專利名稱：芳族化合物的氫化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對于芳族化合物或芳香雜環(huán)化合物的氫化方法，特別是，本發(fā)明涉及如式(I)所示的芳族化合物在鉑-銠混合的催化劑存在下的氫化反應(yīng) 背景技術(shù)芳族化合物的氫化反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在很多產(chǎn)品中已獲得商業(yè)應(yīng)用。
作為天然氨基酸纈氨酸和異亮氨酸的結(jié)構(gòu)模擬物，環(huán)氫化氨基酸及其衍生物是肽化學(xué)中感興趣的結(jié)構(gòu)單元，例如(J.Med.Chem.1993，36，166；Coll.Czech.Chem.Commun.1984，49，712；Coll.Czech.Chem.Commun.1966，31，4563；Synthetic Communications，1978，8，345)，并被用于許多活性成分，尤其是腎素抑制劑(如WO 91/07430，EP 438311和EP 427939)和凝血酶抑制劑(如美加拉群(melagatran)和希美加曲(ximelagatran)，Drug of the Future 2001，26，1155)。因此有相應(yīng)的興趣以工業(yè)化規(guī)模來經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)這些氨基酸。
生產(chǎn)這些化合物的一個(gè)可能途徑是通過相應(yīng)的芳族前體的氫化反應(yīng)，所述芳族前體中有很多能以合適的價(jià)格以其光學(xué)純體(enantiopure)的形式得到(如苯基丙氨酸、苯基甘氨酸和酪氨酸)。然而，盡管簡單未取代的芳族碳?xì)浠衔镌诩訅汉唾F金屬催化劑存在下生成相應(yīng)的飽和化合物的氫化反應(yīng)相對簡單直接，但取代的芳族化合物的氫化反應(yīng)要困難得多。尤其是在使用鈀和鉑催化劑時(shí)，會發(fā)生次級反應(yīng)，例如取代基的氫解反應(yīng)(Synthetic Communications，1999，29，4327)。因此在這些例子中，很多需要對反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的研究以得到優(yōu)化的反應(yīng)條件(J.Org.Chem.，1958，23，276；Org.Syn.，1947，27，21)。
如果取代基帶有不對稱C原子時(shí)(尤其當(dāng)它位于芐基位置上)，會產(chǎn)生另一個(gè)問題，因?yàn)榭倳嬖诓糠滞庀奈ｋU(xiǎn)(SyntheticCommunications，1978，8，345；EP 0823416)。因此，不發(fā)生外消旋化的氫化反應(yīng)，如從苯基甘氨酸生成環(huán)己基甘氨酸的反應(yīng)，是尤其關(guān)鍵的反應(yīng)。
文獻(xiàn)中描述了幾種關(guān)于苯基甘氨酸、苯基丙氨酸和其他含有芳香取代基的氨基酸的氫化反應(yīng)方法。其中，鈀、PtO2(亞當(dāng)斯催化劑)、鉑、釕和銠用作催化劑。
然而，由于發(fā)生作為次級反應(yīng)的芐氨基的氫解反應(yīng)，其結(jié)果是苯基甘氨酸和Pd(OH)2的氫化反應(yīng)通常只得到中等產(chǎn)率(SyntheticCommunications，1978，8，345)。而且，用這種方法得到的環(huán)己基甘氨酸是部分外消旋化的。
在大量的發(fā)表物中都描述了使用PtO2作為氫化反應(yīng)催化劑。然而在大多數(shù)例子中(US 4788322；J.Org.Chem.，1988，53，873；TH 1992，48，307；THL 1996，37，1961；TH 1998，54，5545)只對苯基丙氨酸進(jìn)行了氫化，所以不能得出在芐基位置外消旋化的結(jié)論。在兩個(gè)例子中，苯基甘氨酸也被描述為離析物(educt)(J.Am.Chem.Soc.，1982，104，363；Chem.Berichte 1986，119，2191)。至少在第二個(gè)例子中，因?yàn)樾D(zhuǎn)的特定角度，產(chǎn)物可能有部分外消旋化。這種方法的其他缺點(diǎn)是相對長的氫化時(shí)間(18h)和使用醋酸作為溶劑，因?yàn)檫@使得產(chǎn)物的分離更為困難。
鉑本身也被用作催化劑(J.Chem.Soc.C，1968，531；THL，1991，32，3623)，然而這些例子中只描述了苯基丙氨酸的氫化，因此也不能對可能的外消旋化做出結(jié)論。另外，也沒有給出有關(guān)產(chǎn)率、壓力、反應(yīng)溫度和所需反應(yīng)時(shí)間的細(xì)節(jié)描述。但是基于Synthetic Communication，1999，29，4332中所給出的細(xì)節(jié)描述，可以認(rèn)定這些氫化反應(yīng)進(jìn)行得不是特別有利。
專利EP 0823416描述了將釕催化劑應(yīng)用于苯基甘氨酸和苯基丙氨酸的氫化反應(yīng)中，雖然得到了中等的65％的產(chǎn)率，但不能被工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)所接受。
最后，銠催化劑也被用于苯基甘氨酸的氫化反應(yīng)(SyntheticCommunications，1999，29，4327)。然而在這個(gè)例子中，雖然用了多于10重量％的催化劑，氫化反應(yīng)時(shí)間(40h)還是很長。而且，這里所描述的純銠催化劑(5％Rh/C)的最主要的缺點(diǎn)是銠昂貴的價(jià)格，銠在這里提到的貴金屬中是最貴的。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的在于提供另一種對具有式(I)的化合物的芳香基團(tuán)進(jìn)行氫化反應(yīng)的方法的描述，所述方法可以克服前述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，尤其是在產(chǎn)率和外消旋化的危險(xiǎn)性方面。所述方法還能夠用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，即它從經(jīng)濟(jì)和生態(tài)角度來看均是特別有利的。
并未詳細(xì)描述的這些和其他的目的很明顯來源于現(xiàn)有技術(shù)，它們可以通過具有權(quán)利要求1中所述特征部分的方法而實(shí)現(xiàn)。權(quán)利要求2限定了某些芳族化合物的氫化反應(yīng)。從屬權(quán)利要求3到權(quán)利要求9涉及本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方式。
非常出人意料，也很有利的是，所闡述的目的可以通過本發(fā)明非常簡單地達(dá)到，即在脂肪族基團(tuán)取代的含有不對稱C原子的芳族化合物或芳香雜環(huán)化合物的氫化反應(yīng)過程中，氫化反應(yīng)在鉑-銠混合的催化劑的存在下進(jìn)行。當(dāng)采用本發(fā)明的催化劑材料時(shí)，可以得到幾乎完全沒有外消旋化的氫化產(chǎn)物。在一些例子中產(chǎn)率高于94％，該產(chǎn)率位于技術(shù)可行的上限。這表明次級產(chǎn)物的形成被相應(yīng)地抑制了。再一優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在實(shí)際的氫化反應(yīng)在大約6到8小時(shí)的很短的時(shí)間內(nèi)完成，這有助于提高尤其在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中特別關(guān)鍵的時(shí)空產(chǎn)率(space-timeyield)。不對稱位點(diǎn)位于芐基位置上的芳族化合物或芳香雜環(huán)化合物是優(yōu)選的。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及特別是具有通式(I)的化合物的芳香環(huán)的氫化反應(yīng)方法， 其中n可以是0、1、2，R1代表未取代或取代的(C6-C18)芳基、(C7-C19)芳烷基、((C1-C8)烷基)1-3(C6-C18)芳烷基((C1-C8)烷基)1-3(C6-C18)芳基、(C3-C18)雜芳基、(C4-C19)雜芳烷基、((C1-C8)烷基)1-3(C3-C18)雜芳基，R2代表H、OH、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷氧基烷基、(C6-C18)芳基、(C7-C19)芳烷基、(C3-C18)雜芳基、(C4-C19)雜芳烷基、((C1-C8)烷基)1-3(C6-C18)芳基、((C1-C8)烷基)1-3(C3-C18)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基，((C1-C8)烷基)1-3(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基，R3和R4共同代表＝O官能團(tuán)或H、(C1-C8)烷基、(C6-C18)芳基，P1和P2各自獨(dú)立地代表氫或氨基保護(hù)基或共同代表雙官能團(tuán)的氨基保護(hù)基，P3代表氫或羥基保護(hù)基或羧基保護(hù)基，和標(biāo)注*的C原子是不對稱C原子，所述氫化反應(yīng)在鉑-銠混合的催化劑存在下進(jìn)行。在根據(jù)本發(fā)明的氫化反應(yīng)中，在此所述的化合物具有與前述相同的優(yōu)點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的所有天然和合成的芳香氨基酸都可以按照本發(fā)明被用作離析物，尤其是α-和β-氨基酸或通過還原羧基官能團(tuán)制備得到的氨基醇。天然氨基酸的例子可以在Bayer-Walter Lehrbuch derorganischen Chemie，1991，S.Hirzel Verlag，22ndedition，p.822ff中找到。優(yōu)選的合成氨基酸被引用在DE 19903268中。
反應(yīng)中所用的氨基酸可以是保護(hù)或非保護(hù)的形式。對于氫化反應(yīng)，惰性的保護(hù)基團(tuán)是優(yōu)選的。Green等人給出了常見的氨基酸保護(hù)基的列表(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley & Sons，1981)。優(yōu)選使用的氨基保護(hù)基的例子是乙?；?、MoC、EOC、甲?；宥』豸驶?。羧基保護(hù)基和羥基保護(hù)基的例子同樣也能在Green等人的書中找到。它們尤其是酯，例如芐基、叔丁基、乙基和甲基酯。至于羥基保護(hù)基，適合的是醚例如叔丁基、甲基、甲氧基甲基醚，或?；Ｗo(hù)基例如甲酰基或乙?；?。被保護(hù)的芳香氨基酸衍生物能夠通過簡單的途徑用標(biāo)準(zhǔn)方法(Houben-Weyl VolumeXV/1，1974，Georg Thieme Verlag)從游離氨基酸制備得到。
根據(jù)本發(fā)明，在反應(yīng)中優(yōu)選使用具有通式II的化合物， 其中
n是0，1，R1代表未取代或取代的(C6-C18)芳基，(C7-C19)芳烷基，((C1-C8)烷基)1-3(C6-C18)芳香基，R2和R3是H或共同為＝O，P1和P2各自獨(dú)立地代表氫或氨基保護(hù)基或共同代表雙官能團(tuán)的氨基保護(hù)基，P3代表氫，羥基保護(hù)基或羧基保護(hù)基，和標(biāo)注*的C原子是不對稱C原子，該化合物實(shí)例如L-苯基丙氨酸，D-苯基丙氨酸，L-苯基甘氨酸，D-苯基甘氨酸，L-酪氨酸，D-酪氨酸。
原則上本領(lǐng)域技術(shù)人員可以自由選擇氫化反應(yīng)催化劑的相對組成?？蓞⒖疾僮鞯慕Y(jié)果和材料的價(jià)格。通過常規(guī)試驗(yàn)可以確定最佳組成。其中催化劑中使用鉑對銠的比率在20∶1到1∶1(重量比)之間的方法是優(yōu)選的。更優(yōu)選的比率為10∶1到2∶1，非常優(yōu)選為5∶1到3∶1(重量比)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以自由選擇催化劑的用量。在這種情況下，目標(biāo)也是從經(jīng)濟(jì)的角度來優(yōu)化反應(yīng)。催化劑的量相對于待氫化的化合物優(yōu)選為0.1-20重量％。更優(yōu)選為1-15重量％，非常優(yōu)選為2-10重量％。
催化劑有利地在負(fù)載狀態(tài)下使用。這意味著催化劑被吸附在載體上。本領(lǐng)域技術(shù)人員為此目的所使用的所有化合物都可以用作載體材料。適用的材料列表可以在下列著作中查到Ullmann所著的Encyclopedia of Industrial Chemistry，Volume A5，VCH，1986，p.347 ff及其所引的文獻(xiàn)，和Houben-Weyl所著的Methoden der OrganischenChemie，Volume 4/2，p.146 ff.在這些化合物中，必須特別強(qiáng)調(diào)的是活性炭和氧化鋁。
所用的鉑-銠催化劑中可以含有1-10重量％的貴金屬(相對于載體)，尤其優(yōu)選的是4-6重量％。
根據(jù)本發(fā)明，氫化反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員為此目的而采用的溶劑中進(jìn)行。這些溶劑尤其是那些對氫化反應(yīng)惰性，和可以充分溶解離析物和產(chǎn)物的溶劑。氫化反應(yīng)優(yōu)選在選自水、醇、醚或它們的混合物的溶劑中進(jìn)行。在對非保護(hù)的或僅有氨基保護(hù)的或僅有羥基/羧基保護(hù)的芳香氨基酸的氫化反應(yīng)中，下列做法是有利的，即加入至少1當(dāng)量的堿(對于非保護(hù)的或僅有N-保護(hù)的氨基酸)或1當(dāng)量的酸(對于非保護(hù)的或僅有羥基/羧基保護(hù)的氨基酸)。在這里能被使用的堿的例子是NaOH、KOH、NH3或胺堿例如三乙胺。酸的例子是HCl、H2SO4、H3PO4、醋酸和三氟醋酸。
根據(jù)氫化反應(yīng)速度或者待氫化底物中可能存在的易于氫化反應(yīng)的官能基，該領(lǐng)域技術(shù)人員可以自由選擇反應(yīng)中應(yīng)有的氫氣壓力。氫化反應(yīng)優(yōu)選在氫氣壓力為1到100巴之間進(jìn)行。壓力在5到15巴之間也是優(yōu)選的，以保證氫化反應(yīng)相對快速。
氫化反應(yīng)的溫度應(yīng)該處于該領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是正常的溫度范圍。優(yōu)選的溫度是10℃到150℃。該方法尤其優(yōu)選在30℃到80℃之間進(jìn)行。
如果本方法中采用對映體為主(enantiomer-concentrated)的底物，氫化反應(yīng)具有很高的立體保持性(stereoconservative)。外消旋化的程度一般＜10％，優(yōu)選為＜5％，更優(yōu)選為＜4％和最優(yōu)選為＜3％。在一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方式中，反應(yīng)過程中的外消旋化可以＜2％，甚至＜1％及以下。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所提供的方法優(yōu)選為以如下方式進(jìn)行將待氫化的化合物溶解于合適的溶劑中，加入催化劑并在一個(gè)合適的設(shè)備中，向預(yù)先惰性化處理過的氣室中充入一定壓力的氫氣。攪拌的懸浮物一般在6到8小時(shí)內(nèi)完全氫化。產(chǎn)率接近100％，即使是易被攻擊的底物(苯基甘氨酸)，其外消旋化的程度也小于0.5％。結(jié)合使用少量的昂貴的銠，氫化反應(yīng)具有出乎意料的快速以及最優(yōu)化的產(chǎn)率和產(chǎn)物中的對映體為主，以上這些因素的結(jié)合，使得本發(fā)明反應(yīng)的氫化催化劑具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)方法的創(chuàng)造性。而且，所用催化劑能夠非常有效地回收并再用于反應(yīng)，且不損失活性。這有利于節(jié)省操作成本，因?yàn)槊繂挝涣康牡孜锲骄挥昧松倭康拇呋瘎?br> 應(yīng)該知道，(C1-C8)烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基以及它們所有的價(jià)鍵異構(gòu)體。這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)氫、OH、NH2、NHR2或N(R2)2基團(tuán)所取代。
(C1-C8)烷氧基相應(yīng)于(C1-C8)烷基，附帶條件是其通過氧原子與分子相連。
其中烷基鏈被至少一個(gè)氧官能團(tuán)中斷，并且其中兩個(gè)氧原子彼此不相連的基團(tuán)被稱為(C2-C8)烷氧基烷基。碳原子的數(shù)目指基團(tuán)中所含的所有碳原子的數(shù)目。
(C3-C8)環(huán)烷基指的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。它們可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素和/或含N、O、P、S、Si原子的基團(tuán)和/或含有N、O、P、S原子的環(huán)如1-，2-，3-，4-哌啶基、1-，2-，3-吡咯烷基、2-，3-四氫呋喃基、2-，3-，4-嗎啉基所取代。
(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基表示如上所述的環(huán)烷基，其通過一個(gè)如上規(guī)定的烷基鍵合至分子上。
在本發(fā)明的含義中，(C1-C8)酰氧基表示具有最大為8個(gè)C原子的如上所定義的烷基，其通過COO基團(tuán)鍵合至分子上。
在本發(fā)明的含義中，(C1-C8)?；硎揪哂凶畲鬄?個(gè)C原子的如上所定義的烷基，其通過CO基團(tuán)鍵合至分子上。
(C6-C18)芳基指的是具有6到18個(gè)C原子的芳香基團(tuán)，在特定化合物中的例子包括苯基、萘基、蒽基、菲基、二苯基或與所涉及的分子相稠合的如上所述的體系，例如茚基體系，其可以任選地被鹵素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)?；?、(C1-C8)酰氧基所取代。
(C7-C19)芳烷基是通過(C1-C8)烷基鍵合至分子上的(C6-C18)芳基。
在本發(fā)明的含義中，(C3-C18)雜芳基團(tuán)表示含有3到18個(gè)C原子的五元、六元或七元芳環(huán)體系，該環(huán)中有雜原子如氮、氧或硫。這樣的芳香雜環(huán)尤其指的是例如1-、2-、3-呋喃基，例如1-、2-、3-吡咯基，1-、2-、3-噻吩基，2-、3-、4-吡啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-吲哚基，3-、4-、5-吡唑基，2-、4-、5-咪唑基，吖啶基，喹啉基，菲啶基，2-、4-、5-、6-吡啶基的基團(tuán)。
(C4-C19)雜芳烷基指的是相應(yīng)于(C7-C19)芳烷基的芳香雜環(huán)體系。
合適的鹵素是氟、氯、溴和碘。
“芳香”或“芳香雜環(huán)”的意思與該領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的相同。它們的定義可見于例如Bayer-Walter Lehrbuch der organischen Chemie，1991，S，Hirzel Verlag，22ndedition的p.469ff.和p.656或p.704 ff。
在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“對映體為主”或“對映體過量(enantiomer excess)”指的是與其光學(xué)異構(gòu)體相混合的對映體的含量在＞50％和＜100％之間。通過下式計(jì)算ee值([對映體1]-[對映體2])/([對映體1]+[對映體2])＝ee值所示的結(jié)構(gòu)涉及所有可能的非對映異構(gòu)體，并對于非對映體，涉及所討論化合物的可能的兩個(gè)對映體，包括(R或S；D或L)。
實(shí)施例實(shí)施例1制備D-環(huán)己基甘氨酸將100g(661.5mmol)D-苯基甘氨酸溶于或懸浮于890ml的去離子水、290ml異丙醇和66.7ml(802mmol)37％的鹽酸中。加入10gPt/Rh催化劑(活性炭上負(fù)載有4％的Pt和1％的Rh)，所述10g加入量中的水含量約為50％，相當(dāng)于對于所用的D-苯基甘氨酸，催化劑量約為5重量％，反應(yīng)混合物被引入一個(gè)2升的氫化反應(yīng)高壓釜。在用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理后，用氫氣清洗兩次，然后形成8-10巴的氫氣超壓力，將反應(yīng)溶液加熱到50-60℃。大約6-8小時(shí)后，氫氣吸收完成(理論上H2的吸收量為44.4升)。氫化器減壓后，再用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理。將仍然熱的反應(yīng)溶液用真空吸濾過濾器提取，用200ml的去離子水清洗催化劑。將濾液先用50％的氫氧化鈉溶液在40-60℃下調(diào)至pH為2-2.5，在此過程中，形成了第一晶體。于此pH下再攪拌15-30分鐘，然后用50％的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH為5-6。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0-10℃，產(chǎn)物用真空吸濾過濾器提取，用300ml去離子水清洗并在干燥箱中于50-70℃真空干燥。
催化劑可以重復(fù)利用數(shù)次，且活性不損失。
產(chǎn)率100-102g(95.8-97.7％)1H-NMR(500MHz，D2O/NaOD)δ(ppm)＝1-1.26和1.53-1.75(皆為m，共11個(gè)H，為環(huán)己基-H)，3.02(d，1H，α-H)在分析的所有例子中，通過此方法得到的D-環(huán)己基甘氨酸的對映體純度(由手性分離相的GC測定)都與所用的D-苯基甘氨酸的對映體純度相同。
實(shí)施例2制備L-環(huán)己基丙氨酸將20g(121mmol)L-苯基丙氨酸溶于或懸浮于200ml的去離子水、200ml異丙醇和12.2ml(146mmol)37％的鹽酸中。在加入2g的活性炭上負(fù)載有4％的Pt和1％的Rh的Pt/Rh催化劑后(水含量約為50％，相當(dāng)于催化劑相對于所用的L-苯基丙氨酸約為5重量％)，反應(yīng)混合物被引入一個(gè)1升的氫化反應(yīng)高壓釜。在用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理后，用氫氣清洗兩次，然后形成8-10巴的氫氣超壓力，將反應(yīng)溶液加熱到50-60℃。大約6-8小時(shí)后，氫氣吸收完成(理論上H2的吸收量為8.1升)。氫化器減壓后，再次用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理。將仍然熱的反應(yīng)溶液用真空吸濾過濾器提取，用50ml的去離子水清洗催化劑。將濾液先真空濃縮至較少體積(大量的異丙醇被除去)，然后將殘余物用50％的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH為5-6。將反應(yīng)混合物冷卻至0-10℃，產(chǎn)物用真空吸濾過濾器提取，用50ml去離子水清洗并在干燥箱中于50-70℃真空干燥。
產(chǎn)率19.5g(94.2％)1H-NMR(500 MHz，D2O/NaOD)δ(ppm)＝0.85-1.0和1.1-1.52和1.63-1.75(皆為m，共13個(gè)H，為環(huán)己基-H和環(huán)己基-CH2)，3.3(t，1H，α-H)實(shí)施例3制備(2R，1’RS)-3-(3’-哌啶)丙氨酸×2HCl(即，(2R，1’RS)-2-氨基-(3’-哌啶)丙酸×2HCl)將20g(120mmol)的3-(3’-吡啶基)-D-丙氨酸溶于200ml的去離子水、200ml異丙醇和12.2ml(146mmol)37％的鹽酸中。在加入2g的活性炭上負(fù)載有4％的Pt和1％的Rh的Pt/Rh催化劑后(水含量約為50％，相當(dāng)于催化劑相對于所用的3-(3’-吡啶基)-D-丙氨酸約為5重量％)，反應(yīng)混合物被引入一個(gè)2升的氫化反應(yīng)高壓釜。在用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理后，用氫氣清洗兩次，然后形成8-10巴的氫氣超壓力，將反應(yīng)溶液加熱到50-60℃。大約4小時(shí)后，氫氣吸收完成(理論上H2的吸收量為8.06升)。氫化器減壓后，再次用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理。將仍然熱的反應(yīng)溶液用真空吸濾過濾器提取，用去離子水清洗催化劑。將濾液真空蒸發(fā)，加入12ml的37％的鹽酸和200ml異丙醇，將溶液再次蒸發(fā)。
產(chǎn)率29g(98.6％)，根據(jù)NMR，產(chǎn)物為(2R，1’S)-和(2R，1’R)-3-(3’-哌啶基)丙氨酸×2HCl的非對映異構(gòu)體的混合物。
實(shí)施例4制備L-環(huán)己基甘氨醇×HCl將27.4g(200mmol)L-苯基甘氨醇溶于220ml 1N鹽酸和200ml異丙醇中。在加入3g的活性炭上負(fù)載有4％的Pt和1％的Rh的Pt/Rh催化劑后(水含量約為50％，相當(dāng)于催化劑相對于所用的L-苯基甘氨醇約為5.5重量％)，反應(yīng)混合物被引入一個(gè)2升的氫化反應(yīng)高壓釜。在用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理后，用氫氣清洗兩次，然后形成8-10巴的氫氣超壓力，將反應(yīng)溶液加熱到50-60℃。大約6-8小時(shí)后，氫氣吸收完成(理論上H2的吸收量為13.4升)。氫化器減壓后，再次用氮?dú)膺M(jìn)行三次惰性處理。將仍然熱的反應(yīng)溶液用真空吸濾過濾器提取，用去離子水清洗催化劑。將濾液先真空大量濃縮至較少體積，殘余物溶解于300ml的丙酮中，加入100ml的甲基叔丁醚(MtBE)。將所得溶液冷卻至0-10℃，產(chǎn)物用真空吸濾過濾器提取，用甲基叔丁醚清洗并在干燥箱中于50℃真空干燥。
產(chǎn)率34.5g(96.1％)1H-NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)＝0.95-1.2和1.55-1.75(皆為m，共11個(gè)H，為環(huán)己基-H)，2.8(m，1H，CH-N)，3.45-3.5和3.6-3.65(皆為m，共1個(gè)H，CH2-O)，5.25(t，1H，OH)，7.95(s，3H，NH3+)。
權(quán)利要求
1.具有不對稱C原子的脂肪族取代的芳族化合物或芳香雜環(huán)化合物的氫化方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)是在鉑-銠混合的催化劑存在下進(jìn)行的。
2.具有通式(1)的化合物的芳香環(huán)的氫化方法， 其中n可以是0、1、2，R1代表未取代或取代的(C6-C18)芳基、(C7-C19)芳烷基、((C1-C8)烷基)1-3(C6-C18)芳烷基((C1-C8)烷基)1-3(C6-C18)芳基、(C3-C18)雜芳基、(C4-C19)雜芳烷基、((C1-C8)烷基)1-3(C3-C18)雜芳基，R2代表H、OH、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷氧基烷基、(C6-C18)芳基、(C7-C19)芳烷基、(C3-C18)雜芳基、(C4-C19)雜芳烷基、((C1-C8)烷基)1-3(C6-C18)芳基、((C1-C8)烷基)1-3(C3-C18)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基，((C1-C8)烷基)1-3(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)烷基，R3和R4共同代表＝O官能團(tuán)或H或(C1-C8)烷基、(C6-C18)芳基，P1和P2各自獨(dú)立地代表氫或氨基保護(hù)基或共同代表雙官能團(tuán)的氨基保護(hù)基，P3代表氫或羥基保護(hù)基或羧基保護(hù)基，和標(biāo)注*的C原子是不對稱C原子，其特征在于所述氫化反應(yīng)是在鉑-銠混合的催化劑存在下進(jìn)行的。
3.如權(quán)利要求1和/或2所述的方法，其特征在于氫化芳香氨基酸或芳香取代的氨基醇。
4.如權(quán)利要求1-3中的一個(gè)或多個(gè)所述的方法，其特征在于所述催化劑中使用的鉑和銠的比例在20∶1和1∶1(重量比)之間。
5.如權(quán)利要求1-4中的一個(gè)或多個(gè)所述的方法，其特征在于相對于待氫化的化合物，所述催化劑的用量為0.1-20重量％。
6.如以上權(quán)利要求中的一個(gè)或多個(gè)所述的方法，其特征在于所述催化劑被吸附在載體上。
7.如以上權(quán)利要求中的一個(gè)或多個(gè)所述的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在選自水、醇、醚或它們的混合物的溶劑中進(jìn)行。
8.如以上權(quán)利要求中的一個(gè)或多個(gè)所述的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在氫氣壓力為1到100巴之間進(jìn)行。
9.如以上權(quán)利要求中的一個(gè)或多個(gè)所述的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在溫度為10℃到150℃下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對于芳族化合物或芳香雜環(huán)化合物的氫化方法，尤其是涉及具有式(I)的化合物的環(huán)氫化方法。使用鉑－銠混合的催化劑，可以成功地環(huán)氫化芳香氨基酸和氨基醇。氫化產(chǎn)物特別是可用作生物活性肽中活性組分的模擬物。
文檔編號C07D211/02GK1826311SQ200480021276
公開日2006年8月30日 申請日期2004年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月24日
發(fā)明者羅爾夫·哈通, 弗朗茨·希策爾-澤拉赫, 托馬斯·米勒, 約爾格·皮奇 申請人:德古薩股份公司