專利名稱：制備光學(xué)純的2－嗎啉醇衍生物的新方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種由(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的混合物例如外消旋混合物制備光學(xué)純的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的方法。
現(xiàn)有技術(shù)的描述傳統(tǒng)上通過生成非對映異構(gòu)體鹽的方法、結(jié)晶方法或酶催化方法，可以從兩種對映異構(gòu)體的混合物中分離得到對映異構(gòu)體純的或旋光富集的對映異構(gòu)體；這些方法在本領(lǐng)域中是公知的。手性色譜法作為一項分析技術(shù)是公知的，并且它也可以在制備級規(guī)模上作為一種分離兩種對映異構(gòu)體的有用方法；然而，由于需要許多技術(shù)標準，使用間歇色譜法(batch chromatography)分離旋光富集的對映異構(gòu)體很少能在商業(yè)上用于制備特定的藥物化合物。換句話說，間歇色譜法產(chǎn)生高稀釋度的最初進料濃度，這樣導(dǎo)致需要大量的洗脫液并且手性固定相的使用效率很低。因此，在洗脫液中所需化合物的濃度很低，這需要大量的能量以便分離所需物質(zhì)并回收溶劑以供再利用。連續(xù)色譜法取消了這些缺點中的一些，與間歇色譜法相比，可以使每數(shù)量的固定相所分離的產(chǎn)品得到更高的效率，并且通常所使用的溶劑量更低，因此回收所需的能量更少。
例如，連續(xù)色譜法的實例是通稱為多柱色譜(MCC)、Cyclojet、模擬移動床(SMB)和VARICOLde液相色譜技術(shù)。MCC是通用名稱，其包括SMB和VARICOL。SMB的概念在二十世紀六十年代早期取得專利權(quán)(美國專利號2,957,927、2,985,589和3,291,726)并且有時被用于石化工業(yè)中(美國專利號3,205,166和3,310,486)。美國專利號5,434,298、5,434,299和5,498,752也涉及SMB方法。美國專利號5,518,625涉及SMB方法在低保留容量條件下用于分離的用途。Cyclojet的概念也是公知的，但是它還沒有在大規(guī)模上得到證明。最近，已經(jīng)使用VARICOL系統(tǒng)并在美國專利號6,136,198、6,375,839和6,413,419中進行了描述。VARICOL是一種非-SMB方法，其是提供若干優(yōu)點的MCC技術(shù)的變體，例如在更多的待處理進料方面具有較高的物料通過量和通常較低的溶劑消耗量；換句話說，對于不變的生產(chǎn)率(productivity)和溶劑消耗量來說，MCC技術(shù)可以生成更一致的產(chǎn)品質(zhì)量(參見A.Toumi等，J.Chrom.，Vol.1006，(2003)，第15-31頁和Z.Zhang等，AIChE Journal，Dec.2002，Vol.48，No.12，2800-2816)。公開申請WO 00/25885涉及VARICOL技術(shù)，以及公開申請US 2002/0014458 A1涉及SMB方法的最佳化。美國專利號6,107,492以及公開申請WO 99/57089、WO 03/006449、WO 03/037840、WO03/051867、WO 03/072562和WO 2004/046087涉及制備具體化合物的方法。
化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物以及包含它們的藥物組合物用于治療許多疾病或障礙例如抑郁癥、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、性功能障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、或?qū)煽ㄒ蚧蚰峁哦‘a(chǎn)品(包括煙草)成癮。一些文獻參考資料描述了由外消旋物(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇制備(+)-(2S，3S)或(-)-(2R，3R)-對映異構(gòu)體。例如，可以參考的是Jerussi等在2002年1月29日公布的美國專利號6,342,496 B1；Fang等在2002年1月8日公布的美國專利號6,337,328 B1；Morgan等人在2002年5月21日公布的美國專利號6,391,875 B1；Morgan等在2001年8月14日公布的美國專利號6,274,579 B1；美國專利申請公開號2002/0052340Al、2002/0052341 A1和2003/0027827 A1；以及WO 01/62257 A2。然而，這些參考文獻都沒有使用連續(xù)色譜技術(shù)用于提純外消旋體。
連續(xù)色譜技術(shù)，當恰當?shù)剡\行時，相對于傳統(tǒng)間歇色譜技術(shù)而言，每數(shù)量的固定相可以更有效地分離產(chǎn)品并且顯著降低溶劑成本，并且在成本方面，可以與傳統(tǒng)分離相比較。然而，設(shè)立一套穩(wěn)定和有效的連續(xù)色譜系統(tǒng)是困難的，并且迄今還不知道用于制備光學(xué)純的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及由(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的混合物(其可以是外消旋混合物或非外消旋混合物)制備光學(xué)純的或旋光富集的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的方法。該分離(通過間歇色譜法體系和/或連續(xù)色譜法體系)使用手性固定相(CSP)如直鏈淀粉三-3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯(CHIRALPAKAD)或其化學(xué)修飾型(CHIRALPAKT101)。這種連續(xù)色譜法包括體系如MCC、VARICOL和Cyclojet。就能處理的進料數(shù)量、穩(wěn)固的操作參數(shù)和一致的產(chǎn)品質(zhì)量而言，VARICOL是優(yōu)選的方法。
連續(xù)色譜法與結(jié)晶技術(shù)結(jié)合可以帶來好處(H.Lorenz等，Journal ofChromatography A，Vol.908(2001)，第201-214頁)。性能(即色譜系統(tǒng)的生產(chǎn)率，其通常以每天每公斤CSP處理的公斤數(shù)(kg外消旋體/kg CSP/天)的形式標出)可能強烈地取決于色譜系統(tǒng)出口處光學(xué)純度的規(guī)格。通過制備略微下降的光學(xué)純度，這種結(jié)合用來增加裝置(unit)的生產(chǎn)率。然后，可以使用結(jié)晶作為進一步光學(xué)提純方法，例如從富集了(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇(手性純度92％峰面積比(PAR))的對映異構(gòu)體混合物開始，可以得到純(＞99.5％)的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇晶體(相對于純對映異構(gòu)體的理論可回收數(shù)量，獲得92％的回收率)。從此處獲得的母液顯示與低共熔點一樣的組合物(composition)(85％純度)。作為化學(xué)提純方法的結(jié)晶同樣是非常重要的。將(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的非常純的(99.5％)稠淤漿溶液過濾并用冷乙腈洗滌，得到純的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇，大部分雜質(zhì)被留在了母液中。
所需對映異構(gòu)體的手性純度至少85％，并且通常在98％至99.9％之間，所需對映體的回收率至少為90％，通常約96％。不希望的(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的外消旋化還可以與本提純方法結(jié)合，并循環(huán)回到進料物質(zhì)中。這將顯著地降低所需外消旋體的數(shù)量，以制備所需的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明包括一種制備旋光富集的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的方法。(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的混合物(其根據(jù)本發(fā)明可以是旋光富集的)可以通過本領(lǐng)域已知的各種方法進行制備。通過這些方法制得的混合物通常是外消旋混合物(含50/50的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的混合物。然而，本發(fā)明可以用于旋光富集其它混合物例如含有大于50％的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和相當數(shù)量(substantial amount)的(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的那些混合物。該方法的進料將包含上面確定的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇以及合適連續(xù)色譜法的溶劑。在將進料送入到連續(xù)色譜中之前，可以除去進料中存在的不希望的化學(xué)物質(zhì)(包括雜質(zhì))(例如最初混合物的合成中存在的雜質(zhì))。
在(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇用連續(xù)色譜法提純并可能用本發(fā)明的結(jié)晶方法進一步提純后，可以將它轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，特別是美國專利號6,342,496 B1、美國專利號6,337,328 B1、美國專利號6,391,875 B1、美國專利號6,274,579 B1、美國專利申請公開號2002/0052340 A1、2002/0052341 A1和2003/0027827 A1以及WO 01/62257 A2中的那些。
MCC，如Broughton的美國專利號2,985,589中所述，使用手性固定相用來提供以80-100％對映異構(gòu)體過量(優(yōu)選以至少90％對映異構(gòu)體過量)的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇。
合適地，MCC在四區(qū)串聯(lián)儀中進行，其是MCC方法的最有效實現(xiàn)之一，參見美國專利號2,985,589。
MCC分離的最優(yōu)條件通常通過分析從HPLC(高效液相色譜)中獲得的洗脫曲線進行確認。重要的參數(shù)是載體的填充量、流動相強度、選擇性、溫度和進料溶解度。這些參數(shù)的最優(yōu)化有助于確定成本有效(cost-effective)分離的條件。用于確定MCC操作條件的方法在the Journal of Chromatography A，Vol.702，(1995)，第97-112頁中進行討論和舉例說明。
優(yōu)選的MCC方法可以用作兩步″富集-拋光″步驟的一部分，其中首先通過MCC進行富集，接著通過另外的分離技術(shù)增加該富集。第二步驟可以是另一個MCC步驟?；蛘?，第二步驟可以是一種不同的方法，例如HPLC或結(jié)晶。
流動相可以是單組分或C5-C7烷烴(尤其是己烷和庚烷)、C1-C3鏈烷醇(尤其是甲醇、乙醇he 2-丙醇)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、丙酮、乙腈的混合物，流動相最優(yōu)選是乙腈和異丙醇的混合洗脫液。乙腈與異丙醇的優(yōu)選比值在93/7％v/v至99/1％v/v之間，優(yōu)選在95/5％v/v至97/3％v/v之間，最優(yōu)選是95/5％v/v。在另一種實施方案中，流動相是乙腈和甲醇或乙腈和乙醇的混合洗脫液。此外，可以使用純的超臨界流體(SCF)以及SCF與醇的混合物。除上述洗脫液外，可以加入少量本領(lǐng)域公知的那些堿(例如二乙胺)或酸(例如HCl)。典型地，基于溶劑的總重量，堿或酸的數(shù)量小于2％w/w。在此所使用的術(shù)語″己烷″和″庚烷″是指直鏈和支鏈異構(gòu)體。
外消旋體(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的手性色譜分離，得到對映異構(gòu)體過量至少90％，優(yōu)選大于95％的(+)-(2S，3S)對映異構(gòu)體，優(yōu)選使用CHIRALPAKAD作為手性固定相以及乙腈或乙腈/異丙醇作為流動相進行MCC色譜分離。
使用連續(xù)色譜技術(shù)，所需對映異構(gòu)體的純度在98％至99.5％的范圍內(nèi)，所需對映異構(gòu)體的回收率為96％。本發(fā)明的其它實施方案包括連續(xù)色譜技術(shù)與接著對所需對映異構(gòu)體進行后續(xù)分離結(jié)晶相結(jié)合，獲得所需的純度和回收率。其它實施方案包括將不需要的對映異構(gòu)體外消旋化并將新的混合物再循環(huán)到進料中。
任選的結(jié)晶在萃余液和/或萃取液中的對映異構(gòu)體過量(e.e.)通常超過90％，優(yōu)選超過95％，尤其更優(yōu)選超過98％。然而，由于有可能通過隨后的結(jié)晶步驟來改善e.e.，在萃余液和/或萃取液中低到60％的e.e.足以能制備本發(fā)明的化合物。還可能通過將化合物轉(zhuǎn)化為其堿加成鹽并對該鹽進行結(jié)晶來改善e.e.。
在一種實施方案中，在萃余液和/或萃取液中的e.e.為60％及更高，優(yōu)選高于70％，尤其更優(yōu)選高于80％。其后，通過隨后的結(jié)晶改善e.e.，任選將化合物預(yù)轉(zhuǎn)化成一種堿加成鹽。
在后分離結(jié)晶的目的是在純度降低的情況下獲得更高的生產(chǎn)能力。然后，通過隨后的結(jié)晶可以修正或抵消純度的降低。
任選的外消旋化取決于所需的對映異構(gòu)體，萃取液流或萃余液流之一是不希望的。在此情況下以及在下面的實施例中，萃余液最終含有所需的對映異構(gòu)體，而萃取液含有不希望的對映異構(gòu)體。然而，簡單地棄去這種萃取液是不必要的和浪費的。相反，可以將不希望的對映異構(gòu)體進行或在化學(xué)上或其他外消旋化。因此，可以通過首先進行外消旋化，將萃取液再循環(huán)到原料物流中。這將使萃取液再循環(huán)并減少所需的新外消旋進料的數(shù)量。
在這種情況下，人們的興趣化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有手性碳原子，該手性碳原子上連接有氫原子。由于它的鄰位環(huán)境，這個氫原子相對不穩(wěn)定，在堿性或酸性試劑的影響下，預(yù)計有可能發(fā)生外消旋化。
外消旋化的一些方法是公知的。它們通常需要外部試劑(酸性和堿性)的幫助或者有時將純對映異構(gòu)體在溶劑(其通常是質(zhì)子化的)中的溶液進行簡單回流。后面一個方法的優(yōu)點是不引入外部試劑，這樣就不需要在將外消旋的對映異構(gòu)體再循環(huán)到原料物流中之前必須除去外部試劑。
由于調(diào)節(jié)需要，最初的外消旋體和通過外消旋化新生成的外消旋體應(yīng)該顯示基本上相似的雜質(zhì)分布。然而，在新形成的外消旋體中的任何其它雜質(zhì)可以通過對該新形成的外消旋體進行重結(jié)晶而除去，因此進料外消旋體的最初雜質(zhì)分布可以匹配。
在可能的可以作為外消旋化試劑使用的溶劑中間，優(yōu)選該溶劑具有至少50℃的沸點。更優(yōu)選地，該溶劑具有55-110℃的沸點。最優(yōu)選地，該溶劑是選自下列中的至少一種乙酸烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯(有時文中稱為“EtOAc”)、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯；二烷基酮如2，4-二甲基-3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-丁酮和4-甲基-2-戊酮；腈如乙腈和丙腈；一元醇如甲醇或異丙醇；多元醇如二甘醇；以及酸性混合物如水/HCl和甲醇/HCl。
手性固定相(CSP)吸附劑在本發(fā)明中的吸附劑優(yōu)選是手性固定相。示范性的手性固定相包括纖維素衍生物(例如，纖維素的酯或氨基甲酸酯，優(yōu)選涂布在二氧化硅上)、酒石酸鹽相、π-酸性π-堿性手性固定相(Pirkle相)、直鏈淀粉衍生物(例如，直鏈淀粉的酯或氨基甲酸酯，優(yōu)選涂布在二氧化硅上)，聚丙烯酰胺相等。
一些市場上可買到的手性固定相包括微晶纖維素-三乙酸酯(商品名MCTA或CTA-1)，纖維素三(苯基氨基甲酸酯)(商品名CHIRACEL OJ)，纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(商品名CHIRACEL OD)，纖維素三苯甲酸酯(商品名CHIRACEL OB)，直鏈淀粉三[(S)-甲基芐基-氨基甲酸酯](商品名CHIRALPAK AS-V)，O，O′-二(4-叔丁基-苯甲酰基)-N，N′-二烯丙基-L-酒石酸酰胺(tartardiamide)(商品名KROMASIL CHI-TBB)，O，O′-二(二甲基-苯甲酰基)-N，N′-二烯丙基-L-酒石酸酰胺(商品名KROMASIL CHI-DMB)和3，5-二硝基苯甲?；交鵦lycine(離子鍵或共價鍵)(商品名DNBPG)。CHIRACEL和CHIRALPAK產(chǎn)品都可以從Daicel Chemical Industries，Inc獲得。KROMASIL產(chǎn)品由Eka Chemicals Separation Products開發(fā)。MCC的合適的手性固定相包括以CHIRALPAK和CHIRALCEL由Chiral Technologies出售的那些。CHIRALPAKAD(一種涂布到硅膠上的直鏈淀粉衍生物)或其化學(xué)改性形式(CHIRALPAKT101)已經(jīng)被認為是特別合適的。其它可用的手性固定相(CSPs)是CHIRALCELOJ、CHIRALCELOD、WHELK-O 1、KROMASIL DNB、KROMASIL TTB，其分別由Chiral Technologies、RegisTechnologies和Eka Nobel出售。
特別優(yōu)選的是這樣的手性固定相，其包含涂布在10μm和20μm大小的硅膠基材上的直鏈淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(商品名CHIRALPAKAD)。20μm CHIRALPAKAD被認為是用于放大對映選擇性制備規(guī)模色譜分離的所選材料，因為它隨著反壓(back pressure)的下降提供足夠的拆分以在高生產(chǎn)率的情況下保證產(chǎn)品質(zhì)量。
壓力和溫度產(chǎn)品分離在液體和SCF色譜中進行的壓力范圍可以在約0.1至400MPa的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.5至30MPa之間。柱溫通常在-78℃至200℃之間，優(yōu)選在約5-50℃之間，更優(yōu)選在約15-40℃之間，最優(yōu)選約25℃。
選擇性參數(shù)“α”影響選擇性的變量包括柱型、溫度、壓力、進料速率和溶劑混合物。此外，在分離前讓柱子適應(yīng)環(huán)境，即，使流動相通過柱子(有或者沒有分析物)至少12小時，優(yōu)選12-18小時，可以顯著增加選擇性。優(yōu)選地，選擇這些變量以使選擇性參數(shù)″α″大于1.1。更優(yōu)選地，α大于2.0。最優(yōu)選地，α等于約2.5，以及尤其優(yōu)選大于約2.5。
所獲得的選擇性對方法的生產(chǎn)率可以產(chǎn)生很強的影響。如下面實施例3中所示，向乙腈流動相中加入異丙醇可以使選擇性增加兩倍以上。方法的生產(chǎn)率幾乎與((α-1)/α)3成正比，但是也必須考慮其它參數(shù)以便選擇最好的色譜條件。該方法還受化合物保留的影響，試驗表明，在2-3％異丙醇時該保留最大。然而，外消旋體的溶解度表現(xiàn)出隨異丙醇含量的增加而增加，這使得可以注入更濃的進料。在這里，5％異丙醇在此起作用的競爭作用被證明是最佳的并且優(yōu)于單獨使用乙腈(c.f.22.5g/L在純乙腈中以及30g/L在乙腈/異丙醇95/5混合物中)。此外，從方法操作穩(wěn)定性角度考慮，由于MCC涉及連續(xù)操作，重要的是避免任何沉淀作用，因為沉淀作用可以使系統(tǒng)運行停止。使用含異丙醇的流動相可減少出現(xiàn)沉淀的可能性，并且相對純100％乙腈操作的MCC系統(tǒng)是有利的，因為該系統(tǒng)中外消旋體進料和分離的對映異構(gòu)體的可溶性較低。如下面實施例3中所示，在實施例3中使用混合溶劑(乙腈/異丙醇)洗脫液，與使用純乙腈相比，在洗脫液消耗量降低(c.f.270L/kg外消旋體進料至313L/kg外消旋體進料)和相同的手性純度下，獲得的方法生產(chǎn)能力約兩倍該具體生產(chǎn)率(specific productivity)，而且增加了方法操作參數(shù)的穩(wěn)定性。
具有可接受的α值的流動相和手性固定相的某些非限制性優(yōu)選組合是a)CHIRALPAKAD 10μm與乙腈；b)CHIRALPAKAD20μm與乙腈，99.9％乙腈+0.1％二乙胺，95％乙腈+5％2-丙醇，或90％乙腈+10％2-丙醇；和c)CHIRALPAK50801 20μm與乙腈或90％正庚烷+10％乙醇。所有百分比濃度都基于v/v％。
實施例下列實施例用于進一步理解本發(fā)明；然而，本發(fā)明不應(yīng)理解為受這些實施例的限制。
實施例1用CHIRALPAKAD 20μm和純乙腈洗脫液對外消旋體進行MCC提純本實施例涉及使用多柱色譜(MCC)提純。使用CHIRALPAK AD 20μm作為固定相以及純乙腈作為洗脫液，獲得(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的良好目標純度和回收率。
該分離在25℃下在四個分離區(qū)(1-2-2-1)中的裝有6根柱的MCC(多柱連續(xù)色譜法)系統(tǒng)上進行。純度規(guī)格是99.0％，回收率是96％。對首個洗脫的對映異構(gòu)體的光學(xué)純度對生產(chǎn)率的影響的考察表明當所需純度從99.6％降低到97.8％時，生產(chǎn)率可以增加超過25％。
將外消旋化合物(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇以1.85mL/min的流速(異構(gòu)體的總濃度20g/L的乙腈)送入到MCC體系(由6根1.0cm ID約10cm長度并用CHIRALPAK AD填充的柱組成)中。乙腈以7.25mL/min的流速被用作洗脫液。結(jié)果，以6.9mL/min的流速獲得萃取液，以2.2mL/min的流速獲得萃余液。蒸發(fā)溶劑后，以白色固體的形式回收萃余液和萃取液中的化合物。回收率在96.2-97.3％的范圍內(nèi)，純度在97.8-99.6％的范圍內(nèi)。
CSP用進料液適應(yīng)條件后，最佳條件設(shè)定在下表1中。
表1MCC最佳設(shè)定
測試各種柱構(gòu)型(configuration)以便在96％的回收率下調(diào)節(jié)純度和從98％至99.5％掃描萃余液純度。以與區(qū)相同的順序描述柱構(gòu)型。換句話說，如果柱構(gòu)型是1-2-2-1，那么區(qū)1具有1根柱，區(qū)2具有2根柱，區(qū)3具有2根柱以及區(qū)4具有1根柱。所述區(qū)相對于進口點和出口點定義。
區(qū)I在洗脫液和萃取液點之間；區(qū)II在洗脫液和進料點之間；區(qū)III在進料和萃余液點之間；以及區(qū)IV在萃余液和洗脫液點之間。
三種更相關(guān)的在實驗上進行的柱構(gòu)型表示在表2中。
表2-SMB構(gòu)型測試
下表3表示生產(chǎn)率和洗脫液消耗量的比較。
表3在試驗設(shè)置中生產(chǎn)率和洗脫液消耗量。
*CSP手性固定相體系運行至少15-20周期使體系達到穩(wěn)定狀態(tài)后，測得表3中所給出的純度和回收率。
實施例2MCC與結(jié)晶結(jié)合富集對映異構(gòu)體考慮到所述外消旋體的分離，實施例1中的試驗結(jié)果表明，生產(chǎn)率明顯受具體純度的影響。例如，考查實施例1的表3，當具體純度從97.8％增加到99.6％時，生產(chǎn)率減少了約25％。因此，在從實施例1的MCC中獲得的餾分之一(萃余液)上通過結(jié)晶進行對映異構(gòu)體富集。將溶劑從萃余液中蒸發(fā)至干。獲得純度約96.8％(e.e.93.6％)的白色固體。隨后，在此固體上通過重結(jié)晶使用乙腈(是與在MCC步驟中使用的相同溶劑)進行對映異構(gòu)體富集。晶體的光學(xué)純度從96.8％(e.e.93.6％)增加至接近99.7％(e.e.99.4％)。
實施例2說明可以將目標對映異構(gòu)體的富集溶液成功地結(jié)晶以獲得非常高的最終純度。因此，將色譜分離法和結(jié)晶結(jié)合以提純所需的對映異構(gòu)體是改善生產(chǎn)率并降低分離成本的可行的選擇。
實施例3使用CHIRALPAKAD 20μm和乙腈/2-丙醇洗脫液混合物以及VARICOL最優(yōu)化進行外消旋體的MCC提純本實施例涉及使用MCC對外消旋(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇進行提純。除洗脫液乙腈用乙腈/2-丙醇洗脫液混合物替換以外，該方法基本上與實施例1中所述的相同。與實施例1相比(α＝1.92)，這導(dǎo)致選擇性得到改善(α＝4.53)。
使用CHIRALPAKAD 20μm作為固定相對外消旋體進行分離。在乙腈/異丙醇95/5％v/v作為洗脫液下獲得最佳的洗脫條件。該分離本身在裝有6根柱(10mm柱直徑，100mm長)的MCC(多柱連續(xù)色譜法)系統(tǒng)上進行。對于(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇對映異構(gòu)體(較少保留的對映異構(gòu)體)來說，純度規(guī)格是99.0％，回收率是96％。
由6柱VARICOL方法得到最佳性能。獲得4.6kg進料/kgCSP/天的生產(chǎn)能力(throughput)。
試驗各種操作條件以便在96％的回收率下調(diào)節(jié)萃余液純度在99.0％。表4給出了在96％的回收率下使用30g/L的進料濃度獲得99.0％的萃余液純度的最佳構(gòu)型。
表4MCC構(gòu)型的最優(yōu)化
獲得4.59kg進料/kgCSP/天的生產(chǎn)能力。此結(jié)果可以與上面存在的實施例1的純乙腈洗脫液的結(jié)果相比。對于類似的純度和回收率約束條件，獲得2.04kg進料kgCSP/天的生產(chǎn)能力(參見實施例1的試驗2)。與純乙腈作為洗脫液相比，95/5％v/v的乙腈/異丙醇作為洗脫液的洗脫液改變使生產(chǎn)率增加了120％。
進行其它實驗以進一步優(yōu)化該方法的生產(chǎn)率。在同時調(diào)節(jié)其它操作流速的情況下，進行進料流速的改變。在保持提純的萃余液的收率為96％的情況下，目標是使獲得的純度最大。
表5說明各種純度/注入進料流速。選擇的柱構(gòu)型是1-2-2-1。
表5進料流速對MCC性能的影響
獲得的結(jié)果表明在萃余液純度為99％的情況下，3mL/min的進料流速非常接近于最大可注入量。當進料流速進一步增加時，萃余液純度迅速下降。
接下來，上面結(jié)果通過使用VARICOL方法進行優(yōu)化。對柱構(gòu)型進行優(yōu)化以便最大化方法的生產(chǎn)率和穩(wěn)定性。表6比較MCC和VARICOL方法的性能表6-MCC和VARICOL方法的比較
流速在下表7中給出
表7流速
對表7的結(jié)果進行評價，顯示VARICOL進料流速設(shè)定在3mL/min。獲得的純度等于99.6％，而相同的進料流速所獲得的最好MCC純度等于99.3％(參見表5中的試驗1)。用VARICOL方法構(gòu)型獲得的純度相當于用2.8mL/min的進料流速所獲得的MCC性能(萃取液和萃余液之間具有非常接近的純度)。與MCC方法相比，使用VARICOL方法可以在四個區(qū)之間獲得更好的柱分配并且增加分離的穩(wěn)定性。
實施例4MCC與結(jié)晶結(jié)合使用乙腈/異丙醇的混合物進行對映異構(gòu)體富集使用外消旋體和所需對映異構(gòu)體((+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇)的樣品，在SETARAM DSC 131上進行DSC，加熱速率為2K/min。僅僅考慮吸熱峰的頂端值(熔融結(jié)束)用于確定相圖。
純對映異構(gòu)體(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇具有吸熱峰(開始392.5K，峰394.5K，焓26184J/mol)，外消旋體具有吸熱峰(開始390.1K，峰392.7K，焓32605J/mol)。理論值和實驗值在下表8中給出
表8理論值和實驗值
在上表8中，除方程1(equation 1)的欄底處的數(shù)值394.5和方程2的欄頂?shù)臄?shù)值392.7外，所有值都是理論的。這兩個數(shù)值(以粗體表示)通過如上所述的DSC用實驗方法確定。對這些數(shù)值的評價表明低共熔混合物位于約0.80(雖然它在0.80和0.85之間變化)，在那里外消旋體和對映異構(gòu)體的液相線集合。
使用與低共熔混合物有關(guān)的信息，現(xiàn)在對優(yōu)化在后分離結(jié)晶步驟來說是可能的。如上所述，使用95/5的乙腈/IPA洗脫液組合可以顯著改善色譜的選擇性。由于產(chǎn)物溶解度在新選擇溶劑中的改變，洗脫液組成的改變對結(jié)晶步驟具有顯著影響。因此，在實施例3的MCC方法的最后獲得的萃余液上進行結(jié)晶提純。
對約500克萃余液溶液(對映異構(gòu)體比值97.5/2.5，固體總濃度13.33g/L)蒸除溶劑，當圓底燒瓶中出現(xiàn)痕量(trace)固體時停止。將獲得的懸浮液(總質(zhì)量為57.5g)加熱到70℃以便再溶解該固體。隨后，將得到的溶液轉(zhuǎn)移到在約15℃下攪拌下的恒溫夾套中。5分鐘后開始析出。將該懸浮液在此溫度下攪拌2-3小時。
純對映異構(gòu)體的理論回收率用下面表示％回收率＝％OP-％低共熔混合物/100％-％低共熔混合物基于在萃余液(溶解度為10.32g/kg)上進行的溶解度測定，在500g最初萃余液溶液中固體總量估計為5.16g。光學(xué)純度估計為97.5％，在x＝0.85達到最高低共熔組合物。因此，理論回收率是83.3％。這意味著從這種溶液中獲得的純對映異構(gòu)體的理論可收回量是4.30g。
濾出白色固體，在真空中在40℃干燥(3.81g純對映異構(gòu)體O.P.＞99.5％)。在沒有任何實際優(yōu)化的情況下，總收率約為74％，此值可與總理論回收率(83.3％)相比。
在攪拌下將所述母液進一步冷卻至5℃2小時，獲得第二茬(crop)固體。過濾回收白色固體，在40℃在真空中干燥(得到0.28g對映異構(gòu)體，光學(xué)純度為94％)。剩余母液的光學(xué)純度是89.6％。
這些結(jié)果證實這樣一個事實當顯示對映異構(gòu)體比值大于低共熔組合物的該比值的對映異構(gòu)體混合物被重結(jié)晶時，存在固體結(jié)晶相的富集，而溶液(母液)的光學(xué)純度朝低共熔組合物的方向降低。
在光學(xué)純度僅82.2％的萃余液上進行另一個實驗。在約200g光學(xué)純度為82.2％的萃余液中蒸除溶劑?；厥占s46.6g濃縮溶液并在約10℃下轉(zhuǎn)移。在將溫度降到5℃期間，5分鐘后攪拌獲得白色懸浮液。然后，將該懸浮液在此溫度下攪拌約2小時。濾出白色固體(0.64g)，在40℃在真空中干燥，通過手性HPLC分析光學(xué)純度等于70.6％。母液的光學(xué)純度約為91.6％，其比通過結(jié)晶獲得的固體的光學(xué)純度更高。
這些結(jié)果證實這樣一個事實當顯示對映異構(gòu)體比值低于低共熔組合物的該比值的對映異構(gòu)體混合物被重結(jié)晶時，存在母液的富集，而固相的光學(xué)純度朝外消旋體方向降低。
實施例5用結(jié)晶步驟對外消旋體進行提純的最優(yōu)化和規(guī)?；藢嵤├婕巴ㄟ^多柱連續(xù)色譜法(MCC)對映體分離該外消旋體。所述的分離使用CHIRALPAKAD 20μm作為固定相并用乙腈/異丙醇95/5(v/v)的混合物作為洗脫液洗脫。該分離在裝有6根柱(25mm內(nèi)徑，97mm長度)的Lab-MCC系統(tǒng)上進行。對于(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇對映異構(gòu)體(較少保留的對映異構(gòu)體)來說，光學(xué)純度規(guī)格是99.5％，回收率是96％。
將操作條件優(yōu)化，使用VARICOL方法產(chǎn)生5kg進料/kgCSP/天的最大方法生產(chǎn)率。同樣使用結(jié)晶和MCC的組合。結(jié)晶從富集了目標對映異構(gòu)體(92.7％)的對映異構(gòu)體的混合物開始，用于進行進一步光學(xué)提純。獲得純的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的晶體，回收率為純的對映異構(gòu)體的理論可收回量的92％。獲得的母液表明與低共熔點一樣的組成。
通過將(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的非常純的溶液(＞99.5％)蒸發(fā)，直到獲得稠淤漿為止，作為一種化學(xué)提純方法進行結(jié)晶。將得到的固體過濾，接著用冷乙腈洗滌。獲得純的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇，大部分雜質(zhì)回收在母液中。
在回流下使用甲醇作為溶劑，還進行所述的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的外消旋化。
考慮保證生產(chǎn)方法中光學(xué)純度和生產(chǎn)率所必需的穩(wěn)定因素，該方法設(shè)計成每年提純100公噸外消旋體。考慮99.5％的光學(xué)純度，該分離可以在內(nèi)徑為600mm的6-柱MCC裝置上進行。該色譜方法可以與目標對映異構(gòu)體的提純晶體的洗滌步驟結(jié)合。經(jīng)過重結(jié)晶步驟(除去雜質(zhì))后，不需要的對映異構(gòu)體可以容易地被外消旋化并再循環(huán)到原料物流中。
使用6-柱構(gòu)型進行所述的分離。柱子(2.5cm id.，9.7cm長)用CHIRALPAKAD 20μm填裝。在運行試驗前，測驗最初CSP適應(yīng)條件步驟。該系統(tǒng)首先以自動方式運行，注入約30g進料，但是柱子中的保留時間仍比預(yù)期的低。通過在60小時期間以30mL/min的速度在循環(huán)回路中泵送12g/L進料溶液，進行第二次CSP適應(yīng)條件測試。
如下表9中所示設(shè)定VARICOL操作條件
表9VARICOL操作條件
然后，如表10中所示優(yōu)化VARICOL運行條件。表10描述了最佳的并穩(wěn)固的VARICOL方法，在96％的回收率下生成99.5％的萃余液光學(xué)純度表10VARICOL條件的最優(yōu)化
如上所述，所述的進料流速從20mL/min增加到23mL/min(+15％)。這導(dǎo)致回收率的輕微降低(雖然仍然＞96％)，但是萃余液光學(xué)純度沒有任何降低。當進料流速設(shè)在25mL/min時，獲得的純度和/或回收率趨向于迅速降低。即使調(diào)節(jié)內(nèi)部流速后，純度和回收率規(guī)格也不能同時達到。當進料流速增加到27和30mL/min時，證實了這種行為。因此，最大進料流速設(shè)定在約23mL/min。
為了增加整體生產(chǎn)能力，在VARICOL方法后進行最終的重結(jié)晶步驟。該實驗從相對低的萃余液純度(92％)開始進行?？紤]到低共熔混合物(85％)的位置(position)，純對映異構(gòu)體的理論可收回量僅為包含在最初溶液中的目標對映異構(gòu)體的50％。
將1214.4g萃余液溶液(以92％的光學(xué)純度富集，固體的總濃度約為5.11％)以約1℃/min的冷卻速率從25℃(在25℃下獲得澄清微黃色溶液)冷卻到10℃。將該溶液在10℃下在攪拌下靜置1小時，得到第一批晶體(成核作用)。以1℃/min的冷卻速度從10℃進一步冷卻到0℃，然后將該懸浮液在此溫度下攪拌約2小時。將該懸浮液過濾，在沒有洗滌的情況下得到25.04g干燥晶體。所述的晶體和母液通過手性HPLC進行分析。
在開始時，溶液內(nèi)固體總量估計為約62.1g。該溶液的光學(xué)純度是92％。這意味著對映異構(gòu)體過量(S，S-對映異構(gòu)體)的總重量約為53g?？紤]以約85％的對映異構(gòu)體比值的低共熔混合物的位置，因此，純對映異構(gòu)體的理論可收回總量是27.2g，其與干燥晶體的回收量一致(25.0g)。
獲得的晶體(該晶體沒有洗滌步驟)的純度為99.6％，而對母液進行分析表明獲得的純度非常接近于估算的低共熔組合物。
接著MCC還進行了化學(xué)提純方法。當通過MCC提純幾乎得到與光學(xué)純度規(guī)格(例如O.P.＞99.5％)匹配的純對映異構(gòu)體時，可適用這種選擇。將所得萃余液蒸發(fā)至干。將得到的固體用冷乙腈洗滌以除去雜質(zhì)。
實驗步驟是將30.4g通過干燥純萃余液溶液后得到的所需對映異構(gòu)體和50ml乙腈(purex級)的混合物稍微溫熱(除去凝聚體)以獲得一種稠淤漿，將該淤漿放在約4℃的溫度下2-3小時。
過濾后，該固體立即用200ml保持在約-20℃4小時的乙腈洗滌。將該稠淤漿(略微黃色)過濾，將冷溶劑倒到該晶體上并迅速過濾。在40℃下在真空中干燥后，回收得到28.5g晶體。過濾后的母液是黃色的，而獲得的晶體是白色的，表明該洗滌步驟從晶體中除去了雜質(zhì)。從該黃色母液中蒸除溶劑后得到淺黃色的固體。
實施例6外消旋化步驟的最優(yōu)化用各種溶劑試驗純的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇，以便最優(yōu)化所述的外消旋化。具體地說，將約2g純的對映異構(gòu)體((+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇)溶解到100ml(約20g/L的總濃度)溶劑中(參見下面的各種溶劑)并在攪拌下(在回流下)加熱到約60-65℃。定時地對溶液取樣，以便跟蹤外消旋化的動力學(xué)。
表11說明對映異構(gòu)體在各種溶劑或溶劑混合物中的外消旋化的光學(xué)純度表11在(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的外消旋化期間，在各種溶劑或溶劑混合物中的OP
對表11的觀察表明外消旋化發(fā)生在優(yōu)選的用于提純的洗脫液(乙腈/IPA95/5)中，但是所述的動力學(xué)是非常低的(在65℃20小時后，OP值仍很高)。這表明在最終濃縮和干燥步驟期間，提純后的對映異構(gòu)體的光學(xué)純度不會顯著降低。外消旋化在純的異丙醇中更快，但是20小時后轉(zhuǎn)化率仍然很低(30％)。外消旋化在甲醇中似乎更有利，在甲醇中進行外消旋化后2小時，轉(zhuǎn)化率達到10％。與由純甲醇得到的結(jié)果相比，在酸性條件下的甲醇中得到的結(jié)果沒有改善。在酸性含水溶劑中沒有觀察到發(fā)生外消旋化。這種篩選的結(jié)果表明，在所試驗的外消旋化試劑當中，在純甲醇中回流(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇是促進它外消旋化的最佳選擇。因此，相同的結(jié)果適用于(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的外消旋化。
如上所述，在新形成的外消旋體中的雜質(zhì)優(yōu)選與最初外消旋體進料中的那些匹配。對新形成的外消旋體進行重結(jié)晶可以消除這種雜質(zhì)，并因此可以與最初的雜質(zhì)分布匹配。所述的重結(jié)晶方法基于下列步驟將獲得的新形成的外消旋溶液過濾并蒸發(fā)至干。然后，在60℃，將得到的固體溶于乙腈(2g固體使用20mL)中。這將生成一種淺黃色的溶液，將這種溶液冷卻至4℃并儲存72小時。然后，將這種溶液過濾。
實施例7用CHIRALPAKT101 20μm和乙腈/2-丙醇洗脫液混合物對外消旋體進行MCC提純本實施例涉及使用MCC對外消旋的(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇進行提純。除將CSP轉(zhuǎn)變?yōu)镃HIRALPAK T101以外，該方法基本上與實施例3中所述的相同。分離本身在裝有8根柱(10mm柱直徑，100mm長)的MCC(多柱連續(xù)色譜法)系統(tǒng)上進行。
測試不同的操作條件。表12表示制備(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇對映異構(gòu)體(較少保留的對映異構(gòu)體)的最優(yōu)化構(gòu)型，可以得到99.1％的化學(xué)純度和99.7％的對映異構(gòu)體過量。
表12
通過使用這些條件并推廣(extrapolating)到Licosep 8-50儀器，可以達到約2.8kg進料/kg CSP/天的生產(chǎn)率。SMB參數(shù)如下所示
實施例8用CHIRALPAKT101 20μm和乙腈/2-丙醇洗脫液混合物進行外消旋體的MCC提純使用Licosep Lab 50設(shè)備，以VARICOL模式，在CHIRALPAKT101固定相上并使用5/95v/v異丙醇/乙腈作為流動相，分離總共2.35kg外消旋體。獲得1.06kg(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇對映異構(gòu)體(較少保留的對映異構(gòu)體)，光學(xué)純度為97.0％。萃余液(所需產(chǎn)物)的回收率是89.8％，剩余物在萃取液物流中被洗脫。生產(chǎn)率是4.16kg進料/kg CSP/天(24小時)。溶劑消耗量是171l/kg。本方法沒有進一步優(yōu)化。所得的生產(chǎn)率受進料泵的最大流速(50ml/min)的限制。通過結(jié)晶可以進一步提高光學(xué)純度。
最初篩選實驗下表13A和13B總結(jié)了使用不同CSP/流動相組合的單柱篩選實驗的結(jié)果。
下面簡要描述篩選過程，具體參照受試的CHIRALPAK和CHIRALCELCSP’s。相似的方法用于其它市場上可買到的受試的CSP’s。
Agilent 1100 HPLC系統(tǒng)是可以用于本方法的儀器的例子，其包括用于溶劑輸送的四元G1311A泵和用于注射的G1313A自動進樣器。柱洗脫液的檢測使用UV DAD檢測器G1315B。對于表13A和13B中所述的所有移動相，外消旋體以1ml/min的流速在20℃的溫度下進行色譜分離。對映異構(gòu)體的分離通過UV在220nm測定。
在表13A和13B中所使用的術(shù)語保留時間、容量因子和選擇性(α)以及如何計算它們對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的(例如，參見公開的專利申請WO 2004/046087第7頁第1-4行)。
在表13A和13B中所使用的縮寫如下所示正庚烷＝n-hept 乙酸甲酯＝MeOAc 二乙胺＝DEA正己烷＝n-hex 冰乙酸＝HAc 異丙醇＝IPA甲醇＝MeOH 四氫呋喃＝THF 乙醇＝EtOH乙酸乙酯＝EtOAc 二氯甲烷＝MeCl2 叔丁基甲基醚＝MTBE此外，單柱篩選評價還在從Shiseido Fine Chemicals(日本)獲得的RU1和RU2手性固定相上進行。用20μm微粒填裝的RU2柱(250mm×4mm)并且使用甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯和乙酸甲酯作為移動相，在50℃或60℃的高柱溫下，導(dǎo)致沒有得到分離，外消旋體峰似乎不可逆地與柱結(jié)合。RU1柱得到相似的結(jié)果。
表13A
表13B
在本申請中參考的所有引用的專利、出版物、共同待審專利申請和臨時專利申請在此引入作為參考。
因此，很顯然，在此所描述的本發(fā)明可以以多種方式進行改變。這些改變不被認為是偏離本發(fā)明的精神和范圍，所有這些改變對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說都是顯而易見的并且包括在下面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.制備旋光富集的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的方法，包括將(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的混合物進行連續(xù)色譜分離以從該混合物中拆分(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的混合物是外消旋混合物。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中將所述混合物通過MCC系統(tǒng)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中將混合物通過VARICOL系統(tǒng)。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中所述的連續(xù)色譜法包括將含至少一種溶劑的洗脫液與手性固定相接觸，其中所述溶劑選自C5-C7烷烴、C1-C3鏈烷醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮和乙腈。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的洗脫液是乙腈。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述的洗脫液是乙腈和2-丙醇的混合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的乙腈與2-丙醇的比值在93/7％v/v至99/1％v/v之間。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的乙腈與2-丙醇的比值在95/5％v/v至97/3％v/v之間。
10.權(quán)利要求5的方法，其中所述的手性固定相包含直鏈淀粉三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
11.權(quán)利要求1-10任一項的方法，其還包括對從混合物中獲得的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇進行結(jié)晶。
12.權(quán)利要求1-10任一項的方法，其中所述的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇從萃余液物流中獲得以及(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇從萃取液物流中獲得。
13.權(quán)利要求1-12任一項的方法，其還包括外消旋化(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇以形成(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的外消旋混合物并將由此形成的外消旋物進行連續(xù)色譜分離。
14.權(quán)利要求13的方法，其中將外消旋體再循環(huán)到進料物流中。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其中在甲醇中進行外消旋化。
16.權(quán)利要求1-15任一項的方法，其中(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇以至少90％的量被回收。
全文摘要
本發(fā)明涉及由(+)－(2S，3S)－2－(3－氯苯基)－3，5，5－三甲基－2－嗎啉醇和(－)－(2R，3R)－2－(3－氯苯基)－3，5，5－三甲基－2－嗎啉醇的混合物制備光學(xué)純的(+)－(2S，3S)－2－(3－氯苯基)－3，5，5－三甲基－2－嗎啉醇及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的方法。該方法使用連續(xù)色譜法，包括技術(shù)如多柱色譜(MCC)、VARICOL和Cyclojet。
文檔編號C07D265/32GK1902183SQ200480039210
公開日2007年1月24日 申請日期2004年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月27日
發(fā)明者菲利普·亞當, 奧利維爾·路德曼－杭伯格, 伊萊亞斯·恩德齊, 戴維·S·羅斯, 米雷爾·謝弗, 克里斯蒂娜·薩托伊 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司