專利名稱：用于治療激酶紊亂的氨基取代的吡啶甲酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列氨基取代的吡啶甲酮化合物、藥用組合物及其使用方法。更詳細(xì)地講，本發(fā)明的氨基取代的吡啶甲酮化合物是用于治療或緩解CDK介導(dǎo)的紊亂的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑。
背景技術(shù)：
無(wú)控制的細(xì)胞增殖是癌癥的標(biāo)志。細(xì)胞分裂周期(細(xì)胞繁殖和分裂的過程)的失常表現(xiàn)為對(duì)應(yīng)于不同刺激的細(xì)胞增殖。腫瘤細(xì)胞通常損傷直接或間接調(diào)節(jié)整個(gè)細(xì)胞分裂周期過程的進(jìn)程的基因。
CDKs構(gòu)成一類在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期不同時(shí)期之間的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶，例如從中的G1靜止期(有絲分裂和新一輪細(xì)胞分裂DNA復(fù)制開始之間的間隔)進(jìn)展為S(DNA合成期)，或從G2進(jìn)展為M期，其中發(fā)生活躍的有絲分裂和細(xì)胞分裂。參見例如編譯于Science，274卷(1996)，1643-1677頁(yè)和Ann.Rev.Cell Dev.Biol，13卷(1997)，261-291頁(yè)的文章。CDK絡(luò)合物通過使調(diào)節(jié)的細(xì)胞周期蛋白亞基(例如細(xì)胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)和催化性激酶亞基(例如cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)的結(jié)合形成。正如命名所含的意思，為了使它們的靶底物磷酸化，CDKs絕對(duì)依賴于細(xì)胞周期蛋白亞基，而不同激酶/細(xì)胞周期蛋白配對(duì)調(diào)節(jié)整個(gè)細(xì)胞周期的具體各部分中的進(jìn)程。
D細(xì)胞周期蛋白對(duì)細(xì)胞外生長(zhǎng)信號(hào)敏感，并在細(xì)胞周期的G1期被有絲分裂原活化。CDK4/細(xì)胞周期蛋白D通過磷酸化從而滅活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)，在細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。低磷酸化的Rb與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子家族結(jié)合，但由于Rb被CDK4/細(xì)胞周期蛋白D高磷酸化，因此這些轉(zhuǎn)錄因子被釋放來激活其產(chǎn)物負(fù)責(zé)S期進(jìn)程的基因。CDK4/細(xì)胞周期蛋白D磷酸化和滅活的Rb使細(xì)胞越過G1期的限制點(diǎn)，從而喪失對(duì)細(xì)胞外生長(zhǎng)或抑制信號(hào)的敏感性，使得所述細(xì)胞必定走向細(xì)胞分裂。在G1后期，Rb也被CDK2/細(xì)胞周期蛋白E磷酸化和滅活，并且最近證據(jù)表明CDK2/細(xì)胞周期蛋白E通過不依賴Rb磷酸化的類似途徑也可調(diào)節(jié)進(jìn)入S期的進(jìn)程(見Lukas等，“CyclinE-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway(不需活化pRb-E2F途徑的細(xì)胞周期蛋白E-誘導(dǎo)的S期)，”Genes and Dev.，11卷(1997)，1479-1492頁(yè))。
由CDK4/細(xì)胞周期蛋白D和CDK2/細(xì)胞周期蛋白E的作用完成的從G1向S期的進(jìn)程涉及多種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制，包括負(fù)調(diào)節(jié)和正調(diào)節(jié)。生長(zhǎng)刺激物(例如有絲分裂原)引起細(xì)胞周期蛋白D1合成的增加，從而增加功能性CDK4。相反，通過誘導(dǎo)內(nèi)源性抑制蛋白，DNA損傷或負(fù)性生長(zhǎng)刺激物可“駕馭”細(xì)胞生長(zhǎng)。這些天然存在的蛋白質(zhì)抑制劑包括p21WAF1/CIP1、p27KIP1和p16INK4家族，其中后者專門抑制CDK4(見Harper，“Cyclin Dependent Kinase Inhibitors(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑)，”Cancer Surv.，29卷(1997)，91-107頁(yè))。這個(gè)控制系統(tǒng)中的畸變，特別是那些影響CDK4和CKD2功能的畸變，與細(xì)胞進(jìn)展為具有惡性特征的高度增殖狀態(tài)有關(guān)，例如家族性黑素瘤、食管癌和胰腺癌(見例如Hall和Peters，“Genetic Alterations of Cyclins，Cyelin-Dependent Kinases，and CDK Inhibitors in Human Cancer(人癌癥中細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和CDK抑制劑的基因突變)，”Adv.Cancer Res.，68卷(1996)，67-108頁(yè)以及Kamb等，“A CellCycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types(可能參與多種腫瘤發(fā)生的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑，”Science，264卷(1994)，436-440頁(yè))。細(xì)胞周期蛋白D1的過度表達(dá)與食管、乳腺和鱗狀上皮細(xì)胞癌有關(guān)(見例如DelSal等，“Cell Cycle and CancerCritical Events atthe G1 Restriction Point(細(xì)胞周期與癌G1期限制點(diǎn)的關(guān)鍵事件)，”Critical Rev.Oncogenesis，71卷(1996)，127-142頁(yè))。在家族性黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病、肉瘤和胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部癌中，編碼p16家族的CDK4-特異性抑制劑的基因通常發(fā)生缺失和突變(見Nobori等，“Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene inMultiple Human Cancers(在多種人癌癥中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-4抑制劑基因的缺失)，”Nature，368卷(1994)，753-756頁(yè))。在廣泛的多種實(shí)體瘤中也觀察到細(xì)胞周期蛋白E的擴(kuò)增和/或過度表達(dá)，并且提高的細(xì)胞周期蛋白E水平與預(yù)后不良相關(guān)。此外，作為CDK2/細(xì)胞周期蛋白E的底物和抑制劑的CDK抑制劑p27的細(xì)胞水平在乳腺、結(jié)腸和前列腺癌中異常低，而p27的表達(dá)水平與病情呈負(fù)相關(guān)(見Loda等，“Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas(在進(jìn)展性結(jié)腸直腸癌中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27的蛋白酶體依賴性降解增加)，”Nature Medicine，3卷(1997)，231-234頁(yè))。p21蛋白也顯示將p53腫瘤抑制信號(hào)傳遞給CDKs，因此，大約50％全部人的癌癥中p53的突變可能間接導(dǎo)致CDK活性異常。
目前對(duì)可容易合成并能有效抑制一種或多種CDKs或CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的小分子化合物存在一種需求。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明一目的是獲得抑制一種或多種CDKs或其細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性的化合物和藥物組合物。再一目的是提供一種通過抑制CDK治療癌適應(yīng)癥的有效方法。另一目的是獲得含有效阻斷癌細(xì)胞向它們的增殖期轉(zhuǎn)換的化合物的藥用組合物。本發(fā)明的這些及其它目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)在以下的詳述中會(huì)變得清晰，可通過利用以下所述的本發(fā)明化合物來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明提供式(I)的氨基取代的吡啶甲酮化合物及其藥學(xué)上可接受的形式 式(I)其中R1選自(1)氫；(2)任選被以下取代基取代的芳基(a)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基；(b)一個(gè)-SO2-氨基取代基，其氨基上任選被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任選被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或雜芳基一或二取代；(c)一個(gè)-SO2-雜環(huán)基取代基；(d)一個(gè)-NHSO2-芳基取代基；(e)一個(gè)氨基上任選被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；(f)一個(gè)末端是C1-8烷基或芳基的-NHC(O)-取代基；(g)一個(gè)末端是氫或C1-8烷基的-CO2-取代基，；(h)一個(gè)-NHC(O)NH-芳基取代基；或，(i)一個(gè)-NHC(S)NH-芳基取代基；(j)一個(gè)選自雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基；
(3)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基取代的雜芳基；(4)末端是芳基、雜芳基或烷基的-C(O)-；(5)末端是芳基、雜芳基或烷基的-C(O)NH-取代基；或，(6)末端是芳基、雜芳基或烷基的-C(S)NH-取代基；R2選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、羥基、巰基、S(C1-8)烷基或硝基；其中C1-8烷基和C1-8烷氧基，無(wú)論單獨(dú)或是取代基的部分，都任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或氨基(氨基上任選被C1-8烷基一或二取代)的取代基取代；R3選自芳基或雜芳基，(1)其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基取代；且(2)其中雜芳基在(a)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基任選取代；或在(b)環(huán)氮原子上被一個(gè)C1-8烷基取代基任選取代。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)的氨基取代的吡啶甲酮化合物，其中該化合物是CDK抑制劑。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括用式(I)的氨基取代的吡啶甲酮化合物治療或緩解CDK介導(dǎo)的紊亂的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是氫的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R1是任選被以下取代基取代的苯基(a)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基；(b)一個(gè)-SO2-氨基取代基，其氨基上任選被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任選被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或雜芳基一或二取代；(c)一個(gè)-SO2-雜環(huán)基取代基；(d)一個(gè)-NHSO2-芳基取代基；(e)一個(gè)氨基上任選被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；(f)一個(gè)末端是C1-8烷基或芳基的-NHC(O)-取代基；(g)一個(gè)末端是氫或C1-8烷基的-CO2-取代基；(h)一個(gè)-NHC(O)NH-芳基取代基；(i)一個(gè)-NHC(S)NH-芳基取代基；或，(j)一個(gè)選自雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R1是任選被以下取代基取代的苯基(a)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基；(b)一個(gè)-SO2-氨基取代基，其氨基上任選被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任選被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或雜芳基一或二取代；(c)一個(gè)-SO2-雜環(huán)基取代基；(d)一個(gè)-NHSO2-苯基取代基；(e)一個(gè)氨基上任選被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；(f)一個(gè)末端是C1-8烷基或苯基的-NHC(O)-取代基；
(g)一個(gè)末端是氫或C1-8烷基的-CO2-取代基；(h)一個(gè)-NHC(O)NH-苯基取代基；(i)一個(gè)-NHC(S)NH-苯基取代基；或，(j)一個(gè)選自雜環(huán)基、苯基或雜芳基的取代基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R1是任選被以下取代基取代的苯基(a)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素或硝基的取代基；(b)一個(gè)-SO2-氨基取代基，其氨基上任選被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任選被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或雜芳基一或二取代；(c)一個(gè)-SO2-雜環(huán)基取代基；(d)一個(gè)-NHSO2-苯基取代基；(e)一個(gè)-C(O)氨基取代基；(f)一個(gè)末端是C1-8烷基或苯基的-NHC(O)-取代基；(g)一個(gè)末端是氫或C1-8烷基的-CO2-取代基；(h)一個(gè)-NHC(O)NH-苯基取代基；或，(i)一個(gè)-NHC(S)NH-苯基取代基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R1是雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或是作為取代基的部分，其中雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫-噠嗪基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(任選被C1-4烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基或硝基的取代基取代的雜芳基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R1是雜芳基，無(wú)論單獨(dú)或是作為取代基的部分，其中雜芳基選自吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基或吡啶基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是吡啶基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是-C(O)-芳基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是-C(O)-苯基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是-C(O)NH-芳基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是-C(O)NH-苯基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是-C(S)NH-芳基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R1是-C(S)NH-苯基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(任選被C1-4烷基一或二取代)、氰基、鹵素、羥基、巰基、S(C1-4)烷基或硝基；其中C1-4烷基或C1-4烷氧基，無(wú)論是單獨(dú)或是作為取代基的部分，都任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或氨基(氨基上任選被C1-4烷基一或二取代)的取代基取代。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R2選自氫、C1-4烷氧基或氨基(任選被C1-4烷基一或二取代)，其中C1-4烷氧基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或氨基(氨基上任選被C1-4烷基一或二取代)的取代基取代。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R2選自氫或C1-4烷氧基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-4烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基取代的芳基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-4烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基取代的苯基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R3是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的苯基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R3是雜芳基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R3選自噻吩基或呋喃基的式(I)化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中該式(I)化合物選自式(Ia)化合物，其中R2是氫且R1和R3獨(dú)立選自
式(Ia)
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中該式(I)化合物選自式(Ib)化合物，其中R2是正丁氧基、R3是(2，6-F2)Ph且R1選自
式(Ib)
本發(fā)明實(shí)施方案包括選自以下的化合物

化學(xué)定義和命名法在本文中，以下術(shù)語(yǔ)預(yù)期具有以下含義(本說明書中提供附加的定義)術(shù)語(yǔ)“Ca-b”(其中a和b是指表明碳原子數(shù)量的整數(shù))是指烷基或基團(tuán)的烷基部分，其中烷基作為含有從a至b(包括a和b)個(gè)碳原子的前綴詞根出現(xiàn)。例如，C1-4表示含1、2、3或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”無(wú)論單獨(dú)或是作為取代基的部分使用，都是指飽和支鏈或直鏈一價(jià)烴基，其中該基團(tuán)通過從單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子生成。代表性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基等。實(shí)施方案包括例如烷基C1-8烷基或C1-4烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指飽和或部分不飽和的支鏈或直鏈一價(jià)烴醇基，該基團(tuán)通過從醇的母體烷基的氫氧化物的氧取代基上除去氫原子生成。實(shí)施方案包括例如烷氧基C1-8烷氧基或C1-4烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指從5至10元飽和或部分不飽和的單環(huán)環(huán)基，其通過從單個(gè)環(huán)碳原子中除去一個(gè)氫原子生成，且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自N、P、O或S的雜原子。實(shí)施方案包括其中該環(huán)的1、2、3或4元是氮原子的環(huán)，或其中環(huán)的0、1、2或3元是氮原子且1元是氧或硫原子的環(huán)。代表性雜環(huán)基包括且不限于二氫-1H-吡咯(包括2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、六氫-1，4-二氮雜蒎烷基、六氫-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、四氫-呋喃基、四氫-噻吩基、四氫-吡喃基、四氫-噠嗪基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族環(huán)烴環(huán)基，其通過從母芳環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子生成。代表性芳基包括且不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
術(shù)語(yǔ)“母芳環(huán)系統(tǒng)”是指具有“芳族”共軛的π電子系統(tǒng)的6元碳原子的不飽和或部分飽和的單環(huán)或從10至20元碳原子的不飽和或部分飽和的多環(huán)、稠環(huán)系統(tǒng)，該稠環(huán)系統(tǒng)。“母芳環(huán)系統(tǒng)”的定義特別包括其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族且一個(gè)或多個(gè)環(huán)是不飽和或部分飽和的稠環(huán)系統(tǒng)。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指雜芳族烴環(huán)基，其通過從母雜芳環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)環(huán)碳原子上除去一個(gè)氫原子生成，且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地被選自N、P、O或S的雜原子取代。代表性雜芳基包括且不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基等。
術(shù)語(yǔ)“母雜芳環(huán)系統(tǒng)”指5或6個(gè)環(huán)成員的不飽和或部分飽和單環(huán)(其中所述環(huán)成員由碳原子和至少一個(gè)選自N、P、O或S的雜原子組成)或指5至20個(gè)環(huán)成員的不飽和或部分飽和多環(huán)、稠環(huán)系統(tǒng)(其中所述環(huán)成員由碳原子和至少一個(gè)選自N、P、O或S的雜原子組成)。實(shí)施方案包括其中環(huán)的1、2、3或4元是氮原子的環(huán)，或環(huán)的0、1、2或3元是氮原子且1個(gè)成員是氧或硫原子的環(huán)。在其它實(shí)施方案中，如果允許，至多兩個(gè)相鄰環(huán)成員是雜原子。“母雜芳環(huán)系統(tǒng)”的定義特別包括其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族且一個(gè)或多個(gè)環(huán)是飽和或不飽和(其中一個(gè)或多個(gè)碳原子各自獨(dú)立地被雜原子取代)的稠環(huán)系統(tǒng)。
在基團(tuán)是“取代的”時(shí)，術(shù)語(yǔ)“取代的”是指基因內(nèi)一個(gè)或多個(gè)氫原子被可提供的化學(xué)價(jià)允許的取代基數(shù)量的基團(tuán)獨(dú)立地取代。術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立(地)”是指當(dāng)基團(tuán)或原子團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，這些取代基可以相同或不同。取代不限于在末端原子，而是既可發(fā)生在基團(tuán)內(nèi)也可發(fā)生在末端原子上。術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地取代”是指各取代基在所標(biāo)明的結(jié)構(gòu)變量組合中是特定的。在原子團(tuán)或原子團(tuán)的基團(tuán)指的是“任選出現(xiàn)”時(shí)，術(shù)語(yǔ)“任選出現(xiàn)”是指核心結(jié)構(gòu)上的連接點(diǎn)處一個(gè)或多個(gè)氫原子被可提供的化學(xué)價(jià)允許的數(shù)量的基團(tuán)取代；其中，當(dāng)基團(tuán)沒有出現(xiàn)時(shí)，連接點(diǎn)不是飽和或芳族的。
一般來說，IUPAC命名原則通用于本公告。基團(tuán)取代基的命名通過首先用連字符標(biāo)明連接點(diǎn)的官能度、接著標(biāo)明側(cè)鏈末端部分方向的相鄰官能度完成，例如
-(C1-6)烷基-C(O)NH-(C1-6)烷基-Ph或通過首先描述側(cè)鏈的末端部分，接著描述連接點(diǎn)方面的相鄰官能度完成，例如Ph-(C1-6)烷基酰氨基(C1-6)烷基-它們都是指下式基團(tuán) 本發(fā)明中示例的化合物根據(jù)本領(lǐng)域熟知的命名法命名，用Autonom(ChemDraw Ultra_Version 6.0.2 2000年11月9日；CambridgeSoft.com，Cambridge，MA，www.camsoft.com，1985-2000)或用ACD/Index NameTM(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario銷售的商業(yè)命名法軟件的商標(biāo))。
藥用制劑和使用方法根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物另外或除式I化合物外，可以包含作為活性成分的式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽或這樣的化合物或鹽的前體藥物或藥學(xué)活性代謝物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物抑制CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的激酶活性。優(yōu)選的本發(fā)明組合物包含的化合物對(duì)CDK1和/或CDK2的抑制常數(shù)為約25μM或更小，更優(yōu)選約10μM或更小，甚至更優(yōu)選約1μM或更小，且最優(yōu)選約0.5μM或更小。
某些式I化合物可存在多種立體異構(gòu)或互變異構(gòu)形式。本發(fā)明包括所有這樣的CDK-抑制化合物，包括基本上純對(duì)映體、外消旋混合物和互變體形式的活性化合物。
本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。用于醫(yī)藥時(shí)，本發(fā)明的化合物的鹽是指無(wú)毒“藥學(xué)上可接受的鹽”。FDA批準(zhǔn)的藥學(xué)上可接受的鹽形式(參考International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，1頁(yè))包括藥學(xué)上可接受的酸式/陰離子的或堿式/陽(yáng)離子的鹽。
藥學(xué)上可接受的酸式/陰離子的鹽包括且不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、glyceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙二醇對(duì)氨苯基胂酸鹽、己雷瑣辛鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽和三乙基碘。有機(jī)或無(wú)機(jī)酸也包括且不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥乙烷磺酸、草酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
藥學(xué)上可接受的堿式/陽(yáng)離子的鹽包括且不限于鋁、2-氨基-2-羥甲基-丙-1，3-二醇(也稱為三(羥甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、銨、芐星青霉素、叔丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡萄糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(水)、普魯卡因、奎寧、SEH、鈉、碳酸鈉、2-乙基己醇鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(TEA)或鋅。
術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指藥學(xué)上可接受的式I化合物(或其鹽)的代謝前體。前體藥物在給予患者時(shí)可能無(wú)是活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性化合物。術(shù)語(yǔ)“活性代謝物”是指藥學(xué)上可接受且有效的化合物的代謝產(chǎn)物。
在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，都必須和/或需要保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方法實(shí)現(xiàn)，例如描述于J.F.W.McOmie編輯的Protective Groups in OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))，Plenum Press，1973以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第3版，John Wiley & Sons，1999中的保護(hù)基團(tuán)?？稍诜奖愕暮罄m(xù)階段，用本領(lǐng)域已知的方法除去所述保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物是用于治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂的方法的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑。對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施方案，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶選自細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-1或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-2。
細(xì)胞分裂周期是最基本的生物學(xué)過程之一，其保證多細(xì)胞生物中控制性的細(xì)胞增殖。在正常生長(zhǎng)條件下，細(xì)胞增殖由不同細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號(hào)嚴(yán)格地調(diào)節(jié)。這通過作為多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組分的原癌基因和抑癌基因的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)。原癌基因的活化和/或較小抑制基因的損失可導(dǎo)致細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)活性的失調(diào)控。這將依次導(dǎo)致細(xì)胞增殖失調(diào)控以及遺傳差錯(cuò)累積，最終將導(dǎo)致癌癥的發(fā)生(Pardee，A.B.，Science，1989，246603-608)。在真核細(xì)胞周期中，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶發(fā)揮關(guān)鍵作用。CDK絡(luò)合物通過調(diào)節(jié)性的細(xì)胞周期蛋白亞基和催化性的激酶亞基締合形成。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，激酶亞基(例如CDK1、CDK2、CDK4或CDK6)與不同細(xì)胞周期蛋白亞基(例如細(xì)胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3或E)的結(jié)合導(dǎo)致形成功能不同的激酶絡(luò)合物。這些絡(luò)合物的協(xié)同活化驅(qū)使細(xì)胞通過細(xì)胞周期并保證該過程的精確度(Draetta，G.，Trends Biochem.Sci.，1990，15378-382；Sherr，C.J.，Cell，1993，731059-1065)。細(xì)胞周期中每一步驟由不同和特殊的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)發(fā)生在G1/S和G2/M期的交界處，這是細(xì)胞周期兩個(gè)主要轉(zhuǎn)換點(diǎn)。例如，CDK4和D-型細(xì)胞周期蛋白的復(fù)合物支配細(xì)胞周期的G1早期，而CDK2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物的活性限制G1向S期的轉(zhuǎn)換率。CDK2/細(xì)胞周期蛋白A激酶為通過S期的進(jìn)程所需，而CDK1/細(xì)胞周期蛋白B復(fù)合物控制向M期的進(jìn)入(Sherr，1993)。這些轉(zhuǎn)換中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑是CDK1激酶，其是觸發(fā)所有生物體內(nèi)細(xì)胞周期的G2/M轉(zhuǎn)換的通用細(xì)胞內(nèi)因子。生化和遺傳證據(jù)都顯示CDK1是所有真核細(xì)胞中細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂所需要的基本活性。在G2晚期，其表現(xiàn)為CDK1和細(xì)胞周期蛋白B的無(wú)活性復(fù)合物。在M期，其被激活并隨后發(fā)揮激酶活性。已知CDK1使許多蛋白質(zhì)磷酸化，包括組蛋白H1、DNA聚合酶α、RNA聚合酶II、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白(RB)、p53、核仁素、cAb1和核纖層蛋白A。CDK1的激酶活性為細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂(即從細(xì)胞周期的G2期進(jìn)入M期)所需(Lee M.和Nurse P.，Trends Genet.，1988，4289-90；Dunphy W.G.，Brizuela L.，Beach D.和Newport J.，Cell，1988，54423-431；Gautier J.，Norbury C.，Lohka M.，Nurse P.和Maller J.，Cell，1988，54433-439；Cross F.，Roberts J.和Weintraub H.，Ann.Rev.CellBiol.，1989，5341-395；Hunt，T.和Sherr，C.，Curr.Opinion Cell Biol.，1989，1268-274；以及Nurse，P.，Nature，1990，344503-508)。因此，用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑治療腫瘤具有抑制腫瘤生長(zhǎng)或控制失調(diào)控的細(xì)胞增殖的潛能。
許多常規(guī)細(xì)胞毒性癌療法破壞快速分裂的毛囊上皮，并引起禿頂(脫發(fā))。在常規(guī)化療過程中抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶可代表一種預(yù)防化療誘發(fā)的禿頂?shù)闹委煵呗?，其通過控制細(xì)胞周期和降低上皮細(xì)胞對(duì)抗腫瘤劑的敏感性實(shí)現(xiàn)(Davis S.T.，等，Prevention ofchemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors(用CDK抑制劑預(yù)防大鼠化療誘發(fā)的禿頂)，Science，2001，(Jan 5)，291，5501，25-6)。因此，為用于預(yù)防化療誘發(fā)的禿頂?shù)姆椒ǎ珻DK抑制劑化合物將必須是抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的而不是細(xì)胞毒性的，并且能夠使細(xì)胞穩(wěn)定在靜止生長(zhǎng)期，從而保護(hù)毛囊不受同時(shí)給藥的常規(guī)化療劑的細(xì)胞毒性作用。這樣，局部應(yīng)用非細(xì)胞凋亡的CDK抑制劑可能有助于預(yù)防癌癥患者化療誘發(fā)的禿頂。
雖然冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)是降低冠狀動(dòng)脈閉塞嚴(yán)重度非常有效的步驟，但其長(zhǎng)期成功率受到再狹窄的高發(fā)率限制。血管成形術(shù)后的再狹窄大多是由于血管平滑肌細(xì)胞活化、遷移和增殖(Ross，R.，Nature，1993，362，801-809)。最新研究已顯示在大鼠頸動(dòng)脈再狹窄模型中，CDK2在內(nèi)皮剝脫后極早期被激活(Wei，G.L.，等，Circ.Res.，1997，80，418-426)。因此，定向于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)其它組分的抗增殖療法可能適用于治療這些疾病。本發(fā)明化合物的一方面用途是一種治療或緩解再狹窄的方法，其中CDK抑制劑浸潤(rùn)在血管成形術(shù)球囊或支架的表面，從而將藥物定向傳遞至局部環(huán)境，在該環(huán)境中內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞增殖是首次血管成形術(shù)后血管閉塞和在支架植入?yún)^(qū)再狹窄的首要原因(Eric E.Brooks，Nathanael S.Gray，Alison Joly，Suresh S.Kerwar，Robert Lum，Richard L.Mackman，Thea C.Norman，Jose Rosete，Michael Rowe，Steven R.Schow，Peter G.Schultz，Xingbo Wang，Michael M.Wick和Dov Shiffman，CVT-313，aSpecific and Potent Inhibitor of CDK2 That Prevents NeointimalProliferation(預(yù)防新生內(nèi)膜增殖的特殊和有效的CDK2抑制劑)，J.Biol.Chem.，1997，272(46)29207-29211)。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括在需要此種治療的患者中治療或緩解患者內(nèi)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂的預(yù)防和治療方法，該方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其組合物給予所述患者。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)的激酶是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。在一具體實(shí)施方案中，CDK選自CDK-1或CDK-2。在這樣的方法中示例的式(I)化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
術(shù)語(yǔ)“患者”在本文是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象并正患有與CDK-1或CDK-2活性失調(diào)有關(guān)的疾病或紊亂或面臨發(fā)生與CDK-1或CDK-2活性失調(diào)有關(guān)的疾病或紊亂的危險(xiǎn)(易患)。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指在有此需要的患者中防止細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂的方法，該方法包括將有效量的式(I)化合物或其組合物給予該患者。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”或“預(yù)防有效量”在本文是指在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(例如抑制CDK活性)的活性化合物或藥劑的量，該量正是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的，其包括被治療疾病或紊亂癥狀的緩解。
本發(fā)明另一方面包括式(I)化合物在制備用于在需要其的患者中預(yù)防、治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可將本發(fā)明的個(gè)體化合物或其組合物在治療過程的不同時(shí)間或同時(shí)以分開或單一復(fù)合形式給藥。預(yù)防性給藥可發(fā)生在細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶相關(guān)疾病或紊亂的特征性癥狀出現(xiàn)之前，以便預(yù)防所述疾病或紊亂，或延緩其進(jìn)展。因此，應(yīng)理解本發(fā)明涵蓋所有這樣的同時(shí)或交替治療方案，并據(jù)此解釋“給藥”。
術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂”在本文包括且不限于與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶過度活性有關(guān)的紊亂和疾病以及伴隨這樣的疾病的病癥。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶過度活性包括失調(diào)控性細(xì)胞有絲分裂、失調(diào)控性細(xì)胞增殖和上調(diào)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性。與失調(diào)控細(xì)胞增殖有關(guān)的紊亂和疾病包括癌(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、白血病和淋巴瘤)以及相關(guān)病狀，例如異常細(xì)胞增殖、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤血管化和血管病、血管發(fā)生以及化療誘發(fā)的禿頂。與失調(diào)控性細(xì)胞有絲分裂、失調(diào)控性細(xì)胞增殖和上調(diào)性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性有關(guān)的紊亂和疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植誘發(fā)的血管病變、新內(nèi)膜形成、肺纖維化、彌漫間質(zhì)性肺纖維化、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、先天性多囊腎發(fā)育不良、腎纖維化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和再狹窄。
術(shù)語(yǔ)“上調(diào)性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性”是指增加或失調(diào)控性CDK活性或表達(dá)、導(dǎo)致不必要的細(xì)胞增殖的增加性的CDK表達(dá)或?qū)е翪DK組成性活化的突變。
不適當(dāng)或異常CDK水平或活性的存在通過本領(lǐng)域熟知的步驟確定。
術(shù)語(yǔ)“與失調(diào)控性細(xì)胞增殖有關(guān)的紊亂和疾病”是指一種紊亂，其中多細(xì)胞生物體內(nèi)一種或多種細(xì)胞亞型發(fā)生不必要的細(xì)胞增殖而導(dǎo)致對(duì)多細(xì)胞生物體的傷害(例如不適或預(yù)期壽命縮短)。這樣的細(xì)胞增殖紊亂可發(fā)生在不同類型動(dòng)物和人中，包括但不限于癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺、乳腺、結(jié)腸直腸、前列腺、胃和食管、白血病和淋巴瘤)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、乳頭狀瘤、彌漫間質(zhì)性肺纖維化、支架內(nèi)狹窄、血管移植再狹窄、腎小球腎炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明另一方面包括一種抑制細(xì)胞失調(diào)性進(jìn)入有絲分裂的方法，該方法包括將有效量的式(I)化合物或其組合物給藥于細(xì)胞，以抑制細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的活性。
本發(fā)明另一方面包括一種抑制腫瘤內(nèi)失調(diào)性細(xì)胞增殖的方法，該方法包括將有效量的式(I)化合物或其組合物給藥于腫瘤，以抑制腫瘤內(nèi)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的活性。
本發(fā)明另一方面包括一種下調(diào)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性的方法，該方法包括將有效量的式(I)化合物或其組合物給藥于細(xì)胞，以下調(diào)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的活性。
本發(fā)明另一方面包括一種在需要它的患者中治療或緩解化療誘發(fā)的禿頂?shù)姆椒?，該方法包括將治療有效量的?I)化合物或其組合物局部給藥于患者。
本發(fā)明另一方面包括一種將式(I)化合物或其組合物方便地用于一種或多種抗細(xì)胞增殖療法(包括化療、放療、基因治療或免疫治療)，以預(yù)防、治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂的方法。
所述聯(lián)合治療選自，例如將式(I)化合物或其組合物與一種化療劑聯(lián)合給藥以預(yù)防、治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂，將式(I)化合物或其組合物與化療劑順次給藥以預(yù)防、治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂，將含式(I)化合物和化療劑的組合物給藥以預(yù)防、治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂，或?qū)⒑?I)化合物的單獨(dú)組合物與含化療劑的單獨(dú)組合物同時(shí)給藥以預(yù)防、治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂。
例如，可將本發(fā)明的化合物用于與化療劑的聯(lián)合治療，以治療多種不同癌癥并可有利地減少對(duì)于具體癌癥或細(xì)胞增殖紊亂所推薦的該化療劑劑量。因此，考慮本發(fā)明的化合物可在一具體化療劑治療同時(shí)或之后使用。術(shù)語(yǔ)“化療劑”包括且不限于抗血管生成劑、抗腫瘤劑、細(xì)胞毒素劑、細(xì)胞增殖抑制劑等。主語(yǔ)“治療或緩解”包括且不限于促使惡性腫瘤根除、抑制其進(jìn)展或促使其停滯。
本發(fā)明另一方面包括一種將本發(fā)明的化合物的用藥與放療聯(lián)合的方法。在本文中，“放療”是指一種包括將需要它的患者暴露于放射線的療法。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這種療法。適當(dāng)?shù)姆暖煼桨笇㈩愃朴谝言谂R床治療中應(yīng)用的那些方案，其中放療是單獨(dú)使用的或與其它化療聯(lián)合使用。
為實(shí)施給藥方式，組合物可采用多種形式，包括但不限于靜脈內(nèi)(大劑量注射和輸注)、口服、鼻、經(jīng)皮、局部(包括或不包括閉塞)和腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腫瘤內(nèi)或胃腸外注射。組合物可以是劑量單位，例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無(wú)菌注射液或懸浮液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑；以用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸或通過吸入或吹入給藥。適用于口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、扁囊劑、膠囊劑(各自包括立即釋放、定時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)、顆粒劑和粉劑；以及液體形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑。用于胃腸外給藥的形式包括無(wú)菌溶液、乳劑和懸浮劑?；蛘撸M合物可以以適合每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如，活性化合物的不溶解的鹽(例如癸酸鹽)可適合提供肌內(nèi)注射的貯庫(kù)存制劑。
詞組“藥學(xué)上可接受的”是指當(dāng)給藥于動(dòng)物或人時(shí)，不產(chǎn)生有害、過敏或其它不良反應(yīng)的適當(dāng)?shù)姆肿訉?shí)體和組合物。獸醫(yī)用途同樣包括在本發(fā)明內(nèi)，并且“藥學(xué)上可接受的”制劑包括臨床和/或獸醫(yī)兩種用途的制劑。在制備口服劑型組合物時(shí)，可應(yīng)用一種或多種常用的藥用載體，包括必需和惰性藥用賦形劑，例如水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、糖漿劑等；在口服液體制劑的情況下，可應(yīng)用例如淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等的載體。
含有本文藥用組合物的劑量單位(片劑、膠囊、粉未劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等)將包含傳遞上文描述的治療有效量所必需的量的活性成分。所述組合物可包含從約0.001mg至約5000mg(優(yōu)選從約0.01至約500mg)活性化合物或其前體藥物，并可組成適合于需要的患者所選擇的給藥方式的任何形式。所考慮的治療有效量的范圍可從約0.001mg至約300mg/kg體重。優(yōu)選該范圍從每天約0.03至約100mg/kg體重。最優(yōu)選地，該范圍從每天約0.05至約15mg/kg體重。所述化合物可根據(jù)每天從約1至約5次的劑量方案給藥。
對(duì)于口服給藥，優(yōu)選以片劑形式提供組合物，該片劑包含例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，其根據(jù)將治療的患者癥狀調(diào)整劑量。最佳劑量將取決于與接受治療的具體患者有關(guān)的因素(例如年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間)、治療疾病的嚴(yán)重度、所用的化合物、給藥方式以及制劑強(qiáng)度而改變?？蓱?yīng)用每天給藥或后循環(huán)給藥的用法。
為制備固體組合物(例如片劑)，可將所述化合物例如與藥用載體(例如常規(guī)壓片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)和其它藥用稀釋劑(例如水)混合，以形成含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提到這些預(yù)配制組合物是均勻的時(shí)，指的是所述活性成分均勻分散遍及組合物之中，以便該組合物可被容易地分為相等有效劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將該固體預(yù)配制組合物再分為上文描述類型的單位劑型，包含從約0.001至約5000mg的本發(fā)明活性成分。可將所述組合物的片劑或丸劑包衣或另外混合，以提供具有延效優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是以前者包封的形式存在。兩組分可被腸溶層分離，該層的作用是抵抗胃內(nèi)崩解并允許內(nèi)組分完整進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合酸，這樣的材料例如紫膠、乙酰醇和乙酸纖維素。
為了以片劑或膠囊形式口服給藥，可將活性藥物組分任選與口服、無(wú)毒藥學(xué)上可接受的惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)結(jié)合。而且，當(dāng)需要或必需時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑加入到所述混合物中。合適的粘合劑包括(非限制性)淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯膠、黃芪膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(非限制性)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
可使用潤(rùn)滑劑，例如但不限于膠體二氧化硅(例如Aerosil_200)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硅膠。
可使用著色劑，例如但不限于任何藥學(xué)上可接受的天然或合成染料等或其混合物。
式(I)化合物的液體形式(例如水溶液、合適調(diào)味的糖漿劑、水性或油性懸浮劑或調(diào)味的乳劑)中可加入食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑和類似的藥用載體。水性懸浮劑的合適分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。合適調(diào)味的懸浮劑或分散劑中的液體形式也可包括合成和天然樹膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對(duì)于胃腸外給藥，需要無(wú)菌懸浮液和溶液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常包含合適防腐劑的等滲制劑。
或者可將所述化合物通過注射用制劑胃腸外給藥，所述制劑由溶于惰性液體載體的活性成分組成?？勺⑸涞闹苿┛砂ㄅc適當(dāng)惰性液體載體混合的所述化合物?？山邮艿囊后w載體包括植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油等，以及有機(jī)溶劑，例如縮酮溶膠、甘油、甲縮醛等。也可用胃腸外的水性制劑。例如，可接受的水性溶劑包括水、林格氏溶液和等滲鹽水溶液。另外，在水性制劑中，通?？捎脽o(wú)菌不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮劑。所述制劑通過使活性成分溶解或懸浮于液體載體中制備，以使最后的制劑包含從約0.005至約10％活性成分的重量?？蛇m當(dāng)應(yīng)用其它添加劑，例如防腐劑、等滲劑、增溶劑、穩(wěn)定劑和緩解疼痛劑。
式(I)化合物可以利于以單一日劑量給藥，或者將總?cè)談┝糠譃槊咳?、3或4次的分劑量給藥。另外，本發(fā)明的化合物可通過局部使用合適的鼻內(nèi)載體或通過經(jīng)皮途徑(用例如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮皮膚敷貼形式)以鼻內(nèi)形式給藥。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的藥用組合物的方法。根據(jù)常規(guī)藥用配合技術(shù)，將作為活性成分的式(I)化合物與藥用載體緊密混合，該載體可采用多種形式，取決于給藥所需要的制劑形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可用任何常用的藥用介質(zhì)。對(duì)于固體口服劑型，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。對(duì)于液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等。此外，可將活性藥物組分的液體形式結(jié)合在合適調(diào)味的懸浮或分散劑中，例如合成和天然樹膠，包括例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等?？捎玫钠渌稚┌ǜ视偷?。
用于描述本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)是常用的并已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。在本文中，以下縮寫具有所指出的意義
通用合成方法可根據(jù)下文描述的通用合成方法合成本發(fā)明代表性的化合物，以下方案更具體地描述這些方法。本發(fā)明不應(yīng)受到所表達(dá)的化學(xué)反應(yīng)和條件的限制。用于所述各方案的各種起始原料的制備也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。
方案A根據(jù)方案A，將鋰化劑(例如正丁基鋰、叔丁基鋰等)緩慢加入到化合物A1在合適溶劑(例如叔丁基甲醚、THF等)中的冷溶液中(制備描述于Zimmerman，SC，等，J.Org.Chem.，1993，58，6625)，其中PG表示保護(hù)基團(tuán)(例如新戊?；?、Boc等)。加熱并攪拌混合物。然后加入化合物A2(其中R3如本文所定義，且X是離去基團(tuán)，例如鹵素；其中，當(dāng)R3是反應(yīng)性取代基時(shí)，將該取代基用任何熟知的保護(hù)基團(tuán)阻斷)，將該混合物冷卻及攪拌。然后用酸中和混合物，并用合適溶劑(例如二氯甲烷)提取，得到合物A3。
使化合物A3溶于合適溶劑中(例如二氧六環(huán)、二氯甲烷等)。當(dāng)化合物A3上的PG是新戊?；鶗r(shí)，冷卻混合物，加入KOH溶液，然后將混合物加熱至回流。當(dāng)化合物A3上的PG是Boc基團(tuán)時(shí)，冷卻混合物，加入TFA并在室溫下攪拌混合物。然后提純混合物，得到化合物A4(其中R1是氫)。
然后使化合物A4溶于合適溶劑(例如二氧六環(huán))中，加入催化劑(例如Pd2(dba)3)、配基(例如BINAP)、堿(例如碳酸銫)和化合物A5(其中R1如本文定義且X是離去基團(tuán)，例如鹵素、三氟甲磺酸根(triflate)等；且當(dāng)R1是反應(yīng)性取代基時(shí)，將該取代基用任何熟知的保護(hù)基團(tuán)阻斷)。加熱生成的混合物，冷卻，然后加入水并用合適溶劑(例如二氯甲烷)提取混合物，得到化合物A6。
特別是，為制備其中R1是取代的C(O)的化合物，在堿(例如三乙胺)存在下，將化合物A7(其中R1a是任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的烷基、芳基或雜芳基，且X是離去基團(tuán)，例如鹵素；且當(dāng)R1a是反應(yīng)性取代基時(shí)，可將該取代基用任何熟知的保護(hù)集團(tuán)阻斷)加入到化合物A4的溶液中。在室溫下攪拌生成的混合物，然后加入水，并用合適溶劑(例如二氯甲烷)提取混合物。通過色譜純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生化合物A8。
特別是，為制備其中R1是取代的脲的化合物，在堿(例如叔丁醇鉀)存在下，將化合物A9(其中R1b是任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的烷基、芳基或雜芳基，且Y是O或S)加入在合適溶劑(例如DMF)中的化合物A4的溶液中。攪拌生成的混合物，然后加入水，并用合適溶劑(例如乙酸乙酯)提純混合物，生成化合物A10。
方案A
方案B根據(jù)方案B，將在合適溶劑(例如二氯甲烷)中的BBr3溶液加入到在合適溶劑(例如二氯甲烷)中的化合物B1(其中R1是取代的環(huán)系統(tǒng)，例如被二芐基(Bn)氨基磺酸基取代的苯基)溶液中。使反應(yīng)混合物回流并蒸發(fā)至干燥，除去兩個(gè)N-芐基保護(hù)基團(tuán)中的一個(gè)。使干燥的殘留物再次溶于乙酸和HI水溶液(58％重量)的混合物中，然后回流，蒸發(fā)至干燥。將殘留產(chǎn)物在堿(例如飽和碳酸氫鈉水溶液)的水溶液與有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)之間分配，然后用二氯甲烷提取。將有機(jī)層合并、干燥、濃縮和純化，得到化合物B2。
或者，在使用其它保護(hù)基團(tuán)時(shí)，如在Boc-保護(hù)的化合物B3(其中R1是取代的環(huán)系統(tǒng)，例如被Boc-氨基磺酰基取代的苯基)中，在合適溶劑(例如二氯甲烷)中，用脫保護(hù)劑(例如TFA)處理該化合物。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，然后通過柱層析純化，得到化合物B2。
方案B 方案C將化合物C1(其中R1是環(huán)系統(tǒng)，例如氰基取代的苯基)水解(按Larock，RC.Comprehensive Organic Transformations(綜合性有機(jī)轉(zhuǎn)化)，VCH Publishers，New York，1989，993-994所述)，得到化合物C2和化合物C3的混合物。
方案C 方案D用Pd催化的氫化作用(如描述于Larock，同上，411-415)還原化合物D1(其中R1是環(huán)系統(tǒng)，例如硝基取代的苯基)，產(chǎn)生化合物D2。在某些實(shí)例中，特定的試劑(例如用于實(shí)施例5的甲酸銨)將產(chǎn)生主要產(chǎn)物為化合物D2和次要產(chǎn)物為化合物D2a的混合物?？蓪⒒衔顳2上的末端氨基進(jìn)一步用還原胺化作用(如描述于Larock，同上，421-425)、烷化作用(如描述于Larock，同上，397-406)或酰化作用(如描述于Larock，同上，972-976)一或二取代(例如W1或W2取代的X基；其中W1和W2獨(dú)立地是烷基、C(O)烷基、C(O)芳基、SO2烷基、SO2氨基或SO2芳基，且X是鹵素)，制備化合物D3，然后進(jìn)一步制備化合物D4或化合物D2和化合物D2a的混合物。
方案D 具體合成方法本發(fā)明代表性的具體化合物按如下各實(shí)施例和反應(yīng)程序制備。所提供實(shí)施例和描述反應(yīng)程序的圖示用以說明來幫助理解本發(fā)明并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。所描述的中間體也可用于后來的實(shí)施例，以產(chǎn)生本發(fā)明另外的化合物。對(duì)任何反應(yīng)中獲得的產(chǎn)率未做任何優(yōu)化的嘗試。
通則在Bruker AC-300(300MHz)光譜儀上，用四甲基硅烷和氘代溶劑各自作為內(nèi)標(biāo)物測(cè)定1H和13C NMR光譜。用QuantitativeTechnologies Inc.(Whitehouse，New Jersey)獲得元素分析，除非另外指明，否則結(jié)果在0.4％計(jì)算值內(nèi)。在帶Mel-Temp II裝置(LaboratoryDevices Inc.)的開放毛細(xì)管中確定熔點(diǎn)，并且未校正。在HewlettPackard 59987A光譜儀上記錄電噴霧質(zhì)譜(MS-ES)。在MicromassAutospec.E光譜儀上，用快原子轟擊(FAB)技術(shù)獲得高分辨質(zhì)譜(HRMS)。
實(shí)施例1(2，6-二氨基-3-吡啶基)(2，6-二氟苯基)甲酮(化合物1)在約-15℃溫度下，將正丁基鋰(在己烷中1.6M，23.3mL，37.3mmol)滴加入N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺化合物A1(按方案A中所述制備)在無(wú)水叔丁基甲醚(35mL)和TMEDA(1.5mL)中的溶液中。然后在約0至約15℃的溫度下，攪拌混合物約16小時(shí)。
快速加入2，6-二氟苯甲酰氯化合物1a，然后在約0至約-5℃的溫度下攪拌混合物約3小時(shí)。然后用2N HCl中和混合物，用二氯甲烷(5×100mL)提取。將有機(jī)層合并、干燥和蒸發(fā)，然后經(jīng)層析分離(在硅膠上，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺化合物1b(2.63g，54％產(chǎn)率)，為白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.9(s，br，1H)，9.0(s，br，1H)，8.10-7.40(m，3H)，1.45(s，6H)，1.32(s，12H)；MS(ESI)m/z418(M+H+)，440(M+Na+)。
在約-15℃下，將2N KOH溶液(3mL)滴加入化合物1b(160mg，0.38mmol)的二氧六環(huán)溶液(3mL)中。將反應(yīng)混合物加熱至回流約6小時(shí)，然后冷卻至室溫并用二氯甲烷(4×20mL)提取。將有機(jī)層合并、干燥、蒸發(fā)，然后經(jīng)層析分離(在硅膠上，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到化合物1(86mg，69％產(chǎn)率)，為黃色粉末。MS(ESI)m/z250(M+H+)，272(M+Na+)；m.p.179-181℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(m，1H)，7.10(m，3H)，5.80(d，1H)。
用實(shí)施例1的步驟，制備本發(fā)明的其它化合物
實(shí)施例24-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲?；?-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(化合物6)將N，N-二芐基-4-碘苯磺酰胺化合物2a(20.4mg，0.044mmol)、Pd2(dba)3(1.0mg)、BINAP(1.8mg)和碳酸銫(13mg，0.04mmol)加入到化合物1(10mg，0.04mmol)在二氧六環(huán)(0.20mL)和甲苯(0.25mL)的溶液中。在油浴(約90至約100℃的溫度)中，攪拌生成的混合物約24小時(shí)。冷卻混合物至室溫，然后加入水(20mL)并用二氯甲烷(4×20mL)提取。將有機(jī)層合并、干燥和蒸發(fā)，然后經(jīng)層析(在硅膠上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)分離，得到4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲?；?-2-吡啶基]氨基]-N，N-二(苯基甲基)苯磺酰胺化合物2b(11mg，46％產(chǎn)率)，為黃色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.0(s，br，2H)，7.80(d，2H)，7.62(d，2H)，7.40-7.58(m，2H)，7.35-6.95(m，12H)，6.40(s，br，1H)，6.12(d，1H)，7.35(s，4H)；MS(ESI)m/z585(M+H+)，607(M+Na+)。
將二氯甲烷中的BBr3(2.0mL)加入到化合物2b(20mg，0.034mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中?；亓骰旌衔?小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥。使殘留物再溶于乙酸(1mL)和HI水溶液(58wt％，mL)中，并回流混合物4小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥。將生成的殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，然后用二氯甲烷提取。
將有機(jī)層合并、干燥和濃縮，然后經(jīng)過層析提純，得到化合物6(3.6mg，21％產(chǎn)率)，為淡黃色泡沫。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，2H)，7.85(d，2H)，7.55(m，1H)，7.35(d，1H)，7.15(t，2H)，6.15(d，1H)；MS(ESI)m/z405(M+H+)，427(M+Na+)。
用實(shí)施例2的步驟，制備本發(fā)明的其它化合物
實(shí)施例3[2-氨基-6-(苯基氨基)-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(化合物13)
通過用碘苯親核取代化合物1制備化合物13(26％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99-6.58(m，10H)；MS(ESI)m/z326.0(M+H+)，339.1(M+Na+)。
用實(shí)施例3的步驟，制備本發(fā)明的其它化合物
實(shí)施例44-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲?；?-2-吡啶基]氨基]芐腈(化合物15)4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲?；?-2-吡啶基]氨基]苯甲酸(化合物16)將濃HCl(1mL)加入到化合物8(17mg，0.048mmol)中的懸浮液，將該混合物在約90℃油浴中攪拌并加熱過夜。然后真空蒸發(fā)混合物，并經(jīng)過HPLC分離，得到化合物15(3.9mg，23％產(chǎn)率)和化合物16(4.8mg，27％產(chǎn)率)的混合物。
化合物151H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，2H)，7.62(d，2H)，7.55(m，1H)，7.35(d，1H)，7.10(t，2H)，6.12(d，1H)；MS(ESI)m/z369(M+H+)，391(M+Na+)；HRFAB-MS(C19H15F2N4O2)計(jì)算值369.1162，實(shí)測(cè)值369.1163(M+H+)；化合物161H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.12(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(m，1H)，7.32(d，1H)，7.12(t，2H)，6.15(d，1H)；MS(ESI)m/z370(M+H+)，392(M+Na+)；HRFAB-MS(C19H14F2N3O3)計(jì)算值370.1017，實(shí)測(cè)值370.1003(M+H+)。
實(shí)施例5[2-氨基-6-[(4-氨基苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(化合物17)[2-氨基-6-[[4-(甲氨基)苯基]氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(化合物18)將甲酸銨(100mg，1.6mmol)加入到化合物9(16mg，0.043mmol)和10％Pd/C(5mg)的甲醇(2mL)溶液中?；亓魃傻幕旌衔?.5小時(shí)并濃縮。然后使殘留物經(jīng)過層析分離(在硅膠上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到化合物17(6.8mg，46％產(chǎn)率)和化合物18(2.2mg，14％產(chǎn)率)的混合物。
化合物171H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(m，1H)，7.45(d，2H)，7.75(d，2H)，7.20-7.05(m，3H)，6.78(m，2H)，5.95(d，1H)；MS(ESI)m/z341(M+H+)，363(M+Na+)；化合物181H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(m，1H)，7.38(m，2H)，7.25-7.05(m，3H)，6.68(d，2H)，5.95(d，1H)；1H NMR(CDCl3)δ8.8(s，2H)，7.3-7.2(m，3H)，7.08(d，2H)，7.05(t，2H)，6.80(s，1H)，6.62(d，2H)，5.88(d，1H)，2.92(s，3H)；MS(ESI)m/z355(M+H+)，377(M+Na+)；HRFAB-MS(C19H16F2N4O)計(jì)算值355.1368，實(shí)測(cè)值355.1370(M+H+)。
實(shí)施例6N-[4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苯基]苯磺酰胺(化合物19)在室溫下，將化合物17(5.8mg，0.017mmol)、苯磺酰氯(2.38μL，0.019mmol)、三乙胺(2.9μL，0.021mmol)在THF(0.2mL)和二氯甲烷(0.2mL)中的溶液攪拌約2小時(shí)。然后將生成的混合物經(jīng)層析分離(在硅膠上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到化合物19(6mg，73％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，2H)，7.75(d，2H)，7.68-7.30(m，7H)，7.20-6.90(m，4H)，6.65(s，1H)，5.95(d，1H)，5.50(s，1H)；MS(ESI)m/z481(M+H+)，503(M+Na+)。

實(shí)施例7[2-氨基-6-[(2-氨基苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(化合物20)用實(shí)施例5的步驟，通過化合物12的鈀催化的氫化作用，制備化合物20(90％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48(m，1H)，7.10(m，5H)，6.86(m，1H)，6.72(m，1H)，5.84(d，J＝8.9Hz，1H)；MS(ESI)m/z341.0(M+H+)，363(M+Na+)。
用化合物20作為起始原料，制備本發(fā)明的其它化合物
實(shí)施例84-[[6-氨基-5-(2-氟苯甲?；?-2-吡啶基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化合物24)用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺化合物8a親核取代化合物2，制備化合物24(35％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，4H)，7.42(m，4H)，7.10(m，2H)，6.05(d，J＝8.7Hz，1H)，2.71(s，6H)；MS(ESI)m/z415.0(M+H+)，437.0(M+Na+)。
實(shí)施例94-[(6-氨基-5-苯甲酰基-2-吡啶基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化合物25)用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺化合物8a親核取代化合物3，制備化合物25(80％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.65(m，10H)，2.74(m，6H)；MS(ESI)m/z397.1(M+H+)。
用實(shí)施例9的步驟，制備本發(fā)明的其它化合物
實(shí)施例104-[[6-氨基-5-(2-呋喃基羰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化合物27)用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺(化合物8a)親核取代化合物4，制備化合物27(60％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(m，6H)，7.16(dd，J＝0.5，3.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.56(m，1H)，6.18(d，J＝8.8Hz，1H)，2.71(s，1H)；MS(ESI)m/z387.1(M+H+)。
用實(shí)施例10的步驟，制備本發(fā)明的其它化合物
實(shí)施例114-[[6-氨基-5-(2-噻吩基羰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化合物29)用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺親核取代化合物5，制備化合物29(48％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，4H)，6.51(dd，J＝1.1，3.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.3，5.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，2.71(s，6H)；MS(ESI)m/z403.0(M+H+)。
實(shí)施例12(2，6-二氨基-4-丁氧基-吡啶-3-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(化合物31)1-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲?；?-吡啶-2-基]-3-苯基-脲(化合物32)1-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲?；?-吡啶-2-基]-3-苯基-硫脲(化合物33)N-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲?；?-吡啶-2-基]苯甲酰胺(化合物34)4-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲?；?-吡啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺(化合物35)4-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(化合物36)使白屈菜氨酸化合物13a(4g，19.9mmol)和n-BuI(碘丁烷)(28mL，246mmol)溶于DMF(200mL)中。加入K2CO3(碳酸鉀)(27.4g，200mmol)，并在100℃攪拌懸浮液48小時(shí)。然后在真空中濃縮溶液，并使殘留物溶于乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)中。從有機(jī)層中分離水層，并進(jìn)一步用乙酸乙酯(200mL×2)提取。用飽和碳酸氫鈉溶液沖洗合并的有機(jī)層，然后干燥和濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，得到中間化合物13b(1g，14％產(chǎn)率)，為無(wú)色液體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，2H)，4.40(t，J＝6.9Hz，4H)，4.13(t，2H)，1.82(m，6H)，1.50(m，6H)，0.99(m，9H)；MS(ESI)m/z352(M+H+)。
使化合物13b(1g，2.85mmol)溶于95％乙醇(50mL)中，然后向該溶液中加入過量水合肼(5mL)。將反應(yīng)混合物加熱至回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫誘發(fā)沉淀。過濾固體，用乙醇沖洗并干燥，得到中間化合物13c(0.56g，73％產(chǎn)率)，為白色針狀物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.60(s，2H)，7.57(s，2H)，4.19(t，2H)，1.737(m，2H)，1.45(m，2H)，0.94(t，3H)；MS(ESI)m/z268(M+H+)，290(M+Na+)。
使化合物13c(1g，3.74mmol)懸浮于9％鹽酸(24mL)中。將懸浮液冷卻至0℃，然后用40分鐘時(shí)間滴加硝酸鈉(0.9g，13mmol)的水溶液(9mL)。使反應(yīng)物再保持在0℃15分鐘。小心地過濾蠟狀沉淀物，用H2O沖洗并在真空中干燥。使獲得的固體懸浮于干燥叔丁醇(25mL)中，回流5小時(shí)。濃縮生成的溶液，并通過柱層析提純，得到中間化合物13d(0.3g，21％)，為白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(s，2H)，4.06(t，2H)，1.75(m，2H)，1.53(m，20H)，0.97(m，3H)；MS(ESI)m/z382(M+H+)，404(M+Na+)。
使化合物13d(0.82g，2.15mmol)溶于干燥THF(15mL)中，并在-78℃下，滴加叔丁基鋰(在戊烷中1.7M，4.5mL，7.65mmol)。在-78℃下，攪拌該溶液0.5小時(shí)，然后溫度上升至-20℃并保持2.5小時(shí)。將2，6-二氟苯甲酰氯化合物1a(0.3mL，2.37mmol)快速加入到該溶液中，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。用冰水猝滅反應(yīng)物，然后用乙酸乙酯(3×50mL)提取。將合并的有機(jī)層干燥、濃縮并通過柱層析純化，得到中間體化合物13e(0.15g，根據(jù)回收的起始材料算得產(chǎn)率為37％)，為黃色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.28(m，1H)，7.23(s，1H)，6.91(dd，2H)，3.88(t，2H)，1.81(m，2H)，1.51(d，18H)，1.24～0.79(m，5H)；MS(ESI)m/z522(M+H+)，544(M+Na+)。
使化合物13e(92mg，0.18mmol)溶于(1∶1)三氟乙酸∶二氯甲烷溶液(2mL)中。在室溫下，攪拌混合物5小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)中和，然后用乙酸乙酯(20mL×3)提取。將合并的有機(jī)層干燥、濃縮并通過柱層析提純，得到化合物31(48mg，86％)，為黃色粉末。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ7.42(m，1H)，7.02(t，2H)，5.53(s，1H)，3.73(t，2H)，1.35～0.76(m，9H)；MS(ESI)m/z322(M+H+)，344(M+Na+)。
將異氰酸苯酯化合物13f(5μL，0.05mmol)加入化合物31(12mg，0.04mmol)的干燥DMF溶液(0.1mL)中，然后滴加入K-O-t-Bu(叔丁醇鉀)溶液(在THF中1.0M，40μL，0.04mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然后加入水猝滅反應(yīng)物。用乙酸乙酯(50mL)稀釋該溶液，并用水沖洗有機(jī)層，然后干燥并濃縮，得到化合物32(7mg，43％產(chǎn)率)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ11.45(s，br，1H)，8.76(s，1H)，7.7(d，2H)，7.46(m，1H)，7.31(dd，2H)，7.04(m，3H)，6.13(s，1H)，3.84(t，2H)，1.38～0.76(m，9H)；MS(ESI)m/z441(M+H+)，463(M+Na+)。
將異硫氰酸苯酯化合物13g(5μL，0.05mmol)加入化合物31(12mg，0.04mmol)的干燥DMF溶液(0.1mL)中，然后滴加入K-O-t-Bu溶液(在THF中1.0M，40μL，0.04mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然后加入水猝滅反應(yīng)物。用乙酸乙酯(50mL)稀釋該溶液，并用水沖洗有機(jī)層，然后干燥和濃縮，得到化合物33(8mg，47％產(chǎn)率)為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.45(s，br，1H)，8.50(s，1H)，7.67(d，2H)，7.43(m，1H)，7.28(dd，2H)，6.92(m，3H)，5.59(s，1H)，3.73(t，2H)，1.26-0.74(m，9H)；MS(ESI)m/z457(M+H+)，479(M+Na+)。
使化合物31(12mg，0.04mmol)、DMAP(4-N，N-二甲氨基吡啶)(5.7mg，0.05mmol)和三乙胺(10μL，0.07mmol)溶于無(wú)水THF(0.1mL)中，然后滴加入新鮮制備的苯甲酰氯化合物13h溶液(在DCM中1M，50μL)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，并用1N鹽酸沖洗。將有機(jī)層干燥，并通過柱層析純化，得到化合物34(1mg，5％產(chǎn)率)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ13.45(s，br，1H)，8.50(s，1H)，7.67(d，2H)，7.43(m，1H)，7.28(dd，2H)，6.92(m，3H)，5.59(s，1H)，3.73(t，2H)，1.26-0.74(m，9H)；MS(ESI)m/z457(M+H+)，479(M+Na+)。
在105℃下，將N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺化合物8a(18mg，0.057mmol)、化合物31(15mg，0.047mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.003mmol)、BINAP(3mg，0.005mmol)和碳酸銫(18mg，0.055mmol)在干燥二氧六環(huán)(0.5mL)中攪拌過夜。然后冷卻混合物至室溫，并用水(5mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋。將有機(jī)層分離、干燥、濃縮，并通過柱層析純化，得到化合物35(7mg，30％產(chǎn)率)，為黃色粉末。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ8.15(d，2H)，7.69(d，2H)，7.45(m，1H)，7.05(m，2H)，5.80(s，1H)，3.78(t，2H)，2.80(s，3H)，2.72(s，3H)，1.32-0.76(m，7H)；MS(ESI)m/z505(M+H+)，527(M+Na+)。
在105℃下，將N-(叔丁氧基羰基)-4-碘苯磺酰胺化合物13i(制備如描述于Silvia C.，等，Eur.J.Org.Chem.，2001，329-337)(22mg，0.056mmol)、化合物31(15mg，0.047mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.003mmol)、BINAP(3mg，0.005mmol)和碳酸銫(18mg，0.055mmol)在干燥二氧六環(huán)(0.5mL)中攪拌過夜。然后冷卻混合物至室溫，并用水(5mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋。將有機(jī)層分離、干燥、濃縮，并通過柱層析純化，得到化合物13j(8mg，30％產(chǎn)率)，為黃色粉末。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ8.99(s，1H)，8.11(d，2H)，7.91(d，2H)，7.44(m，1H)，7.01(m，2H)，5.80(s，1H)，3.77(t，2H)，1.36(s，9H)，1.31-0.75(m，7H)；MS(ESI)m/z577(M+H+)，599(M+Na+)。
在室溫下，使化合物13j(8mg，0.002mmol)溶于(1∶1)三氟乙酸∶二氯甲烷溶液(2mL)中并攪拌3小時(shí)。將該溶液濃縮，并用乙酸乙酯(40mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)處理。將有機(jī)層干燥、濃縮并通過柱層析純化，得到化合物36(5mg，76％產(chǎn)率)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ8.01(d，2H)，7.77(d，2H)，7.44(m，1H)，7.01(m，2H)，5.77(s，1H)，3.78(t，2H)，1.30-0.76(m，7H)；MS(ESI)m/z477(M+H+)，499(M+Na+)。

生物學(xué)實(shí)施例用以下步驟確定所述各化合物治療或緩解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的紊亂的能力。
實(shí)施例1CDK1篩選實(shí)驗(yàn)制備一種激酶反應(yīng)混合物，其包含50mM Tris-HCl pH＝8、10mMMgCl2、0.1mM Na3PO4、1mM DTT、10μM ATP、0.025μM生物素化的組蛋白-H1肽底物和0.2μCuries每孔33P-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]。將70μL所述激酶反應(yīng)混合物分配入鏈霉抗生物素蛋白包被的FlashPlateTM(Cat.#SMP103，NEN，Boston，MA)的孔內(nèi)。然后將1μL在100％DMSO中的測(cè)試化合物儲(chǔ)備液加入各孔內(nèi)，使得100μL終反應(yīng)體積的反應(yīng)中終濃度為1％DMSO。以1ng每微升的濃度，使CDK1:Cyclin-B蛋白1稀釋于50mM Tris-HCl pH＝80，0.1％BSA中。將30μL(每測(cè)試孔30ng酶)加入到各孔中以啟動(dòng)反應(yīng)。在30℃下培養(yǎng)反應(yīng)物1小時(shí)。1小時(shí)培養(yǎng)結(jié)束后，通過將反應(yīng)混合物從板上吸除并用含100mM EDTA的PBS沖洗各孔2次來終止反應(yīng)。組蛋白-H1生物素化的肽底物變得固定在FlashplateTM上，然后通過在閃爍計(jì)數(shù)器上讀板，測(cè)定結(jié)合的33P-γ-ATP。通過觀察結(jié)合入固定肽中的33P-γ-ATP量的減少，來測(cè)定對(duì)CDK1酶活性的抑制。1CDK1(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1)分離自昆蟲細(xì)胞中，該細(xì)胞既表達(dá)人CDK1催化亞基也表達(dá)其正調(diào)節(jié)亞基Cyclin B(CDK1:NewEngland Biolabs，Beverly，MA，Cat.#6020；Cyclin-BBIOMOL，Plymouth Meeting，PA，Cat.#SE-195)；肽底物(生物素)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-酰胺。
表1顯示CDK1的IC50數(shù)據(jù)。用這種方法，證明本發(fā)明的化合物是IC50值范圍從約0.26至＞100μM的有效的CDK1抑制劑。所列出的＞10或＞100的IC50值表明在最高測(cè)試劑量下未檢測(cè)到50％抑制，也沒有檢測(cè)到最大抑制值。
表1CDK1
實(shí)施例2CDK2篩選實(shí)驗(yàn)用實(shí)施例1的步驟和材料，用CDK2:Cyclin-E蛋白2代替CDK1:Cyclin-B蛋白，表2顯示對(duì)CDK2的IC50數(shù)據(jù)。
2CDK2(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2)與細(xì)胞周期蛋白E的復(fù)合物在市場(chǎng)上有售(Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)；肽底物(生物素)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-酰胺。
表2顯示對(duì)CDK2的IC50數(shù)據(jù)。用這種方法，證明本發(fā)明的化合物是IC50值范圍從約0.07至～100μM的有效的CDK2抑制劑。列出的IC50值～100表明在最高測(cè)試劑量下沒有檢測(cè)到50％抑制，也沒有檢測(cè)到最大抑制值。
表2CDK2
實(shí)施例3VEGF-R2激酶篩選實(shí)驗(yàn)制備一種激酶反應(yīng)混合物，其包含50mM Tris-HCl pH＝8、10mMMgCl2、0.1mM Na3PO4、1mM DTT、10μM ATP、0.025μM生物素化的肽底物和0.8μCuries每孔33P-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]。將70μL該激酶反應(yīng)混合物分配入鏈霉抗生物素蛋白包被的FlashPlateTM(Cat.#SMP103，NEN，Boston，MA)的孔內(nèi)。然后將1μL100％DMSO中的測(cè)試化合物儲(chǔ)備液加入各孔內(nèi)，使得100μL最后反應(yīng)體積的終濃度為1％DMSO。以5ng每微升的濃度，將可溶性大鼠VEGF-R2激酶3稀釋于50mM Tris-HCl pH＝8.0，0.1％BSA中，然后將30μL(每測(cè)試孔150ng酶)加入各孔中以啟動(dòng)反應(yīng)。在30℃下培養(yǎng)反應(yīng)物1小時(shí)。1小時(shí)培養(yǎng)結(jié)束后，通過將反應(yīng)混合物從板上吸除并用含100mMEDTA的PBS沖洗各孔2次來終止反應(yīng)。所述PLCl生物素化的肽底物變得固定在FlashplateTM上，然后通過在閃爍計(jì)數(shù)器上讀板測(cè)定結(jié)合的33P-γ-ATP。通過觀察結(jié)合入固定肽中的33P-γ-ATP量的減少來測(cè)定對(duì)VEGF-R酶活性的抑制。
3VEGF-R2激酶(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2)在大鼠VEGF-R2激酶區(qū)的氨基酸786-1343前的N端，含多組氨酸標(biāo)記物的融合蛋白(GenBank Accession#U93306)；肽底物(生物素)KHKKLAEGSAYEEV-酰胺。
表3顯示對(duì)VEGF-R2激酶的IC50數(shù)據(jù)。用這種方法，證明本發(fā)明的化合物是IC50值范圍從約40.24至＞100μM的有效的VEGF-R2激酶抑制劑。所列出的＞10或＞100的IC50值表明在最高測(cè)試劑量下沒有檢測(cè)到50％抑制，也沒有檢測(cè)到最大抑制值。
表3VEGF-R
實(shí)施例4HER-2激酶篩選實(shí)驗(yàn)用實(shí)施例3的步驟和材料，用HER24代替VEGF-R2激酶，表4顯示對(duì)HER2激酶的IC50數(shù)據(jù)。
4HER2(人表皮生長(zhǎng)因子受體-2)在HER2胞漿區(qū)殘基后氨基酸676(登錄號(hào)M11730)處開始的24個(gè)附加非天然氨基酸N-端上，含多組氨酸標(biāo)記物的結(jié)構(gòu)；肽底物(生物素)(KHKKLAEGSAYEEV-酰胺。
用這種方法，證明本發(fā)明的化合物是IC50值范圍從1至＞100μM的有效的HER-2激酶抑制劑。所列出的＞100的IC50值表明在最高測(cè)試劑量沒有檢測(cè)到50％抑制，也沒有檢測(cè)到最大抑制值。
表4HER2
實(shí)施例5測(cè)定細(xì)胞增殖抑制的實(shí)驗(yàn)通過測(cè)定結(jié)合入細(xì)胞內(nèi)新合成的DNA中的14C標(biāo)記的胸苷來確定測(cè)試化合物對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的抑制能力。在來源于幾種組織的癌細(xì)胞系中使用這種方法，所述癌例如HeLa宮頸腺癌(American TypeCulture Collection(美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏中心)(ATCC)，Virginia，Cat.#CCL-2)、HCT-116結(jié)腸癌(CCL-247)、MDA-MB-231(Xenogen Corp.)、PC-3前列腺腺癌(ATCC CRL-1435)和A375惡性黑色素瘤(ATCCCRL-1619)。
用這種方法，可確定化合物對(duì)多種不同表型細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。使細(xì)胞胰蛋白酶化并計(jì)數(shù)，向在完全培養(yǎng)基體積為100μL中的96孔CytoStar組織培養(yǎng)物處理的閃爍微量培養(yǎng)板(Amersham#RPNQ0160)上的各孔中，加入3000-8000個(gè)細(xì)胞。在37℃在含5％CO2的氣氛下，將細(xì)胞在完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)。然后將1μL在100％DMSO中的測(cè)試化合物加入培養(yǎng)板的各孔內(nèi)。對(duì)照孔只加入DMSO。在37℃、在含5％CO2的氣氛下，將細(xì)胞在完全培養(yǎng)基中再培養(yǎng)24小時(shí)。在完全培養(yǎng)基中稀釋甲基14C-胸苷(56mCi/mmol)(NEN#NEC568或Amersham#CFA532)，然后以0.2μCi/孔加入到CytoStar培養(yǎng)板上的各孔中，體積為20μL。在37℃和5％CO2中，在藥物加14C-胸苷中，將培養(yǎng)板培養(yǎng)24小時(shí)。通過翻轉(zhuǎn)培養(yǎng)板，將板的內(nèi)容物廢棄至14C放射性廢物容器中，并用200μL PBS沖洗培養(yǎng)板2次。然后每孔中加入200μL PBS。用透明封板物密封培養(yǎng)板頂部，并用白色板墊封閉物(Packard#6005199)密封培養(yǎng)板底部。在Packard TopCount上定量甲基14C-胸苷的結(jié)合度。
表5顯示在實(shí)施例5的模型中所測(cè)試的化合物的IC50(μM)數(shù)據(jù)。用這種方法，證明本發(fā)明的化合物是IC50值范圍從2.96至10.7μM的有效的細(xì)胞增殖抑制劑。
表5
雖然上述說明書通過出于例證目的所提供的實(shí)施例，指出了本發(fā)明的原則，但應(yīng)理解的是本發(fā)明的實(shí)施涵蓋所有常用的變更、改編和修飾，正如它們?cè)谝韵聶?quán)利要求及其相同意義的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式 式(I)其中R1選自(1)氫；(2)任選被以下取代基取代的芳基(a)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、任選被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基；(b)一個(gè)-SO2-氨基取代基，其在氨基上任選被以下取代基一或二取代C1-8烷基、在氨基上任選被C1-8烷基一或二取代的C1-8烷基氨基、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或雜芳基；(c)一個(gè)-SO2-雜環(huán)基取代基；(d)一個(gè)-NHSO2-芳基取代基；(e)一個(gè)在氨基上任選被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；(f)一個(gè)末端是C1-8烷基或芳基的-NHC(O)-取代基；(g)一個(gè)末端是氫或C1-8烷基的-CO2-取代基，；(j)一個(gè)-NHC(O)NH-芳基取代基；或，(k)一個(gè)-NHC(S)NH-芳基取代基；(l)一個(gè)選自雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基，所述雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫噠嗪基，所述芳基或雜芳基選自吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基或異噻唑基；(3)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜芳基(未取代的吡啶基)C1-8烷基、C1-8烷氧基、任選被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基；(4)末端是芳基、雜芳基或烷基的-C(O)-；(5)末端是芳基、雜芳基或烷基的-C(O)NH-取代基；或，(6)末端是芳基、雜芳基或烷基的-C(S)NH-取代基；R2選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、任選被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、鹵素、羥基、巰基、S(C1-8)烷基或硝基；其中C1-8烷基和C1-8烷氧基，無(wú)論單獨(dú)或是作為取代基的部分，都任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素或氨基(任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代)；R3選自芳基或雜芳基，(1)其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任選被C1-8烷基一或二取代)、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基取代；且(2)其中雜芳基任選在(a)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、任選被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、鹵素、鹵素取代的C1-8烷基、鹵素取代的C1-8烷氧基、羥基或硝基的取代基取代；或在(b)環(huán)氮原子上被一個(gè)C1-8烷基取代基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自式(Ia)的化合物，其中R2是氫且R1和R3獨(dú)立地選自 式(Ia)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自式(Ib)的化合物，其中R2是正丁氧基，R3是(2，6-F2)Ph且R1選自
4.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該組合物是無(wú)菌的。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中該組合物對(duì)抗CDK酶的抑制常數(shù)選自約25μM或更小；約10μM或更小；約1μM或更?。灰约凹s0.5μM或更小。
7.權(quán)利要求4的組合物，它還包含一種化療劑。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中所述化合物的量是在約0.01至約500毫克之間。
9.權(quán)利要求4的組合物，它適合通過選自皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、口腔、眼部、直腸、胃腸外、系統(tǒng)內(nèi)、陰道內(nèi)、局部、口服、鼻和經(jīng)皮的途徑給藥。
10.一種抑制CDK酶的方法，該方法包括使一種或多種權(quán)利要求1的化合物與CDK酶接觸。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述CDK酶選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6。
12.一種治療或緩解CDK介導(dǎo)的紊亂的方法，該方法包括給予有此需要的患者權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，該方法還包括給予抗增殖治療。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述抗增殖治療選自化療、放療、基因治療和免疫治療。
全文摘要
本發(fā)明提供氨基取代的吡啶甲酮化合物、包含所述化合物的藥用組合物及其合成方法。所述化合物為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑，可用于治療或緩解CDK介導(dǎo)的紊亂。因此，本發(fā)明還提供所述化合物和/或藥用組合物治療這樣的紊亂的治療或預(yù)防用途。
文檔編號(hào)C07D413/02GK1905872SQ200480040525
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2004年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者林榮輝, S·K·韋特, 陸燕華, P·J·康諾利, S·伊曼紐爾, R·H·格魯寧格爾, S·A·米德爾頓 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司