專利名稱：具有抗hcv作用的化合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及因具有高度抑制C型肝炎病毒(HCV)復(fù)制的活性而可用于病毒感染癥、尤其是由HCV感染引起的肝臟疾病的預(yù)防及治療的化合物、其制造方法、用于其制造的中間體化合物、以及含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
HCV感染者全世界大致有1至2億人，而在日本國內(nèi)有200萬人以上。這些病患中約50％會轉(zhuǎn)移為慢性肝炎，其中約20％在感染后經(jīng)過30年變成肝硬化、肝癌等。肝癌約90％起因于C型肝炎。日本國內(nèi)每年有2萬人以上的病患因由HCV感染導(dǎo)致的肝癌而死亡。
HCV是1989年發(fā)現(xiàn)的輸血后的非A型非B型肝炎的主要致病病毒。HCV為具有被膜(envelope)的RNA病毒，其基因組由單鏈(+)RNA組成，屬于黃病毒科(flavivirus)的肝病毒(Hepacivirus)屬。
已知HCV由于至今仍不明的原因而能逃避宿主的免疫機構(gòu)，因此即使是免疫機構(gòu)成熟的成人感染，大多也仍會持續(xù)感染，并向慢性肝炎、肝硬化、肝癌發(fā)展，而且即使經(jīng)手術(shù)摘除，也會在非癌癥部位繼續(xù)引發(fā)炎癥，因此肝癌復(fù)發(fā)的病患甚多。
因此需要確立C型肝炎的有效治療法，其中迫切需要開發(fā)的是在患部即肝臟中減少或根除HCV的藥劑，這不同于用抗炎癥劑抑制炎癥的對癥療法。
目前，作為已知的排除HCV的唯一有效治療法是干擾素(interferon)治療法。但是，對干擾素有效的病患只有全部病患的約1/3。尤其是對于HCV基因型1b，干擾素的奏效率非常低。因此強烈需要開發(fā)出能取代干擾素或可與干擾素并用的抗HCV藥。
近年來，三氮唑核苷(Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)作為能與干擾素并用的C型肝炎治療藥而上市，但其效率仍低，還需要開發(fā)出更新穎的C型肝炎治療藥。另外，也嘗試過通過用干擾素激動劑、白介素(interleukin)-12激動劑等增強病患的免疫力來排除病毒的方法，但是還沒有發(fā)現(xiàn)有效的藥劑。
自從HCV基因被克隆以來，有關(guān)病毒基因的機構(gòu)及功能、各病毒的蛋白質(zhì)功能等的分子生物學(xué)解析得到了迅速的發(fā)展，但是宿主細(xì)胞內(nèi)的病毒的復(fù)制、持續(xù)感染、病原性等的機理尚不十分明了，可信賴的使用了培養(yǎng)細(xì)胞的HCV感染實驗體系目前尚未建立。因此，以往進行抗HCV藥的評估時只能采用使用其它相近病毒的替代病毒分析法。
但是，近年來可以做到使用HCV的非構(gòu)造區(qū)域部分觀測到體外的HCV復(fù)制，從而可用復(fù)制子(replicon)分析法容易地評估抗HCV藥(非專利文獻(xiàn)1)。該體系中的HCV RNA復(fù)制機理被認(rèn)為是與在肝細(xì)胞中感染的全長HCV RNA基因組的復(fù)制相同。因此該體系可稱為以可用于鑒定抑制HCV復(fù)制的化合物的細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析體系。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，公開于國際公開公報WO98/56755號(專利文獻(xiàn)1)中的源自桃木(Aureobasidium)屬等微生物的一系列化合物，在用上述的復(fù)制子分析法分析時具有高度的HCV復(fù)制抑制活性(特愿2003-34056)。這些抑制劑成為HCV治療藥的可能性較高。但由于這些一系列化合物源于微生物，所以存在合成困難或從其天然化合物只能合成外圍的有限的衍生物的問題。
國際公開第98/56755號說明書[非專利文獻(xiàn)1]畢.羅曼等著作，科學(xué)(Science)、1999年、第285卷、第110至113頁發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人為了解決上述課題進行了不斷深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有非常強的抗HCV復(fù)制子活性，還具有HCV的增殖抑制效果，且體外的細(xì)胞毒性輕微，因此，作為抗HCV預(yù)防/治療劑非常有用，還發(fā)現(xiàn)了能夠容易地合成這些化合物的制法，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供因具有高HCV復(fù)制抑制活性而可用于病毒感染癥、尤其是因HCV感染引起的肝臟疾病的預(yù)防及治療的化合物、其制造方法、可用于該制造法的中間體化合物、以及含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物、或其前體或制藥上所容許的其鹽的制造方法 [式中，A為-(CH2)n-，n為0至10的整數(shù)；B為-CH2-、-(C＝O)-、-CH(OH)、-CH(NH2)-或-C(＝NOR)-，R為氫原子、碳原子數(shù)為1至8的直鏈或支鏈狀烷基(可被氨基取代，所述氨基可以被碳原子數(shù)為1至4的直鏈或支鏈狀烷基一或二取代)；D為-(CH2)m-R’，m為0至10的整數(shù)，R’為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、-OX基(X為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、環(huán)烷基或可被取代的芳基)或鹵素原子；E為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基；G為-(CH2)p-J，p為0至4的整數(shù)，J為氫原子、OH基、SH基、甲硫基、羧基、氨基甲?；?、氨基、胍基、直鏈或支鏈狀烷基、環(huán)烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基或可被取代的雜芳基；Q鍵為單鍵或雙鍵；
R1、R2及R3可相同或不同，為羥基、氨基(可被碳原子數(shù)為1至4的直鏈或支鏈狀烷基一或二取代)、-OL、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基，L為直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基]，其中，使作為起始化合物的下式所示的化合物 [式中，A、D及Q鍵為如上所述，X及Y可相同或不同，為直鏈或支鏈狀烷基、或者羧基的保護基]與下式所示的α-氨基酸酯 [式中，E及G為如上所述，Z為直鏈或支鏈狀烷基、或羧基的保護基]，在堿及偶合劑存在下進行反應(yīng)而獲得下式所示的化合物， [式中，A、D、E、G、Q鍵、X、Y及Z為如上所述]，必要時再使該化合物進行水解、還原、氨化或酰胺化、羥基亞氨化及/或酯轉(zhuǎn)換，獲得作為目標(biāo)的式(I)化合物。
另外，本發(fā)明涉及下式所示化合物的制造方法 [式中，D及n如上述式(I)所示，M1及M2可相同或不同，為氧原子或硫原子，P及P’可相同或不同，為羥基保護基]，其中，將下式所示的化合物 [式中，P及P’如上所示]與下式所示的化合物發(fā)生反應(yīng)， [式中，D、n、M1及M2如上所示]。
本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽。
[式中，A、B、D、E、G、Q鍵、R1、R2及R3如上述式(I)所示]本發(fā)明還涉及n為6，D為正庚基且p為1時，J為苯基(苯基的對位被-OW基取代，此處W為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基)、或3-吲哚基以外的基的上述式(I)化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽。
本發(fā)明還涉及n為6，D為正庚基且p為1時，J為苯基(苯基的對位被-OW基取代，此處W為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基)、或3-吲哚基以外的基的上述式(I)化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽。
本發(fā)明涉及下式所示的化合物。
[式中，P及P’可相同或不同，表示羥基保護基]本發(fā)明涉及下式所示的化合物
[式中，A、D、X及Y如上所述]。
本發(fā)明涉及含有上述式(I)的化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療病毒感染癥的上述藥物組合物。
本發(fā)明涉及病毒感染癥為由HCV引起的感染癥的上述藥物組合物。
本發(fā)明涉及由HCV引起的感染癥為C型肝炎、肝硬化、肝纖維化或肝癌的上述藥物組合物。
本發(fā)明的化合物具有非常強的抗HCV活性及HCV的增輻抑制效果，且在體外的細(xì)胞毒性甚輕，因此含有本發(fā)明化合物的藥物組合物作為抗HCV預(yù)防/治療劑非常有用。
具體實施例方式
在本說明書中，就直鏈或支鏈狀烷基而言，除了本說明書中特別定義以外，為碳原子數(shù)為1至12的直鏈或支鏈狀烴基，優(yōu)選為碳原子數(shù)為1至7的直鏈或支鏈狀烴基?？闪信e如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、庚基等。另外，環(huán)烷基是指碳原子數(shù)為3至8的環(huán)狀烴基?？闪信e如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。環(huán)烯基是指至少含有1個雙鍵的碳原子數(shù)為3至8的環(huán)狀烴基。可列舉如環(huán)己烯基等。直鏈或支鏈狀烯基是指碳原子數(shù)為2至8的直鏈或支鏈狀烴基，其中至少含有1個雙鍵?？闪信e如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-乙烯基-2-丁烯基等。直鏈或支鏈狀炔基是指碳原子數(shù)為2至8的直鏈或支鏈狀烴基，其中至少含有1個參鍵?？闪信e如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、4-己炔基、2-癸炔基、6，6-二甲基-庚-2，4-二炔-1-基等。
本說明書中的雜環(huán)基是指含有1至4個(優(yōu)選1或2個)分別選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子作為環(huán)原子的4至6員單環(huán)或7至10員雙環(huán)的環(huán)式基(優(yōu)選為單環(huán)基)，可以至少具有1個雙鍵，具體而言可列舉從吡喃、嗎啉、四氫呋喃、二氫呋喃、四氫吡喃、二氫吡喃、1，3-二噁烷、哌嗪、哌啶、硫代嗎啉等衍生的基。
本說明書中的芳基是指具有芳族性的單環(huán)或多環(huán)烴基。具體而言可列舉從苯、萘、蒽、芴等衍生的基。
本說明書中的雜芳基為具有芳族性且含有1至4個(優(yōu)選1或2個)獨立選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子作為環(huán)原子的4至6員單環(huán)或7至10員雙環(huán)的環(huán)式基(優(yōu)選為單環(huán)基)。具體而言可列舉從呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、吡啶、噻唑、咪唑、嘧啶、吲哚、喹啉、噁唑、異噁唑、吡嗪、三唑、噻二唑、四唑、吡唑等衍生的基。
本說明書中的芳烷基為被上述芳基取代的上述直鏈或支鏈狀烷基，具體而言可列舉芐基、苯乙基等。
本說明書中的雜芳基烷基為被上述雜芳基取代的上述直鏈或支鏈狀烷基。
本說明書中的?；鶠橥ㄟ^羰基結(jié)合的上述直鏈或支鏈狀烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
本說明書中的「可被取代」除了本說明書中特別定義之處以外，表示如此備注的基為可被直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烷氧基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀烯氧基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素原子、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基(可被直鏈或支鏈狀烷基一或二取代)、?；?、直鏈或支鏈狀烷基磺酰基、氨基甲?；⒅辨溁蛑ф湢钔榱蚧?、羧基、直鏈或支鏈狀烷基羰基、甲?；?、氨基磺酰基等基取代。這些取代基所含的芳基及雜芳基部分可再被鹵素原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烷氧基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀烯氧基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳烷基、芳烷氧基、可被直鏈或支鏈狀烷基一或二取代的氨基、?；?、直鏈或支鏈狀烷基磺?；?、直鏈或支鏈狀烷氧基、氨基甲酰基、直鏈或支鏈狀烷硫基、羧基、直鏈或支鏈狀烷基羰基、甲?；?、氨基磺?；纫?、二或三取代。
本說明書中的保護基是保護具有反應(yīng)性的官能基而使之避開非目標(biāo)化學(xué)反應(yīng)的基，反應(yīng)完成后可容易地除去。保護基根據(jù)欲進行保護的官能基的種類而異，例如對羥基進行保護時優(yōu)選使用叔丁基二苯基甲硅烷基、四氫吡喃基、甲氧基甲基、芐基、三甲基甲硅烷基、對-甲氧基芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基等基。另外，對羧基進行保護時可使用例如Protective Groups in Organic Synthesis，the 3rd edition(John Wiley& Sons Inc，1999年發(fā)行)或有機合成實驗法手冊(日本丸善(股)公司，1990年發(fā)行)中所公開的各種保護基。作為這些羧基的保護基可使用例如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苯基、芐基、各種取代甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等)。
本說明書中的前體為在作為藥物使用后在生理條件下或通過加溶劑分解而可轉(zhuǎn)換為式(I)的化合物或制藥上所容許的這些鹽的被施予化學(xué)修飾的式(I)化合物的衍生物。前體在投予于病患時可以呈不活性，但是在生體內(nèi)轉(zhuǎn)換為具活性的式(I)化合物而存在。該前體包含例如本化合物的羧酸部分施予C1-6烷基酯化、C1-6烯基酯化、C6-10芳基酯化、C1-6烷氧基C1-6烷基酯化(下式)、羥基烷基酯化(下式)等的化合物。
本說明書中的治療一詞是指通過將本發(fā)明的藥物組合物投予被驗者，消滅或減少HCV，進而抑制HCV的擴展，減輕由HCV感染引起的癥狀。作為由HCV感染引起的癥狀可列舉C型肝炎、肝硬化、肝纖維化、肝癌等。
以下對于本發(fā)明的化合物加以詳細(xì)說明。
本發(fā)明的化合物為上述式(I)的化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽，優(yōu)選為上述式(I)的化合物中，n為6，D為正庚基且p為1時，J為苯基(苯基的對位被-OW基取代，此處W為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基)、或3-吲哚基以外的基的化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物中，A為-(CH2)n-，n為0至10的整數(shù)，n優(yōu)選為0至8的整數(shù)，最好為4至8的整數(shù)。
式(I)的化合物中，B為-(C＝O)-、-CH(OH)、-CH(NH2)-或-C(＝NOR)-，優(yōu)選為-(C＝O)-或-CH(OH)-。
另外，式(I)的化合物中，D為-(CH2)m-R’，m為0至10的整數(shù)，優(yōu)選m為3至8的整數(shù)。又，R’為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、-OX基(X為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、或羧基的保護基)或鹵素原子，R’優(yōu)選為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、環(huán)烷基、可被取代的芳基(優(yōu)選為苯基)。
D優(yōu)選為正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正戊烯基、2-甲基-己基。
于式(I)的化合物中，E為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基，優(yōu)選為氫原子。
于式(I)的化合物中，G為-(CH2)p-J，p為0至4的整數(shù)，p優(yōu)選為0至2的整數(shù)，更優(yōu)選為1。J為氫原子、OH基、SH基、甲硫基、羧基、氨基甲?；?、氨基、胍基、直鏈或支鏈狀烷基、環(huán)烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基或可被取代的雜芳基，優(yōu)選為可被取代的芳基，更優(yōu)選為苯基(特別以對位被取代的苯基更佳)。該可被取代的芳基可被選自芳基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、芳烷氧基、雜芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基(這些芳基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、芳烷氧基、雜芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基的芳基、雜芳基或雜環(huán)部分可進一步被選自直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烷氧基、直鏈或支鏈狀炔氧基、直鏈或支鏈狀烷氧基羰基、環(huán)烷氧基、三氟甲基、氰基、鹵素原子、硝基、可被直鏈或支鏈狀烷基一或二取代的氨基、酰基、直鏈或支鏈狀烷基磺酰基、氨基甲?；?、直鏈或支鏈狀烷硫基、羧基、直鏈或支鏈狀烷基羰基、甲酰基、可被直鏈或支鏈狀烷基一或二取代的氨基磺?；幕鶊F一、二或三取代)、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烷氧基(可被氨基、雜芳烷基胺基或雜環(huán)基取代，這些基團可被直鏈或支鏈狀烷基一或二取代)、直鏈或支鏈狀烯氧基、直鏈或支鏈狀炔氧基(可被二烷胺基取代)、環(huán)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、鹵素原子、硝基、可被直鏈或支鏈狀烷基一或二取代的氨基、氨基烷基(可被芳烷氧基羰基取代)、胍基、芳胺基、疊氮基、?；?、直鏈或支鏈狀烷基磺?；?、直鏈或支鏈狀烷基磺酰胺基、氨基甲?；?、直鏈或支鏈狀烷硫基、羧基、直鏈或支鏈狀烷基羰基胺基、直鏈或支鏈狀烷基羰基、甲酰基的基一、二或三取代。
G為可被取代的芳烷基，其中優(yōu)選為可被取代的芐基、尤其以對位被取代的芐基較佳。
于式(I)的化合物中，R1、R2及R3可相同或不同，為羥基、氨基(可被碳原子數(shù)為1至4的直鏈或支鏈狀烷基一或二取代)、-OL、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基。
R1、R2及R3優(yōu)選為羥基。
本發(fā)明的優(yōu)選的式(I)化合物可列舉以下的化合物。






上述的式(I)化合物中最優(yōu)選的是(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(30)、(31)、(33)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)及(62)的化合物。
本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽的制造方法， [式中，A、B、D、E、G、R1、R2及R3為如上所述]，其中，使作為起始化合物的下式所示的化合物 [式中，A及D為如上所述，X及Y可相同或不同，為直鏈或支鏈狀烷基]與下式所示的α-氨基酸酯
[式中，E及G為如上所述，Z為直鏈或支鏈狀烷基、或羧基的保護基]，在堿及偶合劑存在下進行反應(yīng)，獲得下式所示的化合物 [式中，A、D、E、G、X、Y及Z為如上所述]，必要時使該化合物進行水解、還原、氨化或酰胺化、羥基亞氨化及/或酯轉(zhuǎn)換，而獲得作為目標(biāo)的式(I)化合物。
下面根據(jù)以下的反應(yīng)流程圖說明本發(fā)明式(I)化合物的合成方法的一例。
一般制法-1
上述式中各符號為如上述式(I)所示，又，P、P’及P”為羥基保護基。作為起始化合物的化合物1可根據(jù)文獻(xiàn)所記載的方法(J.Org.Chem.1989，45，5522，B.E.Marron.，et al)合成。
步驟1-1使化合物1在乙醚、四氫呋喃、二噁烷等各種醚類、苯、甲苯、環(huán)己烷等溶劑中或這些的混合溶劑中用氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化鋁鋰等還原劑于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冰溫下發(fā)生反應(yīng)后，接著于冷卻下、優(yōu)選于-78℃用碘處理，可獲得化合物2。
步驟1-2
使化合物2在乙醚、甲苯、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯等溶劑中或這些的混合溶劑中，在催化劑量的吡啶鎓對甲苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、稀鹽酸等酸的存在下，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冰溫下與二氫吡喃進行反應(yīng)，可獲得化合物3。
步驟1-3使化合物3在乙醚、四氫呋喃、二噁烷等各種醚類、苯、甲苯、環(huán)己烷等溶劑中或這些的混合溶劑中，與叔丁基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰等強堿于室溫或冷卻下、優(yōu)選于-78℃進行反應(yīng)，再加入甲醛，于冷卻下、優(yōu)選于冰溫下進行反應(yīng)，可獲得化合物4。
步驟1-4使化合物4在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶劑中或這些的混合溶劑中，在咪唑、三甲胺、吡啶等堿的存在下，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冰溫下與叔丁基二苯氯硅烷進行反應(yīng)，可獲得化合物5。
步驟1-5使化合物5在乙醇、甲醇、丙醇等各種醇類溶劑中，在催化量的吡啶鎓對甲苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、稀鹽酸等酸的存在下，于室溫或加熱下，優(yōu)選在回流加熱下進行反應(yīng)，可獲得化合物6。
步驟1-6使化合物6在二氯甲烷、氯仿等溶劑中或這些的混合溶劑中，在四異丙醇鈦、四丁醇鈦等路易斯酸及L-(+)-酒石酸二乙酯、L-(+)-酒石酸二丙酯或D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二丙酯的存在下，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冷卻下與叔丁基氫過氧化物、枯烯氫過氧化物等過氧化物進行反應(yīng)，可獲得化合物7。
步驟1-7對依以下記載的一般制法-2合成的具有所需的鏈A(-(CH-2)n-)及D基的下式所示化合物
的參鍵進行氫金屬化(例如氫鋯化或氫硼化)后，進行反式金屬化(使用例如格利雅試劑或二烷基鋅等)，并將獲得的乙烯基金屬衍生物與化合物7在乙醚、四氫呋喃、二噁烷等各種醚類、苯、甲苯、環(huán)己烷等溶劑中或這些的混合溶劑中，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于-78℃進行反應(yīng)，可獲得化合物8。
步驟1-8使化合物8在乙醚、甲苯、己烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等溶劑中或這些的混合溶劑中，在催化量的吡啶鎓對甲苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸等酸的存在下，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于室溫下與2，2-二甲氧基丙烷或丙酮等進行反應(yīng)，可獲得化合物9。
步驟1-9使化合物9在乙醚、四氫呋喃、己烷、二氯甲烷、氯仿等溶劑中或這些的混合溶劑中，在氟化四丁基銨、氫氟酸、乙酸、稀鹽酸等存在下，于室溫或冷卻下進行反應(yīng)，可獲得化合物10。
步驟1-10由化合物10通過過氧化錳、硝酸、瓊斯(Jones)氧化等氧化反應(yīng)，可獲得對應(yīng)的二羧酸。或由化合物10通過高錳酸鉀、史旺(swern’s)氧化、可林斯(Kolins)氧化、坦普(TEMPO)氧化等氧化反應(yīng)，可獲得對應(yīng)的二醛。優(yōu)選在二氯甲烷、氯仿等溶劑中，在草酰氯及二甲亞砜存在下，于冷卻下、優(yōu)選于-78℃使化合物10進行反應(yīng)后用三乙胺等堿處理，獲得二醛。將獲得的產(chǎn)物通過高錳酸鉀、次氯酸鈉、鉻酸等氧化劑作成二羧酸。優(yōu)選在2-甲基-2-丙醇、2-甲基-2-丁烯中，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冷卻下與次氯酸鈉及磷酸二氫鈉的水溶液進行反應(yīng)，獲得二羧酸。使獲得的產(chǎn)物接著在N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、己烷、二氯甲烷、氯仿等溶劑中或這些的混合溶劑中或在無溶劑中，與N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基縮醛或與2，2，2-三氯乙酰亞胺酸叔丁酯于室溫或加熱下進行反應(yīng)，可獲得化合物11。
步驟1-11使化合物11在四氫呋喃、二噁烷等溶劑中或這些的混合溶劑中，在水共存下，在吡啶鎓對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等酸存在下，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于室溫下進行反應(yīng)，可獲得化合物12。
步驟1-12可由化合物12通過過氧化錳、硝酸、瓊斯氧化等氧化反應(yīng)作成對應(yīng)的一羧酸。優(yōu)選使化合物12在丙酮中，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冷卻下與瓊斯試劑進行反應(yīng)，獲得化合物13。
步驟1-13使化合物13及α-氨基酸叔丁酯鹽酸鹽在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿等溶劑中或這些的混合溶劑中，在N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等堿存在下，通過與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸酯、水溶性碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC.HCl)、1-羥基苯并三唑(HOBt)等偶合劑試劑作用，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于室溫下進行反應(yīng)，獲得式(I)化合物之一的化合物14-A。
步驟1-14使化合物14-A在乙醚、四氫呋喃、二噁烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水等溶劑中或這些的混合溶劑中，在茴香醚存在下或不存在下，在甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、稀鹽酸等酸存在下，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于室溫下進行反應(yīng)，可獲得式(I)化合物之一的化合物14-B。
本發(fā)明式(I)的化合物中，若要獲得上述化合物14-A及14-B以外的化合物，可由化合物14-A或14-B作為起始物質(zhì)，可根據(jù)需要進行水解、還原、胺化或酰胺化、羥基亞氨化及/或酯轉(zhuǎn)換，獲得目標(biāo)化合物即式(I)化合物。又，Q鍵為單鍵的式(I)化合物也可通過使化合物14-A或14-B在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等溶劑中，在鈀碳、氫氧化鈀、拉尼鋁鎳(Raney nickel)、氧化鉑等催化劑存在下，于室溫或在加熱條件下進行氫化而獲得。
本發(fā)明涉及作為可用于合成式(I)化合物的中間體化合物的下式所示化合物的制造方法，
[式中，D及n如上所述，M1與M2可相同或不同，為氧原子或硫原子，P及P’可相同或不同，為羧基保護基]，其中，使下式所示的化合物 [式中，P及P’如上所述]與下式所示的化合物進行反應(yīng)， [式中，D、n、M1及M2如上所述]。該方法為上述一般制法-1的步驟1-7的方法。
下面根據(jù)以下的反應(yīng)流程圖說明用于合成上式(I)化合物的中間體化合物之一的下式化合物的制造方法。
一般制法-2
步驟2-1將在末端具有參鍵且具有所需的鏈A(-(CH-2)n-)的化合物a與N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽在乙醚、四氫呋喃、二噁烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等溶劑中或這些的混合溶劑中，在N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等堿存在下，通過與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸酯鹽、水溶性碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC.HCl)、1-羥基苯并三唑(HOBt)等偶合劑試劑在室溫下作用，獲得化合物b。
步驟2-2使由上述步驟獲得的化合物b在乙醚、四氫呋喃、二噁烷、己烷等溶劑中或這些的混合溶劑中，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冷卻下與具有所需的基D的格利雅試劑或烷基鋰試劑進行反應(yīng)，可獲得導(dǎo)入了基D的化合物c。
步驟2-3使由上述步驟獲得的化合物c與乙二醇在苯、甲苯、1，2-二氯乙烷等溶劑中，在吡啶鎓對甲苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等酸存在下，在將加熱下生成的水共沸除去的條件下進行反應(yīng)，可獲得化合物d。
獲得的化合物d可在描述了上述化合物(I)制造步驟的一般制法-1的步驟1-7中使用。又，M1及/或M2為硫原子的相當(dāng)于化合物d的化合物也可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法獲得。
作為合成上述式(I)化合物的原料化合物的下式所示的化合物，
可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法、下述一般制法-3至一般制法-5的反應(yīng)流程制造。
一般制法-3 上述式中，P_為羧基的保護基，P””為氨基的保護基，M為直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、環(huán)烷基。
步驟3-1通過用乙?；?、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、9-芴基甲基羰基等氨基保護基保護化合物AA，可獲得化合物BB。此時的反應(yīng)條件可根據(jù)保護基P””的種類加以適當(dāng)選擇。
步驟3-2使化合物BB在乙醚、甲苯、環(huán)己烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、二甲亞砜等溶劑中或這些的混合溶劑中，在碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等堿存在下，于室溫或加熱下，優(yōu)選于室溫與取代有鹵素原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等脫離基的M進行反應(yīng)，可獲得化合物CC。或使化合物BB在光延反應(yīng)(mitsunobu’s反應(yīng))條件下與被羥基取代的M進行反應(yīng)，可獲得化合物CC。
步驟3-3對化合物CC的氨基保護基P””進行脫保護，可獲得化合物DD。此時的反應(yīng)條件可根據(jù)保護基P””的種類加以適當(dāng)選擇。
一般制法-4
上述式中，P_為羧基的保護基，P””為氨基的保護基，T為磺酸酯等脫離基、U為可被取代的芳基或可被取代的雜芳基。
步驟4-1使化合物BB在乙醚、甲苯、環(huán)己烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、二甲亞砜等各種溶劑中或這些的混合溶劑中，在N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等堿存在下，于室溫或冷卻下、優(yōu)選于冷卻下與甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等進行反應(yīng)，可獲得化合物EE。
步驟4-2使化合物EE在乙醚、甲苯、苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、乙腈、水等各種溶劑中或這些的混合溶劑中，在二乙酸鈀、四-三苯基膦鈀等鈀催化劑存在下，于室溫或加熱下，優(yōu)選于加熱下與芳基或雜芳基硼酸衍生物、芳基或雜芳基硼酸酯衍生物等進行反應(yīng)，可獲得化合物FF。
步驟4-3對化合物FF的氨基保護基P””進行脫保護，可獲得化合物GG。此時的反應(yīng)條件可根據(jù)保護基P_的種類加以適當(dāng)選擇。
一般制法-5
上述式中，P_為羧基的保護基，P””為氨基的保護基，U為可被取代的芳基或可被取代的雜芳基。
步驟5-1使化合物BB在乙醚、甲苯、環(huán)己烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜等各種溶劑中或這些的混合溶劑中，在氫化鈉、碳酸鉀等堿存在下或在N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶等堿及二乙酰氧基銅、碘化亞銅等催化劑存在下，于室溫或加熱下，優(yōu)選于加熱下與芳基或雜芳基硼酸衍生物、芳基或雜芳基硼酸酯衍生物、鹵素化芳基或鹵素化雜芳基衍生物等進行反應(yīng)，可獲得化合物HH。
步驟5-2對化合物HH的氨基保護基P””進行脫保護，可獲得化合物II。此時的反應(yīng)條件可根據(jù)保護基P””的種類加以適當(dāng)選擇。
本發(fā)明也涉及用于合成式(I)化合物的中間體化合物即下式所示的化合物 [式中，P及P’可相同或不同，為羥基保護基]以及下式所示的化合物 。
這些化合物可根據(jù)記載了上述式(I)化合物的制造方法的一般制法-1制造。
本發(fā)明的化合物可以直接或作成其藥理學(xué)上所容許的鹽而用于醫(yī)藥上。上述鹽只要是藥理學(xué)所容許者即可，無特別的限制，可列舉例如與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等無機酸的鹽；與乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸的鹽；與鈉、鉀、鈣等堿金屬或堿土金屬等的鹽等。
對上述醫(yī)藥制劑中所含的有效成分化合物的量并無特別的限制，可在較寬范圍作適當(dāng)選擇，例如為0.1至99.5重量％，優(yōu)選為0.5至90重量％。
將本發(fā)明的化合物根據(jù)常法作為主劑，使用賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、涂覆劑等在醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域通?？墒褂玫囊阎妮o助劑加以制劑化。成形為錠劑形態(tài)時，作為載體可使用該領(lǐng)域以往公知的物質(zhì)，可列舉例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等結(jié)合劑；干燥淀粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑；白糖、甘油硬脂酸酯、可可奶油、氫化油等崩解抑制劑；季銨鹽類、月桂基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、淀粉等保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體硅酸等吸附劑；精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。
另外，必要時可將錠劑作成施予通常劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠包覆錠、腸溶包覆錠、薄膜涂覆錠或雙層錠、多層錠。成形為丸劑形態(tài)時，載體可廣泛使用該領(lǐng)域以往公知的物質(zhì)，可列舉例如葡萄糖、乳糖、可可脂、淀粉、硬化植物油、高嶺土、滑石粉等賦形劑；阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等結(jié)合劑；昆布多糖瓊脂等崩解劑等。以栓劑形態(tài)成形時，載體可廣泛使用該領(lǐng)域以往公知的物質(zhì)，可列舉例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。調(diào)制為注射劑時，液劑及懸浮劑以經(jīng)殺菌且與血液等滲者為較佳，以這些液劑、乳劑及懸浮劑形態(tài)成形時，作為稀釋劑可使用該領(lǐng)域慣用的所有稀釋劑，可列舉例如水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類等。另外，在這種情況下在醫(yī)藥制劑中可含有足以調(diào)制等滲性溶液的量的食鹽、葡萄糖或甘油，又，也可添加通常的溶解輔助劑、緩沖劑、無痛化劑等。必要時也可含有著色劑、保存劑、香料、風(fēng)味劑、甘味劑等或其它的醫(yī)藥品。
上述藥物組合物優(yōu)選以投予單位形態(tài)投予，可經(jīng)口投予、組織內(nèi)投予(皮下投予、肌肉內(nèi)投予、靜胍內(nèi)投予等)、局部投予(經(jīng)皮投予等)或經(jīng)直腸投予。上述藥物組合物當(dāng)然要以適合于這些投予方法的劑型投予。
將本發(fā)明的化合物等或其制藥上所容許的鹽作為藥物投予時，抗病毒劑的用量最好在考慮年齡、體重等病患的狀態(tài)、投予路徑、病的性質(zhì)及程度等的基礎(chǔ)上加以調(diào)整，通常就人類而言，對于成人，本發(fā)明的有效成分量為每日0.1至2000毫克的范圍。有時用少于上述范圍的用量也可奏效，相反，有時也需用超過上述范圍的用量。多量投予時以一日分成數(shù)次投予較理想。
上述經(jīng)口投予中，可以以固形、粉末或液狀的用量單位投予，例如可以以粉末劑、散劑、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、滴劑、舌下劑、其它劑型等投予。
上述組織內(nèi)投予中，可采用例如溶液或懸浮劑等皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射用的液狀用量單位形態(tài)投予。這些可通過將一定量的本發(fā)明化合物或其制藥上所容許的鹽懸浮或溶解于例如水性或油性介質(zhì)等適合于注射的非毒性液狀載體中之后，對上述懸浮液或溶液進行滅菌而制造。
上述局部投予(經(jīng)皮投予等)中，可采用例如液劑、乳霜劑、粉末劑、膏劑、凝膠劑、軟膏劑等外用制劑形態(tài)投予。這些可通過將一定量的本發(fā)明化合物或其制藥上所容許的鹽與一種以上適合于外用制劑的香料、著色料、填充劑、表面活性劑、保濕劑、皮膚軟化劑、凝膠化劑、載體、保存劑、安定劑等組合而制造。
上述直腸內(nèi)投予中，可使用將一定量的本發(fā)明化合物或其制藥上所容許的鹽混入例如由棕櫚酸肉豆蔻酯等高級酯類、聚乙二醇、可可脂、這些的混合物組成的低融點固體中而成的栓劑等進行。
上述投予中，可采用例如溶液或懸浮劑等皮下、肌肉內(nèi)或靜胍內(nèi)注射用的液狀用量單位形態(tài)投予。這些可通過將一定量的本發(fā)明化合物或其制藥上所容許的鹽懸浮或溶解于例如水性或油性介質(zhì)等適合注射的非毒性液狀載體中之后，對上述懸浮液或溶液進行滅菌而制造。
以下，以實施例對本發(fā)明式(I)化合物的制造方法及式(I)化合物的藥理活性加以說明。
實施例1 1-1(步驟1-1) 根據(jù)文獻(xiàn)所記載的方法(J.Org.Chem.1989，45，5522，B.E.Marron，et al)，合成上述一般制法-1記載的化合物1(70.1克)，將該化合物1的無水乙醚(700毫升)溶液冷卻至0℃，慢慢加入氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(414毫摩爾，121毫升，70％甲苯溶液)。加完試劑5分鐘后從冰浴取出，于室溫繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)液冷卻至0℃，慢慢加入無水乙酸乙酯(19.8毫升，203毫摩爾)。于同溫度攪拌10分鐘后冷卻至-78℃，加入碘(76.1克，300毫摩爾)。于2小時內(nèi)慢慢升溫至室溫，并結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)液中加入亞硫酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯。反應(yīng)液用硅藻土(celite)吸引過濾后將有機層分離。水層再次用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，獲得亮茶色油狀的粗精制的標(biāo)題化合物(100克)。獲得的粗精制物直接用于下一個反應(yīng)。
化合物2的物理化學(xué)性狀分子量466FAB-MS(正源(positivemode)、基質(zhì)(matrix)m-NBA(nitro benzylalcohol))467(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.04(9H、s)、1.44(1H、t、J＝5Hz)、2.73(2H、t、J＝6Hz)、3.80(2H、t、J＝6Hz)、4.18(2H，t、J＝5Hz)、5.91(1H、t、J＝5Hz)、7.35-7.46(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)1-2(步驟1-2) 將由上述反應(yīng)獲得的化合物2的二氯甲烷溶液(300毫升)冷卻至0℃，加入二氫吡喃(22.7毫升，248毫摩爾)。于該溶液中加入吡啶鎓對甲苯磺酸(260毫克，1毫摩爾)。1小時后加入碳酸氫鈉水以停止反應(yīng)。分離的有機層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。獲得的粗精制化合物3(108克)直接用于下一個反應(yīng)。
化合物3的物理化學(xué)性狀分子量550FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)551(M+H+)
1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.04(9H、s)、1.49-1.91(6H、m)、2.74(2H、t、J＝6Hz)、3.46-3.58(2H、m)、3.76(2H、t、J＝6Hz)、3.82-3.93(1H、m)、4.06(1H，dd、J＝13、6Hz)、4.27(1H、dd、J＝13、6Hz)、4.65(1H、t、J＝3Hz)、5.91(1H、t、J＝5Hz)、7.35-7.43(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)1-3(步驟1-3) 將粗精制的化合物3(4.73克)溶解于無水乙醚(30毫升)，冷卻至-78℃。慢慢加入叔丁基鋰(17.2毫摩爾，10.7毫升，1.6N戊烷溶液)。于同溫度攪拌1小時后加入仲甲醛(18.9毫摩爾，570毫克)，于同溫度攪拌30分鐘，升溫至0℃，攪拌1小時。加入氯化銨水溶液停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。水層用少量的乙酸乙酯萃取，合并的有機層用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，獲得的粗產(chǎn)物用管柱層析法(硅膠、己烷-乙酸乙酯9∶1至4∶1)精制，獲得無色油狀的化合物4(1.635克)。
化合物4的物理化學(xué)性狀分子量454FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)455(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.04(9H、s)、1.49-1.89(6H、m)、2.41(2H、t、J＝6Hz)、3.03(1H、t、J＝6Hz)、3.47-3.58(2H、m)、3.75-3.92(3H、m)、4.08-4.26(4H、m)、4.68(1H，t、J＝3Hz)、5.53(1H、t、J＝7Hz)、7.35-7.47(6H、m)、7.64-7.68(4H、m)1-4(步驟1-4)
將化合物4(344毫克，0.76毫摩爾)及咪唑(77毫克，1.14毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺溶液(2毫升)冷卻至0℃，加入叔丁基二苯基氯硅烷(0.2毫升，0.76毫摩爾)，攪拌2小時。加入氯化銨水溶液停止反應(yīng)，用己烷萃取。有機層用水洗2次，接著用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得無色油狀的粗精制化合物5(554毫克)。
化合物5的物理化學(xué)性狀分子量692FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)715(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.00(9H、s)、1.04(9H、s)、1.38-1.82(6H、m)、2.49(2H、t、J＝7Hz)、3.29-3.42(1H、m)、3.63-3.85(4H、m)、4.00-4.09(1H、m)、4.14(2H、s)、4.46(1H，t、J＝3Hz)、5.43(1H、t、J＝7Hz)、7.29-7.48(12H、m)、7.57-7.78(8H、m)1-5(步驟1-5) 于化合物5(1.16克，1.67毫摩爾)的乙醇溶液(6毫升)中加入吡啶鎓對甲苯磺酸(90毫克，0.36毫摩爾)，于60℃攪拌3.5小時。將溶液冷卻至室溫后加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得的粗產(chǎn)物用管柱層析法(硅膠、己烷-乙酸乙酯20∶1)精制，獲得無色油狀的化合物6(825毫克，81％)。
化合物6的物理化學(xué)性狀分子量608FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)631(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.01(9H、s)、1.01(9H、s)、1.23(1H、t、J＝6Hz)、2.41(2H、t、J＝7Hz)、3.75(2H、t、J＝7Hz)、3.90(2H、t、J＝6Hz)、4.14(2H、s)、5.47(1H、t、J＝7Hz)、7.29-7.47(12H、m)、7.57-7.75(8H、m)1-6(步驟1-6) 將放有轉(zhuǎn)子的圓底燒瓶在減壓下加熱干燥后進行氮置換，于其中加入無水二氯甲烷(60毫升)，冷卻至-20℃。以四異丙醇鈦(2.33毫升，7.88毫摩爾)、L-(+)-酒石酸二乙酯(1.62毫升，9.46毫摩爾)的順序加入，攪拌15分鐘后加入化合物6(4.80克，7.88毫摩爾)的二氯甲烷溶液(30毫升)，攪拌15分鐘。于-25℃冷卻，慢慢滴加叔丁基氫過氧化物(5.25毫升，15.8毫摩爾，3N二氯甲烷溶液)。滴加完成后于-20℃攪拌2小時，加入二甲亞砜(1.1毫升)，于同溫度再攪拌1小時。反應(yīng)液中加入10％酒石酸水溶液，攪拌30分鐘后于室溫攪拌1小時。將有機層分離，水層用少量的二氯甲烷萃取，合并的有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，獲得的粗產(chǎn)物用管柱層析法(硅膠，己烷-乙酸乙酯9∶1)精制。獲得了無色油狀的化合物7(4.78克，97％)。不對稱收率(＞95％ee)是根據(jù)對應(yīng)的MTPA酯的NMR分析而求得的。
化合物7物理化學(xué)性狀分子量624
FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)647(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.02(9H、s)、1.03(9H、s)、1.72(1H、t、J＝6Hz)、1.82(1H、dt、J＝14、7Hz)、2.23(1H、dt、J＝14、6Hz)、3.17(1H、dd、J＝6、5Hz)、3.55-3.79(6H、m)、7.32-7.45(12H、m)、7.60-7.65(8H、m)1-7(步驟1-7) 在氮氣氛圍下，于室溫，在以下記載的制造例1的步驟2-3制造的化合物114(10.45克，37.2毫摩爾)的無水四氫呋喃溶液(100毫升)中加入雙環(huán)戊二烯基鋯鹽酸鹽(10.11克，37.2毫摩爾)，攪拌30分鐘。將獲得的溶液冷卻至-78℃，加入甲基氯化鎂(24.7毫升，74毫摩爾，3N四氫呋喃溶液)，攪拌5分鐘。于該溶液中加入一價碘化亞銅(500毫克，7.2毫摩爾)，慢慢升溫至-30℃。于20分鐘內(nèi)加入化合物7(4.49克)的無水四氫呋喃溶液(70毫升)，滴加完成后于-25℃攪拌一晚。慢慢加入飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)，接著升溫至室溫。將混合物于室溫攪拌10小時，生成的白色固體用硅藻土濾出。硅藻土用乙酸乙酯充分清洗，將有機層分離。水層用少量的乙酸乙酯萃取，合并的有機層用飽和氯化銨水溶液清洗后用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得的粗產(chǎn)物用管柱層析法(硅膠，己烷-乙酸乙酯20∶1至9∶1)精制，獲得淡黃色油狀的化合物8(5.96克，91％)。
化合物8的物理化學(xué)性狀分子量907FAB-MS(負(fù)源、基質(zhì)m-NBA)906(M-H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝7Hz)、0.99(9H、s)、1.04(9H、s)、1.18-1.63(22H、m)、1.78-2.01(4H、m)、2.44-2.57(1H、m)、3.00(1H、t、J＝6Hz)、3.59-3.92(10H、m)、4.28(1H、s)、5.37-5.55(2H、m)、7.29-7.65(20H、m)1-8(步驟1-8) 將化合物8(5.30克，5.84毫摩爾)溶解于二氯甲烷(200毫升)及2，2-二甲氧基丙烷(150毫升)中，加入吡啶鎓對甲苯磺酸(15毫克，0.058毫摩爾)，于室溫攪拌整晚。加入飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取2次。在無水硫酸鈉上干燥后在減壓下濃縮，獲得的粗產(chǎn)物用管柱層析法(硅膠，己烷-乙酸乙酯20∶1)精制。獲得淡黃色油狀的化合物9(4.69克，86％)。
化合物9的物理化學(xué)性狀分子量947FAB-MS(負(fù)源、基質(zhì)m-NBA)946(M-H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.02(9H、s)、1.05(9H、s)、1.14-1.63(28H、m)、1.78-2.16(4H、m)、2.41-2.51(1H、m)、3.47(1H、d、J＝10Hz)、3.64-3.86(6H、m)、3.92(s、4H)、5.36-5.42(2H、m)、7.28-7.47(12H、m)、7.61-7.69(8H、m)1-9(步驟1-9)
將化合物9(4.39克，4.64毫摩爾)的四氫呋喃溶液(50毫升)冷卻至0℃，加入氟化四丁基銨(10.2毫升，10.2毫摩爾，1M四氫呋喃溶液)及乙酸(0.53毫升，9.27毫摩爾)。慢慢升溫至室溫，攪拌2日。加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取2次。合并的有機層用碳酸氫鈉水清洗，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得的粗產(chǎn)物用管柱層析法(硅膠，己烷-乙酸乙酯9∶1至3∶2)精制，獲得淡黃色油狀的化合物10(1.73克，81％)。
化合物10的物理化學(xué)性狀分子量470FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)493(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.17-1.73(26H、m)、1.91-2.16(4H、m)、2.44(1H、brs)、2.73(1H、dt、J＝6、10Hz)、2.95(1H、brs)、3.48(1H、d、J＝11Hz)、3.63-4.01(m、10H)、5.15(1H、dd、J＝15，9Hz)、5.55(1H、dt、J＝15、7Hz)1-10(步驟1-10) 在氮氣氛圍下，將草酰氯(0.575毫升，6.6毫摩爾)的無水二氯甲烷溶液(17毫升)冷卻至-78℃，滴加二甲亞砜(0.936毫升，13.2毫摩爾)的二氯甲烷溶液(1毫升)，攪拌15分鐘。將化合物10(388毫克，0.824毫摩爾)的二氯甲烷溶液(5毫升)慢慢滴加?；旌衔镉谕瑴囟葦嚢?小時后加入三乙胺(3毫升，21.4毫摩爾)，再攪拌30分鐘。離開冷卻浴，于溶液中吹入氮氣氣流，除去低沸點的化合物，接著，減壓下干燥。殘渣中加入乙醚(15毫升)，濾出不溶物、濃縮。該操作進行2次后獲得的殘渣直接用于下一個反應(yīng)。
將上述的粗精制二醛溶解于2-甲基-2-丙醇(24毫升)、2-甲基-2-丁烯(6毫升)中，冷卻至約5至7℃。該溶液中慢慢滴加亞氯酸鈉(745毫克，8.24毫摩爾)與磷酸二氫鈉(745毫克，6.21毫摩爾)的水溶液(7.45毫升)。2小時后將混合物冷卻至0℃，加入磷酸二氫鈉水溶液，將pH值調(diào)整為約5。用二氯甲烷萃取3次，合并的有機層用飽和食鹽水清洗后用無水硫酸鈉干燥。過濾后在減壓下濃縮，獲得的淡黃色油狀殘渣不經(jīng)過精制，直接用于下一個反應(yīng)。
將粗精制的二羧酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基縮醛(4.5毫升)中，于70℃攪拌1小時。減壓下蒸餾除去低沸點化合物。殘渣用管柱層析法(硅膠，己烷-乙酸乙酯20∶1)精制，獲得淡黃色油狀的化合物11(340毫克，60％)。
化合物11的物理化學(xué)性狀分子量610FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)(M+H+)611、(M+Na+)633、1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ
0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.18-1.64(46H、m)、1.99(2H、q、J＝7Hz)、2.69(2H、ABq、J＝15、18Hz)、2.93(1H、q、J＝7Hz)、3.82-3.88(2H、m)、3.92(4H、s)、5.51-5.69(2H、m)1-11(步驟1-11) 將化合物11(340毫克，0.556毫摩爾)溶解于四氫呋喃(1毫升)中，加入80％乙酸水溶液(10毫升)，于室溫攪拌3.5小時。將混合物慢慢加入飽和碳酸氫鈉水中將乙酸中和后，用乙酸乙酯萃取2次。用無水硫酸鈉干燥，接著過濾，減壓濃縮，獲得淡黃色油狀的化合物12(290毫克，99％)。
化合物12的物理化學(xué)性狀分子量526FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)(M+H+)527、(M+Na+)549、1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.68(36H、m)、2.01(2H、q、J＝7Hz)、2.25-2.41(5H、m)、1.99(1H、d、J＝7Hz)、2.04(1H、d、J＝7Hz)、3.62-3.82(2H、m)、3.99(1H、s)、5.42(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.58(1H、dt、J＝16、6Hz)1-12(步驟1-12) 將丙酮(45毫升)冷卻至0℃，加入瓊斯試劑(0.48毫升，0.9毫摩爾，1.89N)。于該混合物中慢慢滴加化合物12(216毫克，0.41毫摩爾)的丙酮溶液(3毫升)。于同溫度攪拌1小時后加入亞硫酸氫鈉水溶液至反應(yīng)液的黃色消失而出現(xiàn)深綠色沉淀為止，以停止反應(yīng)。加入飽和食鹽水(20毫升)，用二氯甲烷萃取2次，合并的有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，殘渣用硅膠管柱層析法(二氯甲烷-甲醇50∶1至20∶1)精制，獲得淡黃色油狀的化合物13(198毫克，89％)。
化合物13的物理化學(xué)性狀分子量541ESI(LC/MS正源)(M+H+)5421H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.16-1.67(36H、m)、1.99(2H、q、J＝6Hz)、2.35(4H、t、J＝8Hz)、2.70(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、d、J＝16Hz)、3.28(1H、d、J＝9Hz)、5.52(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.68(1H、dt、J＝15、5Hz)1-13(步驟1-13) 將化合物13(6.0毫克，0.011毫摩爾)、(S)-4-苯氧基苯基丙胺酸叔丁酯鹽酸鹽(5毫克，0.013毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)冷卻至-10℃，依次加入N，N-二異丙基乙胺(0.005毫升，0.024毫摩爾)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸酯(6.3毫克，0.0166毫摩爾)。慢慢升溫至室溫，攪拌整晚。加入氯化銨水溶液停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機層以水2次、飽和食鹽水的順序清洗后用無水硫酸鈉干燥。過濾、減壓濃縮后將殘渣用硅膠薄層層析法(己烷-乙酸乙酯7∶3)精制，獲得無色固體狀的化合物14(7.6毫克，82％)。
化合物14的物理化學(xué)性狀分子量835ESI(LC/MS正源)858(M+Na+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.17-1.67(45H、m)、1.97(2H、q、J＝7Hz)、2.33-2.42(4H、m)、2.58(1H、d、J＝17Hz)、2.76(1H、d、J＝17Hz)、3.00-3.15(3H、m)、4.23(1H、s)、4.70(1H、q、J＝8Hz)、5.47(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.65(1H、dt、J＝15、7Hz)、6.88-6.98(2H、m)、7.01-7.12(2H、m)、7.15-7.22(2H、m)、7.27-7.36(2H、m)1-14(步驟1-14) 將化合物14(7.6毫克)的二氯甲烷溶液(3毫升)冷卻至0℃，以茴香醚(0.01毫升)、三氟乙酸(1毫升)的順序加入。慢慢升溫至室溫，攪拌整晚。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后用苯共沸2次，之后殘渣用美卡朋德亞德二醇(megabond elute diol)(500毫克，巴里安公司制造)(二氯甲烷-甲醇＝20∶1)精制，獲得無色固體狀的化合物15(5.4毫克，90％)。
化合物15的物理化學(xué)性狀 分子量667
ESI(LC/MS正源)668(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.14-1.38(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-2.01(2H、m)、2.37-2.44(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16Hz)、2.88-3.04(2H、m)、3.20-3.30(2H、m)、4.67(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.30-5.65(2H、m)、6.87(2H、d、J＝9Hz)、6.94(2H、d、J＝8Hz)、7.08(1H、t、J＝8Hz)、7.20(2H、d、J＝9Hz)、7.33(2H、t、J＝8Hz)以下記載的實施例2至實施例97的化合物可以根據(jù)與上述實施例1相同的方法，從對應(yīng)的化合物合成。對應(yīng)的化合物為公知化合物及本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地從公知的化合物制造的化合物，因而本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地制造。
實施例2 化合物16的物理化學(xué)性狀分子量589ESI(LC/MS正源)590(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz、1.20-1.35(14H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.96(2H、q、J＝5.4Hz)、2.27(3H、s)、2.40-2.52(5H、m)、2.84(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.04-3.25(2H、m)、4.65(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.45-5.64(2H、m)、7.03-7.12(4H、m)實施例3
化合物17的物理化學(xué)性狀分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.35(14H、m)、1.41-1.59(4H、m)、1.86-2.20(2H、m)、2.30-2.48(4H、m)、2.58(m、d、J＝16Hz)、2.78-2.90(2H、m)、3.11-3.25(2H、m)、4.64(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.43-5.60(2H、m)、6.85-7.44(9H、m)實施例4 化合物18的物理化學(xué)性狀分子量643ESI(LC/MS正源)644(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.38(14H、m)、1.42-1.60(4H、m)、1.82(3H、t、J＝2Hz)、1.89-2.02(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7Hz)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.78-2.98(2H、m)、3.09-3.23(2H、m)、4.53-4.67(3H、m)、5.39-5.61(2H、m)、6.83(2H、d、J＝9Hz)、7.13(2H、d、J＝9Hz)上述的化合物18可通過在一般制法-1的步驟1-13中使用化合物18-4而合成，化合物18-4可從化合物18-1出發(fā)，通過以下的步驟而合成。
化合物18-4的合成 a)化合物18-2的合成 在L-酪胺酸叔丁酯(7.12克，30毫摩爾)的無水甲醇懸浮液(44毫升)中加入二碳酸二-叔丁酯(6.55克，30毫摩爾)后于室溫攪拌2小時。將反應(yīng)液濃縮后，獲得的油狀物用硅膠管柱層析法精制。將從正己烷/乙酸乙酯(2∶1→1∶1)溶出部獲得的油狀物質(zhì)用正己烷/乙酸乙酯(10∶1)處理，獲得無色粉末狀的化合物18-2(9.62克，95％)。
化合物18-2的物理化學(xué)性狀分子量337ESI(LC/MS正源)338(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.41(9H、s)、1.42(9H、s)、2.90-3.01(2H、m)、4.36-4.45(1H、m)、5.01(1H、d、J＝7.5Hz)、5.67(1H、s)、6.73(2H、d、J＝8.5Hz)、7.01(2H、d、J＝8.5Hz)b)化合物18-3的合成
在上述化合物18-2(338毫克，1.0毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.0毫升)中加入碳酸鉀(173毫克，1.25毫摩爾)、1-溴-2-丁炔(147毫克，1.1毫摩爾)，于室溫攪拌15小時。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(30毫升)，用水(20毫升)3次、飽和食鹽水(20毫升)的順序洗凈。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉脫水干燥，經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑后獲得的油狀物用硅膠管柱層析法精制。從正己烷/乙酸乙酯(5∶1)溶出部獲得無色油狀的化合物18-3(370毫克，95％)。
化合物18-3的物理化學(xué)性狀分子量389FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)390(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.41(9H、s)、1.42(9H、s)、1.86(3H、t、J＝2.5Hz)、3.00(2H、d、J＝6.0Hz)、4.41(1H、dd、J＝7.5、6.0Hz)、4.62(2H、q、J＝2.5Hz)、4.97(1H、d、J＝7.5Hz)、6.88(2H、d、J＝8.5Hz)、7.08(2H、d、J＝8.5Hz)c)化合物18-4的合成 將獲得的油狀物(390毫克，1.0毫摩爾)溶解于乙酸乙酯(5.0毫升)，加入4N鹽酸/乙酸乙酯(2.0毫升，8.0毫摩爾)，于室溫攪拌15小時，將析出的粉末用桐山漏斗濾取，用乙酸乙酯(2.0毫升)洗凈，用真空泵減壓干燥，獲得無色粉末狀的化合物18-4(278毫克，85％)。
化合物18-4的物理化學(xué)性狀分子量289ESI(LC/MS正源)290(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ1.44(9H、s)、1.80(3H、t、J＝2.5Hz)、3.11(2H、d、J＝7.0Hz)、4.12(1H、t、J＝7.0Hz)、4.66(2H、q、J＝2.5Hz)、6.96(2H、d、J＝8.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)實施例5 化合物19的物理學(xué)性狀分子量651ESI(LC/MS正源)652(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.10-1.57(18H、m)、1.82-1.98(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、d、J＝16Hz)3.04(1H、dd、J＝5、9Hz)、3.20-3.25(2H、m)、4.73(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.40-5.62(2H、m)、7.28-7.60(9H、m)實施例6
化合物20的物理學(xué)性狀分子量625ESI(LC/MS正源)626(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.01-1.37(14H、m)、1.40-1.57(4H、m)、1.67-1.80(2H、m)、2.33-2.46(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16Hz)、2.87(1H、d、J＝16Hz)、3.06-3.22(2H、m)、3.41(1H、dd、J＝5、14Hz)、4.80(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.30-5.48(2H、m)、7.35-7.45(3H、m)、7.68(1H、s)、7.75-7.80(3H、m)實施例7 化合物21的物理學(xué)性狀分子量673ESI(LC/MS正源)674(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.62(24H、m)、1.71-1.82(2H、m)、1.89-2.01(4H、m)、2.43(4H、t、J＝7Hz)、2.61(1H、d、J＝16Hz)、2.82-2.96(2H、m)、3.09-3.27(2H、m)、4.16-4.28(1H、m)、4.62(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.42-5.60(2H、m)、6.78(2H、d、J＝9Hz)、7.10(2H、d、J＝9Hz)實施例8 化合物22的物理學(xué)性狀分子量659ESI(LC/MS正源)660(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.81-0.92(9H、m)、1.15-1.63(23H、m)、1.88-2.01(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7Hz)、2.48-2.62(3H、m)、2.79-2.98(2H、m)、3.12-3.27(2H、m)、4.65(1H、dd、J＝9.4Hz)、5.44-5.59(2H、m)、7.06(2H、d、J＝8Hz)、7.12(2H、d、J＝8Hz)實施例9 化合物23的物理化學(xué)性狀分子量635ESI(LC/MS正源)636(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.17-1.36(14H、m)、1.45-1.60(4H、m)、1.90-2.02(2H、m)、2.41-2.45(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.16-3.20(2H、m)、3.78(3H、s)、3.80(3H、s)、4.67(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.47-5.58(2H、m)、6.75(1H、m)、6.82-6.84(2H、m)實施例10 化合物24的物理學(xué)性狀分子量701
ESI(LC/MS正源)702(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.23-1.31(14H、m)、1.48-1.54(4H、m)、1.95(2H、q、J＝6.9Hz)、2.38-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、3.20(1H、d、J＝5.6Hz)、3.21(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、4.67(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.47-5.60(2H、m)、6.89(2H、d、J＝6.4Hz)、6.91(2H、d、J＝8.8Hz)、7.22(2H、d、J＝8.8Hz)、7.32(2H、d、J＝6.4Hz)實施例11 化合物25的物理化學(xué)性狀分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.19-1.37(14H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.88-2.00(2H、m)、2.39-2.44(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95-2.98(1H、m)、3.19-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.51-5.58(2H、m)、6.84-6.87(2H、m)、6.95-6.99(2H、m)、7.05-7.10(2H、m)、7.18-7.21(2H、m)實施例12
化合物26的物理化學(xué)性狀分子量645ESI(LC/MS正源)646(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(6H、t、J＝6.8Hz)、1.20-1.39(18H、m)、1.49-1.62(6H、m)、1.95-1.98(2H、m)、2.41-2.45(4H、m)、2.55(2H、t、J＝7.8Hz)、2.56(1H、d、J＝16Hz)、2.87(1H、d、J＝16Hz)、2.95(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.17-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝4.4、8.8Hz)、5.47-5.61(2H、m)、7.06(2H、d、J＝8.4Hz)、7.11(2H、d、J＝8.4Hz)實施例13 化合物27的物理化學(xué)性狀分子量652ESI(LC/MS正源)653(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.17-1.20(4H、m)、1.23-1.35(10H、m)、1.45-1.54(4H、m)、1.93(2H、q、J＝6.4Hz)、2.38-2.44(4H、m)、2.47(1H、d、J＝16.0Hz)、2.85(1H、d、J＝16.0Hz)、3.07(1H、dd、J＝9.4、14.0Hz)、3.17(1H、d、J＝8.4Hz)、3.35(1H、m)、4.78(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.52-5.58(2H、m)、7.45(2H、d、J＝8.2Hz)、7.68(2H、d、J＝8.2Hz)、7.89-7.93(1H、m)、8.58-8.61(1H、m)、8.70(1H、d、J＝4.4Hz)、9.01(1H、d、J＝1.6Hz)實施例14
化合物28的物理化學(xué)性狀分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.17-1.18(4H、m)、1.20-1.36(10H、m)、1.46-1.56(4H、m)、1.92(2H、q、J＝6.4Hz)、2.36-2.44(4H、m)、2.61(1H、d、J＝17Hz)、2.91(1H、d、J＝17Hz)、3.04(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.19(1H、d、J＝8.4Hz)、3.29(1H、dd、J＝8.8、14Hz)、4.75(1H、dd、J＝9.2Hz)、5.49-5.60(2H、m)、7.30(2H、d、J＝8.0Hz)、7.40(2H、d、J＝8.0Hz)、7.50(2H、d、J＝8.0Hz)、7.55(2H、d、J＝8.0Hz)實施例15 化合物29的物理化學(xué)性狀分子量669ESI(LC/MS正源)670(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.10-1.19(4H、m)、1.19-1.35(10H、m)、1.38-1.54(4H、m)、1.91(2H、q、J＝6.5Hz)、2.35-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.8Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.27(1H、d、J＝5.2Hz)、3.30-3.33(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.49-5.54(2H、m)、7.12-7.17(2H、m)、7.30(2H、d、J＝8.4Hz)、7.49(2H、d、J＝8.4Hz)、7.58-7.61(2H、m)實施例16 化合物30的物理化學(xué)性狀分子量687ESI(LC/MS正源)688(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.11-1.25(4H、m)、1.25-1.35(10H、m)、1.40-1.60(4H、m)、1.93(2H、q、J＝6.7Hz)、2.36-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27-3.30(1H、m)、4.74(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.47-5.58(2H、m)、7.00-7.05(2H、m)、7.31(2H、d、J＝8.4Hz)、7.41(2H、d、J＝8.4Hz)、7.43-7.51(1H、m)實施例17 化合物31的物理化學(xué)性狀分子量657ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.17-1.19(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.45-1.55(4H、m)、1.91(2H、q、J＝6.4Hz)、2.36-2.44(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16.8Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.26(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.46-5.53(2H、m)、7.25(2H、d、J＝8.4Hz)、7.39-7.45(2H、m)、7.53-7.55(3H、m)實施例18 化合物32的物理化學(xué)性狀(非對映立體異構(gòu)體混合物)分子量643ESI(LC/MS正源)644(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.19-1.38(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.38-2.47(4H、m)、2.54-2.59(1H、m)、2.75-2.91(1H、m)、3.04-3.19(2H、m)、3.31-3.37(1H、m)、4.72-4.76(1H、m)、5.43-5.60(2H、m)、7.41-7.44(2H、m)、7.54-7.59(2H、m)實施例19 化合物33的物理化學(xué)性狀分子量600ESI(LC/MS正源)601(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.35(14H、m)、1.48-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.42-2.45(4H、m)、2.(1H、d、J＝16Hz)、2.87(1H、d、J＝16Hz)、3.06(1H、dd、J＝9.6、14Hz)、3.14(1H、d、J＝4.4Hz)、3.33-3.37(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝4.8、9.6Hz)、5.44-5.57(2H、m)、7.42(2H、d、J＝8.0Hz)、7.63(2H、d、J＝8.0Hz)實施例20 化合物34的物理化學(xué)性狀分子量609ESI(LC/MS正源)610(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.91-0.98(3H、m)、1.17-1.40(14H、m)、1.41-1.62(4H、m)、1.85-2.03(2H、m)、2.36-2.48(4H、m)、2.51-2.62(1H、m)、2.82-3.02(2H、m)、3.12-3.28(2H、m)、4.61-4.71(1H、m)、5.40-5.62(2H、m)、7.12-7.30(4H、m)實施例21 化合物35的物理化學(xué)性狀(非對映立體異構(gòu)體混合物)分子量620
ESI(LC/MS正源)621(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.17-1.35(14H、m)、1.44-1.58(4H、m)、1.89-1.99(2H、m)、2.36-2.49(5H、m)、2.68-2.88(1H、m)、3.08-3.16(2H、m)、3.38-3.44(1H、m)、4.77-4.83(1H、m)、5.46-5.58(2H、m)、7.46-7.51(2H、m)、8.12-8.18(2H、m)實施例22 化合物36的物理化學(xué)性狀物理化學(xué)性狀分子量581ESI(LC/MS正源)582(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.43(14H、m)、1.50-1.54(4H、m)、2.00(2H、q、J＝6.4Hz)、2.41-2.45(4H、m)、2.65(1H、d、J＝16.0Hz)、2.86(1H、d、J＝16.0Hz)、3.21(1H、d、J＝17.2Hz)、3.27(1H、dd、J＝5.2、14.8Hz)、3.42(1H、dd、J＝5.2、14.8Hz)、4.67(1H、dd、J＝5.2、8.0Hz)、5.53-5.66(2H、m)、6.88-6.90(2H、m)、7.19-7.21(1H、m)實施例23
化合物37的物理化學(xué)性狀分子量631ESI(LC/MS正源)632(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.21-1.39(23H、m)、11.48-1.58(4H、m)、1.97(2H、q、J＝6.4Hz)、2.41-2.45(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.4Hz)、2.88(1H、d、J＝16.4Hz)、2.96(1H、dd、J＝8.8、14.4Hz)、3.16-3.21(2H、m)、4.65(1H、dd、J＝4.4、8.8Hz)、5.49-5.64(2H、m)、7.14(2H、d、J＝8.4Hz)、7.29(2H、d、J＝8.4Hz)實施例24 化合物38的物理化學(xué)性狀分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.07-1.19(4H、m)、1.19-1.34(10H、m)、1.45-1.55(4H、m)、1.90(2H、q、J＝6.4Hz)、2.33-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝10.0、14.0Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27-3.31(1H、m)、4.72-4.77(1H、m)、5.44-5.55(2H、m)、7.32(3H、m)、7.40(1H、m)、7.52(3H、m)、7.58(1H、s)實施例25 化合物39的物理化學(xué)性狀分子量701ESI(LC/MS正源)702(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.15-1.37(14H、m)、1.41-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.41(4H、q、J＝7.2Hz)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.4Hz)、2.98(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.8Hz)、3.27(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、4.69(1H、dd、J＝5.2、9.6Hz)、5.46-5.63(2H、m)、6.85-6.88(1H、m)、6.91-6.93(3H、m)、7.06-7.09(1H、m)、7.25(2H、d、J＝8.8Hz)、7.30(1H、m)實施例26 化合物40的物理化學(xué)性狀分子量647ESI(LC/MS正源)648(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.80(3H、t、J＝7Hz)、0.98(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.62(20H、m)、1.91-2.03(2H、m)、2.38-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J＝8Hz)、2.84-2.96(2H、m)、3.11-3.23(2H、m)、3.92(2H、t、J＝7Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝9Hz)、7.11(2H、d、J＝9Hz)實施例27 化合物41的物理化學(xué)性狀分子量633ESI(LC/MS正源)634(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.03(3H、t、J＝7Hz)、1.17-1.40(14H、m)、1.43-1.60(4H、m)、1.77(2H、q、J＝7Hz)、1.91-2.01(2H、m)、2.39-2.49(4H、m)、2.56(1H、d、J＝17Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.10-3.20(2H、m)、3.88(2H、t、J＝7Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝9Hz)、7.12(2H、d、J＝9Hz)實施例28 化合物42的理化學(xué)性狀分子量631ESI(LC/MS正源)632(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.14-1.38(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-2.01(2H、m)、2.37-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J＝16Hz)、2.82-2.96(2H、m)、3.11-3.22(2H、m)、4.45-4.52(2H、m)、4.63(1H、dd、J＝9.4Hz)、5.22(1H、dd、J＝10、1Hz)、5.37(1H、dd、J＝17.1Hz)、5.45-5.59(2H、m)、5.97-6.10(1H、m)、6.82(2H、d、J＝9Hz)、7.14(2H、d、J＝9Hz)實施例29 化合物43的物理化學(xué)性狀分子量605ESI(LC/MS正源)606(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.40(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.91-2.01(2H、m)、2.38-2.47(4H、m)、2.53(1H、d、J＝15Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.11-3.21(2H、m)、3.75(3H、s)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.44-5.62(2H、m)、6.81(2H、d、J＝9Hz)、7.13(2H、d、J＝9Hz)化合物44至52可通過與化合物15相同的方法從化合物8合成。
實施例30 化合物44的物理化學(xué)性狀分子量661
FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)662(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.19-1.37(14H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.92-2.00(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.21(1H、d、J＝8Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.44-5.61(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例31 化合物45的物理化學(xué)性狀分子量661FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)662(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.20-1.35(14H、m)、1.45-1.57(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.94-2.01(2H、m)、2.39-2.45(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.5Hz)、3.96(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.46-5.60(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例32
化合物46的物理化學(xué)性狀分子量605FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)606(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.20-1.35(6H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.65(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.93-2.00(2H、m)、2.42(4H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.5Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例33 化合物47的物理化學(xué)性狀分子量667FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)668(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.18-1.36(6H、m)、1.44-1.54(2H、m)、1.63(2H、q、J＝6.5Hz)、1.73-1.88(1H、m)、1.90-1.98(2H、m)、2.39(2H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.72-2.95(6H、m)、3.15(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝7.5Hz)、3.94(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.44-5.60(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.10(2H、d、J＝8.5Hz)、7.14-7.27(5H、m)實施例34 化合物48的物理化學(xué)性狀分子量659FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)660(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.21-1.42(10H、m)、1.48-1.57(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.76-1.91(1H、m)、1.93-2.08(4H、m)、2.40-2.46(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.88(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、5Hz)、3.21(1H、d、J＝7.5Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、5Hz)、4.78-5.02(2H、m)、5.45-5.60(2H、m)、5.80(1H、ddt、J＝17、10、7Hz)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例35
化合物49的物理化學(xué)性狀分子量675ESI(LC/MS正源)676(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.17-1.40(16H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.73-1.88(1H、m)、1.89-2.03(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、d、J＝14Hz)、3.08-3.24(2H、m)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝8、5.5Hz)、5.47-5.58(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例36 化合物50的物理化學(xué)性狀分子量661ESI(LC/MS正源)662(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.87(6H、d、J＝6.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.08-1.42(10H、m)、1.42-1.58(5H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.72-1.87(1H、m)、1.89-2.04(2H、m)、2.43(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.92(1H、d、J＝14Hz)、3.08-3.23(2H、m)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.46-5.58(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例37
化合物51的物理化學(xué)性狀分子量647FAB-MS(正源、基質(zhì)m-NBA)648(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.20-1.37(12H、m)、1.45-1.57(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.74-1.89(1H、m)、1.93-2.00(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝6.5Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.45-5.60(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例38 化合物52的物理化學(xué)性狀分子量673ESI(LC/MS正源)674(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.09-1.37(11H、m)、1.37-1.58(4H、m)、1.60-1.75(8H、m)、1.75-1.90(1H、m)、1.91-2.03(2H、m)、2.43(4H、m)、2.57(1H、d、J＝16Hz)、2.88(1H、d、J＝16Hz)、2.85-2.95(1H、m)、3.10-3.24(2H、m)、3.94(2H、t、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝5、9Hz)、5.44-5.60(2H、m)、6.78(2H、d、J＝8.5Hz)、7.10(2H、d、J＝8.5Hz)實施例39 化合物53的物理化學(xué)性狀分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.36(14H、m)、1.45-1.58(4H、m)、1.93-1.98(2H、m)、2.31(3H、s)、2.38-2.42(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95(1H、dd、J＝9.2、14.0Hz)、3.18-3.23(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝9.2、4.4Hz)、5.47-5.59(2H、m)、6.81-6.86(4H、m)、7.13-7.18(4H、m)上述的化合物53可通過在一般制法-1的步驟1-13中使用下述的化合物53-3而合成，化合物53-3可通過以下的步驟合成。
化合物53-3的合成
a)化合物53-1的合成 在市售的L-酪胺酸-叔丁酯(25克，105毫摩爾)的甲醇(150毫升)懸浮液中慢慢滴加二碳酸二-叔丁酯(24.4毫升，106毫摩爾)。滴加的同時慢慢溶解，獲得的溶液攪拌1小時。將反應(yīng)溶液濃縮后，于獲得的殘渣中加入己烷(90毫升)及乙酸乙酯(10毫升)的混合溶液，通過超聲波處理，獲得粉末沉淀。獲得的粉末用桐山漏斗過濾，獲得31.0克白色粉末狀的化合物53-1(87.6％)。
化合物53-1的物理化學(xué)性狀ESI(LC/MS正源)338(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.41(9H、s)、1.43(9H、s)、2.96-3.01(2H、m)、4.37-4.42(1H、m)、4.98-5.10(1H，m)、5.78(1H，s)6.70-6.75(2H、m)、6.96-7.05(2H、m)b)化合物53-2的合成 根據(jù)文獻(xiàn)(Tetrahedron Lett.，1998，39，2937.)中記載的方法，在由上述反應(yīng)獲得的化合物53-1(169毫克，0.5毫摩爾)與二乙酰氧銅(114毫克，0.625毫摩爾)、4-甲基苯基硼酸(175毫克，1.25毫摩爾)、4A-分子篩(500毫克)的二氯甲烷溶劑(5.0毫升)中，滴加吡啶(0.2毫升，2.5毫摩爾)。13小時后將反應(yīng)溶液濃縮，獲得的殘渣中加入乙酸乙酯，不溶物用硅藻土過濾。硅藻土用乙酸乙酯洗凈3次，在減壓下濃縮濾液。獲得的粗產(chǎn)物用管柱層析法(硅膠，己烷-乙酸乙酯5∶1)精制，獲得無色油狀的化合物53-2(210毫克，98％)。
化合物53-2的物理化學(xué)性狀1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.41(9H、s)、1.43(9H、s)、2.33(3H、s)、2.92-3.09(2H、m)、4.36-4.48(2H，m)4.94-5.06(2H、m)、6.83-6.94(4H、m)、7.18-7.28(4H、m)c)化合物53-3的合成 將由上述獲得的化合物53-2(204毫克，0.48毫摩爾)溶解于無水乙酸乙酯(2.5毫升)，于室溫下慢慢滴入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.96毫升，3.84毫摩爾)。于室溫攪拌17小時后將生成的白色沉淀用桐山漏斗濾取，用乙酸乙酯洗凈。將獲得的產(chǎn)物減壓干燥，獲得白色粉末狀的化合物53-3(127毫克，73％)。
化合物53-3的物理化學(xué)性狀ESI(LC/MS正源)328(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ
1.43(9H、s)、2.32(3H、s)、3.12-3.18(2H、m)、4.15(1H、t、J＝7.1Hz)、6.84-6.89(2H，m)6.90-6.98(2H、m)、7.14-7.19(2H、m)、7.22-7.27(2H、m)實施例40 化合物54的物理化學(xué)性狀分子量697ESI(LC/MS正源)698(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.17-1.36(14H、m)、1.44-1.56(4H、m)、1.88-1.99(2H、m)、2.39-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91-2.96(1H、m)、3.17-3.22(2H、m)、3.78(3H、s)、4.65(1H、dd、J＝9.0、4.6Hz)、5.47-5.61(2H、m)、6.78-6.81(2H、m)、6.89-6.93(4H，m)、7.13-7.16(2H、m)實施例41 化合物55的物理化學(xué)性狀分子量735ESI(LC/MS正源)736(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.18-1.36(14H、m)、1.43-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.38-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.99(1H、dd、J＝14.0、9.6Hz)、3.21(1H，d、J＝8.8Hz)、3.26(1H、dd、J＝14.0、4.6Hz)、4.70(1H、dd、J＝9.6、4.6Hz)、5.48-5.62(2H、m)、6.95-6.99(2H、m)、7.06(2H、d、J＝8.2Hz)、7.27-7.29(2H、m)7.62(2H、d、J＝8.2Hz)實施例42 化合物56的物理化學(xué)性狀分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.18-1.34(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.90-1.99(2H、m)、2.30(3H，s)、2.35-2.43(4H、m)、2.62(1H、d、J＝14.0Hz)、2.91(1H、d、J＝14.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝12.8、8.5Hz)、3.19-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝4.8、8.5Hz)、5.48-5.60(2H、m)、6.72-6.78(1H、m)、6.74-6.78(1H、m)、6.84-6.86(2H、m)、6.90-6.92(1H、m)7.18-7.21(3H、m)實施例43
化合物57的物理化學(xué)性狀分子量735ESI(LC/MS正源)736(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.16-1.34(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-1.99(2H、m)、2.34-2.43(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.99(1H、dd、J＝14.0、9.2Hz)、3.21(1H、d、J＝8.4Hz)、3.26(1H、dd、J＝4.8、14.0Hz)、4.69(1H、dd、J＝9.2、4.8Hz)、5.49-5.60(2H、m)、6.93-6.96(2H、m)、7.16-7.20(2H、m)、7.26-7.28(2H、m)、7.36-7.38(1H、m)、7.50-7.54(1H、m)實施例44 化合物58的物理化學(xué)性狀分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.34(14H、m)、1.38-1.55(4H、m)、1.84-1.92(2H、m)、2.27-2.42(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27(1H、dd、J＝4.4、14.0Hz)、3.81(3H、s)、4.72(1H、dd、J＝9.6、4.4Hz)、5.48-5.52(2H、m)、6.96-6.98(2H、m)、7.26(2H，d、J＝8.2Hz)、7.47(2H，d、J＝8.2Hz)、7.50-7.52(2H，m)實施例45
化合物59的物理化學(xué)性狀分子量665ESI(LC/MS正源)666(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.19(4H、m)、1.21-1.35(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.86-1.94(2H、m)、2.30-2.42(7H、m)、2.63(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.20(1H、d、J＝8.4Hz)、3.25-3.28(1H、m)、4.72(1H、dd、J＝9.6、4.8Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.22(2H、d、J＝8.0Hz)、7.27(2H、d、J＝8.0Hz)、7.46-7.50(4H、m)實施例46 化合物60的物理化學(xué)性狀分子量719ESI(LC/MS正源)720(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.19(4H、m)、1.19-1.33(10H、m)、1.38-1.57(4H、m)、1.85-1.94(2H、m)、2.30-2.42(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝14.2、9.6Hz)、3.19(1H，d、J＝8.4Hz)、3.30-3.34(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝9.6、4.6Hz)、5.46-5.57(2H、m)、7.36(2H、d、J＝8.4Hz)、7.60(2H、d、J＝8.4Hz)、7.72(2H、d、J＝8.4Hz)、7.79(2H、d、J＝8.4Hz)實施例47 化合物61的物理化學(xué)性狀分子量665ESI(LC/MS正源)666(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.09-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.38-1.56(4H、m)、1.85-1.93(2H、m)、2.32-2.42(7H、m)、2.64(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、3.01(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.0Hz)、3.26-3.30(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝9.6、4.6Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.12-7.14(1H、m)、7.26-7.30(3H、m)7.35-7.40(2H、m)7.49-7.51(2H、m)實施例48 化合物62的物理化學(xué)性狀分子量681ESI(LC/MS正源)682(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.84-1.93(2H、m)、2.39-2.42(4H、m)、2.63(1H、d、J＝16.4Hz)、2.91(1H、d、J＝16.4Hz)、3.01(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.27-3.31(1H、m)、3.83(3H，s)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.4Hz)、5.48-5.53(2H、m)、6.87-6.89(1H、m)7.10-7.13(2H、m)、7.14-7.34(3H、m)7.50-7.52(2H，m)上述的化合物62可通過在一般制法-1的步驟1-13中使用化合物62-6而合成，化合物62-6可從化合物62-1出發(fā)通過以下的步驟合成。
化合物62-6的合成 a)化合物62-2的合成 在L-酪胺酸叔丁酯(50.0克，211毫摩爾)的無水二氯甲烷懸浮液(2.5升)中加入三乙胺(32.3毫升，232毫摩爾)及N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(57.8克，232毫摩爾)，于室溫攪拌20小時。將反應(yīng)液以飽和氯化銨水溶液(1.5升)、飽和碳酸氫鈉水(1.5升)、飽和食鹽水(2.0升)的順序洗凈。有機層用無水硫酸鈉脫水干燥后將溶劑減壓蒸餾除去，獲得無色油狀的化合物62-2(82.5克)。
化合物62-2的物理化學(xué)性狀分子量371ESI(LC/MS正源)372(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.41(9H、s)、2.86-3.10(2H、m)、4.36-4.56(1H、m)、5.06(1H、d、J＝12.5Hz)、5.11(1H、d、J＝12.5Hz)、5.26-5.31(1H、m)、6.00(1H、brs)、6.69(2H、d、J＝8.5Hz)、6.98(2H、d、J＝8.5Hz)、7.25-7.43(5H、m)b)化合物62-3的合成 在化合物62-2(81.3克)的無水二氯甲烷溶液(400毫升)中加入無水吡啶(88.5毫升，1.09摩爾)，冷卻至0℃至5℃。接著滴加三氟甲磺酸酐(43.0毫升，262毫摩爾)，于同溫度攪拌2小時。反應(yīng)液中加入水(800毫升)、二氯甲烷(1升)，分液，有機層以0.5N氫氧化鈉水溶液(650毫升)、水(800毫升)、1N鹽酸(2×1升)、水(1升)的順序洗凈。用無水硫酸鈉將有機層干燥、濃縮，獲得乳白色固體狀的化合物62-3(105.9克)。
化合物62-3的物理化學(xué)性狀分子量503ESI(LC/MS正源)504(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ
1.37(9H、s)、3.10(2H、d、J＝6.5Hz)、4.52(1H、dt、J＝7.5、6.5Hz)、5.07(1H、d、J＝12.5Hz)、5.12(1H、d、J＝12.5Hz)、5.30(1H、d、J＝7.5Hz)、7.16(2H、d、J＝9.0Hz)、7.23(2H、d、J＝9.0Hz)、7.30-7.43(5H、m)c)化合物62-4的合成 將化合物62-3(5.0克)、3-甲氧基苯基硼酸(2.57克，16.9毫摩爾)、碳酸鉀(2.33克，16.9毫摩爾)懸浮于無水甲苯(100毫升)，在氮氣氛圍下加入四(三苯基膦)鈀(276毫克，0.239毫摩爾)。在氮氣氣流下，于90℃攪拌17小時后將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，殘渣用乙酸乙酯(150毫升)洗凈。濾液以0.5N氫氧化鈉水溶液(150毫升)、水(150毫升)、1N鹽酸(150毫升)、水(150毫升)、飽和食鹽水(150毫升)的順序洗凈。有機層用無水硫酸鈉干燥、濃縮后獲得淡褐色油狀的粗化合物62-4(5.62克)。
化合物62-4的物理化學(xué)性狀分子量461ESI(LC/MS正源)462(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.41(9H、s)、3.12(2H、d、J＝6.0Hz)、3.85(3H、s)、4.57(1H、dt、J＝8.0、6.0Hz)、5.08(1H、d、J＝12.5Hz)、5.13(1H、d、J＝12.5Hz)、5.31(1H、d、J＝8.0Hz)、6.86-6.91(1H、m)、7.09-7.51(12H、m)d)化合物62-5的合成
在化合物62-4(5.52克)的甲醇溶液(100毫升)中加入10％鈀碳催化劑(700毫克)，在氫(氣球)氣流下，于室溫攪拌2日。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，殘渣用甲醇(30毫升)洗凈。將濾液濃縮，并將獲得的油狀物溶解于乙酸乙酯(100毫升)，以1N鹽酸(100毫升)、水(100毫升)、0.1N鹽酸(100毫升)的順序萃取。將水層與0.1N鹽酸層合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)整為8.0。用乙酸乙酯(100毫升)萃取，有機層用水(50毫升)洗凈后用無水硫酸鈉干燥、濃縮，獲得無色油狀的化合物62-5(2.43克)。
化合物62-5的物理化學(xué)性狀分子量327ESI(LC/MS正源)328(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.44(9H、s)、2.88(1H、dd、J＝13.5、8.0Hz)、3.08(1H、dd、J＝13.5、5.5Hz)、3.64(1H、dd、J＝8.0、5.5Hz)、3.86(3H、s)、6.89(1H、ddd、J＝8.0、2.5、1.0Hz)、7.11(1H、dd、J＝2.5、1.5Hz)、7.17(1H、ddd、J＝8.0、1.5、1.0Hz)、7.29(2H、d、J＝8.5Hz)、7.35(1H、t、J＝8.0Hz)、7.35(2H、d、J＝8.5Hz)e)化合物62-6的合成
將化合物62-5(2.43克)的乙酸乙酯溶液(100毫升)冷卻至0℃至5℃，加入4N鹽酸/乙酸乙酯(2.80毫升，11.2毫摩爾)，于同溫度攪拌1小時。所析出的粉末用微孔過濾器(FR-20)濾取，用乙酸乙酯(20毫升)洗凈后用真空泵減壓干燥，獲得無色粉末狀的化合物62-6(2.6克)。
化合物62-6的物理化學(xué)性狀分子量327ESI(LC/MS正源)328(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ1.45(9H、s)、3.22(2H、d、J＝7.0Hz)、3.84(3H、s)、4.21(1H、t、J＝7.0Hz)、6.92(1H、ddd、J＝8.0、2.5、1.0Hz)、7.14(1H、dd、J＝2.5、1.5Hz)、7.19(1H、ddd、J＝8.0、1.5、1.0Hz)、7.35(1H、t、J＝8.0Hz)、7.37(2H、d、J＝8.5Hz)、7.63(2H、d、J＝8.5Hz)實施例49 化合物63的物理化學(xué)性狀分子量719ESI(LC/MS正源)720(M+H+)
1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.86-1.92(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.4、14.2Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.30-3.31(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝4.6、9.4Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.36(2H、d、J＝8.4Hz)7.57(2H、d、J＝8.4Hz)、7.62-7.63(2H、m)7.85-7.87(2H，m)實施例50 化合物64的物理化學(xué)性狀分子量685ESI(LC/MS正源)686(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.15-1.37(14H、m)、1.42-1.57(4H、m)、1.89-1.99(2H、m)、2.33-2.43(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、2.98(1H、dd、J＝9.2、14.0Hz)、3.20-3.27(2H、m)、4.68(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.52-5.58(2H、m)、6.65-6.68(1H，m)、6.73-6.76(1H，m)、6.78-6.83(1H，m)、6.93(2H、d、J＝8.6Hz)7.25(2H、d、J＝8.6Hz)、7.29-7.34(1H、m)實施例51
化合物65的物理化學(xué)性狀分子量669ESI(LC/MS正源)670(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.10-1.22(4H、m)、1.22-1.32(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.87-1.96(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.64(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.4、13.6Hz)、3.22(1H，d，J＝8.0Hz)、3.27-3.30(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.6、9.4Hz)、5.51-5.56(2H、m)、7.13-7.25(2H，m)、7.30-7.34(3H，m)、7.43-7.47(3H，m)、實施例52 化合物66的物理化學(xué)性狀分子量669ESI(LC/MS正源)670(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.34(10H、m)、1.40-1.58(4H、m)、1.85-1.93(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.61(1H、d、J＝16.4Hz)、2.90(1H、d、J＝16.4Hz)、3.02(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.20(1H，d，J＝8.0Hz)、3.27-3.30(1H、m)、4.74(1H、dd、J＝4.8、9.4Hz)、5.45-5.55(2H、m)、7.02-7.07(1H，m)、7.31-7.33(3H，m)、7.41-7.44(2H，m)、7.53-7.55(2H，m)實施例53
化合物67的物理化學(xué)性狀分子量710ESI(LC/MS正源(positive mode))711(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.18-1.37(14H、m)、1.43-1.58(4H、m)、1.90-1.99(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95-3.15(1H、m)、3.20(6H，s)、3.22-3.30(2H、m)、4.68(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.47-5.61(2H、m)、6.88-6.90(2H，m)、7.01-7.05(2H，m)、7.23(2H，d、J＝8.6Hz)、7.33(2H，d、J＝8.6Hz)實施例54 化合物68的物理化學(xué)性狀分子量694ESI(LC/MS正源)695(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.11-1.20(4H、m)、1.20-1.35(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.85-1.94(2H、m)、2.30-2.42(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.13(6H，s)、3.21(1H，d、J＝8.4Hz)、3.26-3.30(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.4、9.6Hz)、5.45-5.56(2H、m)、7.21(2H，d、J＝8.8Hz)、7.28(2H，d、J＝8.2Hz)、7.51(2H，d、J＝8.2Hz)、7.62(2H，d、J＝8.8Hz)實施例55 化合物69的物理化學(xué)性狀分子量666ESI(LC/MS正源)667(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.12-1.22(4H、m)、1.22-1.35(10H、m)、1.40-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.31-2.42(4H、m)、2.65(1H、d、J＝16.4Hz)、2.90-2.95(2H、m)、3.13-3.16(1H、m)、3.23(1H，d、J＝8.0Hz)、4.64(1H、dd、J＝4.6、9.0Hz)、5.52-5.56(2H、m)、6.78-6.82(1H，m)6.97-7.00(2H，m)7.02-7.08(4H，m)7.16-7.20(2H，m)實施例56 化合物70的物理化學(xué)性狀分子量692
ESI(LC/MS正源)693(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.16-1.35(14H、m)、1.44-1.58(4H、m)、1.87-1.99(2H、m)、2.34-2.45(4H、m)、2.60(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.21(1H，d、J＝8.8Hz)、3.25-3.31(1H、m)、4.70(1H、dd、J＝4.4、9.4Hz)、5.51-5.59(2H、m)、6.99(2H，d、J＝8.8Hz)、7.03(2H，d、J＝8.8Hz)、7.30(2H，d、J＝8.8Hz)、7.69(2H，d、J＝8.8Hz)實施例57 化合物71的物理化學(xué)性狀分子量676ESI(LC/MS正源)677(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.35(10H、m)、1.40-1.58(4H、m)、1.84-1.92(2H、m)、2.32-2.44(4H、m)、2.56(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.4、13.8Hz)、3.18(1H，d、J＝8.4Hz)、3.31-3.34(1H、m)、4.75(1H、dd、J＝4.8、9.4Hz)、5.45-5.53(2H、m)、7.36(2H，d、J＝8.4Hz)、7.60(2H，d、J＝8.4Hz)、7.79-7.81(4H，m)實施例58
化合物72的物理化學(xué)性狀分子量660ESI(LC/MS正源)661(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.18-1.39(14H、m)、1.45-1.51(4H、m)、1.92-2.06(2H、m)、2.38-2.49(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.86(1H、d、J＝16.0Hz)、2.94(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.17-3.23(6H、m)、3.85-3.87(4H、m)、4.65(1H、dd、J＝4.6、8.8Hz)、5.49-5.62(2H、m)、7.02(2H，d、J＝8.8Hz)、7.20(2H，d、J＝8.8Hz)實施例59 化合物73的物理化學(xué)性狀分子量682ESI(LC/MS正源)683(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.12-1.20(4H、m)、1.20-1.38(10H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.86-1.95(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝9.2、14.4Hz)、3.19(1H，d、J＝8.0Hz)、3.27-3.31(1H、m)、3.94(3H，s)、4.74(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.46-5.56(2H、m)、6.87(1H，d、J＝8.6Hz)、7.32(2H，d、J＝8.2Hz)、7.49(2H，d、J＝8.2Hz)、7.92(1H，dd、J＝2.4、8.6Hz)、8.34(1H，d、J＝2.4Hz)、實施例60 化合物74的物理化學(xué)性狀分子量758ESI(LC/MS正源)759(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.10-1.20(4H、m)、1.20-1.35(10H、m)、1.38-1.58(4H、m)、1.83-1.92(2H、m)、2.32-2.42(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.0Hz)、2.71(6H、s)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.2、13.8Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、3.30-3.35(1H、m)、4.76(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.49-5.53(2H、m)、7.37(2H，d、J＝7.6Hz)、7.62(2H，d、J＝7.6Hz)、7.82-7.87(4H，m)實施例61 化合物75的物理化學(xué)性狀分子量680ESI(LC/MS正源)681(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝5.6Hz)、1.14-1.37(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.88-1.99(2H、m)、2.31-2.42(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89-2.96(2H、m)、3.14-3.23(2H、m)、3.25(3H、s)、4.65(1H、dd、J＝4.6、9.0Hz)、5.48-5.67(2H、m)、6.89-6.97(3H、m)、6.92-6.97(2H、m)、6.97-7.10(2H、m)、7.11-7.25(2H，m)實施例62 化合物76的物理化學(xué)性狀分子量653ESI(LC/MS正源)654(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.12-1.22(4H、m)、1.22-1.38(10H、m)、1.42-1.56(4H、m)、1.88-1.97(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.50(1H、d、J＝16.0Hz)、2.85(1H、d、J＝16.0Hz)、3.06(1H、dd、J＝9.6、14.2Hz)、3.18(1H，d、J＝8.4Hz)、3.31-3.37(1H、m)、4.77(1H、dd、J＝4.6、9.6Hz)、5.47-5.59(2H、m)、7.43(2H、d、J＝8.4Hz)、7.64(2H、d、J＝8.4Hz)、9.04(2H、s)、9.11(1H、s)、實施例63
化合物77的物理化學(xué)性狀分子量697ESI(LC/MS正源)698(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝7.0Hz)、1.07-1.18(4H、m)、1.18-1.34(10H、m)、1.34-1.58(4H、m)、1.82-1.92(2H、m)、2.29-2.42(4H、m)、2.50(3H、s)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝9.6、14.2Hz)、3.21(1H、d、J＝7.6Hz)、3.26-3.31(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.8、9.6Hz)、5.44-5.53(2H、m)、7.27-7.32(4H、m)、7.50-7.54(4H、m)實施例64 化合物78的物理化學(xué)性狀分子量682ESI(LC/MS正源)683(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.12-1.21(4H、m)、1.21-1.37(10H、m)、1.41-1.58(4H、m)、1.86-1.96(2H、m)、2.32-2.43(4H、m)、2.52(1H、d、J＝16.4Hz)、2.86(1H、d、J＝16.4Hz)、3.05(1H、dd、J＝9.3、13.9Hz)、3.17(1H，d、J＝8.3Hz)、3.32-3.36(1H、m)、3.99(3H，s)、4.76(1H、dd、J＝4.9、9.3Hz)、5.46-5.57(2H、m)、7.40(2H，d、J＝8.3Hz)、7.62(2H，d、J＝8.3Hz)、7.81-7.82(1H，m)、8.28-8.29(1H，m)、8.46(1H，s)實施例65 化合物79的物理化學(xué)性狀分子量670ESI(LC/MS正源)671(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.15-1.36(14H、m)、1.41-1.58(4H、m)、1.87-1.98(2H、m)、2.23(3H，s)、2.33-2.45(7H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88(1H、d、J＝16.0Hz)、3.03(1H、dd、J＝9.2、14.0Hz)、3.21(1H，d、J＝8.4Hz)、3.30-3.34(1H、m)、4.73(1H、dd、J＝4.4、9.2Hz)、5.49-5.60(2H、m)、7.24(1H，d、J＝8.4Hz)、7.34(2H，d、J＝8.4Hz)實施例66 化合物80的物理化學(xué)性狀分子量729
ESI(LC/MS正源)730(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.10-1.19(4H、m)、1.19-1.33(10H、m)、1.34-1.58(4H、m)、1.85-1.93(2H、m)、2.31-2.42(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.6Hz)、2.88(1H、d、J＝16.6Hz)、3.04(1H、dd、J＝9.6、14.0Hz)、3.14(3H、s)、3.20(1H、d、J＝7.6Hz)、3.31-3.35(1H、m)、4.76(1H、dd、J＝4.4、9.6Hz)、5.45-5.56(2H、m)、7.37(2H、d、J＝8.2Hz)、7.62(2H、d、J＝8.2Hz)、7.86(2H、d、J＝8.6Hz)、8.00(2H、d、J＝8.6Hz)實施例67 化合物81的物理化學(xué)性狀分子量683ESI(LC/MS正源)684(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.08-1.20(4H、m)、1.20-1.36(10H、m)、1.39-1.58(4H、m)、1.87-1.95(2H、m)、2.32-2.45(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.4Hz)、2.86(1H、d、J＝16.4Hz)、3.03(1H、dd、J＝9.6、14.2Hz)、3.19(1H，d、J＝8.0Hz)、3.31-3.34(1H、m)、4.04(3H，s)、4.75(1H、dd、J＝4.6、9.6Hz)、5.46-5.56(2H、m)、7.37(2H，d、J＝8.4Hz)、7.55(2H，d、J＝8.4Hz)、8.79(2H，s)實施例68
化合物82的物理化學(xué)性狀分子量648ESI(LC/MS正源)649(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.58(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.05-2.16(2H、m)、2.25(1H、d、J＝16.0Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.71(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.10-3.25(4H、m)、4.08(2H、t、J＝5.5Hz)、4.62(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.47-5.64(2H、m)、6.84(2H、d、J＝8.5Hz)、7.16(2H、d、J＝8.5Hz)實施例69 化合物83的物理化學(xué)性狀分子量688ESI(LC/MS正源)689(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.21-1.40(14H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.94-2.03(2H、m)、2.00-2.30(4H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.49(1H、d、J＝16.0Hz)、2.81(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(3H、s)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17(1H、d、J＝8.0Hz)、3.19(1H、dd、J＝14.0、5.0Hz)、3.27-3.44(4H、m)、4.60-4.67(1H、m)、4.63(1H、dd、J＝9.0、5.0Hz)、5.47-5.65(2H、m)、6.90(2H、d、J＝8.5Hz)、7.18(2H、d、J＝8.5Hz)實施例70 化合物84的物理化學(xué)性狀分子量676ESI(LC/MS正源)677(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.21-1.38(16H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.94-2.03(2H、m)、2.15-2.25(2H、m)、2.22(1H、d、J＝16.0Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.71(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、2.90(6H、s)、3.10(1H、d、J＝8.0Hz)、3.22(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.08(2H、t、J＝5.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.47-5.64(2H、m)、6.83(2H、d、J＝8.5Hz)、7.16(2H、d、J＝8.5Hz)實施例71
化合物85的物理化學(xué)性狀分子量682ESI(LC/MS正源)683(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.19-1.36(14H、m)、1.43-1.57(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.37-2.44(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.18(1H、d、J＝8.0Hz)、3.19(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.66(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.17(2H、s)、5.45-5.62(2H、m)、6.93(2H、d、J＝8.5Hz)、7.17(2H、d、J＝8.5Hz)、7.63(1H、brt、J＝8.0Hz)、8.13(1H、brd、J＝8.0Hz)、8.58(1H、brs)、8.70(1H、brs)實施例72 化合物86的物理化學(xué)性狀分子量704ESI(LC/MS正源)705(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.21-1.39(14H、m)、1.47-1.58(4H、m)、1.95-2.03(2H、m)、2.40-2.46(4H、m)、2.58(1H、d、J＝15.5Hz)、2.89(1H、dd、J＝14.0、10.0Hz)、3.03(1H、d、J＝7.0Hz)、3.10-3.48(8H、m)、3.86-3.92(4H、m)、4.29-4.39(2H、m)、4.63(1H、dd、J＝10.0、4.0Hz)、5.49-5.66(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、7.19(2H、d、J＝8.5Hz)實施例73
化合物87的物理化學(xué)性狀分子量703ESI(LC/MS正源)704(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.22-1.39(14H、m)、1.47-1.59(4H、m)、1.95-2.02(2H、m)、2.34(1H、d、J＝16.0Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.73(1H、d、J＝16.0Hz)、2.86-2.96(7H、m)、3.12(1H、d、J＝8.0Hz)、3.16-3.22(5H、m)、4.13(2H、t、J＝5.0Hz)、4.61(1H、dd、J＝9.0、5.0Hz)、5.47-5.65(2H、m)、6.83(2H、d、J＝8.5Hz)、7.16(2H、d、J＝8.5Hz)實施例74 化合物88的物理化學(xué)性狀分子量739ESI(LC/MS正源)740(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.18-1.38(16H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.92-2.02(2H、m)、2.10-2.24(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.67(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.06-3.11(1H、m)、3.21-3.30(2H、m)、4.09(2H、brt、J＝5.0Hz)、4.30(2H、s)、4.62(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.47-5.62(2H、m)、6.82(2H、d、J＝8.5Hz)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)、7.48-7.56(1H、m)、7.99(1H、brd、J＝7.5Hz)、8.61(1H、brs)、8.66(1H、brs)實施例75 化合物89的物理化學(xué)性狀分子量731ESI(LC/MS正源)732(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.60(4H、m)、1.92-2.09(4H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.77(3H、s)、2.83-2.98(8H、m)、3.11-3.26(7H、m)、4.04(2H、brt、J＝5.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.43-5.63(2H、m)、6.81(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)實施例76 化合物90的物理化學(xué)性狀分子量616ESI(LC/MS正源)617(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.50(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.17(1H、d、J＝8.0Hz)、3.24(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.68(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.44-5.60(2H、m)、6.95(2H、d、J＝8.5Hz)、7.25(2H、d、J＝8.5Hz)實施例77 化合物91的物理化學(xué)性狀分子量826ESI(LC/MS正源)827(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.15-1.35(14H、m)、1.40-1.55(4H、m)、1.85-2.00(2H、m)、2.34-2.40(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.98(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、3.21(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.18-4.26(3H、m)、4.36(2H、d、J＝6.5Hz)、4.67(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.63(2H、m)、7.17(4H、s)、7.30(2H、t、J＝7.5Hz)、7.39(2H、t、J＝7.5Hz)、7.65(2H、d、J＝7.5Hz)、7.79(2H、d、J＝7.5Hz)實施例78
化合物92的物理化學(xué)性狀分子量668ESI(LC/MS正源)669(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.19-1.39(14H、m)、1.48-1.58(4H、m)、1.93-2.04(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.61(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(3H、s)、2.96(1H、dd、J＝14.5、9.0Hz)、3.17-3.24(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.46-5.64(2H、m)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)實施例79 化合物93的物理化學(xué)性狀分子量632ESI(LC/MS正源)633(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.45-1.58(4H、m)、1.90-2.00(2H、m)、2.10(3H、s)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.95(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.15-3.22(2H、m)、4.66(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.60(2H、m)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)、7.46(2H、d、J＝8.5Hz)實施例80 化合物94的物理化學(xué)性狀分子量604ESI(LC/MS正源)605(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.40-2.46(4H、m)、2.55(1H、d、J＝16.5Hz)、2.94-3.05(2H、m)、3.10-3.16(2H、m)、4.04(2H、s)、4.70(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.50-5.65(2H、m)、7.33(4H、s)實施例81 化合物95的物理化學(xué)性狀分子量632ESI(LC/MS正源)633(M+H+)
1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.96-2.04(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.55(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、3.00(1H、dd、J＝13.5、9.0Hz)、3.16-3.30(2H、m)、4.68(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.48-5.68(2H、m)、7.18(2H、d、J＝8.0Hz)、7.34(2H、d、J＝8.0Hz)實施例82 化合物96的物理化學(xué)性狀分子量714ESI(LC/MS正源)715(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.15-1.33(14H、m)、1.41(3H、t、J＝7.0Hz)、1.46-1.56(4H、m)、1.85-1.95(2H、m)、2.37-2.46(4H、m)2.52(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88(1H、d、J＝16.0Hz)、3.08(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.17(1H、d、J＝8.0Hz)、3.38(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.42(2H、q、J＝7.0Hz)、4.79(1H、dd、J＝9.5、4.5Hz)、5.42-5.60(2H、m)、7.47(2H、d、J＝8.5Hz)、7.82(2H、d、J＝8.5Hz)、9.09(1H、s)實施例83 化合物97的物理化學(xué)性狀分子量576ESI(LC/MS正源)577(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.45-1.58(4H、m)、1.93-2.03(2H、m)、2.41-2.46(4H、m)、2.51(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、3.13(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.18(1H、d、J＝8.0Hz)、3.39(1H、dd、J＝14.0、5.0Hz)、4.78(1H、dd、J＝9.5、5.0Hz)、5.46-5.64(2H、m)、7.61(1H、dd、J＝8.0、5.5Hz)、8.06(1H、d、J＝8.0Hz)、8.52(1H、d、J＝5.5Hz)、8.57(1H、s)實施例84 化合物98的物理化學(xué)性狀分子量665ESI(LC/MS正源)666(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.96(6H、d、J＝7.0Hz)、1.22-1.46(10H、m)、1.48-1.75(8H、m)、1.75-1.90(1H、m)1.93-2.00(2H、m)、2.40-2.48(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.15(1H、dd、J＝14.0、5.0Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.40(2H、dt、J＝47.5、6.0Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.0、5.0Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)實施例85
化合物99的物理化學(xué)性狀分子量677LC-MS(ESI，正源)678(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.96(6H、d、J＝6.3Hz)、1.26-1.38(10H、m)、1.45-1.59(6H、m)、1.64(2H、q、J＝6.8Hz)、1.78-1.88(1H、m)、1.94-1.98(2H、m)、2.41-2.46(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.88-2.93(1H、m)、3.16(1H、dd、J＝14.0、4.9Hz)、3.19(1H、d、J＝8.3Hz)、3.31(3H、s)、3.34(2H、t、J＝6.3Hz)、3.95(2H、t、J＝6.3Hz)、4.62-4.67(1H、m)、5.47-5.59(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.8Hz)、7.10(2H、d、J＝8.8Hz)實施例86 化合物100的物理化學(xué)性狀分子量651ESI(LC/MS正源)652(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.19-1.41(14H、m)、1.43-1.54(4H、m)、1.85-1.96(2H、m)、2.30-2.39(4H、m)、2.64(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.97-3.04(1H、m)、3.19-3.26(2H、m)、4.70-4.78(1H、m)、5.44-5.59(2H、m)、7.28-7.32(3H、m)、7.42(2H、t、J＝7.5Hz)、7.52-7.61(4H、m)實施例87 化合物101的物理化學(xué)性狀分子量667ESI(LC/MS正源)668(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.19-1.37(14H、m)、1.44-1.56(4H、m)、1.91-1.98(2H、m)、2.36-2.43(4H、m)2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝14.0、9.5Hz)、3.19-3.26(2H、m)、4.74(1H、dd、J＝9.5、5.0Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、6.95(2H、d、J＝7.5Hz)、7.08(1H、t、J＝7.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)、7.33(2H、t、J＝7.5Hz)實施例88 化合物102的物理化學(xué)性狀分子量637ESI(LC/MS正源)638(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.15-1.35(12H、m)、1.43-1.57(4H、m)、1.87-1.95(2H、m)、2.27-2.47(4H、m)、2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.91(1H、d、J＝16.0Hz)、3.02(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.21(1H、d、J＝8.0Hz)、3.28(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.73(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.44-5.60(2H、m)、7.27-7.33(3H、m)、7.41(2H、t、J＝7.5Hz)、7.51-7.60(4H、m)實施例89 化合物103的物理化學(xué)性狀分子量653ESI(LC/MS正源)654(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.14-1.37(12H、m)、1.44-1.57(4H、m)、1.91-2.00(2H、m)、2.37-2.44(4H、m)2.62(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、d、J＝16.0Hz)、2.96(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.22(1H、d、J＝8.5Hz)、3.22(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、4.67(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.46-5.64(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、6.94(2H、d、J＝7.5Hz)、7.08(1H、t、J＝7.5Hz)、7.20(2H、d、J＝8.5Hz)、7.33(2H、t、J＝7.5Hz)實施例90
化合物104的物理化學(xué)性狀分子量671ESI(LC/MS正源)672(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、0.96(3H、t、J＝7.5Hz)、1.22-1.37(14H、m)、1.44-1.59(6H、m)、1.93-2.03(2H、m)、2.15-2.22(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.57(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17-3.20(1H、m)、3.20(1H、d、J＝7.5Hz)、4.61-4.66(3H、m)、5.46-5.62(2H、m)、6.86(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)實施例91 化合物105的物理化學(xué)性狀分子量629ESI(LC/MS正源)630(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ
0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.93-2.03(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.56(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90-2.97(2H、m)、3.18(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.19(1H、d、J＝8.0Hz)、4.64(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、4.67(2H、d、J＝2.5Hz)、5.46-5.62(2H、m)、6.87(2H、d、J＝8.5Hz)、7.14(2H、d、J＝8.5Hz)實施例92 化合物106的物理化學(xué)性狀分子量657ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.89-1.99(4H、m)、2.24(1H、t、J＝2.5Hz)、2.33-2.46(6H、m)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.13-3.22(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.0Hz)、4.64(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.81(2H、d、J＝8.5Hz)、7.12(2H、d、J＝8.5Hz)實施例93 化合物107的物理化學(xué)性狀分子量657
ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.39(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.75(3H、t、J＝2.5Hz)、1.90-2.00(2H、m)、2.39-2.48(4H、m)、2.50-2.60(3H、m)、2.85-2.95(2H、m)、3.16(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.18-3.22(1H、m)、3.97(2H、t、J＝7.0Hz)、4.63(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、5.45-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝8.5Hz)、7.12(2H、d、J＝8.5Hz)實施例94 化合物108的物理化學(xué)性狀分子量714ESI(LC/MS正源)715(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝7.0Hz)、1.26-1.38(20H、m)、1.50-1.57(4H、m)、1.94-2.03(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.5Hz)、2.55(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17-3.20(2H、m)、3.21(4H、q、J＝7.5Hz)、4.15(2H、t、J＝2.0Hz)、4.65(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、4.84(2H、t、J＝2.0Hz)、5.48(1H、dd、J＝15.0、9.0Hz)、5.59(1H、dt、J＝15.0、6.5Hz)、6.90(2H、d、J＝8.5Hz)、7.18(2H、d、J＝8.5Hz)實施例95
化合物109的物理化學(xué)性狀分子量657ESI(LC/MS正源)658(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.11(3H、t、J＝7.5Hz)、1.20-1.38(14H、m)、1.48-1.59(4H、m)、1.93-2.01(2H、m)、2.16-2.26(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.0Hz)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.89(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、4.62(2H、t、J＝2.0Hz)、4.63-4.66(1H、m)、5.45-5.62(2H、m)、6.85(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)實施例96 化合物110的物理化學(xué)性狀分子量727ESI(LC/MS正源)728(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(6H、t、J＝6.5Hz)、1.20-1.59(28H、m)、1.93-2.01(2H、m)、2.17-2.23(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.0Hz)、2.64(1H、d、J＝16.5Hz)、2.89(1H、d、J＝16.5Hz)、2.92(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.17(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝7.5Hz)、4.63(2H、t、J＝2.0Hz)、4.63-4.66(1H、m)、5.45-5.61(2H、m)、6.85(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)實施例97 化合物111的物理化學(xué)性狀分子量709ESI(LC/MS正源)710(M+H+)1H-NMR(甲醇d-4中)的化學(xué)位移值δ0.90(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23(9H、s)1.24-1.40(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.93-2.02(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7.0Hz)、2.58(1H、d、J＝16.0Hz)、2.90(1H、d、J＝16.0Hz)、2.93(1H、dd、J＝14.0、9.0Hz)、3.19(1H、dd、J＝14.0、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.0Hz)、4.65(1H、dd、J＝9.0、4.5Hz)、4.74(2H、s)、5.51-5.61(2H、m)、6.86(2H、d、J＝8.5Hz)、7.15(2H、d、J＝8.5Hz)制造例1制造例1中，說明制造式(I)化合物的步驟1-7中所使用的化合物的合成方法。
步驟2-1
于0℃，在N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(63.3克，0.65摩爾)、水溶性碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC.HCl)(124克，0.65摩爾)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(99.3克，0.65摩爾)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(220毫升，1.3摩爾)的二氯甲烷溶液(500毫升)中，滴加8-壬炔酸(50克，0.32摩爾)，于室溫攪拌15小時。將反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液(400毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(400毫升)及飽和食鹽水(300毫升)洗凈。有機層用無水硫酸鈉脫水干燥后減壓蒸餾除去溶劑。獲得的殘留物用管柱層析法(和光凝膠C-300，500克，和光純藥公司制造)精制。通過己烷/乙酸乙酯(20∶1)溶出部獲得無色油狀的化合物112(60克，94％)。
化合物112的物理化學(xué)性狀分子量197ESI(LC/MS正源)198(M+H+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ1.30-1.70(8H、m)、1.94(1H、t、J＝2.5Hz)、2.19(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、2.42(2H、t、J＝7.5Hz)、3.18(3H、s)、3.68(3H、s)步驟2-2 于-10℃，在上述化合物112(7克，0.035摩爾)的四氫呋喃溶液(100毫升)中滴加正庚基溴化鎂的1M乙醚溶液(100毫升，0.1摩爾)，于同溫度攪拌2小時30分鐘。反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(30毫升)，再加入水(100毫升)，于室溫攪拌10分鐘?；旌衔镉盟?300毫升)稀釋，用乙酸乙酯(400毫升)萃取2次。合并有機層，用飽和食鹽水(30毫升)洗凈，用無水硫酸鈉脫水干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物用管柱層析法(和光凝膠C-300，250克，和光純藥公司制造)精制。通過己烷/乙酸乙酯(100∶1)溶出部獲得無色油狀的化合物113(7.8克，93％)。
化合物113的物理化學(xué)性狀分子量236EI-MS 236(M+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23-1.63(18H、m)、1.94(1H、dt、J＝0.5、2.5Hz)、2.18(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、2.36-2.42(4H、m)步驟2-3 將上述化合物113(7.8克，0.033摩爾)、乙二醇(18毫升，0.33摩爾)、甲苯磺酸一水合物(125毫克，0.66毫摩爾)加入苯(150毫升)中，安裝裝配有迪恩斯塔克(Dinstark)水分離器的回流冷凝管，進行加熱回流20小時。放冷后反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)、水(50毫升)洗凈，接著用飽和食鹽水(50毫升)洗凈。有機層用無水硫酸鈉脫水干燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得的殘渣用美卡朋德亞德硅膠(10克，巴里安公司制造)精制。通過己烷/乙酸乙酯(20∶1)溶出部獲得無色油狀的化合物114(8.9克，97％)。
化合物114的物理化學(xué)性狀分子量280EI-MS 280(M+)1H-NMR(重氯仿中)的化學(xué)位移值δ0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23-1.63(22H、m)、1.93(1H、t、J＝2.5Hz)、2.18(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、3.92(4H、s)試驗例1復(fù)制子分析為了定量HCV-RNA的復(fù)制數(shù)，構(gòu)筑了在HCV-RNA中導(dǎo)入源自螢火蟲的螢光素酶基因作為報道基因的構(gòu)造。依照Krieger等(J.Virol.754614)的方法在HCV基因的IRES(內(nèi)核糖核蛋白體入口(Internal RibosomeEntry Site))正下方以與新霉素(neomycin)耐性基因融合的形態(tài)導(dǎo)入了螢光素酶基因。在體外合成該RNA后，用電穿孔法(electroporation)導(dǎo)入Huh7細(xì)胞中，作為G418耐性純株(clone)進行分離。將螢火蟲—螢光素酶HCV復(fù)制子細(xì)胞(3-1)懸浮于含有5％牛胎兒血清(Hyclone cat.no.SH30071.03)的達(dá)貝克(ダルベツコ)MEM(Gibco cat.no.10569-010)中，在96洞盤播種5000細(xì)胞/洞，在5％二氧化碳、37℃的條件下培養(yǎng)一夜。約20小時后在每個洞加入10微升經(jīng)稀釋的試驗化合物，再培養(yǎng)3日。準(zhǔn)備2系統(tǒng)的分析盤，一為白色盤(white plate)，另一為透明盤(clearplate)，進行分析。培養(yǎng)完成后于穩(wěn)定螢光素酶檢測系統(tǒng)(Steady-GloLuciferase Assay System)(Promega cat.no.E2520)使用白色盤。即，每個洞加入試劑100微升，用吸液管混合3至4次，放置5分鐘后用1450MicroBeta TRILUX(WALLAC)測定發(fā)光。以未添加細(xì)胞的值作為背景值，從所有的值扣除，將未添加試驗化合物的值視為抑制0％，算出藥劑的IC50(抑制50％的濃度)。
試驗例2細(xì)胞毒性試驗在細(xì)胞毒性的測定中使用了細(xì)胞計數(shù)套劑-8(Cell countingkit-8)(同人堂目錄No.CK04)。也即，在透明盤中添加10微升的細(xì)胞計數(shù)套劑(cell counting kit)-8，于37℃保溫30至60分鐘。用96洞盤閱讀器測定波長450nm、對照波長630nm的吸光度。以未添加細(xì)胞的值作為背景值，從所有的值扣除，將未添加藥劑的值視為抑制0％，算出藥劑的CC50(抑制細(xì)胞50％的濃度)。
試驗例1及2的結(jié)果如下所示。


本發(fā)明的化合物具有非常強的抗HCV活性及HCV的增殖抑制效果，且體外的細(xì)胞毒性輕微，因此，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物作為抗HCV的預(yù)防/治療劑非常有用。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽的制造方法， 式中，A為-(CH2)n-，其中n為0至10的整數(shù)；B為-CH2-、-(C＝O)-、-CH(OH)、-CH(NH2)-或-C(＝NOR)-，其中R為氫原子、碳原子數(shù)為1至8的直鏈或支鏈狀烷基，所述烷基可被氨基取代，所述氨基可被碳原子數(shù)為1至4的直鏈或支鏈狀烷基一或二取代；D為-(CH2)m-R’，其中m為0至10的整數(shù)，R’為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、-OX基、或鹵素原子，其中X為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、環(huán)烷基或可被取代的芳基；E為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基；G為-(CH2)p-J，其中p為0至4的整數(shù)，J為氫原子、OH基、SH基、甲硫基、羧基、氨基甲酰基、氨基、胍基、直鏈或支鏈狀烷基、環(huán)烷基、直鏈或支鏈狀炔基、直鏈或支鏈狀烯基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基或可被取代的雜芳基；Q鍵為單鍵或雙鍵；R1、R2及R3可相同或不同，為羥基、可被碳原子數(shù)為1至4的直鏈或支鏈狀烷基一或二取代的氨基、-OL、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基，其中L為直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基，其中，使作為起始化合物的下式 式中，A、D及Q鍵如上所述，X及Y可相同或不同，為直鏈或支鏈狀烷基、或羧基的保護基，所示的化合物與下式 式中，E及G如上所述，Z為直鏈或支鏈狀烷基、或羧基的保護基，所示的α-氨基酸酯，在堿及偶合劑存在的條件下發(fā)生反應(yīng)，獲得下式 式中，A、D、E、G、Q鍵、X、Y及Z如上所述，所示的化合物，必要時通過使該化合物進行水解、還原、氨化或酰胺化、羥基亞氨化及/或酯轉(zhuǎn)換而獲得作為目標(biāo)的式(I)化合物。
2.一種下式所示化合物的制造方法， 式中，D及n如權(quán)利要求1中所述，M1及M2可相同或不同，為氧原子或硫原子，P及P’可相同或不同，為羥基保護基，其中，使下式 式中，P及P’如上所述，所示的化合物與下式所示的化合物進行反應(yīng)， 式中，D、n、M1及M2如上所述。
3.一種式(I)所示的化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽， 式中，A、B、D、E、G、Q鍵、R1、R2及R3如權(quán)利要求1中所述。
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽，其中，n為6，D為正庚基且p為1時，J為苯基、或者是3-吲哚基以外的基團，所述苯基的對位被-OW取代，其中W為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基。
5.如權(quán)利要求3所述的式(I)化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽，其中，n為6，D為正庚基且p為1時，J為苯基、或者是3-吲哚基以外的基團，所述苯基的對位被-OW取代，其中W為氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、直鏈或支鏈狀烯基、直鏈或支鏈狀炔基。
6.一種下式所示的化合物， 式中，P及P’可相同或不同，為羥基保護基。
7.一種下式所示的化合物， 式中，A、D、X及Y如權(quán)利要求1中所述。
8.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求3至5中任一項所述的式(I)化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療病毒感染癥。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，該病毒感染癥為由HCV引起的感染癥。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，該HCV引起的感染癥為C型肝炎、肝硬化、肝纖維化或肝癌。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供因具有高HCV復(fù)制抑制活性而可用于病毒感染癥、尤其是由HCV感染引起的肝臟疾病的預(yù)防及治療的化合物、其制造方法、可用于其制造的中間體化合物、含有這些化合物的藥物組合物。即，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物、其前體或制藥上所容許的它們的鹽類，式中，A為－(CH
文檔編號C07C235/00GK1819990SQ20048001964
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月9日
發(fā)明者須藤正幸, 佃拓夫, 增渕宮子, 川崎健一, 村田毅, 渡邊史郎, 福田弘志, 小宮山享, 早瀨忠克 申請人:中外制藥株式會社