專利名稱：作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的6－環(huán)氨基－2－喹啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為雄激素受體調(diào)節(jié)劑(即激動劑、部分激動劑和拮抗劑)的非甾族化合物以及制備和使用這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)物，科學(xué)家們稱之為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240889，1988)。類固醇受體是IR中已經(jīng)被認(rèn)識的一個亞類，其包括雄激素受體、孕酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。這些因子對基因的調(diào)節(jié)既需要IR本身也需要相應(yīng)的配體，該配體具有以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式與IR選擇性結(jié)合的能力。
很長時間以來就已知針對類固醇受體的天然激素如針對雄激素受體的睪酮。與IR結(jié)合并模擬天然激素作用的合成化合物稱為“激動劑”，而抑制天然激素作用的化合物稱為“拮抗劑”。術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”是指在不同靶組織中具有從激動劑、部分激動劑至拮抗劑活性譜的一組化合物。
已知雄激素受體調(diào)節(jié)劑在男性和女性健康中發(fā)揮著重要作用。例如，雄激素受體拮抗劑如乙酸環(huán)丙孕酮、氟他胺和卡索地司用于治療前列腺增生和前列腺癌。雄激素受體激動劑如睪酮和氟甲睪酮用于治療性腺機(jī)能減退和肌肉消瘦疾病。由于預(yù)期壽命延長，期望具有組織選擇性、更安全、口服有活性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑以提高生活質(zhì)量。
最近一組6-環(huán)氨基-喹啉酮衍生物被描述為雄激素受體調(diào)節(jié)劑(例如美國專利6,566,372)。這組雄激素受體調(diào)節(jié)劑通過使用稱為共轉(zhuǎn)染測定的基于細(xì)胞的高通量測定而得到開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)由雄激素受體介導(dǎo)的過程的化合物、藥物組合物和方法。本發(fā)明的某些化合物可由下式代表 其中R1是氫、F、Cl或C1-C3烷基；R2選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、任選取代的芳基和雜芳基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、OR10、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基；或R7和R8一起形成羰基；R9選自鹵素、OR10、SR10、NR10R11、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基和C1-C4雜鹵代烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、苯基和芐基；且
n＝0或1。
為更好地理解本發(fā)明、其優(yōu)點(diǎn)以及通過其應(yīng)用而達(dá)到的目的，應(yīng)必需參考下面的具體實(shí)施方式
，其中描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
具體實(shí)施例方式
應(yīng)理解前面的一般性描述和以下具體實(shí)施方式
僅僅是例證和解釋本發(fā)明，而對所要求保護(hù)的本發(fā)明不具有限制性。如本文所用，除非另外特別指出，所使用的單數(shù)包括復(fù)數(shù)。如本文所用，除非另外指出，“或”是指“和/或”。此外，術(shù)語“包括”及其它形式如“包含”是非限制性的。
本文使用的各部分標(biāo)題僅是為組織結(jié)構(gòu)上的目的而不應(yīng)理解為限制所描述的主題。本申請中引用的所有文獻(xiàn)或文獻(xiàn)部分包括但不限于專利、專利申請、文章、圖書、手冊和論文，它們在此明確地以全部內(nèi)容引入本文作為參考。
定義若非提供特別的定義，所使用的與本文中所述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)有關(guān)的命名法以及這些學(xué)科的實(shí)驗(yàn)室方法和技術(shù)在本領(lǐng)域中是已知的。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)符號與這種符號代表的全名可以互換使用。因此，例如，術(shù)語“氫”和“H”應(yīng)理解為具有相同的含意。對于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑、遞送和治療患者，可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。對于DNA重組方法學(xué)、寡肽合成、組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化(例如電穿孔法、脂轉(zhuǎn)染法)，可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。反應(yīng)和純化技術(shù)可以例如使用試劑盒根據(jù)制造商的說明書如本領(lǐng)域通常已實(shí)施的或如本文描述的那樣進(jìn)行。前述技術(shù)和方法可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的和本申請中引用和討論的各種一般或更具體的參考文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法常規(guī)性地完成。參見例如Sambrook等，Molecular CloningALaboratory Manual(2d ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，N.Y.(1989))，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
在本說明書和權(quán)利要求書的全文中描述的結(jié)構(gòu)式中，實(shí)線和虛線楔以常規(guī)的方式使用表示立體化學(xué)。也就是說，實(shí)線楔用于表示連接的取代基在紙平面的前方，朝向讀者。虛線楔用于表示連接的取代基在紙平面的后方，背向讀者。
如本文所用，以下術(shù)語用以下的含意定義術(shù)語“選擇性結(jié)合化合物”是指與一種或多種靶受體的任何部分選擇性地結(jié)合的化合物。
術(shù)語“選擇性結(jié)合雄激素受體的化合物”是指與雄激素受體的任何部分選擇性地結(jié)合的化合物。
術(shù)語“選擇性結(jié)合”是指選擇性結(jié)合化合物與靶受體結(jié)合的親和力大于與其與非靶受體結(jié)合的親和力的能力。在某些實(shí)施方案中，選擇性結(jié)合是指與靶結(jié)合的親合力比與非靶結(jié)合的親和力大至少10、50、100、250、500或1000倍。
術(shù)語“靶受體”是指能夠與選擇性結(jié)合化合物結(jié)合的受體或受體的一部分。在某些實(shí)施方案中，靶受體是雄激素受體。
術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”是指改變或引發(fā)分子活性的化合物。例如，與調(diào)節(jié)劑不存在下分子活性的幅度相比，調(diào)節(jié)劑可以引起分子某種活性的幅度的增加或降低。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑是抑制劑，其降低分子一種或多種活性的幅度。在某些實(shí)施方案中，抑制劑完全阻止了分子的一種或多種活性。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑是激活劑，其增加了分子的至少一種活性的幅度。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的存在導(dǎo)致在該調(diào)節(jié)劑不存在下不發(fā)生的活性。
術(shù)語“選擇性調(diào)節(jié)劑”是指選擇性地調(diào)節(jié)靶活性的化合物。
術(shù)語“選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑”是指選擇性調(diào)節(jié)雄激素受體相關(guān)活性的至少一種的化合物。
術(shù)語“選擇性地調(diào)節(jié)”是指選擇性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)靶活性的能力高于其調(diào)節(jié)非靶活性的能力。
術(shù)語“靶活性”是指能夠被選擇性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)的生物活性。某些靶活性的實(shí)例包括但不限于結(jié)合親合力的改變、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶活性、一個或多個基因的轉(zhuǎn)錄、腫瘤生長、血糖濃度的改變以及炎癥或炎癥相關(guān)過程。
術(shù)語“受體介導(dǎo)的活性”是指由配體與受體的結(jié)合直接或間接地引起的任何生物活性。
術(shù)語“激動劑”是指這樣的化合物，其存在導(dǎo)致的受體生物活性與該受體的天然配體存在引起的生物活性相同。
術(shù)語“部分激動劑”是指這樣的化合物，其存在導(dǎo)致的受體生物活性與該受體的天然配體引起的生物活性的類型相同，但幅度較低。
術(shù)語“拮抗劑”是指這樣的化合物，其存在導(dǎo)致受體生物活性的幅度下降。在某些實(shí)施方案中，拮抗劑的存在導(dǎo)致受體生物活性的完全抑制。
術(shù)語“脂族基團(tuán)”是指含有至少一個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。脂族基團(tuán)包括烷基、烯基和炔基。在某些實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)任選被取代。脂族基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，它們各自可以任選被取代。如本文所用，脂族基團(tuán)無意于包括環(huán)狀基團(tuán)。
術(shù)語“烷基”單獨(dú)或組合均指完全飽和的脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，烷基任選被取代。在某些實(shí)施方案中，烷基含有1-20個碳原子(數(shù)字范圍，例如1-20或C1-C20，其在本文中無論何時出現(xiàn)，均指在該給定范圍內(nèi)的每個整數(shù)；例如“C1-C20烷基”意為烷基基團(tuán)可以只含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等直至并包括20個碳原子，不過術(shù)語“烷基”也包括碳原子的數(shù)目范圍沒有被指定的情況)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
術(shù)語“烯基”單獨(dú)或組合均指具有一個或多個碳碳雙鍵的脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，烯基任選被取代。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
術(shù)語“炔基”單獨(dú)或組合均指具有一個或多個碳碳三鍵的脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，炔基任選被取代。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
術(shù)語“鹵代脂族基團(tuán)”是指其中至少一個氫原子被鹵素原子替代的脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，其中兩個或多個氫原子被鹵素原子替代，鹵素原子都彼此相同。在這些實(shí)施方案的某些中，鹵素原子不都彼此相同。鹵代脂族基團(tuán)包括鹵代烷基、鹵代烯基和鹵代炔基。在某些實(shí)施方案中，除該鹵素原子外，鹵代脂族基團(tuán)任選被取代。
術(shù)語“雜脂族基團(tuán)”是指含有脂族基團(tuán)和一個或多個雜原子的基團(tuán)。某些雜脂族基團(tuán)是?；寤鶊F(tuán)，其中一個或多個雜原子不在脂族基團(tuán)鏈中。雜脂族基團(tuán)包括雜烷基，其包括但不限于?；榛?；雜烯基，其包括但不限于酰基烯基；雜炔基，其包括但不限于?；不ｋs脂族基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3NHCH2-等。在某些實(shí)施方案中，雜脂族基團(tuán)任選被取代。
術(shù)語“雜鹵代脂族基團(tuán)”是指其中至少一個氫原子被鹵素原子替代的雜脂族基團(tuán)。雜鹵代脂族基團(tuán)包括雜鹵代烷基、雜鹵代烯基和雜鹵代炔基。在某些實(shí)施方案中，雜鹵代脂族基團(tuán)任選被取代。
術(shù)語“碳環(huán)”是指含有共價閉合環(huán)的基團(tuán)，其中形成環(huán)的原子中的每一個都是碳原子。碳環(huán)可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9個碳原子形成。在某些實(shí)施方案中，碳環(huán)任選被取代。
術(shù)語“雜環(huán)”是指含有共價閉合環(huán)的基團(tuán)，其中至少一個形成環(huán)的原子是雜原子。雜環(huán)可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9個原子形成。這些原子中的任何數(shù)目的原子都可以是雜原子(即雜環(huán)可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或多于9個雜原子)。在含有兩個或多個雜原子的雜環(huán)中，這兩個或多個雜原子可以彼此相同或不同。雜環(huán)可以任選被取代。與雜環(huán)的結(jié)合可以在雜原子上或通過碳原子。例如與苯稠衍生物結(jié)合可以通過苯型環(huán)的碳。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于以下的基團(tuán)
其中D、E、F和G各自獨(dú)立地是雜原子。D、E、F和G彼此可以相同或不同。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)任選被取代。
術(shù)語“雜原子”是指除了碳或氫以外的原子。雜原子通常獨(dú)立地選自氧、硫、氮和磷，但不限于這些原子。在存在兩個或多個雜原子的實(shí)施方案中，這兩個或多個雜原子可以都相同，或者這兩個或多個雜原子中的一些或全部可以各自與其它的雜原子不同。
術(shù)語“芳族基團(tuán)”是指含有具有離域π電子系統(tǒng)的共價閉合環(huán)的基團(tuán)。芳族環(huán)可以由5、6、7、8、9或多于9個原子形成。在某些實(shí)施方案中，芳族基團(tuán)任選被取代。芳族基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚基和茚滿基。術(shù)語芳族基團(tuán)包括例如通過成環(huán)碳原子之一連接的苯型基團(tuán)，任選帶有一個或多個選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、非芳族雜環(huán)、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、氨磺?；腿谆娜〈?。在某些實(shí)施方案中，芳族基團(tuán)在一個或多個對位、間位和/或鄰位被取代。含有取代基的芳族基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羥基萘基、羥甲基苯基、(三氟甲基)苯基、烷氧基苯基、4-嗎啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
術(shù)語“芳基”是指其中每個成環(huán)原子都是碳原子的芳族基團(tuán)。芳基環(huán)可以由5、6、7、8、9或多于9個碳原子形成。在一些實(shí)施方案中，芳基任選被取代。
術(shù)語“雜芳基”是指其中形成芳族環(huán)的原子中至少一個是雜原子的芳族基團(tuán)。雜芳基環(huán)可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9個原子形成。在某些實(shí)施方案中，雜芳基任選被取代。雜芳基的實(shí)例包括但不限于含有一個氧或硫原子或最多4個氮原子的芳族C3-8雜環(huán)基團(tuán)，或者含有一個氧或硫原子與最多2個氮原子的組合的芳族C3-8雜環(huán)基團(tuán)和它們的取代的衍生物以及苯稠環(huán)衍生物和吡啶稠環(huán)衍生物，例如通過成環(huán)碳原子之一連接的那些。在某些實(shí)施方案中，雜芳基任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亞磺?；⑼榛鶃喠蝓；⑼榛酋；被酋；腿谆娜〈〈ｋs芳基的實(shí)例包括但不限于未取代的和單或二取代的呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶、吩噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉的衍生物。在某些實(shí)施方案中，取代基是鹵素、羥基、氰基、O-C1-6烷基、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基。
術(shù)語“非芳族環(huán)”是指含有不具有離域π電子系統(tǒng)的共價閉合環(huán)的基團(tuán)。
術(shù)語“脂環(huán)族基團(tuán)”單獨(dú)或組合均指含有非芳族環(huán)的基團(tuán)，其中成環(huán)原子中每一個都是碳原子。脂環(huán)族基團(tuán)可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9個碳原子形成。在某些實(shí)施方案中，脂環(huán)族基團(tuán)任選被取代。在某些實(shí)施方案中，脂環(huán)族基團(tuán)含有一個或多個不飽和鍵。脂環(huán)族基團(tuán)包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。脂環(huán)族基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、1，4-環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚烯。在某些實(shí)施方案中，脂環(huán)族基團(tuán)任選被取代。
術(shù)語“非芳族雜環(huán)”是指含有非芳族環(huán)的基團(tuán)，其中成環(huán)原子中一個或多個是雜原子。非芳族雜環(huán)可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9個原子形成。在某些實(shí)施方案中，非芳族雜環(huán)任選被取代。在某些實(shí)施方案中，非芳族雜環(huán)含有一個或多個羰基或硫代羰基例如氧代和含硫基團(tuán)。非芳族雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀亞胺、環(huán)狀硫代亞胺、環(huán)狀氨基甲酸酯、四氫噻喃、4H-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫雜環(huán)己烷、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、1，4-氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1，3，5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯、1，3-二硫戊環(huán)、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。
術(shù)語“芳基烷基”是指含有與烷基連接的芳基的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)”是指任何共價閉合結(jié)構(gòu)。環(huán)包括例如碳環(huán)(例如芳基和環(huán)烷基)、雜環(huán)(例如雜芳基和非芳族雜環(huán))、芳族基團(tuán)(例如芳基和雜芳基)和非芳族基團(tuán)(例如脂環(huán)族基團(tuán)和非芳族雜環(huán))。在某些實(shí)施方案中，環(huán)任選被取代。環(huán)可以形成環(huán)系統(tǒng)的一部分。
術(shù)語“環(huán)系統(tǒng)”是指兩個或多個環(huán)，其中這些環(huán)中兩個或多個是稠環(huán)。術(shù)語“稠環(huán)”是指其中兩個或多個環(huán)共同具有一個或多個鍵的結(jié)構(gòu)。
取代基“R”單獨(dú)出現(xiàn)而沒有指定數(shù)是指選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳連接)和非芳族雜環(huán)(通過環(huán)碳連接)的取代基。
術(shù)語“零”是指基團(tuán)不存在于結(jié)構(gòu)中。例如在 結(jié)構(gòu)中，如果X是C，則R′和R″都存在，但是如果X是N，則這些R基團(tuán)之一就是零，意思是只有三個基團(tuán)與N連接。
術(shù)語“O-羧基”是指式RC(＝O)O-的基團(tuán)。
術(shù)語“C-羧基”是指式-C(＝O)OR的基團(tuán)。
術(shù)語“乙?；笔侵甘?C(＝O)CH3的基團(tuán)。
術(shù)語“三鹵代甲磺?；笔侵甘絏3CS(＝O)2-的基團(tuán)，其中X是鹵素。
術(shù)語“氰基”是指式-CN的基團(tuán)。
術(shù)語“異氰酸根合”是指式-NCO的基團(tuán)。
術(shù)語“氰硫基”是指式-CNS的基團(tuán)。
術(shù)語“異硫氰基”是指式-NCS的基團(tuán)。
術(shù)語“磺酰基”是指式-S(＝O)-R的基團(tuán)。
術(shù)語“S-磺酰氨基”是指式-S(＝O)2NR的基團(tuán)。
術(shù)語“N-磺酰氨基”是指式RS(＝O)2NH-的基團(tuán)。
術(shù)語“三鹵代甲磺酰氨基”是指式X3CS(＝O)2NR-的基團(tuán)。
術(shù)語“O-氨甲?；笔侵甘?OC(＝O)-NR的基團(tuán)。
術(shù)語“N-氨甲酰基”是指式ROC(＝O)NH-的基團(tuán)。
術(shù)語“O-硫代氨甲?；笔侵甘?OC(＝S)-NR的基團(tuán)。
術(shù)語“N-硫代氨甲?；笔侵甘絉OC(＝S)NH-的基團(tuán)。
術(shù)語“C-酰氨基”是指式-C(＝O)-NR2的基團(tuán)。
術(shù)語“N-酰氨基”是指式RC(＝O)NH-的基團(tuán)。
術(shù)語“酯”是指式-(R)n-COOR′的化學(xué)基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳連接)和非芳族雜環(huán)(通過環(huán)碳連接)，其中n為0或1。
術(shù)語“酰胺”是指具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化學(xué)基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳連接)和雜脂環(huán)族基團(tuán)(通過環(huán)碳連接)，其中n為0或1。在某些實(shí)施方案中，酰胺可以是氨基酸或肽。
術(shù)語“烷氧基”是指烷基醚基團(tuán)。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“甲?；卑ㄍㄟ^烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基與化合物連接的醛基(例如-烷基-CHO、-芳基-CHO、-芳基烷基-CHO或-雜芳基烷基-CHO等)術(shù)語“肟”是指下式的基團(tuán) 術(shù)語“腙”是指下式的基團(tuán) 術(shù)語“羥胺”是指下式的基團(tuán) 術(shù)語“氨磺?！笔侵赶率降幕鶊F(tuán)
術(shù)語“鹵素”包括但不限于F、Cl、Br和I。
術(shù)語“胺”、“羥基”和“羧基”包括那些被酯化或酰胺化的基團(tuán)。用于實(shí)現(xiàn)酯化和酰胺化的方法和具體基團(tuán)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，在參考文獻(xiàn)如Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999中可以容易地找到，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
除非另外指出，術(shù)語“任選取代的”是指其中沒有、一個或多于一個氫原子被一個或多個各自獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)替代烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基、雜芳基、非芳族雜環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、O-氨甲?；?、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲?；?、N-硫代氨甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰基、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲磺酰基和氨基，包括單和二取代氨基和氨基的被保護(hù)衍生物。這些保護(hù)衍生物(和可以形成這些保護(hù)衍生物的保護(hù)基)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，在參考文獻(xiàn)如Greene和Wuts，同上中可以找到。在其中兩個或多個氫原子被取代的實(shí)施方案中，取代基可以一起形成環(huán)。
術(shù)語“載體”是指促進(jìn)另一化合物進(jìn)入細(xì)胞或組織中的化合物。例如二甲基亞砜(DMSO)是一種常用的促進(jìn)某些有機(jī)化合物進(jìn)入細(xì)胞或組織中的載體。
術(shù)語“藥物活性劑(pharmaceutical agent)”是指能夠在患者內(nèi)引起期望的治療作用的化學(xué)化合物或組合物。在某些實(shí)施方案中，藥物活性劑包含活性劑，該活性劑是引起期望的治療作用的制劑。在某些實(shí)施方案中，藥物活性劑包含前藥。在某些實(shí)施方案中，藥物活性劑包含非活性成分如載體、賦形劑等。
術(shù)語“藥物組合物”是指適合于藥學(xué)應(yīng)用的制劑。本發(fā)明的藥物組合物通常包含一種或多種本發(fā)明的化合物和至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑等。
術(shù)語“治療有效量”是指足夠獲得期望的治療作用的藥物活性劑的量。
術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)從活性較低的形式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性較高的形式的藥物活性劑。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指當(dāng)將制備的化合物給予患者時不顯著消除該化合物的生物活性、藥理學(xué)活性和/或其它性質(zhì)的化合物制劑。在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的制劑不對患者引起明顯的刺激。
術(shù)語“聯(lián)合給予”是指向患者給予一種以上的藥物活性劑。在某些實(shí)施方案中，聯(lián)合給予的藥物活性劑在一個劑量單元中一起給予。在某些實(shí)施方案中，聯(lián)合給予的藥物活性劑單獨(dú)給予。在某些實(shí)施方案中，聯(lián)合給予的藥物活性劑同時給予。在某些實(shí)施方案中，聯(lián)合給予的藥物活性劑在不同的時間給予。
術(shù)語“患者”包括人和動物個體。
術(shù)語“基本上純的”是指目標(biāo)物質(zhì)(species)(例如化合物)在存在的物質(zhì)中占主導(dǎo)地位(即以摩爾計(jì)其在組合物中多于其它單個物質(zhì))。在某些實(shí)施方案中，基本上純的是指其中目標(biāo)物質(zhì)占所有存在的物質(zhì)的至少約50％(以摩爾計(jì))的組合物。在某些實(shí)施方案中，基本上純的的組合物是其中目標(biāo)物質(zhì)占該組合物中存在的所有物質(zhì)的約80％、85％、90％、95％或99％以上的組合物。在某些實(shí)施方案中，基本上純的的目標(biāo)物質(zhì)被純化至基本同質(zhì)(常規(guī)檢測方法在組合物中不能檢測到污染物質(zhì))，其中該組合物基本上由單一目標(biāo)物質(zhì)組成。
術(shù)語“組織選擇性”是指化合物在一種組織中調(diào)節(jié)生物活性的能力程度高于或低于它在另一種組織中調(diào)節(jié)生物活性的程度。在不同組織中調(diào)節(jié)的生物活性可以是相同的或它們可以是不同的。在不同組織中調(diào)節(jié)的生物活性可以由同一類型的靶受體介導(dǎo)。例如，在某些實(shí)施方案中，組織選擇性化合物在一種組織中可以調(diào)節(jié)雄激素受體介導(dǎo)的生物活性而在另一種類型的組織中卻不能調(diào)節(jié)或只能較低程度地調(diào)節(jié)雄激素受體介導(dǎo)的生物活性。
術(shù)語“監(jiān)測”是指觀察作用或作用的不存在。在某些實(shí)施方案中，使細(xì)胞與本發(fā)明的化合物接觸后監(jiān)測這些細(xì)胞。可以監(jiān)測的作用的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞表型、細(xì)胞增殖、雄激素受體活性或雄激素受體與天然或合成的結(jié)合配偶體之間的相互作用的變化。
術(shù)語“細(xì)胞表型”是指細(xì)胞的物理特征或生物特征。構(gòu)成表型的特征的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞大小、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞存活、凋亡(細(xì)胞死亡)或代謝養(yǎng)分的利用(例如葡萄糖攝取)。使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)容易地監(jiān)測細(xì)胞表型的某些變化或不變化。
術(shù)語“細(xì)胞增殖”是指細(xì)胞分裂的速率。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠定量一個容器中生長的細(xì)胞的數(shù)目(例如通過使用光學(xué)顯微鏡或通過使用測量適宜介質(zhì)中細(xì)胞密度的實(shí)驗(yàn)室儀器來計(jì)數(shù)確定區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞數(shù))。該領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過一次或多次測定樣品中細(xì)胞的數(shù)來計(jì)算細(xì)胞增殖。
術(shù)語“接觸”是指使兩種或多種物質(zhì)足夠接近使它們可以相互作用。在某些實(shí)施方案中，接觸可以在容器如試管、培養(yǎng)皿等中完成。在某些實(shí)施方案中，接觸可以在其它物質(zhì)存在下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，接觸可以在細(xì)胞存在下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，處于接觸狀態(tài)的物質(zhì)中的一種或多種可以在細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞可以是活細(xì)胞，也可以是死細(xì)胞。細(xì)胞可以是完整的或可以是不完整的。
某些化合物與雄激素受體結(jié)合和/或調(diào)節(jié)這些受體活性的某些化合物對健康(例如正常生長、發(fā)育和/或免于生病)有作用。在某些實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和/或結(jié)合化合物用于治療多種疾病或病癥中的任一種。
某些化合物以前已被描述為受體調(diào)節(jié)劑或可能的受體調(diào)節(jié)劑。參見例如美國專利6,462,038、5,693,646、6,380,207、6,506,766、5,688,810、5,696,133、6,569,896、6,673,799、4,636,505、4,097,578、3,847,988；美國申請10/209,461(公開US 2003/0055094)；國際專利申請WO01/27086和WO 02/22585；Zhi等，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 2000，10，415-418；Pooley等，J.Med.Chem.1998，41，3461；Hamann等，J.Med.Chem.1998，41(4)，623；Yin等，MolecularPharmacology，2003，63(1)，211-223，這些文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選擇性雄激素受體結(jié)合活性劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和/或選擇性雄激素受體結(jié)合活性劑的制備方法和使用它們的方法。在某些實(shí)施方案中，選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑是雄激素受體的激動劑、部分激動劑和/或拮抗劑。
本發(fā)明的某些化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺或前藥可以由下式代表
在某些實(shí)施方案中，R1選自氫、F、Cl和C1-C3脂族基團(tuán)。在這些實(shí)施方案的某些中，R1選自C1-C3烷基。
在某些實(shí)施方案中，R2選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)。在這些實(shí)施方案的某些中，R2選自選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基。
在某些實(shí)施方案中，R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)、C1-C4雜脂族基團(tuán)、任選取代的芳基和雜芳基。在這些實(shí)施方案的某些中，R3和R4各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基。
在某些實(shí)施方案中，R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、OR10、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)。在這些實(shí)施方案的某些中，R5和R6各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基。
在某些實(shí)施方案中，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)。在這些實(shí)施方案的某些中，R7和R8各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方案中，R7和R8一起形成羰基。
在某些實(shí)施方案中，R9選自鹵素、OR10、SR10、NR10R11、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)、C1-C4雜脂族基團(tuán)和C1-C4雜鹵代脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，R9是鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，R9是C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方案中，R9是C1-C4雜鹵代烷基。
在某些實(shí)施方案中，R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、苯基和芐基。在某些實(shí)施方案中，R10和R11各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基。
在某些實(shí)施方案中，n＝0或1。
在其中存在兩個或多個特定變量的實(shí)施方案中，這兩個或多個特定變量的特性(identity)被獨(dú)立地選擇因而可以彼此相同或不同。例如，本發(fā)明的某些化合物含有兩個或多個R10基團(tuán)。這兩個或多個R10基團(tuán)的特性各自被獨(dú)立地選擇。因此，在某些實(shí)施方案中，這些R10基團(tuán)彼此都相同；在某些實(shí)施方案中，這些R10基團(tuán)彼此都不同；在某些實(shí)施方案中，這些R10基團(tuán)中的一些與至少一個其它R10基團(tuán)相同，而一些與至少一個其它R10基團(tuán)不同。
本發(fā)明的某些化合物可以作為立體異構(gòu)體包括旋光異構(gòu)體存在。本發(fā)明的公開內(nèi)容意于包括所有的立體異構(gòu)體和這些立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法分離的單個對映體。
在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是選擇性雄激素受體激動劑。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是選擇性雄激素受體拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是選擇性雄激素受體部分激動劑。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是組織特異性選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是基因特異性選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是選擇性雄激素受體結(jié)合化合物。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑同時也調(diào)節(jié)一種或多種其它核受體。
本發(fā)明的代表性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物包括例如(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物101)；(R)-6-(2-苯硫基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物102)；
(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物103)；(R)-6-(2-芐氧基甲基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物104)；(R)-6-(2-二乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物105)；6-(2(R)-羥甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物106)；6-(2(R)-氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物107)；6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物108)；6-(2(R)-二氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物109)；6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物110)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物111)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物112)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物113)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物114)；6-(2(R)-(2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物115)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物116)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物117)；6-(2(R)-(1(S)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物118)；6-(2(R)-(1(R)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物119)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物120)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物121)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物122)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物123)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物124)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物125)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物126)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127)；4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物128)；4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物129)；
4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物130)；4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物131)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物132)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物133)；6-(2(R)-(1-羥基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物134)；6-(2(R)-(1(R)-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物135)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物136)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物137)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物138)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物139)；6-(2(R)-氯甲基-5-(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物140)；6-(2(R)-氯甲基-5-(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物141)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物142)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物144)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物145)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物146)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物147)；6-(2(R)-(1(R)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物148)；6-(2(R)-(1(S)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物149)；6-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物150)；6-(2(R)-(1(S)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物151)；6-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物152)；6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(R)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物153)；6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(S)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物154)；6-(2(R)-二氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物155)；6-(2(R)-氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物156)；
6-(2(R)-羥甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物157)；6-(2(R)-羥甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物158)；6-(2(R)-(1(S)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物159)；6-(2(R)-(1(R)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物160)；6-(2(R)-三氟乙?；?1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物161)；6-(2(R)-(1(S)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物162)；6-(2(R)-(1(R)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物163)；6-(2(R)-(1(R)-羥基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物164)；6-(2(R)-(1-羥基-1-甲基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物165)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物166)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物167)；6-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物168)；6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物169)；6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物170)；6-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物171)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-甲基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物172)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-乙酰氧基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物173)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-氯乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物174)；6-(2(R)-(2-羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物175)；6-(2(R)-(2-氧代乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物176)；6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物177)；6-(2(R)-(1(R)-氯-2-羥基甲基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物178)；6-(2(R)-羥甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物179)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物180)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物181)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物182)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物183)；
6-(2(R)-(2(S)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物184)；6-(2(R)-(2(R)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物185)；6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物186)；6-(2(R)-羥乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物187)；6-(2(R)-羥乙基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物188)；6-(2(R)-乙酰氧基乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物189)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物190)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物191)；以及這些化合物中任意一個的藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺和/或前藥。
下表提供本申請中馬庫什基團(tuán)中某些變量的實(shí)例。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認(rèn)識到變量和變量基團(tuán)可以以任意組合的形式選擇。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還會認(rèn)識到該表僅是例示某些組合而不以任何方式限制本發(fā)明。



某些合成方法現(xiàn)在提供某些合成路線。提供這些合成路線僅僅是為例示制備本發(fā)明化合物的可能方法，而不以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到本發(fā)明的化合物可以通過多種路線中的任一路線使用多種不同的原料來合成。在路線I中R基團(tuán)(例如R1、R2等)與各實(shí)施例中所述具體的取代模式相一致。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解本文所公開的在式I的化合物所示部位的其它官能團(tuán)也包括路線1中的這些結(jié)構(gòu)上類似部位的潛在取代基。
路線I
路線I描述結(jié)構(gòu)10的6-環(huán)氨基化合物的合成。該方法從分步克諾爾反應(yīng)開始，其中將4-溴苯胺(結(jié)構(gòu)1)和3-酮酯(結(jié)構(gòu)2)如三氟乙酰乙酸在甲苯中回流加熱得到酰胺(結(jié)構(gòu)3)，將酰胺在濃硫酸中加熱得到4-溴喹啉酮，為結(jié)構(gòu)4。在DMF中氟化銫催化下用2-碘丙烷處理結(jié)構(gòu)4的喹啉酮得到結(jié)構(gòu)5的烷氧基喹啉化合物。在結(jié)構(gòu)5的溴喹啉與結(jié)構(gòu)6的環(huán)烷基胺之間進(jìn)行鈀催化的的偶聯(lián)反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)7的化合物。進(jìn)行結(jié)構(gòu)7的取代模式得到結(jié)構(gòu)9的中間體?；蛘撸M(jìn)行結(jié)構(gòu)5的溴喹啉與結(jié)構(gòu)8的環(huán)烷基胺鈀催化偶聯(lián)直接得到結(jié)構(gòu)9的化合物。喹啉化合物(結(jié)構(gòu)9)在酸性條件下水解得到結(jié)構(gòu)10的化合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文提供的任何化合物的相應(yīng)的鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的相應(yīng)的鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選擇性雄激素受體結(jié)合劑的相應(yīng)的鹽。在某些實(shí)施方案中，通過使化合物與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等反應(yīng)而獲得鹽。在某些實(shí)施方案中，通過使化合物與堿反應(yīng)而形成鹽如銨鹽、堿金屬鹽如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽、有機(jī)堿鹽如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的一個或多個碳原子被硅替代。參見例如國際專利申請WO 03/037905A1；Tacke & Zilch，Endeavour，New Series，10191-197(1986)；Bains&Tacke，Curr.Opin.Drug Discov Devel.6526-43(2003)。在某些實(shí)施方案中，含有一個或多個硅原子的本發(fā)明化合物具有某些期望的性質(zhì)，包括但不限于與其中沒有碳原子被硅原子替代的相同化合物相比更好的穩(wěn)定性和/或在患者內(nèi)更長的半衰期。
可以用于本發(fā)明的保護(hù)基包括本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的那些保護(hù)基。這些基團(tuán)包括但不限于TBDMS、TBS和芐基。
本發(fā)明的化合物還包括同位素標(biāo)記和放射性標(biāo)記的化合物，這些化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
某些測定在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物能夠在“共轉(zhuǎn)染”測定(也稱為“順反”測定)中調(diào)節(jié)雄激素受體活性，該方法以前已有討論。參見例如Evans等，Science，240889-95(1988)；美國專利4,981,784和5,071,773；Pathirana等，Mol.Pharm.47630-35(1995))。已證明在共轉(zhuǎn)染測定中的調(diào)節(jié)活性與體內(nèi)調(diào)節(jié)活性相關(guān)。因此，在某些實(shí)施方案中，共轉(zhuǎn)染測定預(yù)測體內(nèi)活性。參見例如Berger等，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.41773(1992)。
在某些共轉(zhuǎn)染測定中，制備兩種不同的共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒。在第一共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒中，編碼細(xì)胞內(nèi)受體(例如雄激素受體)的克隆cDNA操作地與組成型啟動子(例如SV 40啟動子)連接。在第二共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒中，編碼報(bào)道蛋白如螢火蟲熒光素酶(LUC)的cDNA操作地與受體依賴性激活因子激活的啟動子連接。兩種共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒被共轉(zhuǎn)染至同一細(xì)胞中。第一共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)受體蛋白產(chǎn)生。該細(xì)胞內(nèi)受體蛋白的激活(例如通過激動劑結(jié)合)導(dǎo)致第二共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒啟動子的受體依賴性激活因子產(chǎn)生。該受體依賴性激活因子又導(dǎo)致第二共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒上編碼的報(bào)道蛋白表達(dá)。這樣，報(bào)道蛋白的表達(dá)就與該受體的激活聯(lián)系起來。通?？梢苑奖愕販y量報(bào)道子的活性(例如以熒光素酶的產(chǎn)生)。
某些共轉(zhuǎn)染測定可以用于鑒定細(xì)胞內(nèi)受體的激動劑、部分激動劑和/或拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，為鑒定激動劑，將共轉(zhuǎn)染細(xì)胞與測試化合物接觸。如果測試化合物是激動劑或部分激動劑，則預(yù)期報(bào)道子活性與測試化合物不存在下的共轉(zhuǎn)染細(xì)胞相比升高。在某些實(shí)施方案中，為鑒定拮抗劑，在測試化合物存在或不存在下使細(xì)胞與已知激動劑(例如對于雄激素受體而言為雄激素)接觸。如果測試化合物是拮抗劑，則預(yù)期報(bào)道子活性相對于僅與已知激動劑接觸的細(xì)胞而言降低。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于檢測樣品中受體的存在、數(shù)量和/或狀態(tài)。在這些實(shí)施方案的某些中，樣品從患者獲得。在某些實(shí)施方案中，化合物是放射性或同位素標(biāo)記的。例如選擇性結(jié)合雄激素受體的本發(fā)明的化合物可用于檢測樣品如細(xì)胞勻漿物和裂解物中這些受體的存在。
某些藥物組合物在某些實(shí)施方案中，至少一種選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺和/或前藥單獨(dú)地或者與一種或多種藥學(xué)可接受的載體組合形成藥物組合物。本發(fā)明化合物的配制和給藥技術(shù)可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990中找到。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物使用已知技術(shù)包括但不限于混合、溶解、制粒、制錠、研磨、乳化、包封、包埋或壓片工藝來制備。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物是液體(例如混懸劑、酏劑和/或溶液劑)。在這些實(shí)施方案的某些中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的液體藥物組合物使用本領(lǐng)域已知的成分包括但不限于水、多元醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑和著色劑來制備。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物是固體(例如散劑、片劑和/或膠囊劑)。在這些實(shí)施方案的某些中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的固體藥物組合物使用本領(lǐng)域已知的成分包括但不限于淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑來制備。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物可以制成貯存制劑。這些貯存制劑中的某些通常比非貯存制劑具有更持久的作用。在某些實(shí)施方案中，這些制劑通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給予。在某些實(shí)施方案中，貯存制劑使用合適的聚合材料或疏水性材料(例如于可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂來制備或者制備為微溶性衍生物例如為微溶性鹽。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物包含遞送系統(tǒng)。遞送系統(tǒng)的實(shí)例包括但不限于脂質(zhì)體和乳劑。某些遞送系統(tǒng)用于制備某些藥物組合物包括含有疏水化合物的那些藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，使用某些有機(jī)溶劑如二甲亞砜。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物包含一種或多種設(shè)計(jì)用于遞送藥物活性劑至特定組織或細(xì)胞類型的組織特異性遞送分子。例如，在某些實(shí)施方案中，藥物組合物包含用組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物包含共溶劑系統(tǒng)。這些共溶劑系統(tǒng)中的某些含有例如芐醇、非極性表面活性劑、與水混溶的有機(jī)聚合物和水相。在某些實(shí)施方案中，這些共溶劑系統(tǒng)用于疏水性化合物。這些共溶劑系統(tǒng)的非限制性實(shí)例是VPD共溶劑系統(tǒng)，所述VPD共溶劑系統(tǒng)是含有3％w/v芐醇、8％w/v非極性表面活性劑Polysorbate 80TM和65％w/v聚乙二醇300的無水乙醇溶液。這些共溶劑系統(tǒng)的比例可以變化很大而不顯著改變它們的溶解度和毒性特征。此外，共溶劑成分的特性可以改變例如可以使用其它表面活性劑代替Polysorbate 80TM；聚乙二醇的百分比可以改變；其它生物相容的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮可以代替聚乙二醇；其它糖或多糖可以替代葡萄糖。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物包含緩釋系統(tǒng)。這些緩釋系統(tǒng)的非限制性實(shí)例是固體疏水性聚合物半滲透性基質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，緩釋系統(tǒng)取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以在數(shù)小時、數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月的時間內(nèi)釋放化合物。
用于本發(fā)明的藥物組合物中的某些化合物可以作為藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)相容的抗衡離子提供。藥學(xué)相容的鹽可以與多種酸形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物包含治療有效量的活性成分。在某些實(shí)施方案中，該治療有效量足以預(yù)防、緩解或改善疾病的癥狀或延長所治療個體的生存期。確定治療有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
在某些實(shí)施方案中，將含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物制成前藥。在某些實(shí)施方案中，前藥是有用的，因?yàn)樗鼈儽认鄳?yīng)的活性形式更容易給予。例如，在某些實(shí)例中，前藥可以是比相應(yīng)的活性形式更可生物利用的(例如通過口服給藥)。在某些實(shí)例中，前藥與相應(yīng)的活性形式相比具有改善的溶解度。在某些實(shí)施方案中，前藥是酯。在某些實(shí)施方案中，這些前藥比相應(yīng)的活性形式具有更低的水溶性。在某些實(shí)例中，這些前藥具有優(yōu)異的跨細(xì)胞膜傳輸能力，在跨膜傳輸中水溶解性不利于移動性。在某些實(shí)施方案中，這些前藥中的酯被代謝水解為羧酸。在某些實(shí)例中，含有羧酸的化合物是相應(yīng)的活性形式。在某些實(shí)施方案中，前藥含有與酸基結(jié)合的短肽(聚氨基酸)。在這些實(shí)施方案的某些中，肽被代謝形成相應(yīng)的活性形式。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物用于治療哺乳動物特別是人患者中的病癥或疾病。合適的給藥途徑包括但不限于口服、直腸、經(jīng)粘膜、腸道、小腸(enteral)、局部、栓劑給予、經(jīng)吸入、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)和腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、髓內(nèi)和皮下)。在某些實(shí)施方案中，給予藥物鞘內(nèi)劑是為實(shí)現(xiàn)局部接觸而不是全身接觸。例如，藥物組合物可以直接注射于期望起效的區(qū)域(例如腎臟區(qū)和心臟區(qū))。
在某些實(shí)施方案中，含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物以劑量單位(例如片劑、膠囊劑、大丸劑等)的形式給予。在某些實(shí)施方案中，這些劑量單位含有劑量為約1μg/kg體重至約50mg/kg體重的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，這些劑量單位含有劑量為約2μg/kg體重至約25mg/kg體重的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，這些劑量單位含有劑量為約10μg/kg體重至約5mg/kg體重的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物根據(jù)需要每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次或更多次給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到具體的給藥劑量、頻率和持續(xù)時間取決于多種因素，包括但不限于期望的生物活性、患者的狀況和對藥物組合物的耐受性。
在某些實(shí)施方案中，將含有本發(fā)明化合物的藥物組合物制成用于口服給藥的形式。在這些實(shí)施方案的某些中，藥物組合物通過將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學(xué)可接受的載體組合來制備。這些載體中的某些使本發(fā)明的化合物能夠制成片劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸劑等以供患者口服使用。在某些實(shí)施方案中，通過將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種固體賦形劑混合來獲得口服使用的藥物組合物。合適的賦形劑包括但不限于填充劑如糖包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些實(shí)施方案中，任選將該組合物研磨并任選加入輔劑。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物形成片核或錠核。在某些實(shí)施方案中，加入崩解劑(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉)。
在某些實(shí)施方案中，提供包衣的錠核。在這些實(shí)施方案的某些中，可以使用濃糖溶液，該溶液可以任選含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波沫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素加入片劑或錠劑包衣中。
在某些實(shí)施方案中，用于口服給藥的藥物組合物是明膠制成的推合式膠囊。這些推合式膠囊中的一些含有一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩(wěn)定劑。在某些實(shí)施方案中，用于口服給藥的藥物組合物是由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的密封軟膠囊。在某些軟膠囊中，一種或多種本發(fā)明的化合物溶于或懸浮于合適的液體如如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可以加入穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物制成用于口含給藥的形式。這些藥物組合物中的某些是常規(guī)方式制成的片劑或糖錠劑。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物制成用于注射(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)等)給藥的形式。在這些實(shí)施方案的某些中，藥物組合物包含載體且在水溶液如水或生理學(xué)相容的緩沖液如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理鹽水緩沖液中配制。在某些實(shí)施方案中，還包括其它成分(例如有助于溶解性或作為防腐劑的成分)。在某些實(shí)施方案中，注射用混懸劑使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等制備。某些注射用藥物組合物以劑量單位的形式例如在安瓿或多劑量容器中提供。某些注射用藥物組合物是于油或含水載體中的混懸劑、溶液劑或乳劑，并可以含有制劑組分如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。某些適合用于注射用藥物組合物的溶劑包括但不限于親脂性溶劑和脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯以及脂質(zhì)體。含水注射混懸劑可以含有增加該混懸劑粘度的物質(zhì)如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，這些混懸劑還可以含有合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度的活性劑以使得制備高濃溶液。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物制成經(jīng)粘膜給藥的形式。在這些實(shí)施方案的某些中，在制劑中使用適于要滲透的屏障的滲透劑。這些滲透劑通常是本領(lǐng)域中已知的。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物制成吸入給藥的形式。這些吸入藥物組合物中的某些在加壓包裝或霧化器中制成氣溶膠噴霧劑的形式。這些藥物組合物中的某些包含拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在某些使用壓縮氣溶膠的實(shí)施方案中，劑量單位可以用遞送一定計(jì)量量的閥門來確定。在某些實(shí)施方案中，可以制備用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒。這些制劑中的某些含有本發(fā)明的化合物與合適的粉末基質(zhì)(base)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物制成直腸給藥的形式，如栓劑或保留灌腸劑。這些藥物組合物中的某些包含已知的成分如可可脂和/或其它甘油酯。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物制成局部給藥的形式。這些藥物組合物中的某些包含溫和的保濕基質(zhì)如軟膏劑或乳膏。合適的軟膏劑基質(zhì)實(shí)例包括但不限于礦脂、礦脂加揮發(fā)性硅酮、羊毛脂和油包水型乳劑如可從Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)獲得的EucerinTM。合適的乳膏基質(zhì)的實(shí)例包括但不限于可從Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)獲得的NiveaTMCream、冷膏(USP)、可從Johnson & Johnson(New Brunswick，New Jersey)獲得的PurposeTMCream、親水性軟膏(USP)以及可從Pfizer(Morris Plains，New Jersey)獲得的Lubriderm。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物活性劑的制劑、給藥途徑和劑量可以根據(jù)具體患者的狀況而選擇。(參見例如Fingl等，1975，″ThePharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1 p.1)。在某些實(shí)施方案中，藥物活性劑以單劑量給予。在某些實(shí)施方案中，藥物活性劑以在一或多日內(nèi)給予的一系列二或多劑量給予。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物活性劑以既定的人劑量的約0.1％至500％，更優(yōu)選約25％至75％的劑量給予患者。在沒有確定人劑量的情況下，可以從ED50或ID50值或其它來自體外或體內(nèi)研究的適當(dāng)值推斷合適的人劑量。
在某些實(shí)施方案中，患者的日給藥方案包括0.1mg至2000mg的本發(fā)明化合物的口服劑量。在某些實(shí)施方案中，日給藥方案以單日劑量給予。在某些實(shí)施方案中，日給藥方案以二、三、四或多于四劑量給予。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物活性劑通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給予。在這些實(shí)施方案的某些中，每日給予0.1mg至500mg的本發(fā)明的組合物。
在某些實(shí)施方案中，在一段連續(xù)治療的時間內(nèi)給予本發(fā)明的藥物活性劑。例如可以在數(shù)日、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年的時間內(nèi)給予本發(fā)明的藥物活性劑。
可以調(diào)整劑量、給藥間隔和治療持續(xù)時間以獲得期望的效果。在某些實(shí)施方案中，調(diào)整劑量和給藥間隔以使在患者中維持化合物的期望濃度。例如，在某些實(shí)施方案中，調(diào)整劑量和給藥間隔以提供本發(fā)明化合物的足以獲得期望效果量的血漿濃度。在這些實(shí)施方案的某些中，血漿濃度維持在最低有效濃度(MEC)以上。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物活性劑和組合物以設(shè)計(jì)為使?jié)舛仍?0-90％的時間內(nèi)、在30-90％的時間內(nèi)或在50-90％的時間內(nèi)維持高于MEC的給藥方案給予。
在某些其中藥物活性劑或組合物局部給予的實(shí)施方案中，調(diào)整給藥方案以獲得本發(fā)明化合物的期望的局部濃度。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可以在含有一種或多種單元劑量形式的包裝或分配裝置中提供，該單元劑量形式中含有活性成分。該包裝可以例如含有金屬鉑或塑料膜，例如水泡包裝。該包裝或分配裝置可以帶有給藥說明書。該包裝或分配裝置還可以帶有與該容器相關(guān)的管理藥物生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的字條，該字條反映該機(jī)構(gòu)對該藥物用于人或獸醫(yī)給藥形式的批準(zhǔn)。該字條可以是例如美國食品藥品管理局對處方藥物批準(zhǔn)的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁。含有在相容的藥物載體中制備的本發(fā)明化合物的組合物也可以制備、置于合適的容器中并貼上治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物在使用前是粉末形式以用合適的載體例如無菌無熱原水復(fù)制(constitution)。
某些組合治療法在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑與一種或多種其它藥物活性劑聯(lián)合給予。在某些實(shí)施方案中，該一種或多種其它藥物活性劑設(shè)計(jì)為與一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑治療相同的疾病或病癥。在某些實(shí)施方案中，該一種或多種其它藥物活性劑設(shè)計(jì)為與一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑治療不同的疾病或病癥。在某些實(shí)施方案中，該一種或多種其它藥物活性劑設(shè)計(jì)為治療一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑的不期望的作用。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑與另一種藥物活性劑聯(lián)合給予以治療該另一種藥物活性劑的不期望的作用。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑與一種或多種其它藥物活性劑同時給予。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑與一種或多種其它藥物活性劑在不同的時間給予。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑與一種或多種其它藥物活性劑一起制備于單一制劑中。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物活性劑與一種或多種其它藥物活性劑單獨(dú)制備。
可以與本發(fā)明的藥物活性劑聯(lián)合給予的藥物活性劑的實(shí)例包括但不限于鎮(zhèn)痛藥(例如對乙酰氨基酚)；抗炎藥，包括但不限于非甾族抗炎藥(例如布洛芬、COX-1抑制劑和COX-2抑制劑)；水楊酸類；抗生素；抗病毒藥；抗真菌藥；抗糖尿病藥(例如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、磺酰脲類和噻唑烷二酮類)；腎上腺素能調(diào)節(jié)劑；利尿藥；激素(例如促蛋白合成類固醇、雄激素、雌激素、降鈣素、孕激素、促生長素抑制素和甲狀腺激素)；免疫調(diào)節(jié)劑；肌肉松弛劑；抗組胺劑；骨質(zhì)疏松劑(例如雙膦酸鹽、降鈣素和雌激素)；前列腺素；抗腫瘤劑；精神治療劑；鎮(zhèn)靜劑；毒葛或毒膝樹制品；抗體和疫苗。
某些適應(yīng)癥在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的方法，所述方法包括給予一種或多種本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中，這些患者患有雄激素受體介導(dǎo)的病癥。在某些實(shí)施方案中，對患者進(jìn)行預(yù)防性治療以降低或防止病癥的發(fā)生。
可以用一種或多種本發(fā)明的化合物治療的病癥的實(shí)例包括但不限于痤瘡、男性型禿發(fā)、消耗性疾病、多毛癥、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、不育癥、陽痿、肥胖和癌癥。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的化合物用于刺激血細(xì)胞生成。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的化合物用于避孕。
在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的化合物用于治療癌癥。某些癌癥的實(shí)例包括但不限于乳癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、乳頭狀腎癌、白血病、淋巴瘤、李弗勞明綜合征、惡性胸膜間皮瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、滑膜肉瘤、甲狀腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌和前列腺癌，所述前列腺癌包括但不限于前列腺增生。
在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的化合物用于改善運(yùn)動者表現(xiàn)。在這些實(shí)施方案的某些中，一種或多種本發(fā)明的化合物用于例如縮短通常從身體勞累中所需的恢復(fù)時間或增加肌肉強(qiáng)度?？梢越o予一種或多種本發(fā)明的化合物的運(yùn)動者包括但不限于馬、狗和人。在某些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的化合物給予從事職業(yè)或娛樂性比賽的運(yùn)動者，這些比賽包括但不限于舉重、健身、田徑比賽和任何各種團(tuán)體性運(yùn)動。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的方法，所述方法包括給予一種或多種選擇性雄激素受體激動劑和/或部分激動劑?？梢杂眠@些選擇性雄激素受體激動劑和/或部分激動劑治療的病癥的實(shí)例包括但不限于性腺機(jī)能減退、消耗性疾病、癌癥惡病質(zhì)、脆弱(frailty)、不育癥和骨質(zhì)疏松。在某些實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體激動劑或部分激動劑用于男性激素替代治療。在某些實(shí)施方案中，一種或多種選擇性雄激素受體激動劑和/或部分激動劑用于刺激血細(xì)胞生成。在某些實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體激動劑或部分激動劑用作促蛋白合成劑(anabolic agent)。在某些實(shí)施方案中，選擇性雄激素受體激動劑和/或部分激動劑用于改善運(yùn)動者表現(xiàn)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的方法，所述方法包括給予一種或多種選擇性雄激素受體拮抗劑和/或部分激動劑?？梢杂迷撘环N或多種選擇性雄激素受體拮抗劑和/或部分激動劑治療的病癥的實(shí)例包括但不限于多毛癥、痤瘡、男性型禿發(fā)、前列腺增生和癌癥，該癌癥包括但不限于各種激素依賴性癌癥，該激素依賴性癌癥包括但不限于前列腺癌和乳癌。
實(shí)施例以下提供的實(shí)施例包括實(shí)驗(yàn)和所得結(jié)果僅是為例證的目的，而不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物101，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝R9＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為黃色固體1HNMR(500MHz，CDCl3)11.78(bs，1H)，7.36(d，2H，J＝8.9)，7.08(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝2.4和8.9)，6.89(bs，1H)，4.08(bt，1H，J＝8.9)，3.52(m，H)，3.24(m，1H)，2.49(m，1H)，2.22-2.07(m，5H)。
實(shí)施例2(R)-6-(2-苯硫基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物102，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝苯硫基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體1H NMR(CDCl3，500MHz)實(shí)施例3(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物103，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝R9＝三氟甲基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為黃色固體1HNMR(CDl3，500MHz)11.65(bs，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.21(m，1H)，7.08(bs，1H)，4.14(m，1H)，3.31(m，1H)，2.93(m，1H)，2.43(m，1H)，2.15-1.69(m，7H)。
實(shí)施例4(R)-6-(2-芐氧基甲基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物104，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝芐氧基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為黃色固體1HNMR(CDCl3，500MHz)7.40-7.19(m，8H)，7.07(s，1H)，4.41(dd，2H，J＝7.9和11.9)，4.05(m，1H)，3.57(dd，1H，J＝7.6和9.5)，3.48(dd，1H，J＝5.2和9.5)，3.32-3.29(m，1H)，3.03(m，1H)，1.95(m，1H)，1.88-1.78(m，3H)，1.69-1.61(m，2H)。
實(shí)施例5(R)-6-(2-二乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物105，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝二乙氨基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體1H NMR(CDCl3，500MHz)12.38(bs，1H)，7.36(d，1H，J＝8.9)，7.07(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝2.7和9.2)，7.08(s，1H)，6.89(bs，1H)，3.50(m，1H)，3.46(m，1H)，3.19(m，1H)，2.69(m，2H)，2.53(m，3H)，2.29-1.95(m，5H)，1.06(d，3H，J＝7.0)，1.05(d，3H，J＝7.0)。
實(shí)施例66-(2(R)-羥甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物106，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝羥基，n＝0)
通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體1H NMR(CDCl3，500MHz)11.80(bs，1H)，7.31(d，1H，J＝9.2)，7.18(d，1H，J＝8.9)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，3.90-3.69(m，4H)，1.78-1.44(m，4H)，1.34(d，3H，J＝6.1)。
實(shí)施例76-(2(R)-氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物107，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R4＝甲基，R9＝氟，n＝0)和6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物108，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝氟，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1071H NMR(CDCl3，500MHz)11.62(bs，1H)，7.33(m，2H)，7.24(bs，1H)，7.07(bs，1H)，4.76-4.65(m，1H)，3.82(m，1H)，3.48(dt，1H，J＝4.9和11.6)，3.10(m，1H)，2.04(m，1H)，1.92(m，2H)，1.81(m，1H)，1.04(d，3H，J＝6.4)。
化合物1081H NMR(500MHz，CDCl3)11.44(bs，1H)，7.30(d，1H，J＝9.2)，7.10(dd，1H，J＝2.7和9.2)，7.07(s，1H)，6.99(bs，1H)，4.55-4.43(m，1H)，4.46-4.34(m，1H)，4.02(m，1H)，3.84(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04(m，2H)，1.78(m，1H)，1.32(d，3H，J＝6.0)。
實(shí)施例86-(2(R)-二氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物109，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R4＝甲基，R8＝R9＝氟，n＝0)和6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物110，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝R9＝氟，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體化合物1091H NMR(500MHz，CDCl3)11.97(bs，1H)，7.36(d，1H，J＝8.9)，7.11(dd，1H，J＝2.1和9.1)，7.08(s，1H)，6.98(bs，1H)，5.81(dt，1H，J＝2.4和57.1)，4.29-4.17(m，2H)，2.30-2.18(m，3H)，1.12(d，3H，J＝6.1)。
化合物1101H NMR(500MHz，CDCl3)12.36(bs，1H)，7.39(d，1H，J＝8.9)，7.16(dd，1H，J＝2.4，8.9)，7.09(s，1H)，7.08(bs，1H)，5.83(dt，1H，J＝4.0和56.2)，3.99(m，1H)，3.90(m，1H)，2.29-2.15(m，2H)，2.01(m，1H)，1.82(m，1H)，1.35(d，3H，J＝6.1)。
實(shí)施例96-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物111，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R4＝甲基，R7＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物112，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R4＝甲基，R8＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物113，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物114，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R7＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)
通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1111H NMR(CDCl3，500MHz)12.36(br，1H)，7.35(d，1H，J＝9.0)，7.09(dd，1H，J＝9.5和2.5)，6.97(s，1H)，6.79(br，1H)，4.38(m，1H)，4.18(m，2H)，3.97(br，1H)，2.38(m，2H)，2.17(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.0)；化合物1121H NMR(500MHz，CDCl3)10.80(br，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.01(m，1H)，6.98(s，1H)，4.31(t，1H，J＝7.5)，4.25(m，1H)，3.88(m，1H)，3.75(br，1H)，2.35(m，1H)，2.25(m，1H)，1.98(m，1H)，1.81(m，1H)，1.09(d，3H，J＝6.5)；化合物1131H NMR(500MHz，CDCl3)11.59(br，1H)，7.35(d，1H，J＝9.0)，7.28(dd，1H，J＝9.5，3.0)，7.25(m，1H)，7.08(s，1H)，4.04(t，1H，J＝7.5)，3.79(m，1H)，3.71(m，1H)，3.45(s，1H)，2.32(m，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，1H)，1.72(m，1H)，1.40(d，3H，J＝6.0)；化合物1141H NMR(500MHz，CDCl3)12.20(br，1H)，7.33(d，1H，J＝9.5)，7.08(dd，1H，J＝9.5和2.5)，6.98(s，1H)，6.84(m，1H)，4.39(m，1H)，4.09(m，1H)，3.82(m，1H)，3.42(br，1H)，2.49(m，1H)，2.01-2.09(m，2H)，1.78(m，1H)，1.32(d，3H，J＝6.5)。
實(shí)施例106-(2(R)-(2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物115，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝R9＝三氟甲基，R3＝甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體1H NMR(CDCl3，500MHz)12.78(br，1H)，7.42(d，1H，J＝9.0)，7.08(s，1H)，7.04(dd，1H，J＝9.0和2.5)，6.92(m，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，2.67(m，1H)，2.10-2.30(m，3H)，2.02(m，1H)，1.78(m，1H)，1.31(d，3H，J＝6.5)。
實(shí)施例116-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物116，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R6＝R7＝H，R5＝R9＝羥基，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物117，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R6＝R8＝H，R5＝R9＝羥基，R2＝R7＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1161H NMR(CDCl3，500MHz)10.70(br，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.21(d，1H，J＝9.0)，7.03(m，1H)，6.99(s，1H)，5.56(t，1H，J＝5.0)，4.28(m，2H)，3.80(br，1H)，3.70(d，1H，J＝12.0)，3.57(dd，1H，J＝12.0和5.5)，2.35(m，1H)，2.25(d，J＝15.0)；化合物1171H NMR(500MHz，CD3COCD3)7.48(d，2H，J＝9.0)，7.18(dd，1H，J＝9.0和2.5)，6.91(s，1H)，6.89(m，1H)，4.65(t，1H，J＝5.0)，4.45(m，1H)，4.39(d，1H，J＝10.0)，3.67(d，1H，J＝10.0)，3.47(dd，1H，J＝10.0，5.0)，2.52(m，1H)，2.36(d，1H，J＝14.5)。
實(shí)施例126-(2(R)-(1(S)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物118，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝R9＝氟，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物119，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R8＝H，R6＝R9＝氟，R2＝R7＝三氟甲基，n＝0)
通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1181H NMR(CDCl3，500MHz)11.69(br，1H)，7.26-7.38(m，3H)，7.11(s，1H)，5.22-5.31(m，1H)，4.96-5.08(m，1H)，4.42(m，1H)，3.89(m，1H)，3.46(m，1H)，2.74(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)。
化合物1191H NMR(CDCl3，500MHz)11.78(br，1H)，7.32-7.38(m，3H)，7.10(s，1H)，5.28-5.38(m，1H)，5.07-5.16(m，1H)，4.56(m，1H)，3.54-3.83(m，2H)，2.27-2.53(m，2H)。
實(shí)施例136-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物120，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R6＝R7＝H，R5＝甲基，R9＝羥基，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物121，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R6＝R8＝H，R5＝甲基，R9＝羥基，R2＝R7＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物122，路線1的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝甲基，R9＝羥基，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物123，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R8＝H，R6＝甲基，R9＝羥基，R2＝R7＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1201H NMR(CDCl3，500MHz)12.1(bs，1H)，7.26(bs，1H)，7.24(bs，1H)，7.04(bs，1H)，6.93(s，1H)，4.45(bs，1H)，4.22(m，1H)，4.04(m，1H)，3.49(m，1H)，3.23(m，1H)，2.42(m，1H)，2.34(m，1H)，1.68(m，1H)，1.16(d，3H，J＝6.5)。
化合物1211H NMR(500MHz，CDCl3)12.45(bs，1H)，7.32(d，1H，J＝9.0)，6.92(dd，1H，J＝2.5，9.0)，6.87(bs，1H)，6.69(bs，1H)，4.54(m，1H)，4.43(bs，1H)，4.20(m，1H)，3.40(m，1H)，2.93(m，1H)，2.21(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80(m，1H)，1.07(d，3H，J＝6.0)；化合物1221H NMR(500MHz，CDCl3)11.64(bs，1H)，7.26(bs，1H)，7.23(bs，1H)，7.21(bs，1H)，7.01(bs，1H)，4.11(dd，1H，J＝7.9和15.9)，4.03(bs，1H)，3.85(m，1H)，3.68(dd，1H，J＝7.4和7.6)，2.76(dd，1H，J＝8.9和10.4)，2.55(m，1H)，2.05(m，1H)，1.70(m，1H)，1.19(d，3H，J＝6.4)。
化合物1231H NMR(500MHz，CDCl3)7.26(bs，1H)，7.05(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(bs，1H)，4.38(m，1H)，4.18(m，1H)，4.08(m，1H)，3.78(m，1H)，2.95-2.25(m，2H)，2.65(m，1H)，1.17(d，3H)。
實(shí)施例146-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物124，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R6＝R7＝H，R5＝甲氧基，R9＝羥基，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物125，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R6＝R8＝H，R5＝甲氧基，R9＝羥基，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物126，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R8＝H，R6＝甲氧基，R9＝羥基，R2＝R7＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝甲氧基，R9＝羥基，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1241H NMR(500MHz，CDCl3)11.48(bs，1H)，7.24(bs，1H)，7.23(bs，1H)，7.05(s，1H)，7.02(s，1H)，4.31(m，1H)，4.21(m，1H)，4.16(m，1H)，3.90(bs，1H)，3.74(d，1H，J＝10.7)，3.41(s，3H)，3.36(m，1H)，2.28(d，1H，J＝14.0)，2.15(m，1H，J＝6.6)。
化合物1251H NMR(500MHz，CDCl3)11.95(bs，1H)，7.39(d，1H，J＝8.9)，7.09(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝2.7和9.1)，6.95(bs，1H)，5.12(d，1H，J＝4.0)，4.39(d，1H，J＝9.8)，4.37(bs，1H)，4.20(dd，1H，J＝4.7和4.9)，3.83(d，1H，J＝10.7)，3.52(s，3H)，3.37(m，1H)，2.58(d，1H，J＝15.3)，2.32(m，1H)。
化合物1261H NMR(500MHz，CDCl3)11.13(bs，1H)，7.24(s，2H)，7.09(s，1H)，7.01(s，1H)，4.33(dt，1H，J＝3.1和7.0)，4.21(m，1H)，3.90(m，1H)，3.80(dd，1H，J＝5.8和9.8)，3.69(bs，1H)，3.38(s，3H)，3.29(dd，1H，J＝5.8和9.7)，2.30-2.19(m，2H)。
化合物1271H NMR(500MHz，CDCl3)11.49(bs，1H)，7.29(d，1H，J＝8.9)，6.99(m，2H)，6.84(bs，1H)，4.45(m，1H)，4.33(t，1H，J＝6.7)，4.22(m，1H)，3.72(dd，1H，J＝5.2和9.8)，3.34-3.56(m，4H)。
實(shí)施例154-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物128，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R3＝甲基，R9＝羥基，R2＝氯，R8＝三氟甲基，n＝0)和4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物129，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R3＝甲基，R9＝羥基，R2＝氯，R7＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1281H NMR(CDCl3，(500MHz，CDCl3)12.29(br，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.24(dd，1H，J＝9.5，2.5)，6.80(s，1H)，4.06(m，1H)，3.82(m，1H)，3.73(m，1H)，2.30(m，1H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H)，1.74(m，1H)，1.40(d，3H，J＝6.0)。
化合物1291H NMR(500MHz，CD3COCD3)10.82(br，1H)，7.37(d，1H，J＝9.0)，7.11(dd，1H，J＝9.5和3.0)，6.99(d，1H，J＝3.0)，6.66(s，1H)，5.75(d，1H，J＝7.0)，4.47(m，1H)，4.14(t，1H，J＝6.5)，3.90(m，1H)，2.50(m，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.85(m，1H)，1.36(d，3H，J＝6.0)。
實(shí)施例164-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物130，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R9＝羥基，R2＝氯，R8＝三氟甲基，n＝0)和4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物131，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R9＝羥基，R2＝氯，R7＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1301H NMR(500MHz，CD3COCD3)10.69(br，1H)，7.34(d，1H，J＝8.5)，7.24(dd，1H，J＝9.0和3.0)，7.16(d，1H，J＝3.0)，6.68(s，1H)，5.41(d，1H，J＝4.5)，4.17(m，1H)，4.12(m，1H)，3.62(t，1H，J＝8.0)，3.22(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)。
化合物1311H NMR(500MHz，CD3COCD3)10.76(br，1H)，7.38(d，1H，J＝9.0)，7.09(dd，1H，J＝9.0和2.5)，6.98(d，1H，J＝3.0)，6.69(s，1H)，5.61(br，1H)，4.45(m，1H)，4.17(d，1H，J＝8.0)，3.66(m，1H)，3.25(m，1H)，2.42(m，1H)，2.31(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)。
實(shí)施例176-(2(R)-(1(R)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物132，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝H，R3＝R8＝甲基，R9＝羥基，R2＝R7＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物133，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝H，R3＝R7＝甲基，R9＝羥基，R2＝R8＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1321H NMR(500MHz，丙酮-D6)10.91(bs，1H)，7.47(d，1H，J＝9.3)，7.28(dd，1H，J＝2.9和9.3)，7.05(bs，1H)，6.91(s，1H)，5.08(s，1H)，4.18(d，1H，J＝7.8)，3.84(m，1H)，2.41(m，1H)，2.24(m，1H)，1.90(m，1H)，1.45(s，3H)，1.43(d，3H，J＝10.3)；化合物1331H NMR(500MHz，丙酮-D6)10.91(bs，1H)，7.56(dd，1H，J＝2.9和9.3)，7.44(m，1H)，7.40(d，1H，J＝8.9)，6.89(s，1H)，4.97(s，1H)，4.27(dd，1H，J＝3.4和8.3)，3.77(m，1H)，2.23(m，1H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.49(s，3H)，1.43(d，3H，J＝6.3)。
實(shí)施例186-(2(R)-(1-羥基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物134，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝H，R3＝甲基，R9＝羥基，R2＝R7＝R8＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體1H NMR(500MHz，丙酮-D6)10.99(bs，1H)，7.54-7.44(m，3H)，6.76(bs，1H)，4.52(d，1H，J＝7.3)，3.65(m，1H)，2.40(m，1H)，2.26(m，2H)，1.88(m，1H)，1.37(d，3H，J＝5.9)。
實(shí)施例196-(2(R)-(1(R)-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物135，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R9＝乙氧基，R2＝R7＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體1H NMR(500MHz，CD3COCD3)7.50(d，1H，J＝8.5)，7.18(dd，1H，J＝9.5和3.0)，6.94(s，1H)，6.88(m，1H)，4.15(m，2H)，3.77(m，1H)，3.65(m，1H)，3.56(m，1H)，3.29(m，1H)，2.23-2.37(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，1.11(t，3H，J＝7.0)。
實(shí)施例206-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物136，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R9＝羥基，R2＝丙基，R7＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物137，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R9＝羥基，R2＝丙基，R8＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1361H NMR(500MHz，CD3OD)7.26(d，1H，J＝8.8)，7.16(dd，1H，J＝2.9和8.8)，7.09(d，1H，J＝2.9)，6.45(s，1H)，4.08(t，1H，J＝7.3)，3.93(t，1H，J＝7.3)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.84(m，2H)，2.13-1.98(m，4H)，1.81-1.75(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.3)。
化合物1371H NMR(500MHz，CD3OD)7.31(d，1H，J＝9.3)，7.05(dd，1H，J＝2.9和9.3)，6.84(d，1H，J＝2.4)，6.48(s，1H)，4.31(q，1H，J＝8.3)，4.11(d，1H，J＝5.9)，3.65(dt，1H，J＝2.4和7.3)，3.22(m，1H)，2.82(m，2H)，2.39(m，1H)，2.27(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.74(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.3)。
實(shí)施例216-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物138，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R9＝羥基，R2＝乙基，R8＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物139，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R9＝羥基，R2＝乙基，R7＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1381H NMR(500MHz，CD3OD)7.25(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.48(s，1H)，4.10(m，1H)，3.95(t，1H)，3.63(m，1H)，3.22(m，1H)，2.91(q，2H)，2.15-1.98(m，4H)，1.05(t，3H)。
化合物1391H NMR(500MHz，CD3OD)7.32(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.48(s，1H)，4.30(q，1H)，4.12(d，1H)，3.64(dt，1H)，3.22(m，1H)，2.88(q，2H)，2.45-2.22(m，2H)，2.02(m，2H)，1.35(t，3H)。
實(shí)施例226-(2(R)-氯甲基-5-(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物140，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R3＝甲基，R9＝氯，R2＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-氯甲基-5-(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物141，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R4＝甲基，R9＝氯，R2＝三氟甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1401H NMR(500MHz，CD3OD)7.41(d，1H，J＝8.8)，7.23(dd，1H，J＝2.4和9.3)，7.01(s，1H)，6.95(bs，1H)，3.97(m，1H)，3.88(m，1H)，3.77(dd，1H，J＝2.9和10.7)，3.53(dd，1H，J＝9.3和10.7)，2.25(m，1H)，2.17-2.05(m，2H)，1.86(m，1H)，1.35(t，3H，J＝6.3)。
化合物1411H NMR(CDCl3，500MHz)12.84(bs，1H)，7.45(dd，1H，J＝4.9和9.3)，7.33(dd，1H，J＝2.4和8.8)，7.20(s，1H)，7.13(s，1H)，4.10-4.01(m，2H)，3.63(dd，1H，J＝3.4和11.7)，3.19(dd，1H，J＝10.2和11.7)，2.20(m，1H)，2.16-1.94(m，2H)，1.83(m，1H)，1.11(d，3H，J＝6.8)。
實(shí)施例236-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物142，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝苯基，R8＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝苯基，R7＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1421H NMR(500MHz，CD3OD)7.52(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.28-7.23(m，2H)，7.09(bs，1H)，6.89(s，1H)，4.70(dd，1H，J＝6.8和10.3)，4.29(m，1H)，4.10(m，1H)，2.58(m，1H)，2.15(m，2H)，2.07(m，1H)。
化合物1431H NMR(500MHz，CD3OD)7.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.35(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.02(dd，1H，J＝2.9，9.3)，6.97(bs，1H)，6.93(s，1H)，4.65(dd，1H，J＝7.3，7.8)，4.55(m，1H)，4.25(m，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.28-2.22(m，1H)，2.07(m，1H)。
實(shí)施例246-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物144，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝R4＝甲基，R8＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物145，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝R4＝甲基，R7＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1441H NMR(500MHz，CD3OD)7.55(dd，1H，J＝2.4和8.8)，7.49(bs，1H)，7.38(d，1H，J＝9.3)，7.01(s，1H)，4.31(m，1H)，3.90(m，1H)，2.30(m，1H)，2.04(m，2H)，1.89(m，1H)，1.46(s，3H)，1.07(s，3H)。
化合物1451H NMR(500MHz，CD3OD)7.44(dd，1H，J＝2.4，9.3)，7.49(d，1H，J＝8.8)，7.26(bs，1H)，7.01(s，1H)，4.27(t，1H，J＝6.3)，4.07(m，1H)，2.33(m，1H)，2.09-1.96(m，2H)，1.87(m，1H)，1.52(s，3H)，1.22(s，3H)。
實(shí)施例256-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物146，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝苯基，R8＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物147，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R7＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1461H NMR(500MHz，CD3OD)7.51(dd，J＝7.3和1.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.3Hz，2H)，7.26(tt，J＝7.3和1.3Hz，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.89(s，1H)，4.70(dd，J＝9.9和7.0Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.11(dq，J＝9.2和6.8Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.00(m，1H)。
化合物1471H NMR(500MHz，CD3OD)7.52(dd，J＝7.4，1.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，2H)，7.26(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.93(s，1H)，4.65(t，J＝7.4Hz，1H)，4.55(dq，J＝0.9，8.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，2.50-2.42(m，2H)，2.25(m，1H)，2.08(m，1H)。
實(shí)施例266-(2(R)-(1(R)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物148，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R8＝羥甲基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物149，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R9＝H，R2＝三氟甲基，R8＝羥甲基，R7＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1481H NMR(500MHz，丙酮-d6)11.93(s，1H)，7.46(d，J＝9.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.86(s，1H)，4.03-3.96(m，2H)，3.90(m，1H)，3.61(m，2H)，3.57(dt，J＝10.2，5.6Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)。
化合物1491H NMR(500MHz，CD3OD)7.34(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝9.1Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.94(s，1H)，3.95(m，1H)，3.78(td，J＝6.6，3.3Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.2，3.3Hz，1H)，3.61-3.53(m，3H)，3.17(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，2.01-1.94(m，1H)。
實(shí)施例276-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物150，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R4＝甲基，R8＝苯基，R9＝羥基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物151，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R9＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝苯基，R7＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物152，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝苯基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1501H NMR(500MHz，CDCl3)11.32(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，2H)，7.36(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.60(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.80(m，1H)，2.22(m，1H)，2.12(m，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.36(d，J＝5.9Hz，3H)。
化合物1511H NMR(500MHz，CDCl3)10.46(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.43-7.34(m，5H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.60(d，J＝8.8Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.80(m，1H)，2.71(m，1H)，2.22(m，1H)，1.81-1.72(m，3H)和1.36(d，J＝6.1Hz，3H)。
化合物1521H NMR(500MHz，CDCl3)12.67(s，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.39(td，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.41(d，J＝9.5Hz，1H)，7.29(tt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.08(s，1H)，5.19(d，J＝2.8Hz，1H)，3.98(td，J＝7.4，2.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，2.53(m，1H)，2.26(ddt，J＝12.5，9.9，7.4Hz，1H)，1.95(ddt，J＝12.0，9.9，7.4Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.55(ddt，J＝12.5，4.2，7.4Hz，1H)，1.41(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例286-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(R)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物153，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝2-1，3-二噻烷，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(S)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物154，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R9＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝2-1，3-二噻烷，R7＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1531H NMR(500MHz，CDCl3)11.02(s，1H)，7.32(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.05(s，1H)，3.75(m，1H)，3.62(m，1H)，3.43(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.49-1.38(m，4H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物1541H NMR(500MHz，CDCl3)10.84(s，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.99(m，1H)，3.98(m，1H)，3.81(m，1H)，3.74(m，1H)，2.23(m，1H)，2.01(m，1H)，1.90(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例296-(2(R)-二氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物155，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝R4＝甲基，R8＝R9＝氟，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體。
化合物1551H NMR(500MHz，丙酮-d6)11.09(s，1H)，7.54(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(qn，J＝2.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.78(ddd，J＝56.9，56.1，4.1Hz，1H)，4.27(m，1H)，2.24(m，1H)，2.00(m，2H)，1.91(m，1H)，1.41(s，3H)，1.10(s，3H)。
實(shí)施例306-(2(R)-氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物156，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝R4＝甲基，R9＝氟，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體。
化合物1561H NMR(500MHz，CDCl3)12.32(s，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.07(s，1H)，4.38(ddd，J＝46.5，9.3，3.7Hz，1H)，4.28(ddd，J＝47.4，9.3，6.3Hz，1H)，4.15(m，1H)，2.16(m，1H)，2.04-1.93(m，2H)，1.88(m，1H)，1.49(s，3H)，1.23(s，3H)。
實(shí)施例316-(2(R)-羥甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物157，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝R4＝甲基，R9＝氟，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體。
化合物1571H NMR(500MHz，CDCl3)12.23(s，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，732(d，J＝8.9Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.98(m，1H)，3.58(dd，J＝11.1，4.3Hz，1H)，3.53(d，J＝11.1Hz，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.94(m，1H)，1.83(dt，J＝12.1，6.9Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.12(s，3H)。
實(shí)施例326-(2(R)-羥甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物158，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體。
化合物1581H NMR(500MHz，CDCl3)12.60(s，1H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，7.20(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.31(dd，J＝10.4，5.7Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.06(dd，J＝10.4，6.8Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.12(m，1H)，1.91-1.81(m，3H)，1.72-1.65(m，3H)。
實(shí)施例336-(2(R)-(1(S)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物159，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R7＝甲基，R9＝羥基，n＝1)和6-(2(R)-(1(R)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物160，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R8＝甲基，R9＝羥基，n＝1)
通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1591H NMR(500MHz，CDCl3)12.36(s，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.16(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.38(dq，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.45(m，1H)，3.14(m，1H)，1.81-1.65(m，4H)，1.26(m，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物1601H NMR(500MHz，CDCl3)11.62(s，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.11(m，1H)，7.05(s，1H)，3.86(m，1H)，3.35(m，1H)，3.24(m，1H)，3.16(m，1H)，1.84-1.73(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例346-(2(R)-三氟乙酰基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物161，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R7，R8＝羰基，R9＝三氟甲烷，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體。
化合物1611H NMR(500MHz，CDCl3)7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，7.39(br s，1H)，6.99(br s，1H)，5.86(t，J＝3.5Hz)，4.31(q，J＝6.7Hz)，3.76(dt，J＝13和3.5Hz)，3.45(ddd，J＝13.0，11.1和2.2Hz，2H)，2.28-2.24(m，2H)。
實(shí)施例356-(2(R)-(1(S)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物162，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R7＝正丁基，R9＝羥基，n＝1)和6-(2(R)-(1(R)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物163，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R8＝正丁基，R9＝羥基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1621H NMR(500MHz，CDCl3)12.79(s，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.10(s，1H)，3.72(dt，J＝8.0，4.2Hz，1H)，3.25(dt，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.19(dt，J＝12.2，5.0Hz，1H)，3.05(ddd，J＝12.2，6.9，5.1Hz，1H)，2.10(s，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.50(m，1H)，1.45-1.30(m，3H)，1.30-1.17(m，4H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物1631H NMR(500MHz，CDCl3)12.40(s，1H)，7.36(m，2H)，7.30(m，1H)，7.08(s，1H)，4.08(ddd，J＝9.5，8.4，2.3Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.50(dd，J＝9.5，3.7Hz，1H)，3.32(ddd，J＝14.5，12.2，2.7Hz，1H)，2.82(s，1H)，1.77-1.64(m，6H)，1.50-1.34(m，5H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
實(shí)施例366-(2(R)-(1(R)-羥基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物164，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝R8＝甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體。
化合物1641H NMR(500MHz，CDCl3)12.23(s，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.99(qn，J＝2.2Hz，1H)，4.17(dq，J＝2.5，6.3Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.70(td，J＝7.4，2.5Hz，1H)，2.23(m，1H)，2.02(m，1H)，1.96-1.88(m，2H)，1.71(m，1H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例37
6-(2(R)-(1-羥基-1-甲基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物165，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R3＝R7＝R8＝甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備該化合物，為固體。
化合物1651H NMR(500MHz，CDCl3)12.37(s，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.82(dd，J＝7.6，4.1Hz，1H)，3.71(sext，J＝6.5Hz，1H)，2.12(m，1H)，2.00-1.88(m，3H)，1.77(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26(s，6H)。
實(shí)施例386-(2(R)-(1(S)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物166，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R7＝環(huán)丙基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物167，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝環(huán)丙基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1661H NMR(500MHz，CDCl3)7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.95(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(m，1H)，3.20(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，2.09-2.01(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)；化合物1671H NMR(500MHz，CDCl3)7.33(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.04(s，1H)，3.86(m，1H)，3.75(m，1H)，3.66(m，1H)，2.33-2.19(m，2H)，2.00(m，1H)，1.92(m，1H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，0.65-0.56(m，2H)，0.48(m，1H)，0.41(m，1H)。
實(shí)施例396-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物168，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R7＝乙基，R9＝羥基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物169，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R4＝甲基，R8＝乙基，R9＝羥基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物170，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝乙基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物171，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R4＝甲基，R7＝乙基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1681H NMR(500MHz，CDCl3)7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.13(s，1H)，3.90(m，1H)，3.86-3.77(m，2H)，2.33(m，1H)，2.09(m，1H)，1.97(m，1H)，1.82(m，1H)，1.59(m，1H)，1.50(m，1H)，1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)。
化合物1691H NMR(500MHz，CDCl3)12.06(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.89(qn，J＝2.3Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.96(t，J＝6.5Hz，1H)，3.83(m，1H)，2.27(m，1H)，2.16-2.03(m，2H)，1.67(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03(d，J＝6.2Hz，3H)。
化合物1701H NMR(500MHz，CDCl3)7.68(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.08(m，1H)，3.84(m，1H)，3.69(m，1H)，2.37-2.29(m，2H)，2.07(m，1H)，1.91(m，1H)，1.71-1.57(m，2H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物1711H NMR(500MHz，CDCl3)7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.00(qn，J＝2.2Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.98(t，J＝6.8Hz，1H)，3.62(m，1H)，2.19(m，2H)，1.90(d，J＝5.6Hz，1H)，1.39(m，4H)，1.07(d，J＝6.1Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。
實(shí)施例406-(2(R)-(1(R)-羥基-2-甲基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物172，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R8＝異丙基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備化合物172，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)11.86(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.22(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.79-3.72(m，2H)，3.20(dd，J＝9.7，3.4Hz，1H)，2.23(m，1H)，1.93-1.66(m，5H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。
實(shí)施例416-(2(R)-(1(R)-羥基-2-乙酰氧基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物173，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R8＝乙酰氧基甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備化合物173，為固體，1H NMR(500MHz，CDl3)12.06(s，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.90(m，1H)，4.26-4.19(m，2H)，4.13(m，1H)，3.89(m，1H)，3.64(m，1H)，3.23(m，1H)，2.23-2.17(m，2H)，2.14(s，3H)，2.02-1.95(m，2H)。
實(shí)施例426-(2(R)-(1(R)-羥基-2-氯乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物174，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R8＝氯甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備化合物174，為固體，1H NMR(500MHz，丙酮-d6)10.89(s，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.89(qn，J＝2.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.54(m，1H)，4.16(m，1H)，4.08(m，1H)，3.68(dd，J＝11.0，6.1Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.0，6.9Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.22(m，1H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)。
實(shí)施例436-(2(R)-(2-羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物175，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝羥甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備化合物175，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)10.92(s，1H)，7.39(d，J＝9.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.83(qn，J＝2.3Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.77-3.65(m，3H)，3.47(m，1H)，3.17(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.98-1.90(m，3H)，1.52(m，1H)。
實(shí)施例446-(2(R)-(2-氧代乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物176，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝甲?；琻＝0)通過路線I中例示的一般方法制備化合物176，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)11.26(s，1H)，9.88(t，J＝1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.81(qn，J＝2.0Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.51(m，1H)，3.26(m，1H)，2.85(dd，J＝17.3，2.6Hz，1H)，2.57(ddd，J＝17.3，9.5，2.0Hz，1H)，2.22(m，1H)，2.05-2.15(m，2H)，1.86(m，1H)。
實(shí)施例456-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物177，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝乙酰氧基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備化合物177，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)12.45(s，1H)，7.53(qn，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.80(dd，J＝11.3，3.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.10(m，1H)，1.94(s，3H)，1.90-1.76(m，3H)，1.62-1.44(m，3H)，0.81(d，J＝6.1Hz，3H)。
實(shí)施例466-(2(R)-(1(R)-氯-2-羥基甲基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物178，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R7＝羥甲基，R9＝氯，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備化合物178，為固體，1H NMR(500MHz，丙酮-d6)10.92(s，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.93(qn，J＝2.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.64(m，1H)，3.26(m，1H)，2.26(m，2H)，2.12(m，2H)。
實(shí)施例476-(2(R)-羥甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物179，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝羥基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備化合物179，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)12.43(s，1H)，7.61(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，3.25(m，2H)，3.05(m，1H)，2.97(m，1H)，1.91-1.75(m，4H)，1.57(m，1H)，1.40(m，1H)，0.78(d，J＝6.1Hz，3H)。
實(shí)施例486-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物180，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R7＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備化合物180，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)12.48(s，1H)，7.67(qn，J＝1.8Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.13(s，1H)，3.55(dq，J＝1.8，7.7Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.95(m，1H)，2.89(m，1H)，1.95-1.88(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.61-1.50(m，1H)，1.42-1.33(m，1H)，0.77(d，J＝6.1Hz，3H)。
實(shí)施例496-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物181，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝氯二氟甲基，R3＝甲基，R8＝三氟甲基，R9＝氯，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物182，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R8＝H，R2＝氯二氟甲基，R3＝甲基，R7＝三氟甲基，R9＝氯，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物183，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R5＝R6＝R7＝H，R2＝氯二氟甲基，R4＝甲基，R8＝三氟甲基，R9＝氯，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1811H NMR(500MHz，丙酮-d6)10.89(s，1H)，7.40(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.32(q，J＝2.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.33(d，J＝3.7Hz，1H)，4.11-4.05(m，2H)，3.83(m，1H)，2.31(m，1H)，2.01(m，2H)，1.87(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物1821H NMR(500MHz，丙酮-d6)7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.00(q，J＝2.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.63(m，1H)，4.46(m，1H)，4.13(m，1H)，3.90(m，1H)，2.50(m，1H)，2.12(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
化合物1831H NMR(500MHz，丙酮-d6)7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.80(s，1H)，5.45(d，J＝6.0Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.28-4.17(m，2H)，2.40-2.24(m，2H)，2.14(m，1H)，1.76(m，1H)，1.11(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例506-(2(R)-(2(S)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物184，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基，n＝0)和6-(2(R)-(2(R)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物185，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R9＝1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1841H NMR(500MHz，CDCl3)12.00(s，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.93(qn，J＝2.2Hz，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.58(m，1H)，3.20(m，1H)，2.82(br s，1H)，2.17-2.07(m，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.76(ddd，J＝14.6，9.8，6.5Hz，1H)。
化合物1851H NMR(500MHz，CDCl3)11.07(s，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.93(m，1H)，4.10(m，1H)，4.01(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(m，1H)，2.13-1.98(m，5H)，1.87(m，1H)。
實(shí)施例516-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物186，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝乙酰氧基甲基，n＝1)通過路線I中例示的一般方法制備化合物186，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)12.45(s，1H)，7.53(qn，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.80(dd，J＝11.3，3.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.10(m，1H)，1.94(s，3H)，1.90-1.76(m，3H)，1.62-1.44(m，3H)，0.81(d，J＝6.1Hz，3H)。
實(shí)施例526-(2(R)-羥乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物187，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝羥甲基，n＝0)和6-(2(R)-羥乙基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物188，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝羥甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1871H NMR(500MHz，CDCl3)7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.96(m，1H)，3.91(m，1H)，3.87-3.76(m，3H)，2.20-2.01(m，4H)，1.87(m，1H)，1.77(m，1H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)。
化合物1881H NMR(500MHz，CDCl3)9.51(s，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.87(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.82(m，1H)，3.72(m，1H)，2.27-2.20(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.79-1.67(m，1H)，1.45(m，1H)，1.11(d，J＝6.1Hz，3H)。
實(shí)施例536-(2(R)-乙酰氧基乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物189，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R3＝甲基，R9＝乙酰氧基甲基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備化合物189，為固體，1H NMR(500MHz，CDCl3)11.54(s，1H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.03(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，4.21-4.18(m，2H)，3.85-3.79(m，2H)，2.27-2.20(m，1H)，2.19-2.08(m，2H)，2.12(s，3H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.66(m，1H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)實(shí)施例54
6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物190，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R7＝H，R2＝三氟甲基，R6＝氟，R8＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物191，路線I的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝R3＝R4＝R5＝R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝氟，R7＝三氟甲基，R9＝羥基，n＝0)通過路線I中例示的一般方法制備這些化合物，為固體。
化合物1901H NMR(500MHz，CDCl3)11.66(s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.84(m，1H)，5.38(dm，J＝54.2Hz，1H)，4.51(q，J＝7.6Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.75(ddd，J＝33.6，11.2，3.8Hz，1H)，3.62(ddt，J＝23.6，11.2，1.7Hz，1H)，2.75(dddd，J＝35.4，13.3，7.8，6.6Hz，1H)，2.42(m，1H)。
化合物1911H NMR(500MHz，CDCl3)11.49(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，7.00(s，1H)，5.35(dm，J＝53.1Hz，1H)，4.55(m，1H)，3.98(m，1H)，3.83(ddd，J＝31.7，12.0，3.7Hz，1H)，3.69(ddt，J＝21.7，12.0，1.9Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.30(dddd，J＝31.7，14.2，6.1，4.8Hz，1H)。
實(shí)施例55共轉(zhuǎn)染測定在補(bǔ)充有10％經(jīng)木炭樹脂解吸的胎牛血清的Dulbecco’s ModifiedEagle Medium(DEME)中培養(yǎng)CV-1細(xì)胞(非洲綠猴腎成纖維細(xì)胞)，然后在轉(zhuǎn)染前1天轉(zhuǎn)移至96孔微量滴定板中。
為測定本發(fā)明化合物的雄激素受體(AR)激動劑活性和拮抗劑活性，按照Berger等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，41733(1992)的方法用以下質(zhì)粒經(jīng)磷酸鈣共沉淀瞬時轉(zhuǎn)染CV-1細(xì)胞pShAR(5ng/孔)、MTV-LUC報(bào)道質(zhì)粒(100ng/孔)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和填充DNA(pGEM；45ng/孔)。受體質(zhì)粒pRShAR含有于SV-40啟動子組成型控制下的人AR，如Simental等，J.Biol.Chem.，266510(1991)更詳盡的描述。
報(bào)道質(zhì)粒MTV-LUC含有受小鼠乳腺瘤病毒(MTV)長末端重復(fù)序列控制的螢火蟲熒光素酶(LUC)cDNA，MTV長末端重復(fù)序列是含有雄激素反應(yīng)元件的條件型啟動子。參見例如Berger等，同上。此外，還包括編碼大腸桿菌(E.coli)β-半乳糖苷酶(β-Gal)組成型表達(dá)的pRS-β-Gal，作為評價轉(zhuǎn)染效率和化合物毒性的內(nèi)標(biāo)。
轉(zhuǎn)染后6小時，移去培養(yǎng)基，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌細(xì)胞。向細(xì)胞中加入含有濃度為10-12-10-5M的如下化合物的培養(yǎng)基參比化合物(即孕酮作為PR激動劑、米非司酮((1β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮RU486；Roussel Uclaf)作為PR拮抗劑；二氫睪酮(DHT；Sigma Chemical)作為AR激動劑和2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]pronanamide的活性代謝物；Schering-Plough)作為AR拮抗劑；雌二醇(Sigma)作為ER激動劑和ICI 164，384(N-丁基-3，17-二羥基-N-甲基-(7-α，17-β)-雌-1，3，5(10)-三烯-7-十一酰胺(undecanamide)；ICI Americas)作為ER拮抗劑；地塞米松(Sigma)作為GR激動劑和RU486作為GR拮抗劑；以及醛固酮(Sigma)作為MR激動劑和螺內(nèi)酯((7-α-[乙酰硫基]-17-α-羥基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯；Sigma)作為MR拮抗劑)和/或本發(fā)明的調(diào)節(jié)劑化合物。每個樣品重復(fù)三至四次。轉(zhuǎn)染和后續(xù)步驟在Biomek 1000自動試驗(yàn)工作站中進(jìn)行。
40小時后，用PBS洗滌細(xì)胞，用Triton X-100基緩沖液裂解，用發(fā)光計(jì)或分光光度計(jì)分別測定LUC和β-Gal活性。對于每次重復(fù)，標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)(NR)如下計(jì)算
LUC反應(yīng)/β-Gal率其中β-Gal率＝β-Gal·1×10-5/β-Gal溫育時間計(jì)算NR的均值和平均標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)。將數(shù)據(jù)以化合物與參比化合物的反應(yīng)相比在劑量反應(yīng)曲線的范圍內(nèi)作圖。對于激動劑實(shí)驗(yàn)，確定產(chǎn)生50％最大反應(yīng)(EC50)的有效濃度的量。激動劑效力是相對于PR、AR、ER、GR或MR的參比激動劑產(chǎn)生的最大LUC量而言LUC表達(dá)的函數(shù)(％)。拮抗劑活性通過檢測在固定量EC50濃度下的DHT作為AR激動劑和孕酮作為PR激動劑存在下LUC表達(dá)的量來確定。確定將參比激動劑誘導(dǎo)的LUC表達(dá)抑制50％的測試化合物的濃度的量(IC50)。此外，作為最大抑制的函數(shù)(％)確定拮抗劑的效力。
IR結(jié)合測定AR結(jié)合為全細(xì)胞結(jié)合測定，如上所述用以下質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染含有DMEM-10％FBS的96孔微量滴定板中的COS-1細(xì)胞pRShAR(2ng/孔)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和pGEM(48ng/孔)。轉(zhuǎn)染后6小時，移去培養(yǎng)基，用PBS洗滌細(xì)胞，加入新制培養(yǎng)基。第二天，將培養(yǎng)基換為無血清DMEM以除去任何可能與細(xì)胞中的受體形成復(fù)合物的內(nèi)源性配體。
在無血清培養(yǎng)基中24小時后，或者進(jìn)行飽和分析以測定氚標(biāo)記的二氫睪酮(3H-DHT)對人AR的Kd，或者進(jìn)行競爭性結(jié)合測定以評價測試化合物與3H-DHT對AR的競爭能力。對于飽和分析，在100倍摩爾過量的未標(biāo)記DHT不存在(總結(jié)合)或存在(非特異性結(jié)合)下，將含有3H-DHT(濃度為12nM-0.24nM)的培養(yǎng)基(DMEM-0.2％木炭吸附的FBS)加入細(xì)胞中。對于競爭性結(jié)合測定，將含有1nM3H-DHT和濃度為10-10-10-6M的測試化合物的培養(yǎng)基加入細(xì)胞中。每個樣品重復(fù)3次。在37℃下3小時后，從每個3H-DHT濃度的總結(jié)合培養(yǎng)基中取出等分試樣以估計(jì)游離3H-DHT的量。去除剩余的培養(yǎng)基，用PBS洗滌細(xì)胞三次以除去未結(jié)合的配體，用Triton X-100基緩沖液裂解。分別用閃爍計(jì)數(shù)儀和分光光度計(jì)測定裂解物中已結(jié)合3H-DHT的量和β-Gal活性。
對于飽和分析，將經(jīng)β-Gal率標(biāo)準(zhǔn)化的總結(jié)合與非特異性結(jié)合之間的差異定義為特異性結(jié)合。用Scatchard分析評價特異性結(jié)合以確定3H-DHT的Kd。參見例如在J.Langon和J.J.Clapp編著，LigandAssay，Masson Publishing U.S.A.，Inc.，New York，pp.45-99，(1981)中的D.Rodbard，″Mathematics and statistics of ligand assaysanillustrated guide″，該文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。對于競爭研究，數(shù)據(jù)以剩余的3H-DHT的量(不含測試化合物的對照組的百分比)在給定化合物的劑量反應(yīng)曲線的范圍內(nèi)作圖。經(jīng)log-logit轉(zhuǎn)換后，定量在競爭性配體不存在下將3H-DHT的結(jié)合量抑制50％的測試化合物的濃度(IC50)。對IC50應(yīng)用Cheng-Prusoff方程確定Ki值，其中IC50Ki＝(1+[3H-DHT])/Kd(對于3H-DHT)對非特異性結(jié)合校正后，確定IC50值。IC50值定義為將特異性結(jié)合降低50％所需要的競爭性配體的濃度。IC50值通過數(shù)據(jù)的log-logit作圖經(jīng)圖解確定。Ki值通過將Cheng-Prusoff方程應(yīng)用于IC50值、標(biāo)記配體濃度和標(biāo)記配體的Kd值來確定。
實(shí)施例56用以下成分制備硬明膠膠囊劑量(mg/膠囊)化合物145140干淀粉 100硬脂酸鎂10總計(jì) 250mg將以上成分混合，并以250mg的量裝入硬明膠膠囊中。
使用以下成分制備片劑量(mg/片)化合物145140微晶纖維素 200熱解法二氧化硅 10硬脂酸10總計(jì) 350mg將各成分混合，并壓制成片，每片重360mg。
每片含有60mg活性成分的片劑如下制備量(mg/片)化合物145 60淀粉45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 4(為10％的溶液，在水中)羧甲基淀粉鈉(SCMS) 4.5硬脂酸鎂0.5滑石1.0總計(jì)150mg將活性成分、淀粉和纖維素過US 45目篩，充分混合。將PVP溶液與得到的粉末狀物混合，然后將其過US 14目篩。這樣得到的顆粒在50℃下干燥，過US 18目篩。將SCMS、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先過US 60目篩，然后加至顆粒中，混合物后在壓片機(jī)上壓制得到片劑，每片重150mg。
每枚含有225mg活性成分的栓劑可以如下制備量(mg/枚)化合物145225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總計(jì) 2225mg將活性成分過US 60目篩，并懸浮于使用所需最低熱量預(yù)先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物傾入通常2g容量的栓劑模中，冷卻。
靜脈內(nèi)制劑可以以如下制備化合物145100mg飽和脂肪酸甘油酯 1000ml總計(jì) 100ml將化合物溶于該甘油中，然后用等滲鹽水緩慢稀釋溶液。然后將上述成分的溶液以每分鐘1ml的速度靜脈內(nèi)給予患者。
雖然描述了各種實(shí)施方案和工藝條件，但本發(fā)明的范圍并不限于此或受此限制。本發(fā)明的各種修改形式和變化形式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說應(yīng)是清楚的，其不偏離本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物 其中R1是氫、F、Cl或C1-C3脂族基團(tuán)；R2選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)、任選取代的芳基和雜芳基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、OR10、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；或R7和R8一起形成羰基；R9選自鹵素、OR10、SR10、NR10R11、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)、C1-C4雜脂族基團(tuán)和C1-C4雜鹵代脂族基團(tuán)；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、苯基和芐基；且n＝0或1。
2-根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、F或Cl；R2選自F、Cl、Br、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和任選取代的芳基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、OR10、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；R9選自鹵素、OR10、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基和C1-C4雜鹵代烷基；R10是氫；且n＝0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫；R2選自Cl、Br、CH3、C2H5、CF3、C2F5和CF2Cl；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基和任選取代的芳基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、OR10、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基；R9選自鹵素、OR10、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基和C1-C4雜鹵代烷基；R10是氫或C1-C4烷基；且n＝0或1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、F、Cl或C1-C3烷基；R2選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、任選取代的芳基和雜芳基；R5和R6各自是氫；R7和R8各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R9是OR10；R10是氫或C1-C4烷基；且n＝0。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫；R2選自Cl、CH3、C2H5、CH2F、CF2H、CF3、C2F5和CF2Cl；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、CH3、C2H5、CF3、C2F5和CF2Cl；且R9是OH；
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2選自Cl、CH2F、CHF2、CF3、C2F5和CF2Cl；R3和R4各自獨(dú)立地是氫或C1-C2烷基；且R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、CH3、CF3、C2F5和CF2Cl。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2是Cl、CH2F、CHF2、CF3或CF2Cl；R3和R4各自是氫或CH3；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫、CH3、CF3或CF2Cl。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R2是Cl、CH2F、CHF2或CF3；R3和R4各自是氫或CH3；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫、CH3或CF3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是雄激素受體調(diào)節(jié)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是雄激素受體拮抗劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是雄激素受體激動劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是雄激素受體部分激動劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物101)；(R)-6-(2-苯硫基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物102)；(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物103)；(R)-6-(2-芐氧基甲基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物104)；(R)-6-(2-二乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物105)；6-(2(R)-羥甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物106)；6-(2(R)-氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物107)；6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物108)；6-(2(R)-二氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物109)；6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物110)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物111)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物112)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物113)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物114)；6-(2(R)-(2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物115)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物116)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物117)；6-(2(R)-(1(S)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物118)；6-(2(R)-(1(R)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物119)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物120)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物121)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物122)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物123)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物124)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物125)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物126)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127)；4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物128)；4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物129)；4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物130)；4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物131)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物132)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物133)；6-(2(R)-(1-羥基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物134)；6-(2(R)-(1(R)-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物135)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物136)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物137)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物138)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物139)；6-(2(R)-氯甲基-5-(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物140)；6-(2(R)-氯甲基-5-(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物141)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物142)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物144)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物145)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物146)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物147)；6-(2(R)-(1(R)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物148)；6-(2(R)-(1(S)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物149)；6-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物150)；6-(2(R)-(1(S)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物151)；6-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物152)；6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(R)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物153)；6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(S)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物154)；6-(2(R)-二氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物155)；6-(2(R)-氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物156)；6-(2(R)-羥甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物157)；6-(2(R)-羥甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物158)；6-(2(R)-(1(S)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物159)；6-(2(R)-(1(R)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物160)；6-(2(R)-三氟乙?；?1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物161)；6-(2(R)-(1(S)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物162)；6-(2(R)-(1(R)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物163)；6-(2(R)-(1(R)-羥基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物164)；6-(2(R)-(1-羥基-1-甲基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物165)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物166)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物167)；6-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物168)；6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物169)；6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物170)；6-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物171)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-甲基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物172)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-乙酰氧基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物173)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-氯乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物174)；6-(2(R)-(2-羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物175)；6-(2(R)-(2-氧代乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物176)；6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物177)；6-(2(R)-(1(R)-氯-2-羥基甲基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物178)；6-(2(R)-羥甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物179)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物180)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物181)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物182)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物183)；6-(2(R)-(2(S)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物184)；6-(2(R)-(2(R)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物185)；6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物186)；6-(2(R)-羥乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物187)；6-(2(R)-羥乙基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物188)；6-(2(R)-乙酰氧基乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物189)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物190)；和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物191)。
14.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和下式的化合物 其中R1是氫、F、Cl或C1-C3脂族基團(tuán)；R2選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)、任選取代的芳基和雜芳基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、OR10、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；或R7和R8一起形成羰基；R9選自鹵素、OR10、SR10、NR10R11、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)、C1-C4雜脂族基團(tuán)和C1-C4雜鹵代脂族基團(tuán)；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、苯基和芐基；且n＝0或1。
15.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求2的化合物。
16.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求7的化合物。
17.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求8的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14、15、16和17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物是雄激素受體調(diào)節(jié)劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述化合物是雄激素受體拮抗劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述化合物是雄激素受體激動劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述化合物是雄激素受體部分激動劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述化合物選自(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物101)；(R)-6-(2-苯硫基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物102)；(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物103)；(R)-6-(2-芐氧基甲基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物104)；(R)-6-(2-二乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物105)；6-(2(R)-羥甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物106)；6-(2(R)-氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物107)；6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物108)；6-(2(R)-二氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物109)；6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物110)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物111)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物112)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物113)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物114)；6-(2(R)-(2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物115)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物116)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羥基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物117)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物118)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物119)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物120)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物121)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物122)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物123)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物124)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物125)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物126)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127)；4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物128)；4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物129)；4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物130)；4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物131)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物132)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物133)；6-(2(R)-(1-羥基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物134)；6-(2(R)-(1(R)-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物135)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物136)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物137)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物138)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物139)；6-(2(R)-氯甲基-5-(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物140)；6-(2(R)-氯甲基-5-(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物141)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物142)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物144)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物145)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物146)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物147)；6-(2(R)-(1(R)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物148)；6-(2(R)-(1(S)，2-二羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物149)；6-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物150)；6-(2(R)-(1(S)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物151)；6-(2(R)-(1(R)-羥基芐基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物152)；6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(R)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物153)；6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(S)-羥甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物154)；6-(2(R)-二氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物155)；6-(2(R)-氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物156)；6-(2(R)-羥甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物157)；6-(2(R)-羥甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物158)；6-(2(R)-(1(S)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物159)；6-(2(R)-(1(R)-羥基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物160)；6-(2(R)-三氟乙?；?1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物161)；6-(2(R)-(1(S)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物162)；6-(2(R)-(1(R)-羥基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物163)；6-(2(R)-(1(R)-羥基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物164)；6-(2(R)-(1-羥基-1-甲基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物165)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物166)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物167)；6-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物168)；6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物169)；6-(2(R)-(1(R)-羥基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物170)；6-(2(R)-(1(S)-羥基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物171)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-甲基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物172)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-乙酰氧基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物173)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2-氯乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物174)；6-(2(R)-(2-羥基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物175)；6-(2(R)-(2-氧代乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物176)；6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物177)；6-(2(R)-(1(R)-氯-2-羥基甲基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物178)；6-(2(R)-羥甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物179)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物180)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物181)；6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物182)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物183)；6-(2(R)-(2(S)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物184)；6-(2(R)-(2(R)-羥基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物185)；6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物186)；6-(2(R)-羥乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物187)；6-(2(R)-羥乙基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物188)；6-(2(R)-乙酰氧基乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物189)；6-(2(R)-(1(S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物190)；和6-(2(R)-(1(R)-羥基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物191)。
23.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中配制所述組合物供口服、局部、靜脈內(nèi)、栓劑或腸胃外給藥。
24.一種藥物活性劑，其包含藥學(xué)可接受的載體和下式的化合物 其中R1是氫、F、Cl或C1-C3脂族基團(tuán)；R2選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)、任選取代的芳基和雜芳基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、OR10、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、C1-C4脂族基團(tuán)、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)和C1-C4雜脂族基團(tuán)；或R7和R8一起形成羰基；R9選自鹵素、OR10、SR10、NR10R11、C1-C4鹵代脂族基團(tuán)、C1-C4雜脂族基團(tuán)和C1-C4雜鹵代脂族基團(tuán)；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4脂族基團(tuán)、苯基和芐基；且n＝0或1。
25.一種調(diào)節(jié)哺乳動物中雄激素受體活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
26.一種調(diào)節(jié)哺乳動物中由雄激素受體介導(dǎo)的過程的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述哺乳動物患有由雄激素受體介導(dǎo)的病癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述病癥選自痤瘡、男性型禿發(fā)、陽痿、性功能障礙、消耗性疾病、脆弱、多毛癥、性腺機(jī)能減退、前列腺增生、骨質(zhì)疏松、癌癥惡病質(zhì)和激素依賴性癌癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述病癥對選自以下療法的治療敏感男性激素替代療法、女性雄激素替代療法和刺激血細(xì)胞生成。
全文摘要
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)由AR介導(dǎo)的過程的化合物、藥物組合物和方法。本發(fā)明還提供制備這些化合物和藥物組合物的方法。
文檔編號C07D215/12GK1838956SQ200480024125
公開日2006年9月27日 申請日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月22日
發(fā)明者智林, 埃斯特·馬丁伯勒, 申意興, 托馬斯·洛特·史蒂文斯勞, 吳敏, 運(yùn)·奧利弗·龍 申請人:配體藥物公司