專利名稱：可用于制備某些抗菌n－甲?；u胺的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備中間體的方法，所述中間體可用于制備某些抗菌的N-甲酰基羥胺化合物。
肽脫甲酰基酶是在原核生物例如細菌中發(fā)現(xiàn)的金屬肽酶。原核生物中的蛋白質(zhì)合成以N-甲?；琢虬彼?fMet)開始。在蛋白質(zhì)合成引發(fā)后，甲?；浑拿摷柞；?PDF)除去；這種活性對蛋白質(zhì)的成熟而言是必不可少的。已經(jīng)表明PDF是細菌生長所需要的。參見Chang等人，J.Bacteriol.，171卷，4071-4072頁(1989)；Meinnel等人，J.Bacteriol.，176卷，23期，7387-7390頁(1994)；Mazel等人，EMBO J.，13卷，4期，914-923頁(1994)。因為真核生物中的蛋白質(zhì)合成不依賴于fMet進行引發(fā)，能抑制PDF的物質(zhì)是開發(fā)新的抗微生物和抗菌藥物的有吸引力的侯選物質(zhì)。
于2002年6月14日提交的正在審理中的序列號為10/171,706的申請(整體引入本文作為參考)、公開號為WO 02/102790 A1的PCT等價申請公開了新的N-甲?；u胺化合物，其抑制PDF，因此可用作抗菌劑。本文中所公開的化合物是某些N-[1-氧代-2-烴基-3-(N-羥基甲酰胺基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烷烴或硫氮雜環(huán)4-7烷烴，在下文中將更詳細地對其進行描述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了制備中間體的改進方法，所述中間體可用于制備這些N-[1-氧代-2-烴基-3-(N-羥基甲酰胺基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烷烴或硫氮雜環(huán)4-7烷烴。
本發(fā)明涉及新的制備某些中間體的方法，所述中間體可用于制備某些可用于抑制細菌的N-甲?；u胺化合物。
更具體而言，本發(fā)明涉及制備式(VII)化合物的方法，
其包括步驟1A使式(I)的化合物 與堿在合適的溶劑中接觸，以形成化合物(I)的游離堿，即，式(II)的化合物， 然后是步驟1B使化合物(II)與強親核試劑/弱堿在合適的溶劑中于形成式(III)化合物的條件下接觸， 然后是步驟2A使化合物(III)與甲酰化試劑在合適的溶劑中于形成式(IV)化合物的條件下接觸，
然后是步驟2B使化合物(IV)與胺或堿金屬氫氧化物在合適的溶劑中于形成式(V)化合物的條件下接觸， 然后是步驟3使化合物(V)與式(VI)的化合物 于合適的堿和一種或多種偶聯(lián)劑存在下在合適的溶劑中于形成式(VII)化合物的條件下接觸，其中Y為羥基保護基；R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫或烴基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7環(huán)烴基；G為-O金屬或-OH·胺；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；其中R為烴基；R1為芳基或雜芳基；Z為有機或無機強酸；且n為0-3，條件是當(dāng)n為0時，X為-CH2-。
當(dāng)所需產(chǎn)物為含有氮雜原子的芳族部分(例如當(dāng)R1為式X、Xa或Xb)的N-氧化物、通常為吡啶衍生物時，必須在步驟3之后進行另外的步驟，即氧化芳族環(huán)上的氮原子(步驟4)。因此，本發(fā)明包括步驟4，其包括使其中R1為含有氮雜原子的雜芳基的式VII的化合物與氧化劑接觸，以形成相應(yīng)的N-氧化物衍生物。
除上述包括步驟1A-4的方法外，本發(fā)明還涉及每個單個的步驟以及任何兩個或更多個相繼的步驟。
特別地，本發(fā)明提供了制備中間體的方法，所述中間體可用于制備N-[1-氧代-2-烴基-3-(N-羥基甲酰胺基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烷烴或硫氮雜環(huán)4-7烷烴，例如式(VIII)的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如上文所定義。
為了將式(VII)化合物轉(zhuǎn)化為式(VIII)化合物，使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)氫解技術(shù)除去羥基保護基，例如通過使式(VII)化合物與鈀催化劑例如Pd/BaSO4接觸來進行(參見WO 02/102790 A1)。
R1部分可以為雜芳基，例如氮雜環(huán)4-7烷烴、硫氮雜環(huán)4-7烷烴或咪唑樣雜環(huán)4-7烷烴(imidazacyclo4-7alkane)。本文中所公開的化合物中的R1部分的具體例子有式(X)的雜芳基 或 或 其中R6、R7、R8和R9各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、羥基、烴氧基、?；?、酰氧基、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫基烴氧基、苯基、雜烴基芳基、烴基磺?；蚣柞；?。
R1部分的例子有式(Xa)的雜芳基 其中R6、R7、R8和R9如上文式(X)中所定義，例如，其中a)R6為硝基、烴基、取代的烴基、苯基、羥基、甲?；㈦s烴基芳基、烴氧基、?；蝓Ｑ趸?；優(yōu)選為烴基，尤其是C1-7烴基；羥基；或烴氧基，尤其是C1-7烴氧基；且R7、R8和R9為氫；或b)R6、R8和R9為氫；且R7為烴基、取代的烴基、苯基、鹵素、烴氧基或氰基，優(yōu)選為烴基，尤其是C1-7烴基；取代的烴基，尤其是取代的C1-7烴基，例如-CF3；或烴氧基，尤其是C1-7烴氧基；或c)R6、R7和R9為氫；且R8為烴基、取代的烴基、鹵素、硝基、氰基、硫基烴氧基、酰氧基、苯基、烴基磺?；螋然鶡N基，優(yōu)選為烴基，尤其是C1-7烴基；取代的烴基，尤其是-CF3；鹵素；或羧基烴基；或d)R6、R7和R8為氫；且R9為烴基、鹵素或羥基；或e)R7和R9為氫；且R6和R8各自獨立地為鹵素、烴基、取代的烴基、苯基或氰基；或f)R7和R9各自為烴基或取代的烴基；且R6和R8為氫；或g)R6和R9為氫；R7為烴基或取代的烴基；且R8為硝基；或
h)R8和R9為氫；R6為氰基；且R7為烴氧基；或i)R7和R8為氫；且R6為烴基、取代的烴基、烴氧基或SCN；且R9為烴基或取代的烴基；或j)R6和R7為氫；R8為硝基或鹵素；且R9為烴基或取代的烴基；或k)R6、R7、R8和R9為氫；或i)R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成苯基，其優(yōu)選被羥基取代；且R8和R9為氫；或m)R6和R7為氫；且R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成苯基；或n)n為0；或o)n為0；R6、R7、R8和R9各自獨立地為氫、烴基或鹵素；且更特別地，R6、R7、R8和R9為氫；或p)n為0；R6、R8和R9為氫；且R7為烴基；或q)n為0；R6、R7和R9為氫；且R8為烴基或鹵素。
在另一個實施方案中，R1為式(Xb)的基團
其中R6、R7、R8和R9如上文式(X)中所定義；特別地，R7和R8與它們所連接的碳原子一起形成苯基；且R6和R9為氫。
在另一個實施方案中，R1為式(XI)的基團 或 或 其中R6、R7、R8和R9各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、苯基、鹵素、羥基或烴氧基，例如，其中a)R6和R8為氫；R9為氫或烴基；且R7為烴基、取代的烴基或苯基；或b)R6、R7和R9為氫；且R8為鹵素、烴基或取代的烴基；或c)R7、R8和R9為氫；且R6為羥基。
在一個特別有用的實施方案中，雜芳基為式(XIa)的基團
其中R6、R7、R8和R9如上文式(XI)中所定義。
在另一個實施方案中，R1為未取代的苯基或被烴氧基例如甲氧基或芳氧基例如苯氧基取代的苯基。
在另一個實施方案中，R1為式(XII)的基團 其中R10和R11各自獨立地為氫或鹵素。特別地，R10和R11兩者均為氫或均為鹵素。
除非另外說明，否則說明書中所用的下列術(shù)語具有以下含義。
術(shù)語“環(huán)烷烴”或“環(huán)烴基”含有3-至7-個環(huán)碳原子，例如為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“氮雜環(huán)4-7烷烴”含有1-個為氮原子的環(huán)雜原子。其含有4-7個、尤其是4-或5-個包括雜原子在內(nèi)的環(huán)原子。
術(shù)語“硫氮雜環(huán)4-7烷烴”含有2-個為氮和硫的環(huán)雜原子。其含有4-7個、尤其是5-個包括雜原子在內(nèi)的環(huán)原子。
術(shù)語“咪唑樣雜環(huán)4-7烷烴”含有2-個均為氮的環(huán)雜原子。其含有4-7個、尤其是5-個包括雜原子在內(nèi)的環(huán)原子。
術(shù)語“烴基”意指飽和的或不飽和的脂肪族基團，例如鏈烯基或炔基、環(huán)烴基或取代的烴基，包括具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀的基團在內(nèi)。優(yōu)選地，無論何時出現(xiàn)，“烴基”或“烴”為飽和的脂肪族基團或環(huán)烴基，更優(yōu)選為C1-7烴基，特別是C1-4烴基?！盁N基”或“烴”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、環(huán)丙基和尤其是正丁基。
術(shù)語“取代的烴基”意指被一個或多個取代基、優(yōu)選被1-3個取代基取代的烴基，所述取代基包括但不限于例如鹵素、低級烴氧基、羥基、巰基、羧基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基等。取代的烴基的例子包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羥甲基、1-或2-羥乙基、甲氧基甲基、1-或2-乙氧基乙基、羧基甲基、1-或2-羧基乙基等。
術(shù)語“芳基”或“芳”意指具有單個環(huán)的6-14個碳原子的芳族碳環(huán)基團，包括但不限于例如苯基；或多稠環(huán)，包括但不限于例如萘基或蒽基；且尤其是苯基。
術(shù)語“雜芳基”或“HetAr”意指4-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)或由4-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)和稠合的苯環(huán)組成的雙環(huán)。雜芳基在環(huán)中具有至少一個雜原子，優(yōu)選一個或兩個雜原子，所述雜原子包括但不限于例如N、O和S。優(yōu)選的雜芳基為吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊環(huán)基。
芳基或雜芳基可以為未取代的或被一個或多個取代基取代，所述取代基包括但不限于C1-7烴基，特別是C1-4烴基，例如甲基、羥基、烴氧基、?；?、酰氧基、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫基烴氧基、苯基、雜烴基芳基、烴基磺?；图柞；?br> 本文中所用的術(shù)語“羰基胺”意指-NHC(O)-基團，其中基團中的氨基部分與芳基/雜芳基相連，且基團中的羰基部分與氮雜環(huán)4-7烷烴、硫氮雜環(huán)4-7烷烴或咪唑樣雜環(huán)4-7烷烴相連。
術(shù)語“雜烴基”意指在基團中含有一個或多個雜原子作為主鏈、支鏈或環(huán)狀鏈中的一個部分的上文所定義的飽和或不飽和的C1-10烴基，尤其是C1-4雜烴基。雜原子可以獨立地選自-NR-，其中R為氫或烴基、-S-、-O-和-P-；優(yōu)選-NR-，其中R為氫或烴基；和/或-O-。雜烴基可以在雜原子(如果有可利用價鍵)上或在碳原子上連接到分子的剩余部分。雜烴基的例子包括但不限于例如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
雜烴基可以為未取代的或被一個或多個取代基、優(yōu)選被1-3個取代基取代，所述取代基包括但不限于烴基、鹵素、烴氧基、羥基、巰基、羧基以及尤其是苯基。基團中的一個或多個雜原子以及碳原子可以是被取代的。所述的一個或多個雜原子也可以是被氧化的形式。
本文中所用的術(shù)語“烴氧基”意指與氧原子連接的C1-10烴基，或優(yōu)選為C1-7烴氧基，更優(yōu)選為C1-4烴氧基。烴氧基的例子包括但不限于例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基。
本文中所用的術(shù)語“?；币庵富鶊F-(O)CR，其中R為烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基。?；睦影ǖ幌抻谝阴；⒈；投□；?。
本文中所用的術(shù)語“酰氧基”意指基團-OC(O)R，其中R為氫、烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基或乙基，或苯基或上文所定義的取代的烴基。
本文中所用的術(shù)語“烴氧基羰基”意指基團-COOR，其中R為烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基或乙基。
本文中所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”意指氯、溴、氟、碘，且尤其是氟。
本文中所用的術(shù)語“硫基烴氧基”意指基團-SR，其中R為上文所定義的烴基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本文中所用的術(shù)語“雜烴基芳基”意指被芳基、尤其是苯基取代的雜烴基、-O-CH2-。苯基本身還可以被一個或多個取代基取代，所述取代基例如鹵素，尤其是氟和氯；和烴氧基，例如甲氧基。
本文中所用的術(shù)語“烴基磺?；币庵富鶊F-SO2R，其中R為烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基磺?；?br> “保護基”意指具有下列特征的化學(xué)基團1)選擇性地與所需的官能團反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到被保護的底物，該底物對所計劃的需要針對其進行保護的反應(yīng)是穩(wěn)定的；2)可從被保護的底物上選擇性地去除，以得到所需的官能團；和3)可被與存在的或所計劃的反應(yīng)中產(chǎn)生的其它一個或多個官能團相容的試劑以良好的產(chǎn)率去除。合適的保護基的例子可以在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，Inc.，NY(1999)中找到。優(yōu)選的羥基保護基包括芐基、Fmoc、TBDMS、光不穩(wěn)定的保護基如Nvom、Mom和Mem。其它優(yōu)選的保護基包括NPEOC和NPEOM。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本文中所公開的化合物可以以旋光異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)體的形式存在。特別地，在本文所公開的其中R4和R5不同的化合物中，R4和R5基團所鍵合的碳原子是手性中心，這樣的化合物可以以R、S或外消旋物的形式存在。本發(fā)明也包括制備R光學(xué)純形式的方法?！肮鈱W(xué)純”意指對映體純度大于50％，優(yōu)選大于80％，更優(yōu)選大于90％，最優(yōu)選大于95％。可以使用式(I)化合物的光學(xué)純R異構(gòu)體，在這種情況下，合成中所有隨后的化合物將均相對于相同的手性碳原子保持為R光學(xué)純形式不變。這類R形式的化合物(I)如下式所示 其中R2、R3、R4和R5如上文所定義。其例子是在式(I)化合物中，R5為氫，且R4為C2-10烴基，更優(yōu)選C2-7烴基，最優(yōu)選C4烴基。
其進一步的例子是在式(I)的光學(xué)純化合物中，R2、R3和R5為氫，R4為烴基；這類化合物具有結(jié)構(gòu)(Ib) 作為例子，在(I)化合物中，R4為正丁基，其中這類化合物具有結(jié)構(gòu)(Ic)
進一步的例子是R2、R3和R5為氫，R4為正丁基；這類化合物具有結(jié)構(gòu)(Id) 或者，可以使用化合物(I)的外消旋物形式，然后在下一步中可以拆分出R形式并將R形式用于隨后的步驟中。例如步驟3或3A之后形成的化合物可以被拆分為其RS和SS非對映體，并且只將RS非對映體用于隨后的步驟中?；衔?VII)的RS非對映體描述如下或為式(VIIa) 其中R2、R3、R4、R5、Y、X、R1和n如上文所定義，條件是R4和R5不同。
旋光異構(gòu)體是使用本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)拆分的，例如使用硅膠柱色譜法和乙酸乙酯/己烷溶劑系統(tǒng)。參見例如在Advanced Organic Chemistry，第4版，March，John Wiley and Sons，NY(1992)的第四章中教導(dǎo)的方法。
在本文所公開的化合物中，以下含義是個別舉例或以任何亞組合的舉例1.R1為式(Xa)的雜芳基，其中R6、R7和R9為氫且R8為甲基或三氟甲基；或R6、R7和R9為氫且R8為氟；或R6、R7和R8為氫且R9為氟；或R6、R8和R9為氫且R7為乙基或甲氧基；或R7、R8和R9為氫且R6為羥基；或R7和R8為氫，R6為甲氧基且R9為甲基；或R1為式(Xb)的雜芳基，其中R6、R7和R9為氫且R8為氟或三氟甲基；或R6、R8和R9為氫且R7為乙基；優(yōu)選地，R1為式(Xa)的雜芳基，其中R6、R8和R9為氫且R7為乙基，或式(Xb)的雜芳基，其中R6、R7和R9為氫且R8為氟。
2.X為-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，優(yōu)選地，X為-CH2-；3.R4為烴基，優(yōu)選C1-7烴基，例如正丁基；4.n為1。
已知溫度和壓力對進行本發(fā)明的任何步驟、即步驟1A-4而言不是至關(guān)重要的。一般而言，對于任何步驟，采用約-10℃至約150℃、通常約0℃至約80℃的溫度。通常為了方便使用約大氣壓力；但是，已知與大氣壓力不同的壓力是無害的。已知氧對該方法是無害的，因此，為了方便，各個步驟可以在環(huán)境空氣下進行，但是如果需要也可以使用惰性氣氛如氮或氬氣氛。為了方便，如果適當(dāng)通常使用等摩爾量的反應(yīng)物或試劑；但是，相對于其它反應(yīng)物或試劑，摩爾比可以從約1至2當(dāng)量不等。各種步驟的pH通常為約2至約12。各種步驟所用的溶劑通常為有機溶劑，但是在一些情況下也可以使用水/有機溶劑。合適的溶劑的例子包括二噁烷；二氯甲烷；二氯甲烷；甲苯，丙酮；甲基乙基酮；THF；乙酸異丙酯；DMF；醇，尤其是乙酸乙酯，乙腈，更高度分支的醇，如叔丁醇；等。
對于步驟1A，通常的溫度為約10℃至約40℃，更通常為約15℃至約25℃；通常的反應(yīng)時間為約0.1小時至約3小時，更通常為約0.25小時至約1小時。采用的pH為約pH 6至約pH 10，通常為約pH 8至約pH 9，更通常為約pH 9。用于步驟1A的堿為水溶性堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。用于步驟1A的溶劑為兩相溶劑，即水和與水不相混溶的有機溶劑例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯等的混合物。該溶劑的例子有水/乙酸乙酯。為了制備用于步驟1A的式(I)的起始化合物(即鹽)，將強酸加入含有機溶劑如乙酸乙酯、乙醚等中的相應(yīng)的游離胺溶液中。Z取代基即強酸必須足夠強以形成胺的鹽，其使得式(I)化合物從有機溶液中沉淀出來。Z取代基為有機或無機強酸如HCl、HBr、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸等。
對于步驟1B，通常的溫度為約-10℃至約10℃，更通常為約-3℃至約2℃；通常的反應(yīng)時間為約0.5小時至約5小時，更通常為約0.75小時至約1.5小時。用于步驟B的pH通常為約pH 8至約pH 11。用于步驟1B的強親核試劑/弱堿可以為例如過氧化氫鋰(lithium hydroperoxide)或堿金屬的硫醇鹽如丙硫醇的鈉鹽。強親核試劑/弱堿通常原位形成，例如通過加入過氧化氫和堿金屬氫氧化物來原位形成，例如加入過氧化氫和過氧化鋰以原位形成過氧化氫鋰。用于步驟2A的溶劑可以是水和與水混溶的醚溶劑的混合物，所述醚溶劑例如THF、二甲基乙烷、二噁烷等。通常的溶劑為THF/水。
對于步驟2A，通常的溫度為約-20℃至約20℃，更通常為約-10℃至約5℃；通常的反應(yīng)時間為約0.25小時至約2小時，更通常為約0.3小時至約1小時。用于步驟2A的pH通常為約pH 1至約pH 6。用于步驟2A的甲?；噭┩ǔＴ恍纬?，例如通過加入甲酸和乙酸酐以形成甲酸乙酸酐。用于步驟2A的溶劑為所需的化合物在其中可溶的惰性溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯等。通常的溶劑為乙酸乙酯。
對于步驟2B，通常的溫度為約-5℃至約40℃，更通常為約15℃至約25℃；通常的反應(yīng)時間為約1小時至約5小時，更通常為約2小時至約3小時。用于步驟2B的pH通常為約pH 1至約pH 6。用于步驟2B的通常的溶劑包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、庚烷等。該溶劑的具體例子有庚烷。G取代基的例子包括-O金屬，其中金屬為Na、K、Mg、Li或-OH·胺，其中在式HNR′R′的胺中，每個R′為1至8個碳原子的、更通常為1至6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基。G取代基的通常例子有-OH.胺，其中胺為二環(huán)己基胺。因此，式(V)化合物的例子具有以下結(jié)構(gòu) 對于步驟3，通常的溫度為約10℃至約40℃，更通常為約15℃至約25℃；通常的反應(yīng)時間為約5分鐘至約15小時，更通常為約10分鐘至約10小時。用于步驟3的pH通常為約5至約9。用于步驟3的溶劑為兩相溶劑，即，水和與水不相混溶的有機溶劑的混合物，所述有機溶劑例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯等。通常的溶劑為水/乙酸乙酯。用于步驟3的通常的堿包括叔胺堿如N-甲基嗎啉(morphylene)、三乙胺、二異丙基乙基胺等。偶聯(lián)劑可以是本領(lǐng)域已知的常規(guī)偶聯(lián)劑，例如J.Jones，“The Chemical Synthesis of Peptides”，Clarendon，Oxford，1991和P.Lloyd Williams，F(xiàn).Albericio和E.Girault，Tetrahedron，1993，49，11065中所公開的那些偶聯(lián)劑，將這兩篇文獻引入本文作為參考。使用一種或多種偶聯(lián)劑。偶聯(lián)劑的例子包括EDCI、HOBt、DCC、HATU、BOP、FDPP、交聯(lián)酶晶體如PEPTI CLEC-TR等。通常的偶聯(lián)劑有EDCI/HOBt。DCCI∶HOBt通常的摩爾比為約1∶5至約5∶1。
對于步驟4，通常的溫度為約10℃至約35℃，更通常為約20℃至約22℃；通常的反應(yīng)時間為約60分鐘至約18小時，更通常為約4小時至約8小時。用于步驟4的pH通常為約4至約8。用于步驟4的溶劑通常為有機溶劑，即乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷等。氧化劑可以是本領(lǐng)域已知的常規(guī)氧化劑，例如March，“Advanced Organic Chemistry”，第5版，Wiley Interscience，NY，第19章中所公開的那些氧化劑，將其引入本文作為參考。通常的氧化劑包括脲/過氧化氫與鄰苯二甲酸酐；單過氧鄰苯二甲酸鎂(magnesium monoperoxyphthalate)；MCPBA，過硫酸氫鉀制劑(Oxone)(可從Aldrich獲得)等。
對于那些沒有具體描述其制備方法的起始原料，這些化合物是已知的或者可以類似于本領(lǐng)域的已知方法或如下文實施例中所公開的方法來制備。
使用了下列縮寫Ac＝乙?；鵅OP＝[苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽CDMT＝氯二甲氧基三嗪DIEA＝二異丙基乙基胺DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺DMF＝二甲基甲酰胺EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽2-EHA＝2-乙基己酸EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇HATU＝[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]氯甲酸異丁酯HPLC＝高效液相色譜MCPBA＝間氯過苯甲酸MeOH＝甲醇
MMPP＝單過氧鄰苯二甲酸鎂RT＝室溫THF＝四氫呋喃以下舉例說明了本發(fā)明的優(yōu)選方法。
反應(yīng)流程圖以下實施例用于舉例說明本發(fā)明，但是不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。產(chǎn)物編號是指代緊接著在下文描述的優(yōu)選的反應(yīng)流程圖。
合成可用于制備(2S)-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基-1-[(2R)-2-[甲?；u基氨基)甲基]-1-氧代己基]-2-吡咯烷甲酰胺，鎂鹽的中間體的通用方法步驟1(2R)-2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-己酸(A8)向p-TSA鹽(A7)(58.3g，0.1mol)在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)中的溶液中加入1N Na2CO3(185mL)。將該兩相混合物在室溫下攪拌15分鐘，分離出下邊的水層。將有機層用水(2×50mL)洗滌并濃縮，得到A7的游離堿。
將A7游離堿(41.0g，0.1mol)溶解在THF(395mL)和水(107mL)中并冷卻至-3℃。向該溶液中加入30％過氧化氫(26.1g，0.23mol)，同時將溫度保持在-3℃。在一個單獨的燒瓶中，制備氫氧化鋰(5.0g，0.12mol)在水(107mL)中的溶液并將其緩慢加入A7/過氧化氫溶液中，同時將溫度保持在-3℃。將混合物在該溫度下攪拌45分鐘。
緩慢加入亞硫酸鈉(43.5g，0.345mol)在水(855mL)中的溶液，同時將溫度保持在10℃以下，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。在真空下部分濃縮該溶液以除去THF，將水性部分用乙酸乙酯(6×110mL)萃取。然后將水性部分用3N HCl(78mL)酸化并用乙酸乙酯(2×215mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液并將其用水(2×110mL)洗滌。在真空下部分濃縮有機溶液(200mL)，得到A8的無色溶液，其被直接用于以后的步驟。
將樣品完全濃縮，用于鑒定。
1H NMR(CDCl3)δ7.4(s，5H)，6.85(bs，2H)，4.75(dd，2H)，3.1(m，2H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H)，2.55(m，1H)，1.2(m，4H)，0.88(m，3H)。ES-MSC14H21NO3的計算值(251.3)；實測值252.2[M+H]。
步驟2(2R)-2-[[甲酰基(苯基甲氧基)氨基]甲基]-己酸二環(huán)己基胺鹽(A10)將乙酸酐(15.3g，0.15mol)冷卻至0-5℃并用96％甲酸(27.6g，0.6mol)處理，同時將溫度保持在10℃以下。將混合物在0-5℃下攪拌15分鐘，然后升溫至室溫，再攪拌15分鐘。
在第二個燒瓶中，將A8乙酸乙酯溶液(502g，0.75mol)冷卻至-15℃，向其中甲酸/乙酸酐混合物，同時將溫度保持在-10±5℃。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌20分鐘，然后加入水(5.4g)。攪拌15分鐘后，使溶液升溫至室溫。在真空下濃縮溶液(最終體積＝70-90mL)。加入甲苯(240mL)，將溶液再次在真空下濃縮(最終體積＝70-80mL)。
在一個單獨的燒瓶中，制備二環(huán)己基胺(16.3g)在庚烷(240mL)中的混合物，在室溫下將其加入上述濃縮物中。將混合物引入晶種并在攪拌下放置2小時。加入庚烷(145mL)，將混懸劑在室溫下放置8小時。過濾分離出固體并在真空下干燥，得到標題化合物。
熔點83-86℃；1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ8.05(bd，1H)，7.3-7.65(m，5H)，4.75-5.1(m，2H)，3.5-4.0(m，2)，3.1-3.39(m，1H)，2.9(m，3H)，2.65(m，1H)，1.0-2.15(m，26H)，0.9(s，3H)。ES-MSC15H21NO4(游離酸)的計算值(279)；實測值280.1[M+H]。
步驟3(2S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-1-[(2R)-2-[[甲?；?苯基甲氧基)氨基]甲基]-1-氧代己基]-2-吡咯烷甲酰胺(A11)將A10(34.55g，75mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液與檸檬酸溶液(30g檸檬酸在270mL水中)混合并在室溫下攪拌10分鐘。分離各層，將上層的有機層用水(2×225mL)洗滌。在此時加入N-(5-氟-2-吡啶基)-(2S)-2-吡咯烷甲酰胺二氫溴酸鹽(33.39g，90mmol)，隨后加入水(60mL)和HOBt(12.81g，82.5mmol)。
將混合物冷卻至0-5℃，加入EDCI(40.26g，210mmol)和水(60mL)。隨后加入N-甲基嗎啉(47.79g，472.5mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。
分離出下層的水層，將上層的有機層用水(4×225mL)洗滌。將有機層通過硅膠柱(83.4g)過濾，將該柱進一步用另外的乙酸乙酯(3×41mL)洗脫。合并適當(dāng)?shù)募壏植⑵湓谡婵障聺饪s至特定體積(225mL)。
使溶液升溫至50℃，用庚烷(675mL)處理。然后將溶液冷卻至45℃并引入晶種。將漿液冷卻至-10℃以下并放置2小時。過濾分離固體并在真空下干燥，得到標題化合物。
熔點98℃；1H NMR(DMSO，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ10.6，10.8(s，1H)，8.2(s，1H)，7.5-8.2(m，3H)，6.95-7.4(m，5H)，4.8(s，2H)，4.55(bs，1H)，3.2-3.8(m，4H)，2.9(bs，1H)，1.6-2.4(m，4H)，1.0-1.55(m，6H)，0.8(s，3H)。ES-MSC25H31FN4O4的計算值(470.6)；實測值471.2[M+H]，493.2[M+Na]。
步驟4(2S)-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-1-[(2R)-2-[[甲?；?苯基甲氧基)氨基]甲基]-1-氧代己基]-2-吡咯烷甲酰胺(A12)將單過氧鄰苯二甲酸鎂(69.25g，140mmol)在水(128mL)和乙酸異丙酯(300mL)中的混合物進行攪拌，加入A11(32.94g，70mmol)在乙酸異丙酯(162mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌17小時。
分離出底層的水層，加入亞硫酸鈉(8.82g，70mmol)在水(160mL)中的溶液。攪拌20分鐘后，分離出底層的水層，加入在水(300mL)中的碳酸鈉(20g，190mmol)。攪拌20分鐘后，分離出底層的水層，加入氯化鈉(19.0g)在水(131mL)中的溶液。分離各層，在真空下濃縮有機層至終體積92mL。
過濾溶液，將濾液加熱至40℃，加入庚烷(80mL)。使溶液緩慢冷卻至30℃，加入晶種。將混合物在該溫度下放置1小時，然后冷卻至22℃，加入另外的庚烷(545mL)。加入所有庚烷后，將混懸液在22℃下放置2小時，然后進一步冷卻至-10℃以下并放置1小時。過濾分離固體并在真空下干燥，得到標題化合物。
熔點70℃；1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ10.35(s，1H)，8.45-8.75(m，1H)，7.61-8.45(m，2H)，7.35(s，5H)，7.05(s，1H)，4.65-5.22(m，2H)，4.1-4.65(m，1H)，3.25-4.1(m，3.5H)，2.64-3.2(m，1.5H)，1.02-2.42(m，10H)，0.85(s，3H)。ES-MSC25H31FN4O5的計算值(486.5)；實測值487.2[M+H]。
權(quán)利要求
1.制備式(VII)化合物的方法， 其包括步驟1A使式(I)的化合物 與堿在合適的溶劑中接觸，以形成化合物(I)的游離堿，即，式(II)的化合物， 然后是步驟1B使化合物(II)與強親核試劑/弱堿在合適的溶劑中于形成式(III)化合物的條件下接觸， 然后是步驟2A使化合物(III)與甲?；噭┰诤线m的溶劑中于適于形成式(IV)化合物的條件下接觸， 然后是步驟2B使化合物(IV)與胺或堿金屬氫氧化物在合適的溶劑中于形成式(V)化合物的條件下接觸， 然后是步驟3使化合物(V)與式(VI)的化合物 于合適的堿和一種或多種偶聯(lián)劑存在下在合適的溶劑中于形成式(VII)化合物的條件下接觸，其中Y為羥基保護基；R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫或烴基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7環(huán)烴基；G為-O金屬或-OH·胺；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R為烴基；R1為芳基或雜芳基；Z為有機或無機強酸；且n為0-3，條件是當(dāng)n為0時，X為-CH2-。
2.權(quán)利要求1的方法，之后進行步驟4，使其中R1為含有N雜原子的雜芳基的式VII化合物與氧化劑接觸，以形成相應(yīng)的N-氧化物衍生物。
3.權(quán)利要求2的方法，之后進行另外的步驟，即除去化合物VII的羥基保護基，以形成式VIII的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如上文所定義。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R2、R3和R5各自為氫；R4為丁基；X為-CH2-；n為1；Y為芐基或叔丁基二甲基硅烷基；且R1為下式的基團 其中R6和R9為氫；R7為氫或C1-7烴基；且R8為氫、鹵素或C1-7烴基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R7為氫；且R8為氟。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1為式(XIa)的基團 R2、R3和R5各自為氫；R4為丁基；X為-CH2-；n為1；Y為芐基或叔丁基二甲基硅烷基；R6和R9為氫；R7為氫或C1-7烴基；且R8為氫、鹵素或C1-7烴基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R8為鹵素或乙基。
8.權(quán)利要求6的方法，其中R7為氫且R8為氟。
9.權(quán)利要求1的方法，其中對于步驟1A，溫度為約10℃至約40℃，水溶性堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或堿金屬氫氧化物，溶劑為水/乙酸乙酯，對于步驟1B，溫度為約-10℃至約10℃，強親核試劑/弱堿為過氧化氫鋰，溶劑為THF/水，對于步驟2A，溫度為約-20℃至約20℃，甲?；噭榧姿嵋宜狒?，溶劑為乙酸乙酯，對于步驟2B，溫度為約-5℃至約40℃，溶劑為庚烷，G取代基為式-OH.胺，其中胺為二環(huán)己基胺，對于步驟3，溫度為約10℃至約40℃，溶劑為水/乙酸乙酯，偶聯(lián)劑為EDCI/HOBt，且對于步驟4，溫度為約10℃至約35℃，溶劑為乙酸乙酯，氧化劑為脲/過氧化氫與鄰苯二甲酸酐或單過氧鄰苯二甲酸鎂。
10.一種方法，其包括使式(I)的化合物 與堿在合適的溶劑中接觸，以形成式(II)的化合物， 其中Y為羥基保護基；R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫或烴基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7環(huán)烴基；且Z為有機或無機強酸。
11.一種方法，其包括使式(II)的化合物 與強親核試劑/弱堿在合適的溶劑中于形成式(III)化合物的條件下接觸， 其中Y為羥基保護基；且R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫或烴基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7環(huán)烴基。
12.一種方法，其包括使式(III)的化合物 與甲?；噭┰诤线m的溶劑中于適于形成式(IV)化合物的條件下接觸， 其中Y為羥基保護基；且R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫或烴基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7環(huán)烴基。
13.一種方法，其包括使式(IV)的化合物 與胺或堿金屬氫氧化物在合適的溶劑中于形成式(V)化合物的條件下接觸， 其中Y為羥基保護基；R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫或烴基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7環(huán)烴基，且G為-O金屬或-OH·胺。
14.一種方法，其包括使式(V)的化合物 與式(VI)的化合物 于合適的堿和一種或多種偶聯(lián)劑存在下在合適的溶劑中于形成式(VII)化合物的條件下接觸， 其中Y為羥基保護基；R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫或烴基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7環(huán)烴基；G為-O金屬或-OH·胺；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R為烴基；R1為芳基或雜芳基；且n為0-3，條件是當(dāng)n為0時，X為-CH2-。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備中間體的方法，所述中間體可用于制備某些為肽脫甲?；敢种苿┑目咕腘－甲?；u胺化合物。
文檔編號C07D401/12GK1829710SQ200480021438
公開日2006年9月6日 申請日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日
發(fā)明者J·斯萊德, J·A·維韋洛, G-P·陳, J·S·巴杰瓦, D·J·帕克 申請人:諾瓦提斯公司