專利名稱：制備氟胞苷衍生物的方法
制備氟胞苷衍生物的方法本發(fā)明涉及一種制備N^?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法。N、酰基-5，-脫氧-5-氟胞苷化合物具有抗腫瘤活性。參見，例如， J"; a"e化 / o/C""cer ; ewan:/2， 1990,， 188-195 ，該文獻通過全文引用而 結合在此。從5'-脫氧-5-氟胞苷制備這樣的化合物的一種方法描述于曰本 專利申請KokaiNo. 153,696/1989中，該文件通過全文引用而結合在此。 但是，由于方法的長度，該方法不可應用于大規(guī)模商業(yè)方法。制備N、?；?5，-脫氧-5-氟胞苷化合物的一種常規(guī)商業(yè)方法包括作為 ,中間體的5'-脫氧-5-氟-N 2，，3，-三?；盏暮铣伞⒁?，例如，1995年 9月26日頒發(fā)的美國專利No. 5,453,497，其通過全文引用而結合在此。 該方法要求將2'-和3'-位的羥基選擇性脫酰以制備最終的化合物。該方法 連同一種備選方法(參見，例如，1995年12月19日頒布的美國專利No. 5,476,932，其通過全文引用而結合在此)目前被用于在商業(yè)規(guī)模上制備所 述的抗腫瘤試劑。但是，這些方法要求使用大量的致癌鹵化溶劑(例如， 二氯甲烷)和作為偶聯(lián)催化劑的氯化錫(IV)。錫廢料污染環(huán)境并且要求專門的處理程序，從而增加了藥物生產(chǎn)的 總成本。此外，制備N、?；?5，-脫氧-5-氟胞苷化合物的常規(guī)商業(yè)制造方 法要求分離中間產(chǎn)物，從而進一步增加了總的制造時間和成本。日本專利Nos. 60038395和60038396，其通過全文引用而結合在此， 討論了在乙酸/HF或三氟乙酸溶液中，通過胞苷和5，-脫氧胞苷的氟化對 N^酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷制備方法的改進效果。但是，該方法要求大量 的阮內(nèi)鎳(另一重金屬)用于脫硫，以在環(huán)境方面是可行的，導致5'-脫氧 胞苷的低產(chǎn)率。Ozem.戶/wnM. Sw//. (Tokyo) 352 (1964)，其通過全文引用而結合在此， 討論了一種在偶聯(lián)步驟前?；?-氟胞嘧啶，以試圖通過使用較少的用于卩-乙?；秽擒盏膲A性偶聯(lián)伴侶提供更有效的偶聯(lián)過程的方法。不幸的
是，所述偶聯(lián)和?；襟E順序的轉換形成了更多的ot-端基異構體，這種 化合物在反應條件下的穩(wěn)定性低于P-端基異構體。除了在一些常規(guī)的方法中使用重金屬外，制備N^?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的常規(guī)商業(yè)方法還存在其它缺點。例如， 一些常規(guī)方法在許 多反應中使用相對大量的二氯甲垸作為溶劑。鹵化溶劑，例如二氯甲垸， 需要專門的處理，因而造成總的藥物生產(chǎn)成本增加。此外，鹵化溶劑比 大多數(shù)非鹵化溶劑對工人造成更大的健康危險。常規(guī)方法的另一缺點在于，W-?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的總產(chǎn) 率只有約62%。在總產(chǎn)率方面的任何顯著改善將可能降低N^?；?5，-脫 氧-5-氟胞苷化合物的總生產(chǎn)成本。因此，需要一種不要求使用重金屬基催化劑的制備N^酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法。還需要一種使用明顯少量的鹵化溶劑如二氯甲垸 的制備N、?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法。另外，需要改善N^酰 基-5 '-脫氧-5-氟胞苷化合物的總產(chǎn)率。本發(fā)明的一個方面提供一種制備下式的N^-?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化 合物的方法OH OH其中W是烷基，環(huán)烷基，芳垸基，芳基或垸氧基< 在一個具體的實施方案中，所述方法包括 (a)將下式的5-氟胞嘧啶NET:與第一甲硅烷基化試劑在酸催化劑存在下，在足以產(chǎn)生第一甲硅垸基化化合物的條件下混合；(b)將第一甲硅垸基化化合物與下式的P-2，3-二保護的-5-脫氧呋喃糖苷在足以生成偶聯(lián)產(chǎn)物的條件下混合；(c) 將偶聯(lián)產(chǎn)物與第二甲硅垸基化試劑混合，制備第二甲硅垸基化產(chǎn)物;(d) 用下式的?；噭；诙坠柰榛a(chǎn)物，制備酰化產(chǎn)物；和(e)在足以生成式I的N、酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的條件下選擇性地除去共價連接的甲硅烷基部分和羥基保護基R3，其中X是?；罨鶊F； Y是離去基團；W是烷基，環(huán)垸基，芳烷基，芳基或垸氧基；并且 RS是羥基保護基團。式II的5-氟胞嘧啶化合物具有超過一個的甲硅烷基化反應位點。因 此，第一甲硅烷基化化合物可以包含不同的區(qū)域選擇性甲硅烷基化的化 合物的混合物。類似地，第二甲硅垸基化產(chǎn)物還包括超過一個的可能的 甲硅垸基化反應位點，因此可以包括不同的區(qū)域選擇性甲硅垸基化產(chǎn)物 的混合物。
本發(fā)明的方法優(yōu)選地在上述步驟(b)中避免了使用重金屬基催化劑例 如氯化錫(IV)以制備偶聯(lián)產(chǎn)物。在本發(fā)明的另一實施方案中，使用乙腈代替通常在常規(guī)商業(yè)方法中 使用的諸如二氯甲烷的鹵化溶劑，在上述的許多步驟中用作反應溶劑， 從而使得該方法更加環(huán)境友好。優(yōu)選本發(fā)明方法中使用的反應溶劑不包 括諸如二氯甲烷的鹵化溶劑。本發(fā)明方法的另一優(yōu)點在于，相對于常規(guī)方法，在>^-?；?5，-脫氧-5-氟胞苷化合物的總產(chǎn)率方面有顯著的提高。這種總產(chǎn)率的提高轉化為生 產(chǎn)成本的進一步下降。在本發(fā)明的再一實施方案中，不分離和/或純化反應中間體。應當理 解，如果需要，可以進行一種或多種中間體的分離和/或純化步驟。但是， 由于消除了分離和/或純化中間產(chǎn)物的需要，總成本和生產(chǎn)時間進一步得 到顯著降低。本發(fā)明的另一方面提供下式的化合物其中Ri是羥基保護基；Z是三(烴基)甲硅烷基，并且W是烷基，環(huán)烷基， 芳垸基，芳基或烷氧基。除非另外聲明，本說明書和權利要求中使用的如下術語具有以下給 出的含義"酰基"是指式-C(-OHlz部分，其中Rz是如此處定義的烴基。 "?；罨鶊F"是指使酰基的酯化反應比相應的酯官能團明顯更具有
反應性的部分。酰基活化基團的實例包括酐(例如式R-C(-O)-O-部分)，鹵化物，硫酯等?？梢酝ㄟ^采用本領域技術人員已知的方法，包括酸酐 或酰基鹵化試劑的使用，從相應的羧酸或酯容易地制備含有酰基活化基 團的羰基化合物。示例性的?；u化試劑及其使用的普通程序公開于，例如Co7wjwe/zem7Ve Ogtm/c辦w決es&， vol. 6, Trost, Fleming禾口 Winerfeldt 編輯，Pergamon Press, 1991, pp. 301-319,禾口 77ze C7 em^_y o/^c_y/ //a/Ziies, Patai,編輯，Interscience Publishers, 1972， pp. 35-64中，所有這些文件均通 過全文引用而結合在此。"烷基"是指1 22、優(yōu)選1 10、更優(yōu)選1 8個碳原子的線性飽和一 價烴部分，或者3 22、優(yōu)選3 12個碳原子的支鏈飽和一價烴部分。垸 基可以任選被一個或多個鹵化物取代。示例性的烷基包括甲基、乙基、 丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。"亞烷基"是指1 22、優(yōu)選1 10、更優(yōu)選1 8個碳原子的線性飽和 二價烴部分，或者3 22、優(yōu)選3 12個碳原子的支鏈飽和二價烴部分。 亞烷基可以任選被一個或多個鹵化物取代。示例性的亞烷基包括亞甲基、 亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"垸氧基"是指式-ORa部分，其中Ra是如此處定義的垸基。"芳基，，是指一價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族烴部分。芳基可以任選被一個 或多個，優(yōu)選l、 2或3個取代基取代。優(yōu)選的芳基取代基包括烷基，任 選保護的羥基(包括作為垸氧基和?；阎幕鶊F)，鹵代基，硝基和氰基。 示例性的芳基包括任選取代的苯基，任選取代的萘基和任選取代的蒽基。 優(yōu)選的芳基是任選取代的苯基。"芳烷基"是指式Rb-Re-部分，其中Rb是如此處定義的芳基并且『是 如此處定義的亞烷基。"環(huán)烷基"是指非芳族的，優(yōu)選飽和的一價環(huán)狀烴部分，環(huán)碳原子數(shù)優(yōu) 選為3 22，更優(yōu)選為3 12。環(huán)垸基可以任選被一個或多個，優(yōu)選l、 2 或3個取代基取代。優(yōu)選的環(huán)垸基取代基是此處參考芳基的優(yōu)選取代基 而描述的那些取代基。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和 環(huán)己基，它們中的每個均可任選被取代。"環(huán)烷基烷基"是指式Rd-Re-部分，其中Rd是如此處定義的環(huán)烷基并 且Re是如此處定義的亞烷基。術語"鹵代基"和"鹵化物"在此處是可互換使用的，并且是指氟，氯， 溴或碘。優(yōu)選的鹵化物是氟和氯，其中氟是特別優(yōu)選的鹵化物。"烴基"是指烴部分，包括此處具體定義的烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基禾口環(huán)烷基烷基o"離去基團"具有與其在合成有機化學中有關的常規(guī)含義，即能夠被親 核試劑取代的原子或基團。用于具體反應的合適的離去基團是本領域技 術人員熟知的，包括鹵代基(例如氯，溴和碘)，鏈烷磺酰氧基，芳烴磺酰 氧基，烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)，芳基羰氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2,4-二硝基苯氧基)等。"保護基"是指當其結合例如共價鍵合到官能團上時降低或防止該官能 團反應性的原子團。在給定反應中用于具體官能團的合適的保護基團是 本領域技術人員熟知的。參見，例如，Prafec"'ve GWwps /" (>ga"/c S^t^/^w'j, 第三版，T. W. Greene和P.G.M. Wuts， John Wiley & Sons, New York, 1999，和 Com/ e"c/z'wm o/t^/w^e打'c Ogam'c iVfef/zo<is, Harrison禾卩Harrison等,Vols. 1-8， John Wiley and Sons, 1971-1996，所有這些通過全文引用結合在此。代表 性的氨基保護基包括甲?；阴；?，三氟乙酰基，芐基，芐氧羰基(CBZ), 叔丁氧羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)， 2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基 (FMOC),硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基包括將羥 基酰基化或者烷基化的那些保護基。示例性的羥基保護基包括芐基和三 苯甲基醚，以及垸基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅垸基醚，烯丙基醚 和本領域技術人員已知的那些保護基。"三(烴基)甲硅烷基"是指式-SiRf3的部分，其中每個Rf獨立地是烴基。 優(yōu)選每個Rf獨立地選自烷基或芳基，或者兩個Rf基團一起形成二價的亞 環(huán)烷基部分(例如，亞己基和亞丁基，通常稱作硅雜環(huán)庚烷或硅雜環(huán)戊垸 衍生物)。術語"處理"、"接觸"、"混合"和"反應"，當其涉及化學反應時，在此 處是可互換使用的，并且是指在合適的條件下加入或混合兩種或更多種 試劑以制備指出的和/或想要的產(chǎn)物。應當理解，制備指出的和/或想要的
產(chǎn)物的反應不必從最初加入的兩種試劑的組合直接得到，即可以是在混 合物中產(chǎn)生的一種或多種中間體，其最終導致指出的和/或想要的產(chǎn)物的 形成。此處使用的術語"如上定義的那些"和"此處定義的那些"，當涉及變量 時，通過引用結合該變量的寬的定義，以及優(yōu)選、更優(yōu)選和最優(yōu)選的定 義(如果有的話)。本發(fā)明的一個方面提供制備下式的N、?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法其中W是烷基，環(huán)垸基，芳垸基，芳基或烷氧基。式I化合物作為藥物可用于治療各種疾病，包括某些癌癥。因此，對于式I的N4-?；?5'-脫 氧-5-氟胞苷化合物的高效和高產(chǎn)率的制備方法存在巨大的商業(yè)興趣。本發(fā)明提供制備式I的N4-?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法，該 方法與常規(guī)方法相比，通過例如消除一種或多種，優(yōu)選所有中間產(chǎn)物的 分離和/或純化，顯著增加產(chǎn)率和/或減少總時間和/或成本。另外，本發(fā)明 的方法避免了通常是危險的重金屬的使用，并且顯著減小或消除對鹵化 反應溶劑例如二氯甲烷的需求。因此，本發(fā)明的方法與常規(guī)商業(yè)方法相 比顯著降低式I的N4-酰基-5，-脫氧-5-氟胞苷化合物的總生產(chǎn)成本，并且 對環(huán)境更加友好。本發(fā)明用于制備式I的N^酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的一個方面 包括從下式的化合物或它們的混合物(此處統(tǒng)稱和/或單獨地稱作"甲硅垸 基-?；?，，)中選擇性地除去三(烴基)甲硅垸對即甲硅垸基)Z，和羥 基保護基R、
A-I A-II A-III A-IV其中W是烷基，環(huán)烷基，芳垸基，芳基或烷氧基。優(yōu)選^是烷氧基，其 中戊氧基是特別優(yōu)選的^部分。優(yōu)選Z是三(烷基)甲硅烷基。特別優(yōu)選的三(垸基)甲硅烷基包括三甲 代甲硅烷基(TMS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，三異丙基甲硅垸基 CTIPS)等，其中TMS是特別優(yōu)選的Z部分。優(yōu)選的R'基是?；?。特別優(yōu)選的R1是乙酰基(即式-C(=0—CH3的部分)。優(yōu)選甲硅垸基的除去是通過加入碳酸氫鈉和水實現(xiàn)的。式A-I A-IV 的甲硅烷基-?；栈蛩鼈兊幕旌衔?此處統(tǒng)稱和/或單獨稱作式A)通 常是用以下方法制備的使用偶聯(lián)催化劑將合適的氟胞嘧啶部分和呋喃 糖苷偶聯(lián)，然后甲硅烷化和酰化得到的偶聯(lián)產(chǎn)物。參見下文。加入碳酸 氫鈉和水的淬滅和洗滌方法典型地除去至少部分，優(yōu)選基本上全部的催 化劑及其殘余物以及可能存在于反應混合物中的其它雜質。根據(jù)采用的 反應條件，可以在相同的反應條件下即一罐式，或者以分步方式除去甲 硅垸基和羥基保護基。通常，當Rt是乙酰基部分時，通過加入碳酸氫鈉除去大部分甲硅烷 基。但是，如果有羥基保護基，只有相對較少量的羥基保護基被碳酸氫 鈉除去。典型地，使用比碳酸氫鈉更強的堿來有效除去羥基保護基。用 于除去羥基保護基的合適的堿包括共軛酸的pKa在約pH 12 約pH 20 范圍內(nèi)的堿，例如堿金屬、堿土金屬、過渡金屬和稀土金屬的氧化物和 氫氧化物。典型地，使用諸如氫氧化鈉的氫氧化物堿來除去?；u基保 護基如乙?；?。盡管多種溶劑適合用于水解步驟中，但是包含甲苯和甲醇的反應溶 劑混合物是特別有用的。具體而言，在甲醇存在下的甲苯和堿性水溶液(例 如氫氧化鈉)的兩相體系，據(jù)信該體系起相轉移試劑作用，在本發(fā)明方法 中特別有用。兩相反應混合物的一個優(yōu)點在于其產(chǎn)生純凈的和高效的水 解。另外，所有基本上以鹽形式(例如鈉鹽)存在的水解物分配進入水層， 而大多數(shù)其它有機雜質似乎保留在甲苯層。以這種方式，通過兩個溶劑 相的分離，即使不是大多數(shù)，主要的雜質，這些雜質來自早先的轉化(即 反應)，保留在甲苯層，并且與所需的產(chǎn)物分離。因此，該步驟中所用溶 劑的選擇可以通過簡單地分離有機層和水層而簡單純化所需的產(chǎn)物。典型地，將用于水解的反應混合物冷卻到約0°C并且加入氫氧化鈉 水溶液。然后將反應混合物攪拌約30分鐘，或者直至水解基本完全。然后將水層分離至預冷的，例如約5。C 10。C的容器中。分離的有機層用 水進一步萃取。然后將水層合并并且酸化至pH為約3 約7，優(yōu)選約pH4 約pH 6，更優(yōu)選約pH 5 pH 5.5。然后將式I的化合物從水層中用二氯 甲垸萃取。式I的化合物可以使用本領域技術人員已知的純化方法中的任何一種 純化，例如色譜法、結晶和升華等。為了大規(guī)模生產(chǎn)，結晶是純化式I化 合物的優(yōu)選方法。這樣的純化方法典型地是通過使用乙酸乙酯和正庚烷 混合物作為重結晶溶劑而實現(xiàn)的。優(yōu)選乙酸乙酯和正庚烷的比率為約 50:50 60:40，其中約55:45是優(yōu)選比率。在結晶過程中，優(yōu)選將混合物 的水含量保持在小于約0.3%。相對高的水含量(例如，約0.3%或更高)導 致較低的分離產(chǎn)率和/或有色的(例如，微黃色)產(chǎn)物。因此，優(yōu)選在結晶 過程中水含量小于約0.5%，優(yōu)選約0.3%或更低。甲硅烷基-酰基氟胞苷可以用本領域技術人員已知的各種合成方法制 備。在本發(fā)明的一個方面，甲硅烷基-酰基氟胞苷是通過下列步驟制備的: 將下式化合物 B-I B-II B-III或它們的混合物(每一種或其組合在以下一般地稱作式B化合物)，與甲硅垸基化試劑反應，隨后與下式的酰化試劑X-C(=0)~R2在足以生成甲硅烷基-?；盏臈l件下反應，其中R1、 W和Z如此處 所定義，并且X是酰基活化基團。優(yōu)選式B化合物包括式B-II、 B-III的 化合物或它們的混合物。應當理解，根據(jù)甲硅烷基化試劑和酰化試劑的 反應性，可以顛倒甲硅烷基化和?；捻樞?；但是，優(yōu)選在加入酰化試 劑之前加入甲硅烷基化試劑。優(yōu)選X是酐(即式R-C(O)-0-的部分，其中R是烴基)或鹵化物。特 別優(yōu)選的?；罨鶊F是鹵化物，其中氯是特別優(yōu)選的?；罨鶊F。酰化反應的方法典型地包括將反應混合物冷卻到約0。C 約10°C的 溫度范圍。在一個具體的實施方案中，使用氯甲酸正戊酯作為?；噭?， 并且將乙腈作為反應溶劑。優(yōu)選還將弱堿如吡啶加入到反應混合物作為 促進劑和/或酸清除劑。盡管可用多種合適的甲硅垸基化試劑，這些甲硅烷基化試劑是本領 域技術人員熟知的，但是用于從式B化合物制備甲硅烷基-酰基氟胞苷的 優(yōu)選甲硅垸基化試劑是六甲基二硅氮垸。典型地，加入到甲硅烷基-?；?氟胞苷中的甲硅烷基化試劑量相對于所用5-氟胞嘧啶化合物的量為約0.35 摩爾當量 約0.45摩爾當量。有多種溶劑適合用于從式B化合物制備甲硅烷基-?；?，但是， 乙腈是特別有用的溶劑。通過使用乙腈作為反應溶劑，本發(fā)明的方法避 免了鹵化反應溶劑例如二氯甲烷的使用。不拘于任何理論，據(jù)信向式B化合物中加入甲硅烷基化試劑"淬滅"
或者去活化可能存在于來自式B化合物制備過程中的混合物的一種或多種試劑和/或副產(chǎn)物(例如偶聯(lián)催化劑和/或乙酸)。參見下文?？梢杂酶鞣N合成方法制備式B的化合物。在本發(fā)明的一個特別方面， 式B的化合物是通過將下式的5-氟胞嘧啶在酸催化劑存在下，在足以產(chǎn)生第一甲硅烷基化化合物的條件下用第一 甲硅垸基化試劑進行甲硅垸基化而制備的。合適的第一甲硅垸基化試劑 是本領域技術人員熟知的。在一個具體的實施方案中，第一甲硅烷基化 試劑是六甲基二硅氮烷。在常規(guī)方法中，使用相對于5-氟胞嘧啶的量為約0.75摩爾當量的第 一甲硅垸基化試劑。但是，使用這種量導致偶聯(lián)產(chǎn)物的所需端基異構體(例 如J3-端基異構體)的總產(chǎn)率較差。參見下文。因此，在本發(fā)明方法中用于 甲硅烷基化5-氟胞嘧啶的第一甲硅烷基化試劑的量為5-氟胞嘧啶的約0.60 摩爾當量 約0.70摩爾當量。特別優(yōu)選的第一甲硅烷基化試劑的量是5-氟胞嘧啶的約0.65摩爾當量。除了發(fā)現(xiàn)當在甲硅烷基化中使用相對高的 第一甲硅烷基化試劑量(例如，0.75摩爾當量或更高)時不希望有的異構體 的量增加外，使用相對少量的(例如，0.6摩爾當量或更少)的第一甲硅烷 基化試劑導致在隨后的與5-氟胞嘧啶的偶聯(lián)反應中的反應不完全和/或緩 慢。參見下文。通常式I化合物的甲硅烷基化包括將試劑溶解在非鹵化反應溶劑中， 優(yōu)選溶解在包含乙腈的溶劑中。然后在第一甲硅烷基化試劑和酸催化劑 存在下、在回流下加熱反應混合物。合適的甲硅烷基化催化劑是本領域 技術人員熟知的。但是，優(yōu)選的甲硅烷化催化劑是三氟甲磺酸，其相對 于5-氟胞嘧啶的量的用量優(yōu)選為約0.01 約0.3 mol%,更優(yōu)選為約0.1mol%。在本發(fā)明的一個實施方案中，第一甲硅烷基化化合物不用純化而直 接用于下一步驟。在一些情況下，對第一甲硅烷基化化合物進行處理操 作以淬滅和/或除去可以干擾后續(xù)反應的試劑和/或反應副產(chǎn)物。典型地， 通過例如蒸發(fā)或真空蒸餾，除去基本上所有的可能在第一甲硅烷基化過 程中形成的氨化合物。不拘于任何理論，據(jù)信除去第一甲硅垸基化反應 的氨化合物副產(chǎn)物避免了隨后的偶聯(lián)反應中的三氟甲磺酸銨的形成。同 樣，據(jù)信第一甲硅烷基化反應導致形成下式的甲硅烷基化化合物的混合 物-(R4)3Si\和O N其中每個R"蟲立地為烴基。在本發(fā)明一個具體的實施方案中，將第一甲硅烷基化化合物與下式 的2,3-二保護的-5-脫氧呋喃糖苷(優(yōu)選(3-端基異構體)嚴TOR3 in在沒有任何處理、分離和/或純化的情況下偶聯(lián)。應當理解盡管優(yōu)選P-端 基異構體，但是式III的2，3-二保護的-5-脫氧呋喃糖苷可以是oc-端基異構 體、p-端基異構體或它們的混合物。在上述式III的2，3-二保護的-5-脫氧 呋喃糖苷中，Y是離去基團；并且RS是羥基保護基，優(yōu)選乙?；?即式-C(=0)-CH3的部分)。優(yōu)選該偶聯(lián)反應導致約2%或更少的a-端基異構體 偶聯(lián)產(chǎn)物的形成。偶聯(lián)方法典型地包括將偶聯(lián)催化劑和式III的2，3-二保護的-5-脫氧呋
喃糖苷加入到第一甲硅烷基化反應產(chǎn)物中。合適的偶聯(lián)催化劑包括路易斯酸，例如三甲代甲硅垸基三氟甲磺酸鹽(TMSOTf)、氯化錫、氯化鐵、 氯化銫、三甲代甲硅烷基碘(TMSI)、三甲代甲硅烷基溴、三甲代甲硅烷 基九-氟丁烷磺酸鹽、三甲代甲硅烷基甲磺酸鹽、三甲代甲硅垸基三氟乙 酸鹽、(TMSO)2S02、 TMS0S02C1、 二甲基氯化錫(IV)、四氯化鈦和三氟 甲磺酸。為了高產(chǎn)率和高純度的所需偶聯(lián)產(chǎn)物，優(yōu)選的偶聯(lián)催化劑是三 氟甲磺酸。通常，偶聯(lián)催化劑的用量為5-氟胞嘧啶的約0.35摩爾當量 約0.65 摩爾當量，其中優(yōu)選0.60摩爾當量。在偶聯(lián)反應中，將粗的第一甲硅垸 基化產(chǎn)物的混合物冷卻到約45。C 約55°C的溫度范圍，優(yōu)選約50°C， 并且將式III的2,3-二保護的-5-脫氧呋喃糖苷連同另外的乙腈一起加入到 反應混合物中。為了控制反應溫度，在冷卻下將偶聯(lián)催化劑(例如，三氟甲磺酸)加入 到反應混合物中。典型地，在偶聯(lián)催化劑加入后，反應混合物的溫度升 高到約50°C并且保持約14-24小時。然后將反應混合物冷卻到約20°C并 且進行下一步驟。優(yōu)選在不進行分離或純化的情況下將粗的反應混合物 進行下一步驟。與常規(guī)的方法不同，本發(fā)明的方法消除了在偶聯(lián)反應中作為溶劑的 二氯甲垸以及氯化錫(IV)催化劑的使用。通過避免使用錫(IV)催化劑，本 發(fā)明的方法消除了錫催化劑過濾步驟，該步驟通常是困難和/或費時的。 盡管本發(fā)明方法中總的甲硅垸基化例如六甲基二硅氮垸的用量較高，但 是在偶聯(lián)過程中使用的六甲基二硅氮垸的量在本發(fā)明的方法中實際上比 常規(guī)方法低，例如，相對于所用5-氟胞嘧啶的量的六甲基二硅氮烷為0.65 摩爾當量，而常規(guī)方法為0.75摩爾當量。本發(fā)明方法與常規(guī)方法相比有眾多優(yōu)點，例如產(chǎn)率、純度更高，產(chǎn) 物分離更容易。但是，另外，本發(fā)明的方法顯著降低了不希望有的a-端 基異構體偶聯(lián)產(chǎn)物的量。另外，與常規(guī)方法相比，本發(fā)明方法減少了使 用的環(huán)境有害的化學品的數(shù)量，反應必需的時間長度，并且導致式I化合 物的產(chǎn)率更高。例如，本發(fā)明方法消除了氯化錫(IV)催化劑的使用，消除 了催化劑過濾步驟，減少了使用的二氯甲垸的量，減少或消除了分離中
間體的需要，并且得到總產(chǎn)率為68-85%的式I化合物，該產(chǎn)率明顯高于 常規(guī)商業(yè)方法的62%的總產(chǎn)率。對于本領域的技術人員而言，通過檢驗以下的實施例，本發(fā)明的其 它另外的目的、優(yōu)點和新特征將變得顯而易見，這些實施例是說明性而 非限制性的。實施例本實施例舉例說明從5-氟胞嘧啶制備N、?；?5'-脫氧-5-氟胞苷的方法。向裝備有氮氣入口、機械攪拌器、底閥(或漏斗)、回流冷凝器和熱電 偶的4-L反應器中，加入200 g的5-氟胞嘧啶，162 g六甲基二硅氮垸,400 g 乙腈和138 ^L三氟甲磺酸。將反應混合物加熱回流2小時，然后冷卻到 約20°C。向該得到的混合物中加入431 g P-乙酰基呋喃糖苷,400 g乙腈和 140 g三氟甲磺酸，同時將溫度保持在55°C或以下。將反應混合物加熱 到50°C ± 5。C約14小時，然后冷卻到20。C。然后加入約100 g六甲基二 硅氮烷，并且將混合物冷卻到5°C，其后加入123g吡啶，并將該批再次 冷卻到5°C，之后在保持溫度小于10°C的同時加入303 g氯甲酸正戊酯。 將得到的混合物攪拌30分鐘，然后在約20°C攪拌2小時。然后將反應 混合物冷卻到0 5。C之間，并且加入約260 g碳酸氫鈉，接著是約600g 水，歷時30 60分鐘，同時保持小于10°C的溫度。將得到的混合物攪 拌30 60分鐘并且讓其沉降。分離含有所需中間體的有機層，用足量的水洗滌以基本上除去所有 的三氟甲磺酸鹽并且濃縮。得到的殘余物用約1400 mL甲苯稀釋并且冷 卻到約5°C,之后加入約1000 mL的1%鹽酸。攪拌混合物，然后讓其沉 降，并且除去水層。用1000 mL飽和碳酸氫鈉水溶液重復該水層的攪拌 和分離過程一次，并且用1000 mL水重復兩次。然后將約200 mL 600 mL 的甲醇加入到有機層中，讓混合物冷卻到0°C以下，然后在保持溫度低 于5°C的同時，加入約310 g的氫氧化鈉水溶液(15%)。將得到的混合物 攪拌30分鐘，然后讓其沉降。分離水層，有機層用約300 mL水萃取。 合并水層并且冷卻到約5°C。
將水層的pH調(diào)節(jié)到約4 5.9，典型地將pH調(diào)節(jié)到約5.25。然后用 一份或多份二氯甲烷萃取水層。合并有機層，用水洗滌，過濾并且真空 濃縮，同時保持溫度在約35。C或以下。殘余物用約3200mL乙酸乙酯稀釋并且再次真空濃縮。當除去約1600 mL乙酸乙酯時進行Karl Fisher分析。如果水量> 0.3%，則加入1600 mL 另外的乙酸乙酯，并且重復該過程直至達到水量< 0.3%。如果水量< 0.3%，則加入1150 mL正庚烷并且濃縮至體積約1600 mL。如果需要， 分析溶劑組成并且加入正庚烷，使乙酸乙酯:正庚烷比率為55:45體積:體 積。通過冷卻并且將混合物的溫度在約10。C保持至少1小時，結晶產(chǎn)物。 將得到的固體過濾，用約400 mL的冷(0 5。C)乙酸乙酯和400 mL正庚 烷洗漆，并且真空千燥。產(chǎn)率68-85%。本發(fā)明的上述討論的目的是舉例說明和描述，而非將本發(fā)明限制在 此處公開的一種或多種形式。盡管本發(fā)明的描述已經(jīng)包括了一個或多個 實施方案和某些變化和修改的描述，但是其它變化和修改仍在本發(fā)明的 范圍內(nèi)，例如，在理解了本公開內(nèi)容后，可以在本領域技術人員的技術 和知識范圍內(nèi)。其意圖是獲得在允許程度上包括備選實施方案的權力， 包括對于所要求保護的那些的備選的、可互換的和/或等價的結構、功能、 范圍或步驟，而無論這樣的備選的、可互換的和/或等價的結構、功能、 范圍或步驟在此處是否公開，并且不意在向公眾貢獻任何可取得專利的 主題。為了所有目的，此處所提及的所有出版物、專利和專利申請都通 過引用以全文形式結合在此。
權利要求
1.一種制備下式的N4-?；?5’-脫氧-5-氟胞苷的方法所述方法包括(a)將下式的5-氟胞嘧啶與第一甲硅烷基化試劑在酸催化劑存在下，在足以產(chǎn)生第一甲硅烷基化化合物的條件下混合；(b)將第一甲硅烷基化化合物與下式的β-2，3-二保護的-5-脫氧呋喃糖苷在足以產(chǎn)生偶聯(lián)產(chǎn)物的條件下混合；(c)將偶聯(lián)產(chǎn)物與第二甲硅烷基化試劑混合以制備第二甲硅烷基化產(chǎn)物；(d)用下式的?；噭；诙坠柰榛a(chǎn)物X-C(＝O)-R2制備?；a(chǎn)物；和(e)在足以產(chǎn)生式I的N4-酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷化合物的條件下，選擇性地除去共價連接的甲硅烷基部分和羥基保護基R3，其中X是酰基活化基團；Y是離去基團；R2是烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基或烷氧基；并且R3是羥基保護基。
2. 權利要求l的方法，其中第一甲硅垸基化試劑是六甲基二硅氮烷。
3. 權利要求2的方法，其中所述步驟(a)中使用的第一甲硅垸基化試 劑的量相對于5-氟胞嘧啶的量在約0.60摩爾當量 約0.70摩爾當量范圍 內(nèi)。
4. 權利要求3的方法，其中所述步驟(a)中使用的第一甲硅烷基化試 劑的量相對于5-氟胞嘧啶的量為約0.65摩爾當量。
5. 權利要求l的方法，其中所述的偶聯(lián)步驟(b)導致約2%或更少的(^-端基異構體偶聯(lián)產(chǎn)物的形成。
6. 權利要求5的方法，其中所述的酸催化劑是三氟甲磺酸。
7. 權利要求6的方法，其中所述的偶聯(lián)步驟(b)中使用的酸催化劑的 量相對于5-氟胞嘧啶的量在約0.35摩爾當量 約0.65摩爾當量的范圍 內(nèi)。
8. 權利要求1的方法，其中所述的制備偶聯(lián)產(chǎn)物的步驟(b)的反應溫 度范圍為約45。C 約55。C。
9. 權利要求8的方法，其中所述的制備偶聯(lián)產(chǎn)物的步驟(b)的反應溫 度為約50°C。
10. 權利要求1的方法，其中所述步驟(c)的第二甲硅烷基化試劑是六 甲基二硅氮烷。
11. 權利要求10的方法，其中所述步驟(C)中使用的第二甲硅垸基化試劑的量相對于5-氟胞嘧啶的量為約0.35摩爾當量 約0.45摩爾當量。
12. 權利要求1的方法，其中W是乙?；?。
13. 權利要求12的方法，其中所述的選擇性除去羥基保護基的步驟(e) 包括將第二甲硅烷基化產(chǎn)物與堿在足以產(chǎn)生式I的N4-?；?5，-脫氧-5-氟 胞苷化合物的條件下混合。
14. 權利要求13的方法，其中堿是醇鹽或者氫氧化物。
15. 權利要求1的方法，其中式III的2,3-二保護的-5-脫氧呋喃糖苷 是卩-端基異構體。
16. 下式的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>射R'是羥基保護基；Z是三(烴基)甲硅垸基；并且W是烷基，環(huán)垸基，芳烷基，芳基或垸氧基。
17. 權利要求16的化合物，其中R'是乙?；?。
18. 權利要求17的化合物，其中Z是三甲代甲硅烷基。
19. 權利要求18的化合物，其中W是烷氧基。
20. 權利要求19的化合物，其中W是戊氧基。
21. —種制備下式的N4-?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法: <formula>formula see original document page 5</formula>其包括將至少一種權利要求16的化合物與堿在足以選擇性地除去三烷基 甲硅烷基Z和羥基保護基R1的條件下混合，以制備式I的N4-?；?5'-脫 氧-5-氟胞苷化合物，其中W如權利要求16中所定義。
22. —種制備下式的N4-?；?5，-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法F、 H3N 、 OH OH i其包括:(a)將包含一種下式的5-氟胞苷化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>或它們的混合物的反應混合物與甲硅垸基化試劑和下式的?；噭?X-C(=0)~R2 在足以產(chǎn)生下式的甲硅烷基化和?；衔锘蛩鼈兊幕旌衔锏臈l件下依次混合； 和(b)在足以產(chǎn)生式I的N4-?；?5'-脫氧-5-氟胞苷化合物的條件下從 甲硅烷基化和酰化化合物中選擇性地除去甲硅烷基和羥基保護基， 其中Ri是羥基保護基；W是烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基或垸氧基； X是?；罨鶊F；并且 Z是三(烴基)甲硅烷基。
23. 權利要求22的方法，其中甲硅垸基化試劑是六甲基二硅氮垸。
24. 權利要求23的方法，其中所述步驟(a)中使用的甲硅垸基化試劑 的量相對于5-氟胞嘧啶化合物的量為約0.35摩爾當量 約0.45摩爾當量o
25. 權利要求22的方法，其中ie是戊氧基。
26. 權利要求22的方法，其中所述的方法包括乙腈作為反應溶劑。
27. 權利要求22的方法，其中所述的除去甲硅垸基和羥基保護基的 步驟包括甲苯作為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備式(I)的N⁴-酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷化合物的方法，其中R²是烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基或烷氧基。
文檔編號C07H19/067GK101128472SQ200480038346
公開日2008年2月20日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權日2003年12月22日
發(fā)明者C·R·羅伯茨, 黃沾華 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司