專利名稱：用作jak3激酶抑制劑的咪唑并和噻唑并吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為JAK3激酶抑制劑的新的咪唑并和噻唑并吡啶化合物、其制備方法、中間體及包含其的藥物組合物。
詹納斯激酶3(Janus kinase3，JAK3)是蛋白激酶詹納斯家族的成員。盡管該家族的其它成員基本上在所有組織中都表達，然而JAK3的表達僅限于造血細胞。這與其在經(jīng)由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13及IL-15的受體的信號傳遞中的基本作用是一致的，該傳遞通過JAK3與這些多鏈?zhǔn)荏w共有的γ鏈的非共價結(jié)合而實現(xiàn)。這些細胞因子都有一項共有的功能參與淋巴細胞的分化及增殖過程。XSCID患者人群已被確認伴隨嚴(yán)重低水平的JAK3蛋白或共有γ鏈的遺傳缺陷，提示該免疫抑制源于JAK3信號通道被阻斷的原因。動物研究表明JAK3不僅在B及T淋巴細胞成熟過程中起關(guān)鍵作用，而且其也是維持T細胞功能的基本要素。已經(jīng)證明，經(jīng)由該新機制的免疫活性調(diào)節(jié)能證實用于治療T細胞增生疾病，如移植排斥及自身免疫疾病。
JAK3在肥大細胞中的作用已在基因敲除的小鼠中得到描述。因此，在JAK3缺乏的小鼠肥大細胞中，IgE/抗原誘導(dǎo)的脫粒及介質(zhì)(mediator)釋放有相當(dāng)大地降低。JAK3缺乏并不影響肥大細胞的體外增生，也已經(jīng)表明，在JAK3-/-及JAK3+/+肥大細胞中，IgE受體水平及介質(zhì)含量相同。因而，JAK3似乎是IgE刺激的肥大細胞產(chǎn)生完全反應(yīng)的必要條件。JAK3在肥大細胞活化中的作用已在鼠類中建立，然而，肥大細胞在AR-SCID患者中的作用仍沒有公開的數(shù)據(jù)。JAK3靶標(biāo)為肥大細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)提供了新的有效治療基礎(chǔ)。
迄今為止，已經(jīng)公開了許多JAK3抑制劑，其中有喹唑啉(Sudbeck，E.A.等Clinical Cancer Res.5(1999)1569-82，WO00/0202)以及吡咯并[2，3d]嘧啶(Blumenkopf，T.A.等WO99/65909)。
在本申請的化合物中，4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺類化合物已被申請用作JAK3抑制劑。此前，已有相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物先前被描述為激酶抑制劑，如WO00/18761及WO98/43960公開了取代的喹啉-3-腈衍生物。在一篇近期公開(Boschelli，D.H.等J.Med.Chem.44(2001)822-33)中，本發(fā)明的一個化合物被證明對蛋白酪氨酸激酶Src的活性不具有任何抑制作用。JAK3未在任何上述文獻實例中提及。
WO02/092571公開了一系列用于治療由JAK3介導(dǎo)的疾病的喹啉衍生物。
因此存在具有這種活性的其他化合物的需求，并因此本發(fā)明提供了式(I)的化合物 其中Y為NH、S或O；R1為苯基或包含1～3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)，各基團任選被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、S(O)nC1-C8烷基或基團-R2-(CH2)p-R3的基團取代；n為0、1或2；R2為化學(xué)鍵、NH、NC1-C8烷基、S或O；p為0-3；R3為NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫或C1-C8烷基，或R3為苯基環(huán)，包含1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7-員飽和的環(huán)，或包含1～3個選自氮、氧和硫雜原子的5-至7-員雜芳基，各基團任選被一或多個選自CONR4R5、NR4R5、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、S(O)nC1-C8烷基、羥基、CN、鹵素、NHCOC1-C8烷基、R2-(CH2)p-OH或嗎啉的基團取代；n為1～4；Ar為苯基，其任選被一或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷基(自身任選被一或多個羥基或氰基或氟原子取代)、CH2-R6；CH2O(CH2)nOC1-6烷基、C1-C8烷基-NR3-R4或C2-6烷基鏈，在鏈中任選包含NR7基團并任選被一或多個OH基團取代并任選以環(huán)烷基或苯基基團終止，所述的環(huán)烷基和苯基自身任選被一或多個羥基取代；R6為包含1或2個選自氮、氧和硫雜原子的5至7-員飽和的環(huán)、芳基或包含1～3個選自氮、氧和硫雜原子的5-至7-員雜芳基，各基團任選被一或多個選自羥基或羥基甲基的取代基取代；R7為氫或C1-6烷基；以及其可藥用鹽。
術(shù)語烷基，無論是單獨使用，或作為其他基團如烷氧基的部分，指任何直鏈的或支鏈的烷基。術(shù)語芳基包括苯基和萘基。本發(fā)明的化合物包括所有的立體異構(gòu)體、純凈的和混合的消旋體及其混合物。式(I)的化合物的互變體也構(gòu)成了本發(fā)明的一方面。
優(yōu)選地Y為NH或S。
優(yōu)選地R1為SCH3、SOCH3、O-Ph-CONH2、O(CH2)3-N(CH3)NH(CH2)3-嗎啉、O(CH2)2-嗎啉、OCH3、O(CH2)2-N(CH3)2、2-(3-氨基苯氧基)、4-甲氧基苯氧基、或吡啶基或苯基，任選被OH、N(CH3)2、OCH3、CN、氟、氯、S(O)2CH3、NHCOCH3、O(CH2)2OH、N(CH3)(CH2)2OH、嗎啉或O(CH2)2-OH取代。
當(dāng)R2為包含1或2個選自氮、氧和硫雜原子的5至7-員飽和的環(huán)的時候，合適的實例包括嗎啉、硫嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
當(dāng)R2為包含1～3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-員雜芳基，實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基和四唑基。
優(yōu)選地Ar為苯基，任選被這里的示例的那些取代基取代。特別優(yōu)選的取代基包括一或多個取代基，所述的取代基可相同或不同，并選自羥基甲基、乙基、[(2-羥基丙基)氨基]甲基、[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基、(1H-咪唑-1-基甲基)、[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基、3-(嗎啉-4-基甲基)、{[2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基、{[1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基、(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基、{[2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基、({2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基)氨基}甲基、{(2-羥基環(huán)己基)氨基}甲基、{(2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基、3-羥基哌啶-1-基甲基、{[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基、{[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基和{[2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}甲基。
取代基可存在Ar基團的任何合適的位置?？纱嬖诙嘤嘁粋€取代基，并且這些取代基可相同或不同。優(yōu)選一或兩個取代基。
本發(fā)明特別優(yōu)選化合物包括此處列舉的實例，包括游離堿形式及可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可形成可藥用溶劑合物及鹽類。式(I)化合物可與酸形成酸加成鹽，該酸為如常規(guī)可藥用酸，例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸及甲磺酸。
本發(fā)明也提供了一種治療和預(yù)防JAK3介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對哺乳動物施用上述定義的式(I)化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，所述的方法包括(a)對于式(I)化合物，其中Y為NH且Ar為被CH2NR3R4取代的苯基，將式(II)的化合物 其中R1如式(I)中所定義或其經(jīng)保護的衍生物且L為離去基，與式(III)的化合物反應(yīng)HNR3R4(III)其中R3和R4如式(I)中所定義或其經(jīng)保護的衍生物，或(b)對于式(I)的化合物，其中Y為NH，將式(IV)的化合物
其中Ar如式(I)中所定義或其經(jīng)保護的衍生物，與式(V)的化合物反應(yīng)R1-CHO(V)其中R1如式(I)中所定義或其經(jīng)保護的衍生物，或者(c)對于式(I)的化合物，其中Y為S且R1為基團-R2-(CH2)p-R3其中R2為O或NH，將式(VI)的化合物 其中Ar如式(I)中所定義或其經(jīng)保護的衍生物，R2為O或NH，且L為離去基，與式(VII)或(VIII)的化合物反應(yīng)R1-OH(VII)R1-NH2(VIII)其中R1如式(I)中所定義或其經(jīng)保護的衍生物并任選在上述任一方法之后●除去任何保護基團；●將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；●形成可藥用鹽。
式(I)的化合物可利用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。
化合物(II)和(III)的反應(yīng)可在DIPA存在下在溶劑如NMP中進行。優(yōu)選的離去基為鹵素，尤其是氯。式(II)的化合物可通過將式(IX)的化合物 其中R1如式(II)中定義與氯化試劑如SOCl2在二氯甲烷中反應(yīng)而制備得到。
式(IV)和(V)的化合物的反應(yīng)可在溶劑如DMF中在升高的溫度下例如在約120℃在氧化劑如FeCl3存在下進行。式(IV)的化合物可從式(X)的化合物制備得到 其中Ar如式(IV)中定義，利用鈀催化劑在質(zhì)子溶劑如甲醇中進行氫化。式(X)的化合物可從式(XI)的化合物經(jīng)氨處理制備得到 其中Ar如式(IV)中定義。式(XI)的化合物可從式(XII)的化合物通過與胺Ar-NH2反應(yīng)制備得到
其中Ar如式(IV)中定義在非質(zhì)子溶劑如DMF中在升高的溫度下進行。
化合物(VI)與(VII)或(VIII)的反應(yīng)可在合適的堿存在下在室溫或升高的溫度下進行。針對化合物(VI)的合適的離去基包括SO2Me和SOMe。
式(VI)的化合物可通過氧化相應(yīng)的硫化合物(XIII)制備得到 利用試劑如3-氯過苯甲酸得到亞砜或利用高錳酸鉀得到砜。
式(XIII)的化合物可從式(XIV)的化合物通過利用與胺Ar-NH2的反應(yīng)制備得到。
應(yīng)該意識到的是，一些官能團需要以標(biāo)準(zhǔn)的保護基團進行保護。例如，官能團的保護與脫保護在如下專著中述及‘Protective Groups in OrganicChemistry’，由J.W F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)以及‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，第3版，T.W.greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
JAK3介導(dǎo)的疾病包括炎癥、免疫性失調(diào)及支氣管肺病。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，包括對哺乳動物包括人類中的下述疾病或癥狀有效的適量的式I化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體，用于(a)治療或預(yù)防器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病及其并發(fā)癥、癌癥、哮喘、鼻炎、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺失調(diào)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、阿爾茨海默病、白血病及其它自身免疫性疾病或失調(diào)，或(b)抑制哺乳動物中蛋白酪氨酸激酶或JAK3。
本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及宿主抗移植物排斥或移植排斥。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，包括對哺乳動物包括人類中的下述疾病或癥狀有效的適量的式I化合物或其可藥用鹽，單用或組合T細胞免疫抑制劑或消炎藥，以及包括可藥用載體，用于(a)治療或預(yù)防器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病及其并發(fā)癥、癌癥、哮喘、鼻炎、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺病癥、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、阿爾茨海默病、白血病及其它自身免疫性疾病或病癥，或(b)抑制哺乳動物蛋白酪氨酸激酶或JAK3。
本發(fā)明也涉及一種方法，該方法包括對所述哺乳動物使用有效量的式I化合物或其可藥用鹽，用于抑制哺乳動物包括人類的蛋白酪氨酸激酶或JAK3。
本發(fā)明的另一方面提供了式(IA)化合物作為治療藥物的用途。
化合物的使用劑量依賴于相關(guān)適應(yīng)癥、年齡、體重、患者性別，可由醫(yī)師確定。劑量優(yōu)選0.1mg/kg～100mg/kg。
化合物可局部使用，例如對肺及呼吸道，以溶液、混懸劑、HFA氣霧劑或干粉制劑，例如在Turbuhaler吸入器使用的制劑進行給藥；或全身用藥，例如以片劑、丸劑、膠囊、糖漿劑、散劑或顆粒劑經(jīng)口服給藥；或經(jīng)腸胃外給藥，例如以無菌腸胃外給藥溶液或混懸劑的形式；或經(jīng)直腸給藥，如以栓劑的形式。
本發(fā)明化合物可以其本身或以藥物組合物進行給藥，所述組合物包括本發(fā)明化合物以及可藥用稀釋劑、佐劑或載體。特別優(yōu)選包括不會引起副作用(例如過敏反應(yīng)的物質(zhì))的組合物。
本發(fā)明化合物的干粉制劑或壓力HFA氣霧劑可經(jīng)口服或鼻吸入進行給藥。吸入制劑時，化合物應(yīng)精細分散，該精細分散化合物優(yōu)選顆粒半徑中值小于10μm，可借助分散劑懸于拋射劑中，所述分散劑例如C8-C20脂肪酸或其鹽，(如油酸)，膽酸鹽、磷脂、烷基糖化物、全氟化或聚乙氧基表面活性劑或其它可藥用分散劑。
本發(fā)明化合物也可借助干粉吸入器進行給藥。該吸入器可為單劑量或多劑量吸入器，也可為呼吸驅(qū)動的干粉吸入器。
將精細分散的化合物與載體物質(zhì)，如單糖、二糖或多糖、糖醇或其它多元醇混勻是一個可行方法。合適的載體為糖，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；及淀粉?；蛘?，精細分散的化合物可以其它化合物包衣。粉狀混合物也可經(jīng)分散于明膠硬膠囊中，每粒包含合適劑量的活性化合物。
將精細分散的粉末制成微球，在吸入過程中崩解是另一種可行方法。這種微球化的粉末可填充入多劑量吸入器的儲藥腔，例如，Turbuhaler吸入器，其劑量單位計量患者吸入的合適劑量。使用該系統(tǒng)，可將有效化合物自身或連同載體物質(zhì)送入患者體內(nèi)。
至于口服給藥，有效化合物可與佐劑或載體，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，然后壓成片劑。片劑若需包衣，如上述制備的片芯，可用濃糖溶液包衣，該溶液可包括如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等?；蛘咂瑒┛梢匀苡谝讚]發(fā)有機溶劑中的合適聚合物進行包衣。
至于軟明膠膠囊的制備，化合物可與如植物油或聚乙二醇進行混合。硬明膠膠囊可包含使用上述任何一種片劑賦形劑的化合物顆粒。藥物的液體或半固體制劑也可填充入硬明膠膠囊中。
口服液體制劑可為糖漿劑或混懸劑形式，例如包含化合物以及保持糖及乙醇、水、甘油及丙二醇混合物平衡的溶液。該類液體制劑任選包括著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或用作增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域已知的其它賦形劑。
本發(fā)明化合物也與治療上述疾病的其它化合物進行聯(lián)合給藥。
此處使用的術(shù)語‘醫(yī)療’應(yīng)包括可在人或其它哺乳動物的體內(nèi)或體外進行的預(yù)防、診斷以及治療方案。
藥物組合物可以溶液、懸浮液、七氟烷烴氣霧劑以及干粉制劑經(jīng)局部給藥(例如對肺和/或氣道或?qū)ζつw)，或全身性地給藥，例如，以片劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒的形式經(jīng)口服給藥，或以溶液或懸浮液的形式經(jīng)腸胃外途徑給藥，或經(jīng)皮下給藥或以栓劑經(jīng)直腸給藥或透皮給藥。優(yōu)選地本發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合療法，其中本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或包含式(1)的化合物的藥物組合物或制劑可與用于治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松中任何一種的治療和/或藥物同時或依次地給藥。
特別是，為了治療炎性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、COPD、哮喘、過敏性鼻炎，本發(fā)明化合物可與諸如下述的藥劑聯(lián)合TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(如Remicade、CDP-870和D2E7以及TNF受體免疫球蛋白分子(如Enbrel)非甾體抗炎劑，非選擇性COX)-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸酯類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；低劑量的甲氨喋呤、來氟米特(lefunomide)；環(huán)索奈德；羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或其它腸胃外或口服金制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下藥劑的組合白細胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄白通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃類化合物如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAYx1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與白細胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的組合，該受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮類化合物如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亞胺酰胺類如BIIL284/260；和例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與PDE4抑制劑包括同工型PDE4D抑制劑的聯(lián)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與抗組胺H2受體拮抗劑的聯(lián)用，如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與胃保護H2受體拮抗劑的聯(lián)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與α-1/α-2腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥的組合，所述藥劑例如是環(huán)己丙甲胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥物的組合，所述抗膽堿能藥物如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與β1-β4腎上腺素受體激動劑的組合，所述β-腎上腺素受體激動劑例如間羥異丙腎上腺素、異丙(去甲)腎上腺素、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特羅、叔丁喘寧、間羥異丙腎上腺素、雙甲苯喘定甲磺酸鹽、和吡布特羅，或甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿、色甘酸鈉或毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與胰島素樣生長因子I(IGF-1)模擬物的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與具有下降的全身副作用的吸入的糖皮質(zhì)激素，如強的松、強的松龍、氟尼縮松、曲安縮松、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，包括如脫氧土霉素的組合，該基質(zhì)金屬蛋白酶是間質(zhì)溶解素、膠原蛋白酶，和明膠酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、間質(zhì)溶解素-1(MMP-3)、間質(zhì)溶解素-2(MMP-10)、和間質(zhì)溶解素-3(MMP-11)和MMP-9及MMP-12。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與諸如下述的趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的組合CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11的拮抗劑(針對C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑(針對C-X-C家族)和CX3CR1的拮抗劑(針對C-X3-C家族)。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物與抗病毒用藥如奈非那韋、AZT、阿昔洛維以及泛西洛維，以及防腐化合物如Valant聯(lián)合用藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與心血管藥物如鈣通道阻滯劑、降脂藥物如他汀類、貝特類、β-腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑；以及血小板聚集抑制劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與CNS藥物如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森癥藥(如塞利吉林、L-多巴、羅平尼咯、普拉克索、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭、comP抑制劑如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺重吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑)、和抗阿耳茨海默癥藥如多奈哌齊、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下藥物的組合(i)纖維蛋白溶酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)黏附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)cathepsins，(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥物如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌醇；(xii)排尿酸劑如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素軟膏；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)彈性酶抑制劑如UT-77和ZD-0892；(xxii)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘發(fā)性一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑或(xxiii)TH2細胞表達的化學(xué)引誘物受體-類似分子(如CRTH2拮抗劑)。
本發(fā)明的化合物也可與骨質(zhì)疏松癥藥物，如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制劑如FK-506、雷怕霉素、環(huán)孢霉素A、硫唑嘌呤以及甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。
本發(fā)明的化合物也可與用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有的治療劑聯(lián)合用藥?？梢月?lián)合用藥的合適的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)的非甾體消炎藥(下文中為NSAID′s)如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林；COX-2抑制劑例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考昔、鎮(zhèn)痛藥以及關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥如皮質(zhì)激素和透明質(zhì)酸類如海爾根以及synvisc和P2X7受體拮抗劑。
本發(fā)明化合物還可以與現(xiàn)有的治療癌癥的藥物組合使用。用于組合的合適藥物包括(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(如順鉑、碳鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(如Taxol)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)藥(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那司提；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑、例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的那些化合物)和以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管他丁)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法，包括例如替換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加病人對化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和(ix)免疫治療方法，包括例如在體外和體內(nèi)增加病人腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞如轉(zhuǎn)染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用轉(zhuǎn)染了細胞因子的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
下述實施例舉例說明本發(fā)明。
通用方法除非另有說明，所有反應(yīng)均在干燥器皿、氬保護氛圍及室溫進行。所有溶劑及試劑皆使用原裝。Merck Silica 60(0.040-0.063mm)用于制備性硅膠層析。Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)及10ml/分鐘流速的乙腈/水混合物用于制備性HPLC。反應(yīng)通過分析性HPLC在254nm下監(jiān)測，使用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)以及5-100％梯度的乙腈水溶液(含0.1％的三氟乙酸)，其流速為1ml/分鐘。溶劑的蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓、最高溫度為40℃下進行。產(chǎn)品在40℃下減壓干燥。
1HNNMR數(shù)據(jù)在Varian InOva-400或Unity-500+儀器上記錄。氯仿-d(δH7.27ppm)，以及二甲基亞砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中央溶劑峰作為內(nèi)部參考。低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)用裝配有APCI離子化室的HewlettPackard 1100LC-MS系統(tǒng)得到。
Merck gel 60(0.040-0.063mm)用于制備性硅膠層析。Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzonobel)及10ml/分鐘流速的乙腈/水混合物用于制備性HPLC。反應(yīng)通過分析性HPLC在254nm下監(jiān)測，使用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)以及5-100％梯度的乙腈水溶液(含0.1％的三氟乙酸)，其流速為1ml/分鐘。溶劑的蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓、最高溫度為40℃下進行。產(chǎn)品在40℃下減壓干燥。
噻唑并吡啶實施例17-[(2-乙基苯基)氨基]-2-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺1a)7-羥基-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-羧酸標(biāo)題化合物根據(jù)D.C.Leysen；A.Haemers；W.Bollaert，J.HeterocyclicChem.1984，21，401中描述的步驟進行合成。
1b)7-氯-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺向細微研磨的1a(3.70g，15.3mmol)在亞硫酰氯(100mL)中的懸浮液中加入一滴DMF。將懸浮液在50℃攪拌4小時。蒸發(fā)亞硫酰氯。加入甲苯。攪拌一小段時間后蒸發(fā)甲苯。將丙酮(125mL)加入至粗制的殘留物中形成懸浮液，將其攪拌并冷卻至0C。加入冷的氫氧化銨(25％，20mL，306mmol)并將反應(yīng)攪拌1小時并在冰箱中放置過夜。濾出沉淀并用水洗滌兩次并在70℃真空干燥過夜。
產(chǎn)量2.86g(72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(s，1H)，2.85(s，3H)。
APCI-MS m/z259.9[MH+].
1c)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺向1b(2.00g，7.7mmol)和2-乙基苯胺(2.9mL，23.1mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中加入BF3.OEt2(0.95mL，7.7mmol)。將溶液室溫在110℃攪拌過夜。冷卻后，將反應(yīng)傾入到冰水和EtOAc中。加入碳酸鈉(5％)以得到堿性溶液。將有機相分離并將水相用EtOAc萃取兩次。將合并的有機相用三份水和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥并經(jīng)快速層析(甲苯∶EtOAc 1∶1)純化。
產(chǎn)量1.98g，5.75mmol(75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.67(s，1H)，8.31(s，1H)，7.70(s，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.09-7.07(m，1H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)。
APCI-MS m/z345.2[MH+].
1d)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(甲基亞磺?；?[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺將1c(1.00g，2.91mmol)在二氯甲烷(15mL)中攪拌的懸浮液冷卻至-15℃。分批加入3-氯過苯甲酸(680mg，3.05mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝夭⒂昧虼蛩徕c(5％)中止。分離有機相，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。將產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(EtOAc作為洗脫劑)。
產(chǎn)量910mg，2.52mmol(87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，8.84(s，1H)，8.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.14-7.10(m，2H)，2.70(s，3H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)。
APCI-MS M/Z361.1[MH+].
1e)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(甲基磺酰基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺將化合物1d(600mg，1.74mmol)溶解在HOAc(16mL)中。將溶液在冰浴上冷卻。將溶液開始冷凍的時候，緩慢加入高錳酸鉀(560mg，3.52mmol)的水溶液(12mL)。20分鐘后，完成加入。繼續(xù)攪拌30分鐘。加入飽和的亞硫酸氫鈉(2.0mL)。形成沉淀。將懸浮液離心并收集上清液并用氯仿萃取。分離有機層，用碳酸氫鈉(5％)和鹽水洗滌兩次，并在硫酸鎂上干燥。將產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(甲苯∶EtOAc 4∶6)。
產(chǎn)量101mg(15％)。
APCI-MS m/z377.2[MH+].
1f)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺將1e(20mg，0.052mmol)放置在干燥的反應(yīng)燒瓶中。加入甲醇鈉(0.35M的甲醇溶液，0.16mL，560μmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌2小時并且然后加入水終止。將混合物用氯仿萃取。分離有機層并用水洗滌兩次并在硫酸鎂上干燥。將產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(甲苯∶EtOAc 1∶1)。
產(chǎn)量10mg(59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.62(s，1H)，8.28(s，1H)，7.67(s，1H)，7.23(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，7.12(qd，J＝7.3，5.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.59(q，J＝7.8Hz，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。
APCI-MS m/z329.2[MH+].
實施例27-[(2-甲基苯基)氨基]-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物按照類似方式的制備，將1c(100mg，0.38mmol)、2-甲基苯胺(0.123mL，1.15mmol)和三氟化硼乙醚合物(0.047mL，0.38mmol)在DMSO(2mL)中反應(yīng)。將產(chǎn)物經(jīng)prep-HPLC快速層析純化。
產(chǎn)量17mg，0.038mmol(10％)。
APCI-MS m/z331.2[MH+]實施例37-([3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基)-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物按照類似方式的制備，將1c(100mg，0.38mmol)、3-(羥基甲基)-2-甲基苯胺(158mg，1.15mmol)和三氟化硼乙醚合物(0.047mL，0.38mmol)在DMSO(2mL)中反應(yīng)。將產(chǎn)物經(jīng)prep-HPLC快速層析純化。
產(chǎn)量53mg，0.11mmol(29％)。
APCI-MS m/z361.2[MH+]實施例4-7按照類似于1f的方式進行制備。
實施例42-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺APCI-MS m/z386.2[MH+].
實施例52-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺APCI-MS m/z400.2[MH+].
實施例67-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺APCI-MS m/z428.2[MH+].
實施例77-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺APCI-MS m/z441.2[MH+].
實施例8-10按照類似于1f的方式進行制備，利用1d作為反應(yīng)物并在輕微升高的溫度下(50℃)。
實施例82-[4-(氨基羰基)苯氧基]-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4b]吡啶-6-甲酰胺APCI-MS m/z434.1[MH+].
實施例92-(3-氨基苯氧基)-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)APCI-MS m/z406.1[MH+].
實施例107-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯氧基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽APCI-MS m/z421.1[MH+].
咪唑并吡啶實施例17-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)1a)4，6-二氯-5硝基煙酸甲基酯標(biāo)題化合物按照類似于J.P.Sanchez和R.D.Gogliottias，J.Heterocyclic Chem.1993，30，855-859的方案進行制備。
1b)6-氯-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-5-硝基煙酸甲基酯將4，6-二氯-5-硝基煙酸甲基酯(603mg，2.40mmol)、2-乙基-3-羥基甲基-苯胺(363mg，2,40mmol，1.0當(dāng)量)和乙基(二異丙基)胺(373mg，490μL，288mmol，1.2當(dāng)量)的溶液在50℃攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥得到粗產(chǎn)物。在硅膠上層析[甲基(叔丁基)醚/庚烷＝4∶1]后，得到466mg為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.85(s，1H)，7.39(d，J7.1Hz，1H)，7.14(t，J7.9Hz，1H)，6.97(d，J7.7Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.00(s，3H)，2.75(q，J7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.7Hz，3H)。
1c)6-氨基-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-5-硝基煙酸胺將反應(yīng)在帶有玻璃入口的密封管中進行。將化合物1b(436mg，1.19mmol)放置在反應(yīng)容器中并在-78℃壓入液氨。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后，將混合物溫?zé)嶂?0℃保持8小時。然后將反應(yīng)容器冷卻至-78℃，開封并將氨蒸發(fā)。將粗品在硅膠(EtOAc/Aceton＝9∶1)上過濾得到239mg(61％)為黃色固體的純凈標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.49(s，1H)，8.10(s，1H)，7.49(s，1H)，7.39(s，2H)，7.13(d，J7.0Hz，1H)，6.98(t，J7.8Hz，1H)，6.69(d，J7.3Hz，1H)，5.14(t，J5.5Hz，1H)，4.54(d，J5.5Hz，2H)，2.64(q，J7.5Hz，2H)，1.14(t，J73Hz，3H)。
1d)5，6-二氨基-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}硝基煙酸胺將化合物1c(2.22g，6.71mmol)溶解在甲醇(40ml)中并加入鈀(10％在焦炭上，450mg)。將混合物在氫氣氣氛下在正常壓力下室溫攪拌過夜。在celite上過濾并蒸發(fā)溶劑以幾乎定量的產(chǎn)率得到無色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，7.14(s，1H)，6.98(t，J7.7Hz，1H)，6.92(d，J6.7Hz，1H)，6.16(d，J7.4Hz，1H)，5.90(s，2H)，5.03(t，J5.1Hz，1H)，4.53(d，J4.9Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(t，J7.4Hz，3H)。
APCI-MSm/z 302.2[MH+].
1e)7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)將化合物1d(18mg，59.0μmol)、苯甲醛(7mg，6.6μL，66.0μmol，1.1當(dāng)量)和催化量的p-甲苯磺酸單水合物在DMF(400μL)中的溶液在120℃攪拌1小時。冷卻后，將混合物用乙腈(2.5mL)和水(2mL)稀釋并進行反相HPLC。凍干后，得到8mg(27％)的白色粉末的標(biāo)題化合物相應(yīng)的三氟乙酸鹽。NMR用中和的產(chǎn)物進行記錄。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，11.13(s，1H)，8.59(s，1H)，8.10(s.1H)，7.40(m，3H)，7.67(m，1H)，7.40(m，3H)，7.18(m，2H)，7.09(t，J7.4Hz，1H)，5.10(t，J5.0Hz，1H)，4.58(d，J4.7Hz)，2.72(q，J7.3Hz，2H)，1.15(t，J7.2Hz，3H)。
APCI-MSm/z 388.1[MH+].
實施例2-26標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1的步驟進行制備。在一些情形下，用FeCl3代替p-甲苯磺酸用于催化步驟1e的反應(yīng)。
7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)
7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(3-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽2-(3，4-二羥基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)2-(3-氰基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽2-(4-氰基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)2-(3，4-二氟苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽2-(3-氯-4-羥基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(1H-咪唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽2-[4-(乙酰基氨基)苯基]-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)(鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽2-[4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺實施例277-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺將實施例26在二氯甲烷中的懸浮液用亞硫酰氯在室溫下處理得到相應(yīng)的氯化物。真空蒸發(fā)揮發(fā)性成分，并將殘留物溶解在NMP中。然后將氯化物(0.1M)用1.5當(dāng)量的1-氨基-丙-2-醇(0.2M的NMP溶液)和3當(dāng)量的DIPEA(0.2M的NMP溶液)處理并在120℃加熱12小時得到良好產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例28-93標(biāo)題化合物按照實施例26的類似方式進行制備實施例28-937-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-{[3-({[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
7-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸鹽7-{[3-({[(1S)-12-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺藥理數(shù)據(jù)JAK3 HTRF測定JAK3激酶測定采用融合蛋白(Jak3激酶結(jié)構(gòu)域融合入谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶，GST)進行；該融合蛋白在E.Coli中與GroEL/S共表達，并在谷胱甘肽瓊脂糖凝膠進行親合色譜純化。將酶在10mM tris-鹽酸、150mM NaCl、5％甘露醇、2mM 2-巰基乙醇及30％甘油中稀釋。激酶反應(yīng)中的底物為生物素化的JAK3自身磷酸化位點肽段(biotin-LPDKDYYVVREPG)，濃度為2μM。測定條件如下室溫下，JAK3、化合物及底物在25mM Trizma堿、5mMMgCl2、5mM MnCl2、0.05％triton X-100及2μM ATP中孵育45分鐘。反應(yīng)容積為20μM。加入終濃度為100μM的EDTA終止溶液。最后，加入在50mMHepes，0.5m KF及0.1％bSA中的0.065mg/ml PT66-K及10.42μM SA-XL665。孵化60分鐘后，用Discovery儀器讀板。
實施例的化合物的IC50低于25μM。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中Y為NH、S或O；R1為苯基或包含1～3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)，各基團任選被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、S(O)nC1-C8烷基或基團-R2-(CH2)p-R3的基團取代；n為0、1或2；R2為化學(xué)鍵、NH、NC1-C8烷基、S或O；p為0-3；R3為NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫或C1-C8烷基，或R3為苯基環(huán)，包含1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7-員飽和的環(huán)，或包含1～3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-員雜芳基，各基團任選被一或多個選自CONR4R5、NR4R5、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、S(O)nC1-C8烷基、羥基、CN、鹵素、NHCOC1-C8烷基、R2-(CH2)p-OH或嗎啉的基團取代；n為1～4；Ar為苯基，其任選被一或多個選自下列的基團取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷基(自身任選被一或多個羥基或氰基或氟原子取代)、CH2-R6；CH2O(CH2)nOC1-6烷基、C1-C8烷基-NR3-R4或C2-6烷基鏈，在鏈中任選包含NR7基團并任選被一或多個OH基團取代并任選以環(huán)烷基或苯基基團終止，所述的環(huán)烷基和苯基自身任選被一或多個羥基取代；R6為包含1或2個選自氮、氧和硫雜原子的5至7-員飽和的環(huán)、芳基或包含1～3個選自氮、氧和硫雜原子的5-至7-員雜芳基，各基團任選被一或多個選自羥基或羥基甲基的取代基取代；R7為氫或C1-6烷基；以及其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是NH或S。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為吡啶基或苯基，任選被SCH3、SOCH3、O-Ph-CONH2、NH(CH2)3-嗎啉、O(CH2)3-N(CH3)2、O(CH2)2-嗎啉、OCH3、O(CH2)2-N(CH3)2、2-(3-氨基苯氧基)、4-甲氧基苯氧基、OH、N(CH3)2、OCH3、CN、氟、氯、S(O)2CH3、NHCOCH3、O(CH2)2OH、N(CH3)(CH2)2OH、嗎啉或O(CH2)2-OH取代。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar被選自下列的基團取代羥基甲基、乙基、[(2-羥基丙基)氨基]甲基、[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基、(1H-咪唑-1-基甲基)、[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基、3-(嗎啉-4-基甲基)、{[2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基、{[1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基、(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基、{[2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基、({2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基)氨基}甲基、{(2-羥基環(huán)己基)氨基}甲基、{(2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基、3-羥基哌啶-1-基甲基、{[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基、{[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基，或{[2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其為7-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(甲基亞磺?；?[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺2-[4-(氨基羰基)苯氧基]-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-甲基苯基)氨基]-2-(甲硫基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺2-(3-氨基苯氧基)-7-[(2-乙基苯基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯氧基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(3-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-(3，4-二羥基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-(3-氰基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-(4-氰基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-(3，4-二氟苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-(3-氯-4-羥基苯基)-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(1H-咪唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯基]-7-[(2-乙基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺2-[4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑開[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺)7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-(4-嗎啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[3-({[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺)7-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)氨基]-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-({2-乙基-3-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺7-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺或其可藥用鹽。
6.用于治療的權(quán)利要求1～5中任一項定義的式(I)的化合物。
7.一種藥物組合物，包括式(I)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體。
8.一種治療JAK3介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述的方法包括對需要所述治療的病人給藥權(quán)利要求1～5中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的疾病或病癥為哮喘、宿主抗移植物排斥/移植或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
10.一種制備式(I)的化合物的方法，所述的方法包括(a)對于式(I)的化合物，其中Y為NH且Ar為被CH2NR3R4取代的苯基，將式(II)的化合物 其中R1如式(I)中定義或為其保護的衍生物且L為離去基，與式(III)的化合物反應(yīng)HNR3R4(III)其中R3和R4如式(I)中所定義或為其經(jīng)保護的衍生物，或(b)對于式(I)的化合物，其中Y為NH，將式(IV)的化合物 其中Ar如式(I)中所定義或為其經(jīng)保護的衍生物，與式(V)的化合物反應(yīng)R1-CHO (V)其中R1如式(I)中所定義或為其經(jīng)保護的衍生物，或(c)對于式(I)的化合物，其中Y為S且R1為基團-R2-(CH2)p-R3，其中R2為O或NH，將式(VI)的化合物 其中Ar如式(I)中所定義或為其經(jīng)保護的衍生物，R2為O或NH，且L為離去基，與式(VII)或(VIII)的化合物反應(yīng)R1-OH(VII)R1-NH2(VIII)其中R1如式(I)中所定義，或為其經(jīng)保護的衍生物及任選在上述任一方法之后●除去任何保護基團；●將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；●形成可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及為激酶抑制劑的新穎的咪唑并和噻唑并吡啶化合物，其制備方法、中間體以及包括所述化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D498/04GK1784402SQ200480012617
公開日2006年6月7日 申請日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月9日
發(fā)明者馬丁·亨默林, 托馬斯·克林斯泰特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司