消旋混合物；或者是其藥物可接受的鹽、其前藥、其溶劑化物或其多晶型物。
47.如權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述通式(I)化合物的治療有效量是當對哺乳動物給藥時，有效調(diào)節(jié)所述哺乳動物的脂質(zhì)水平的量。
48.如權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述脂質(zhì)是甘油三酯。
49.如權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述脂質(zhì)是膽固醇。
50.如權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述通式(I)化合物的治療有效量是當對哺乳動物給藥時，有效調(diào)節(jié)HDL-膽固醇水平的量。
51.治療患有硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的患者、或者預(yù)防患者發(fā)展為硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括將治療有效量的化合物對患有所述疾病或疾病狀態(tài)的患者或處于患有所述疾病或疾病狀態(tài)危險之中的患者給藥，所述化合物在對所述患者給藥時，抑制患者的SCD活性。
52.通式(I)化合物 其中m是1、2或3；n是1、2、3或4；p是2、3或4；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1是氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基或環(huán)烴基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；R3選自被一個或多個取代基取代的環(huán)烴基，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R8)2、-R9-N(R8)C(O)OR10、-R9-N(R8)C(O)R10、-R9-N(R8)(S(O)tR10)(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR10(其中t是1或2)、-R9-S(O)tR10(其中t是0、1或2)以及-R9-S(O)tN(R8)2(其中t是1或2)；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；或者，一個R5和一個R6可以共同形成直鏈或支鏈的亞烷基橋；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R9獨立地是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及R10是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；所述化合物是單一的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、立體異構(gòu)體的外消旋混合物、或是互變異構(gòu)體；或者是其藥物可接受的鹽、其前藥、其溶劑化物或其多晶型物。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中R3是被任意取代的芳基或任意取代的雜芳基所取代的環(huán)丙基。
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中；m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自氫、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基、任意取代的環(huán)烴基烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、芳基或-R9-OR8；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基或芳基；每一R7獨立地是直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R9是直接的鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
55.如權(quán)利要求54所述的化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烯基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基烷基、任意取代的雜環(huán)基烯基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜芳烷基以及任意取代的雜芳烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2是任意取代的芳烷基、任意取代的雜芳烷基或任意取代的雜環(huán)基烷基；R3是被苯基取代的環(huán)丙基；R4是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；R5是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；以及每一R6是氫。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，所述化合物選自如下化合物6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-煙酰胺；N-(4-苯基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺N-苯乙基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-煙酰胺；N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；以及N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺。
58.如權(quán)利要求54所述的化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任意取代的環(huán)烴基、任意取代的環(huán)烴基烷基或任意取代的環(huán)烴基烯基；每一R4獨立地是氫、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R5和R6獨立地是氫、氧代、烷基、鹵代或鹵代烷基；每一R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R8獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基和芳烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中m是1；n是1；p是2；V是-C(O)-；R1是氫或烷基；R2選自烷基、-R7-OR8、-R7-N(R8)2或-R7-S(O)tR10(其中t是0)；R3是被苯基取代的環(huán)丙基；R4是氫；R5是氫；每一R6是氫；R7是直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R8是氫或烷基；以及R10是烷基、芳基或芳烷基。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，所述化合物選自如下化合物N-(3-乙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(2-乙基硫烷基-乙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1，3-二甲基丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-丁氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-戊基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(3-異丙氧基-丙基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-(1-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-丁基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；N-己基-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺；以及N-(2-甲基-丁基)-6-[4-(2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-基]-煙酰胺。
61.治療患有通過抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)活性緩解的疾病或疾病狀態(tài)的哺乳動物方法，其中所述方法包括將治療有效量的抑制哺乳動物的SCD活性的化合物對需要所述方法的哺乳動物給藥。
全文摘要
公開了治療哺乳動物的、優(yōu)選人的SCD－介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括將通式(I)化合物對需要該化合物的哺乳動物給藥其中m、n、p、V、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。還公開了含有通式(I)化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D401/00GK1997371SQ200480043548
公開日2007年7月11日 申請日期2004年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月6日
發(fā)明者傅健民, 維什努墨西·庫德穆魯, 孫紹毅, 邁克爾·D·溫思, 理查德·M·菲恩, 丹尼爾·F·哈維, 鮑里斯·克勒班賽, 馬克·格拉伊－凱勒, 海因茨·W·克沙溫蒂 申請人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司