專利名稱：：異喹啉衍生物及其使用方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及異喹啉衍生物；包括有效量的異喹啉衍生物的組合物；和包括給藥有效量的異喹啉衍生物用于治療或防止炎性疾病或再灌注疾病的方法。2.
背景技術：
炎性疾病如關節(jié)炎、結腸炎、和自身免疫糖尿病，典型地表現(xiàn)為與再灌注疾病如中風和心臟病發(fā)作有關的病癥不同的病癥，并且可臨床上表現(xiàn)為不同實體。然而，在這兩種類型的病癥之間可能有共同的基礎機理。具體地，炎性疾病和再灌注疾病可誘導前炎癥細胞因子和趨化因子合成，它們又可引起細胞毒性自由基如一氧化氮和超氧化物的產生。NO和超氧化物可反應形成過氧亞硝酸基陰離子(ONOO-)(Szaboetal.，Shock679-88，1996)。在炎性疾病和再灌注疾病中觀察到的ONOO-誘導的細胞壞死涉及核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)的活化。PARS的活化被認為是炎癥和再灌注疾病中細胞介導死亡中的重要步驟(Szaboetal.，TrendsPharmacol.Sci.19287-98，1998)。在現(xiàn)有技術中已經描述了多種PARS抑制劑。參見例如Banasiketal.，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992；和Banasiketal.，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhangetal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；Whiteetal.，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffinetal.，J.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwinetal.，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999；和Sorianoetat.，NatureMedicine，7108-113，2001。與PARS抑制劑的給藥有關的副作用已經在Milanetal.，Science，223589-591，1984中討論。在現(xiàn)有技術中已經討論過異喹啉化合物。例如，在Cushmanetal.，J.Med.Chem.，433688-3698，2300和Cushmanetal.，J.Med.Chem.42446-57，1999中報到了細胞毒性的非喜樹堿拓撲異構酶I抑制劑；茚并[1，2-c]異喹啉在Cushmanetal.，WO00/21537中報導作為抗腫瘤劑；在Hrbataetal.，WO93/05023中報導作為腫瘤抑制劑。已經報導了異喹啉化合物的合成。例如參見Wawzoneketal.，Org.Prep.Proc.Int.，14163-8，1982；Wawzoneketal.，Can.J.Chem.，592833，1981；Andoietal.，Bull.Chem.Soc.Japan，471014-17，1974；Dusemundetal.，Arch.Pharm(Weinlheim，Ger.)，317381-2，1984；和Laletal.，IndianJ.Chem.，Sect.B，38B33-39，1999。然而，本領域中仍然需要可用于治療或預防炎性疾病或再灌注疾病的化合物。第2節(jié)中對任何參考文獻的引用不是對該參考文獻作為現(xiàn)有技術的認可。3.
發(fā)明內容本發(fā)明部分地基于對新型取代四環(huán)苯甲酰胺衍生物及其在治療或預防炎癥、細胞死亡和治療休克和再灌注疾病中表現(xiàn)出的作用的發(fā)現(xiàn)。因此，一方面，本發(fā)明包括如以下發(fā)明詳述一節(jié)中所述的式I、式la、式Ib、式II、式III、式13、式22、式37或式40的化合物或其可藥用鹽或水合物(“異喹啉衍生物”)。本發(fā)明還提供治療或預防主體的炎性疾病或再灌注疾病的方法，該方法包括對需要這種治療或預防的主體給藥有效量的異喹啉衍生物。另一方面，本發(fā)明還包括制備式Ia、式Ib、式II、式III、式13、式22、或式40的異喹啉衍生物的方法。異喹啉衍生物可用于治療或預防多種狀況和疾病，包括但不限于炎性疾病或再灌注疾病。(I，Ia和Ib)本發(fā)明還包括藥學組合物，其包括有效量的異喹啉衍生物和可藥用鹽載體。組合物用于治療或預防炎性疾病或再灌注疾病。本發(fā)明包括當作為可藥用鹽前藥、水合鹽如可藥用鹽、或其混合物提供的異喹啉衍生物。在以下的說明書中詳述本發(fā)明。雖然可使用類似或等價于本文中所述的那些的任何方法和材料實踐或試驗本發(fā)明，現(xiàn)在只描述示例性的方法和材料。說明書和權利要求可以使本發(fā)明的其它特點、目的和優(yōu)點變得顯而易見。在說明書和附加的權利要求中，除非上下文明顯地限定，單數形成還包括復數形成。除非另外定義，本文中使用的所有技術和科學名詞都具有本發(fā)明所屬領域技術人員通常理解的相同的意思。本說明書中引用的所有的專利和公開都被并入本文作為參考。4.發(fā)明詳述本發(fā)明提供以下所述式I、式la、式Ib、式II、式III、式13、式37和式40的異喹啉衍生物及其可藥用鹽和水合物其中R5為NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-烷基雜環(huán)，n為0-5的整數；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成雜環(huán)胺；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1，Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個或多個取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個或多個取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個實施方案中，X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n為0-5的整數。在另一個實施方案中，B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基中的一個或多個取代。在另一個實施方案中，R1-R4為氫。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。本發(fā)明還涉及式(Ia)的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R5為NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-烷基雜環(huán)，n為0-5的整數；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基、或N、R11和R12一起形成雜環(huán)胺；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個或多個取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個或多個取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個實施方案中，X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n為0-5的整數。在另一個實施方案中，B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基中的一個或多個取代。在另一個實施方案中，R1-R4為氫。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。在一個實施方案中，A為-SO2-。在其它說明性實施方案中，式Ia化合物中的R5和X如下所述<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="625">R5XNH-C(O)-NH-CH2-NH-CH(鹵代)-NH-CH(OH)(CH2)n-NH-CH(亞芳基)(OH)-NH-O-NH-NH-NH-S-NH-CH(NR11R12)-NH-N(SO2Y)-S-C(O)-S-CH2-S-CH(鹵代)-S-CH(OH)(CH2)n-S-CH(亞芳基)(OH)-S-O-S-NH-S-S-S-CH(NR11R12)-S-N(SO2Y)-</table></tables>本發(fā)明還涉及式Ib的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-烷基雜環(huán)，n為0-5的整數；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成雜環(huán)胺；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；和R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個或多個取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個或多個取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個實施方案中，X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n為0-5的整數。在另一個實施方案中，X為-N(SO2Y)-。在另一個實施方案中，B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基中的一個或多個取代。在另一個實施方案中，R1-R4為氫。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。在一個實施方案中，A為-SO2-或-SO2NH2-。在另一個實施方案中，R5為NH。在另一個實施方案中，R5為S。在另一個實施方案中，R5為O。在其它說明性實施方案中，式Ib的化合物中的R5和X如下所述示例性的式Ib的化合物如下所述及其可藥用鹽和水合物。另外的示例性的式Ib的化合物如下所述及其可藥用鹽和水合物。本發(fā)明還涉及式II的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R6為-H或C1-C4烷基；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；其中R1、R4和R10中至少一個不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個或多個取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個或多個取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個實施方案中，B為雜環(huán)胺。在另一個實施方案中，B為芳基烷基。在另一個實施方案中，R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。本發(fā)明還涉及式III的化合物及其可藥用鹽和水合物其中X為-CH2-或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵代、-烷基鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C3烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；和B為-C1-C3烷基、-NZ1Z2、-雜環(huán)或-烷基氨基，各自未被取代或被-鏈烷醇、-烷基氨基、-氨基烷基、-氨基二烷基或-雜環(huán)中的一個或多個取代，各自未被取代或被-C1-C10烷基或-鏈烷醇取代；和Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，其未被取代或被-羥基或-NZ3Z4中的一個或多個取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C3烷基，其未被取代或被-羥基或-NH2中的一個或多個取代；或N、Z3和Z4一起為雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個實施方案中，-X-為-CH2-。在另一個實施方案中，-X-為-O-。在一個實施方案中，R8為氫和R9為-A-B。在另一個實施方案中，R8為-A-B和R9為氫。在一個實施方案中，或者R8為氫和R9為-A-B，或者R8為-A-B和R9為氫。在一個實施方案中，R3、R8和R9為氫和R2為-A-B，其中A為-NHC(O)-。在另一個實施方案中，R2、R8和R9為氫和R3為-A-B，其中A為-NHC(O)-。在另一個實施方案中，R2、R3和R8為氫和R9為-A-B，其中A為-SO2-或-SO2NH-。在另一個實施方案中，R2、R3、R8和R9中至少一個不為氫。本發(fā)明還涉及式13的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；A為SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個或多個取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個或多個取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個實施方案中，R9為-A-B，其中-A-為-SO2-或-SO2NH-。在另一個實施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個實施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。本發(fā)明還涉及式22的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1-R4和R7-R10如上述式13中定義。在一個實施方案中，R9為-A-B，其中-A-為-SO2-或-SO2NH-。在另一個實施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。本發(fā)明另外還涉及式37的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1-R4和R7-R10如上述式13中定義。在一個實施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。本發(fā)明另外還涉及式40的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1-R4和R7-R10如上述式13中定義。在一個實施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個不為氫。4.1定義以下定義用于異喹啉衍生物中“C1-C3烷基”是指包含1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C3烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基和異丙基?！癈1-C4烷基”是指包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C4烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基?！癈1-C5烷基”是指包含1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C5烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基和新戊基?！癈1-C8烷基”是指包含1-8個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C8烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基和異辛基?！癈1-C9烷基”是指包含1-9個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C9烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基和異壬基?！癈1-C10烷基”是指包含1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C10烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基、異壬基和異癸基?！癈2-C10烯基”是指包含2-10個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10烯基的例子包括但不限于乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、異戊烯、1-己烯、2-己烯、、3-己烯、異己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯、1-壬烯、2-壬烯、3-壬烯、4-壬烯、1-癸烯、2-癸烯、3-癸烯、4-癸烯和5-癸烯?！癈2-C10炔基”是指包含2-10個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10炔基的例子包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、異丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、異戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、異己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔、4-辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4-癸炔和5-癸炔?！癈1-C4亞烷基”是指其中C1-C4烷基的氫原子之一被鍵代替的C1-C4烷基。C1-C4亞烷基的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-?！癈1-C5亞烷基”是指其中C1-C5烷基的氫原子之一被鍵代替的C1-C5烷基。C1-C5亞烷基的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-?！巴榛u代”是指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基中氫原子的一個或多個被-F、-Cl、-Br或-I代替。烷基鹵代的示例性例子包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)?！巴榛被笔侵溉缟隙x的C1-C4烷基，其中C1-C4烷基中氫原子的一個或多個被-NH2代替。烷基氨基的示例性例子包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2NH2)?！鞍被榛笔侵?NH基團，所述基團的氮原子連接于如上定義的C1-C4烷基。氨基烷基的示例性例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3和-NH-C(CH3)3。“氨基二烷基”是指連接于兩個如上定義的C1-C4烷基的氮原子。氨基二烷基的示例性例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2和-N(C(CH3)3)(CH3)?！胺蓟笔侵副交蜻拎せ?。芳基的例子包括但不限于苯基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。芳基可未被取代或被一個或多個以下基團取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基、或-NO2?！胺蓟榛笔侵溉缟隙x的芳基，其中芳基的氫原子之一已經被如上定義的C1-C5烷基代替。芳基烷基的示例性例子包括但不限于2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。“芳基酰胺基”是指如上定義的芳基，其中芳基的氫原子之一已經被一個或多個-C(O)NH2基團代替。芳基酰胺基的示例性例子包括但不限于2-(H2N(O)C)-苯基、3-(H2N(O)C)-苯基、4-(H2N(O)C)-苯基、2-(H2N(O)C)-吡啶基、3-(H2N(O)C)-吡啶基和4-(H2N(O)C)-吡啶基。“烷基雜環(huán)”是指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經被雜環(huán)代替。烷基雜環(huán)基的示例性例子包括但不限于-CH2CH2-嗎啉、-CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-嗎啉和-CH2CH2CH2-咪唑?！巴榛０坊笔侵溉缟隙x的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經被-C(O)NH2基團代替。烷基酰胺基的示例性例子包括但不限于-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3和-C(CH3)2CH2C(O)NH2?！版溚榇肌笔侵溉缟隙x的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經被羥基代替。鏈烷醇基團的示例性例子包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CHCH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。“烷基羧基”是指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經被-COOH代替。烷基羧基的示例性例子包括但不限于-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH。“N-酰胺基烷基”是指-NHC(O)-基團，其中所述基團的羰基碳原子連接于如上定義的C1-C5烷基。N-酰胺基烷基的示例性例子包括但不限于-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3?！棒弱０坊榛笔侵?C(O)NH-基團，其中所述基團的碳原子連接于如上定義的C1-C5烷基。羧酰胺基烷基的示例性例子包括但不限于-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NHC(CH3)3和-C(O)NHCH2C(CH3)3?！皝喎蓟睘槠渲斜交臍湓又灰呀洷绘I代替的苯基。亞芳基可為鄰位、間位或對位構型并且可未被取代或獨立地被一個或多個以下基團取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2?！癈3-C8碳環(huán)”為包含3-8個碳原子的非芳香的、飽和的、單環(huán)烴環(huán)。C3-C8碳環(huán)的示例性例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。C3-Cs碳環(huán)可未被取代或獨立地被一個或多個以下基團取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2。“雜環(huán)”是指其中1-4個環(huán)碳原子獨立地被N、O或S原子代替的5到10元芳香或非芳香碳環(huán)。雜環(huán)基團的示例性例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、異噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、異氮茚基和吲唑基。雜環(huán)基團可未被取代或被一個或多個以下基團取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2?！半s環(huán)胺”為具有1-4個環(huán)氮原子的如上定義的雜環(huán)。雜環(huán)胺的示例性例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、異噁唑基、苯并異噁唑基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、異氮茚基、吲唑基和嗎啉基；其各自可未被取代或被一個或多個以下基團取代-N-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C1-C5烷基)、-N-C(O)(C1-C4烷基)、-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C1-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-COOH、-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基、或未被取代或被一個或多個-C1-C10烷基、-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2或-NH2取代的雜環(huán)或C3-C8碳環(huán)?！胞u代”為-F、-Cl、-Br或-I。“主體”為哺乳動物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬、或非人類靈長類動物如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。本發(fā)明還包括藥學組合物，其包括有效量的異喹啉衍生物和可藥用鹽載體。本發(fā)明包括當作為可藥用前藥、水合鹽如可藥用鹽、或其混合物提供的異喹啉衍生物。代表性的”可藥用鹽”包括例如水溶性的和水不溶性的鹽例如乙酸鹽、amsonate(4，4-二氨基二苯基乙烯-2，2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、clavulariate、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸、fiunarate、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、六氟磷酸鹽、己基雷鎖酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1，1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽酯，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、suramate、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。當用于異喹啉衍生物時，“有效量”為有效用于(a)治療或預防炎性疾病或再灌注疾病或(b)在體內或體外細胞中抑制PARS的量。在本文中使用以下縮寫，其具有以下所示的定義AcOH為乙酸，CEP為盲腸結扎和穿刺，DMEM為Dulbecco’sModifiedEagleMedium，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，DMSO為二甲基亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，EtOH為乙醇，HEPES為4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，HPLC為高壓液相色譜法，LPS為脂多糖，MeCN為乙腈，MeOH為甲醇，MS為質譜學，Ms為甲磺酰基(甲烷磺?；?，NEt3為三乙胺，NMR為核磁共振，PBS為磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)，PARS為聚(ADP-核糖)合成酶，Py為吡啶，SDS為十二烷基硫酸鹽(鈉鹽)，STZ為鏈脲菌素，TCA為三氯乙酸，Tf為三氟甲磺?；?三氟甲烷磺?；?，TFA為三氟乙酸，THF為四氫呋喃，TLC為薄層色譜法，TNF為腫瘤壞死因子，TRIS為三(羥基甲基)氨基甲烷，和Ts為甲苯磺酰(對-甲苯磺?；?。使用異喹啉衍生物的方法本發(fā)明還包括抑制細胞中PARS的方法。PARS，又名聚(ADP-ribose)合成酶，PARP((聚(ADP核糖)聚合酶，EC2.4.99)和ADP-核糖轉移酶(ADPRT，EC2.4.2.30)，為用于催化NAD+的ADP核糖殘基向受體蛋白質轉移的核酶。在一個實施方案中，該方法包括將細胞與足夠抑制細胞中PARS的量的異喹啉衍生物接觸。通常，可使用具有或能夠具有PARS活性、或能夠表達PARS的任何細胞。細胞可以以任何形式提供。例如，可以在體外、回體(exvivo)或體內提供細胞?？梢允褂帽绢I域中已知的任何方法測量PARS活性，例如在Banasiketal.，J.Biol.Chem.2671569-75(1991)中所述的方法。能夠表達PARS的細胞的說明性例子包括但不限于肌肉、骨骼、齒齦、神經、腦、肝、腎、胰腺、肺、心臟、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、眼、喉、子宮、卵巢、前列腺、腱、骨髓、血液、淋巴、睪丸、陰道和贅生性細胞。本發(fā)明還提供抑制、預防、或治療主體的炎癥或炎性疾病的方法。炎癥可與炎性疾病有關。炎性疾病可起因于身體組織的炎癥。這些包括局部炎性反應和全身炎癥。這種疾病的例子包括器官移植排斥、器官移植產生的復氧損傷(參見Gruppetal.，J.Mol.CellCardiol.31297-303(1999))，包括但不限于以下器官的移植心臟、肺、肝和腎；關節(jié)的慢性炎性疾病，包括關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和與骨再吸收增加有關的骨疾??；炎性腸疾病如回腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特綜合癥、和克羅恩病(Crohn′sdisease)；炎性肺病如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、和慢性阻塞性氣道疾??；眼炎性疾病，包括角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感性眼炎和內眼炎；齒齦慢性炎性疾病，包括牙齦炎和牙周炎；肺結核；麻風?。荒I炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、血管球性腎炎和腎病。皮膚炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；中樞神經系統(tǒng)炎性疾病，包括神經系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關神經退行性病變和阿爾茨海默病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化和病毒或自身免疫腦炎；自身免疫疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并發(fā)癥，其包括但不限于糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病、腎病如微量蛋白尿和進行性糖尿病腎病、多發(fā)性神經病、足壞疽、動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、單神經病、自律神經性病變、足潰瘍、關節(jié)問題、和皮膚或粘膜并發(fā)癥如感染、脛骨色斑(shinspot)、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進性壞死；免疫復合體型血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；心臟炎性疾病，如心肌炎、缺血性心臟病、高膽甾醇血癥、和動脈粥樣硬化；以及多種可具有顯著炎性組分的其它疾病，包括子癇前癥；慢性肝衰、腦和脊髓創(chuàng)傷、和癌癥。炎性疾病也可為身體的全身炎癥，例如格蘭氏陽性休克或格蘭氏陰性休克、失血性休克或過敏性休克、或癌癥化療誘導的響應前炎性細胞因子的休克如與前炎性細胞因子有關的休克。這種休克可通過例如癌癥治療時給藥的化療劑誘導。在一個實施方案中，由器官移植產生的復氧損傷在器官移植過程中發(fā)生。本發(fā)明還包括治療、預防、或抑制需要治療、預防、或抑制的主體的再灌注疾病的方法。該方法包括給藥在主體中足夠治療、預防或抑制再灌注疾病的量的異喹啉衍生物。再灌注是指在(如血管收縮或阻塞之后發(fā)生的)局部缺血之后血管中血流恢復的過程。再灌注疾病可在自然發(fā)生的急性發(fā)作如心肌梗塞、中風之后產生，或在其中有意或無意地阻斷血管中血流的手術過程中產生。在一些實施方案中，對主體給藥有效量的異喹啉衍生物。本發(fā)明還包括用于治療或預防炎性疾病或再灌注疾病、或用于抑制PARS活性、或這些活性中超過一種的藥學組合物。該組合物可適合于內服并包括有效量的異喹啉衍生物和可藥用鹽載體。該衍生物特別有用，在于它們表現(xiàn)出極低的周圍毒性(peripheraltoxicity)或沒有周圍毒性。異喹啉衍生物可以足夠治療或預防主體的炎性疾病或再灌注疾病和/或預防其發(fā)展的量給藥?？梢酝ㄟ^治療劑的任何給藥方式完成異喹啉衍生物的給藥。這些方式包括系統(tǒng)或局部給藥，例如口腔給藥、經鼻給藥、腸胃外給藥、經皮給藥、皮下給藥、陰道給藥、頰給藥、直腸給藥或局部給藥的給藥方式。取決于預定的給藥方式，組合物可為固體、半固體或液體劑型，諸如例如可注射劑、片劑、栓劑、丸劑、定時釋放型膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿劑、粉末、液體、懸浮液等，優(yōu)選為單位劑量并符合常規(guī)的藥學實踐。同樣，它們也可以靜脈內(小球和輸注給藥)、腹膜內、皮下或肌內注射形式給藥，都使用藥學領域技術人員公知的形式。示例性的藥學組合物為包括異喹啉衍生物和可藥用鹽載體的片劑和膠囊，可藥用鹽載體例如a)稀釋劑，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)潤滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉和/或聚乙二醇；用于片劑的還有c)粘合劑，如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉、蠟和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望還有d)崩解劑，如淀粉、瓊脂、甲基纖維素、斑脫土、黃原膠、褐藻酸及其鈉鹽、或起泡合劑；和/或e)吸收劑、著色劑、香味素和甜味劑。液體組合物，特別是可注射的組合物可通過例如溶解、分散等制備。例如，將異喹啉衍生物溶解于或混合于可藥用溶劑如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，從而形成可注射的等滲溶液或懸浮液。還可將異喹啉衍生物配制為栓劑，其可使用聚烷撐二醇如丙二醇作為載體從脂肪乳劑或懸浮劑制備。異喹啉衍生物也可以脂質體給藥系統(tǒng)給藥，如小單層脂質體、大單層脂質體和多層小囊。脂質體可由多種磷脂形成，包括膽固醇、硬脂酰胺或磷酯酰膽堿。在一些實施方案中，如美國專利5,262,564中所述，用藥物的水溶液將脂質組分膜水合以形成包封藥物的脂質層。異喹啉衍生物也可通過使用單克隆抗體作為結合異喹啉衍生物分子的專用載體給藥。異喹啉衍生物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥乙基天冬酰胺(aspanamide)酚、或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，異喹啉衍生物可偶聯(lián)于可用于實現(xiàn)藥物控制釋放的一類生物降解性聚合物，例如聚乳酸、聚己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩性的水凝膠嵌段共聚物。非腸道可注射給藥通常用于皮下、肌內或靜脈內注射和輸注?？勺⑸鋭┛梢猿Ｒ?guī)的方式制備，作為液體溶液或懸浮液或在注射之前適用于溶于液體中的固體形式。一個用于腸胃外給藥的實施方案使用美國專利3,710,795的緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入法，所述參考文獻被并入本文作為參考。該組合物可經過滅菌或包含無毒量的助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節(jié)滲透壓的鹽、pH緩沖劑、和其它物質，包括但不限于乙酸鈉或油酸三乙醇胺酯。另外，它們也可包含其它有治療價值的物質?？煞謩e根據常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽浣M合物，并且本發(fā)明的藥學組合物可包含以重量計或以體積計為約0.1％到約99％，優(yōu)選約1％到約70％的異喹啉衍生物。使用異喹啉衍生物的給藥方案根據多種因素選擇，包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫(yī)學狀況；要治療狀況的嚴重程度；患者的腎或肝功能；和使用的具體異喹啉衍生物。本領域普通的醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定和開處方用于預防、對抗或抑制狀況進展所需的藥物有效量。當用于所述作用時，本發(fā)明的有效劑量為每天約0.05來約1000mg異喹啉衍生物。體內或體外使用的組合物可包含約0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0mg的異喹啉衍生物。在一個實施方案中，組合物為可以刻痕的片劑形式。有效的血漿異喹啉衍生物水平可為每千克體重每天約0.002mg到約50mg。異喹啉衍生物可以單個日劑量給藥，或將日劑量分為每天兩、三或四次的劑量給藥。此外，異喹啉衍生物可以通過局部使用適當的鼻內載體以鼻內形式給藥，或使用本領域技術人員公知的經皮皮膚貼片形式通過經皮途徑給藥。對于以經皮給藥系統(tǒng)給藥，在整個給藥方案中，劑量給藥可為持續(xù)的而不是間歇性的。其它示例性的局部制劑包括霜劑、膏劑、洗液、氣溶膠噴霧劑和凝膠劑，其中異喹啉衍生物的濃度以w/w或w/v計為約0.1％到約15％。制備異喹啉衍生物的方法用于制備異喹啉衍生物的合成路線的例子在以下實施例中闡述并概括在圖解1-10中。以下圖解1說明制備其中X為-CH2-和R5為O的式(I)的異喹啉衍生物的方法。圖解1其中化合物8a-8af如下b.R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基r.R＝-N(CH2CH2OH)2c.R＝4-CH2CO2OH-哌嗪-1-基s.R＝-NHCH2CH2CNd.R＝咪唑-1-基t.R＝-NHC(NH)NH2e.R＝L-脯氨醇u.R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]f.R＝嗎啉-4-基v.R＝-NH[4-(N-嗎啉)苯基]g.R＝NHCH2CH2NMe2w.R＝-NHCH2CH2(4-N-芐基哌啶)h.R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基x.R＝-NHCH2CH2(噻吩基)i.R＝NHCH2CH2N-吡啶-1-基y.R＝-NH[1-(4-氮雜苯并咪唑)]j.R＝NHCH2CH2-嗎啉-4-基z.R＝-NH[1-(4-(2′-吡啶基)哌嗪)]k.R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氫吡咯烷-1-基)aa.R＝NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2l.R＝NHCH2CH2CH2-嗎啉-4-基ab.R＝-NH[1-(4-芐基哌嗪)]m.NHCH2CH2CH2-(四氫吡咯烷-1-基)ac.R＝-NH2Ad.n.R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基R＝-NHCH2CH2Pho.R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)ae.R＝-NHCH2CH2[4-OMe(苯基)]p.R＝N(CH2CH2NEt2)2af.R＝-NHC(O)(N-嗎啉)5，6-二氫-5，11-二酮-11H-異喹啉(2)通過使化合物1(AldrichChemical，Milwaukee，WI)與氨在甲醇中反應制備。(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3a)通過使2與NaBH4在乙醇中反應制備。(±)11-羥基-11-甲基-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(3b)通過使2與MeMgI反應制備。(±)11-羥基-11-(間甲氧基苯基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3c)使用m-MeO-C6H4MgI從2制備。(±)11-N，N-二甲基氨基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5a)使用氯乙酰氯與3a反應隨后與二甲胺反應制備。類似地制備(±)11-N，N-二乙基氨基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5b)、(±)11-N-(哌啶-1-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5d)、(±)11-N-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5c)、(±)11-N-(嗎啉-4-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(5e)。(+)11-N-(嗎啉-4-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)也從(±)11-溴-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(4b)制備。5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(6)通過使用CF3COOH/三乙基硅烷還原5，6-二氫-5，11-二酮-11H-異喹啉(2)或(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(3a)制備。9-氯磺?；?5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(7)通過5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(6)的氯磺?；苽洹?-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8a)從9-氯磺?；?5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(7)和N-甲基哌嗪制備。類似地制備9-[N-(4-甲氧甲?；鶃喖谆哙?1-基)磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8b)、9-[N-4-(2-羥基乙基哌嗪-1-基)-磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8c)、9-[N-(咪唑-1-基)磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(8d)、9-[N-(2-羥基prolinyl)磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8e)、9-[N-嗎啉磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8f)、9-[N-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8g)、9-[N-(2-[哌啶-1-基]乙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8h)、9-[N(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2c]異喹啉(8i)、9-[N-(2-[嗎啉-4-基]乙基)-氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8j)、9-[N-(2-[N-甲基四氫吡咯烷-1-基]乙基)氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8k)、9-[N-(3-[嗎啉-4-基]丙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2c]異喹啉(8l)、9-[N-(3-[四氫吡咯烷-1-基]丙基)氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-C]異喹啉(8m)、9-[N-(3-[咪唑-1-基]丙基)氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-C]異喹啉(8n)、9-[N[3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2C]異喹啉(8o)、9-[N，N-二-(2-[N，N-二乙基氨基]乙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8p)、9-[N，N-二-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-1H-茚并-[1，2-c]異喹啉(Sq)、和9-[N，N-二(2-[N，N-二羥基乙基氨基]乙基)-氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2c]異喹啉(8r)?？墒褂眠m當的胺中間體通過上述制備8a-8r的化合物的方法制備化合物8s-8af。圖解2說明制備式8ag-8ao的末端羧酸化合物的方法。該方法包括使磺酰氯7與氨基酸烷基酯在堿(優(yōu)選三乙胺)的存在下反應，得到中間體末端羧酸烷基酯，然后用堿如氫氧化鈉將其水解，得到相應的末端羧酸。圖解2ag.R＝-NHCH2COOHah.R＝-NH(CH2)2COOHal.R＝-NH(CH2)3COOHaj.R＝-NH(CH2)4COOHak.R＝-NH(CH2)5COOHal.R＝-NHCH(CH2COOH)COOHam.R＝-NHCH((CH2)2COOH)COOHan.R＝-NHCH((CH2)4NH2)COOHao.R＝-NHCH(CH2OH)COOH其中R′為-烷基羧基、-烷基氨基或-鏈烷醇；R″為-C1-C6烷基；和n為1到6的整數。制備9-磺酰胺羧酸衍生物的通用方法9-磺酰胺基羧酸酯的制備向式41或42的酯在CH2Cl2中的0.5M溶液中加入化合物7(1.0eq)并攪拌所得混合物5分鐘。然后加入三乙胺(約5eq)并在室溫下攪拌得到的反應和用TLC或HPLC監(jiān)測反應直到完成。過濾反應混合物，用MeOH洗滌固體得到中間體9-磺酰胺基羧酸酯，其不經進一步純化使用。酯水解向9-磺酰胺羧酸酯在乙醇中的約0.5M溶液中加入約3.0N的氫氧化鈉水溶液(約5.0eq)，如有必要將所得反應回流和用TLC或HPLC監(jiān)測直到完成。用約1.0NHCl將反應混合物中和到約pH7.0，并用EtOAc萃取中和的反應混合物兩次。將合并的EtOAc層順序地用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗的殘余物，其通過急驟柱色譜法純化得到所需的9-磺酰胺羧酸化合物。在其中磺酰胺具有叔丁基酯基時，可使用純TFA進行酸水解。在以下圖解3中說明的另一個實施方案中，可通過將式11的化合物和式12的化合物在堿存在下、在足以產生式13的化合物的時間和溫度下接觸制備通式13的異喹啉衍生物。圖解3其中R1-R4和R7-R10如上述式(I)中的定義；和Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf。在一個實施方案中，Rb為-Br。在另一個實施方案中，Rb和Rd都是-Br。在一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約0.1到約10當量的式12的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約0.5到約5當量的式12的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約1到約1當量的式12的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約1到約10當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約3到約7當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約5到約6當量的堿。用于圖解3中的適當的堿為有機堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個實施方案中，堿為三乙胺。在一個實施方案中，堿為碳酸鉀。圖解3的方法可在溶劑的存在下進行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在一個實施方案中，溶劑為乙腈。在另一個實施方案中，溶劑為DMF。在另一個實施方案中，其中溶劑不是水，溶劑基本上為無水的，即包括少于約1％的水。在一個實施方案中，圖解3的方法進行約0.5小時到約48小時。在另一個實施方案中，圖解3的方法進行約3小時到約36小時。在另一個實施方案中，圖解3的方法進行約8小時到約24小時。在另一個實施方案中，圖解3的方法進行約15小時到約20小時。在另一個實施方案中，圖解3的方法在約0℃到約200℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，圖解3的方法在約25℃到約150℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，圖解3的方法在約50℃到約100℃的溫度下進行。制備式13的化合物的通用方法向式11高鄰苯二酸酐(約1當量)在適當的溶劑如乙腈中的溶液中加入式12的化合物(約1到約2eq)，隨后加入適當的堿如三乙胺(約1到約5eq)。攪拌所得反應約1小時，此時出現(xiàn)有色的沉淀物。然后加熱回流反應約20小時，冷卻到室溫并過濾。用乙腈洗滌收集的固體并在真空下干燥，得到式13的化合物。圖解4從5-氯-11H-茚并[1，2c]異喹啉(14)制備酰胺衍生物2-二甲基氨基-N-(5-氧代-5，11-二氫-6H-茚并[1，2c]異喹啉-2-基)-乙酰胺(17)。將化合物14硝化得到硝基化合物15，使用甲酸銨將其還原得到胺16，將其衍生為乙酰胺17，隨后用氯乙酰胺中間體胺化。通過化合物14的溴化制備2-溴-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(18)。圖解5說明制備氧取代的式(I)的異喹啉衍生物的方法，其中R5和X為氧。圖解5其中R1-R5如上述式(I)中的定義；Ra的每種情況獨立地為C1-C3烷基；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf；R’為-C1-C10烷基、-鏈烷醇或烷基羧基；和R”為-C1-C10烷基、芳基、雜環(huán)、鏈烷醇或烷基羧基。在一個實施方案中，Ra為甲基。在另一個實施方案中，Rb為-Br。在上述圖解5說明的另一個實施方案中，可通過包括將式20的化合物與式21的化合物在堿的存在下、在足以產生式22的化合物的時間和溫度下接觸的方法制備式22的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式21的化合物使用約0.1到約10當量的式20的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式21的化合物使用約0.5到約5當量的式20的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式21的化合物使用約1到約2當量的式20的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式21的化合物使用約1到約10當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式21的化合物使用約3到約7當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式21的化合物使用約5到約6當量的堿。用于該方法的適當的堿為有機堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個實施方案中，堿為碳酸鉀。在一個實施方案中，堿為三乙胺。該方法可在溶劑的存在下進行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在另一個實施方案中，溶劑為DMF。在一個實施方案中，溶劑為乙腈。在另一個實施方案中，溶劑基本上為無水的，即包括少于約1％的水。在一個實施方案中，該方法進行約1小時到約96小時。在另一個實施方案中，該方法進行約18小時到約72小時。在另一個實施方案中，該方法進行約24小時到約48小時。在另一個實施方案中，該方法在約25℃到約200℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，該方法在約50℃到約150℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，該方法在約75℃到約125℃的溫度下進行。圖解6說明用于制備本發(fā)明的氮取代的異喹啉衍生物的方法。圖解6在以下圖解7中說明的選擇性的實施方案中，通過包括使式36的化合物與式11或式20的化合物在堿的存在下、在足以產生式37的化合物的時間和溫度下接觸的步驟的方法制備通式37的氮取代的異喹啉衍生物。圖解7其中R1-R4和R7-R10如上述式(I)中的定義；Ra在每種情況中獨立地為C1-C3烷基；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-Ots或-OTf，和Rc為C1-C3烷基。在一個實施方案中，Ra為甲基。在另一個實施方案中，Rb為-Br。在另一個實施方案中，Ra為甲基和Rb為-Br。在另一個實施方案中，Rc為甲基。在一個實施方案中，約每1當量的式36的化合物使用約0.1到約10當量的式11的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式36的化合物使用約0.5到約5當量的式11的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式36的化合物使用約1到約2當量的式11的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式36的化合物使用約0.1到約10當量的式20的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式36的化合物使用約0.5到約5當量的式20的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式36的化合物使用約1到約2當量的式20的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式36的化合物使用約1到約10當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約3到約7當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式11的化合物使用約5到約6當量的堿。用于該方法的適當的堿為有機堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個實施方案中，堿為碳酸鉀。在一個實施方案中，堿為三乙胺。圖解7的方法可在溶劑的存在下進行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在另一個實施方案中，溶劑為DMF。在一個實施方案中，溶劑為乙腈。在另一個實施方案中，溶劑基本上為無水的，即包括少于約1％的水。在一個實施方案中，圖解7的方法進行約1小時到約96小時。在另一個實施方案中，圖解7的方法進行約18小時到約72小時。在另一個實施方案中，圖解7的方法進行約24小時到約48小時。在另一個實施方案中，圖解7的方法在約25℃到約200℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，圖解7的方法在約50℃到約150℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，圖解7的方法在約75℃到約125℃的溫度下進行。制備式37的化合物的通用方法從高鄰苯二酸酯在惰性氣氛下，向式20的高鄰苯二酸酯(約1eq)和式36的N-?；彴被郊纂?約1到約2eq)在溶劑如DMF的溶液中加入堿(約5eq)如碳酸鉀，并在約100℃攪拌反應約48小時，然后冷卻到室溫。然后將反應混合物傾入到約1N氫氧化鈉中并用EtOAc萃取得到的溶液。用約1NHCl、飽和氯化鈉水溶液順序地洗滌EtOAc層，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。使用溫熱的甲苯溶解得到的殘余物并將得到的溶液冷卻到室溫，用正己烷沉淀。過濾固體沉淀物，用正己烷洗滌并在50℃真空烘箱中干燥72h，得到式36的化合物。以下在圖解8中描述圖解7中有用的中間體苯基酰胺36的合成。在該方法中，在酸的存在下，使用?；然蛩狒；?8的氰基苯胺化合物的胺基。圖解8其中R7-R10如上述式(I)中的定義；和Rc為C1-C3烷基。用于圖解8的方法中的適當的酸包括但不限于硫酸和磷酸。在一個實施方案中，酸為硫酸。在另一個實施方案中，Rc為甲基。圖解8的方法可在溶劑的存在下進行，包括但不限于乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、或其混合物。制備式36的化合物的通用方法在90℃下向式38的化合物(約1eq)在乙酸酐(約6eq)的溶液中加入1滴硫酸(催化)并在約90℃攪拌所得反應約2h，然后在室溫靜置約12h。將反應混合物傾倒在冰上并攪拌得到的溶液約2h，然后使用1N氫氧化鈉將溶液中和到約pH7.0。過濾所得沉淀物，用水(約4x)洗滌并真空干燥約72h，得到式36的化合物在圖解9中說明的另一個實施方案中，通過包括使式39的化合物與式11a或式20的化合物在堿的存在下、在足以產生式40的化合物的時間和溫度下接觸的步驟的方法制備通式40的硫取代的異喹啉衍生物。圖解9R1-R4和R7-R10如上述式(I)中的定義；Ra在每種情況中獨立地為C1-C3烷基；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-Ots或-OTf，和Rd為-H或Br。在一個實施方案中，Ra為甲基。在另一個實施方案中，Rb為-Br。在另一個實施方案中，Ra為甲基和Rb為-Br。在另一個實施方案中，Rd為-H。在另一個實施方案中，Rd為-Br。在一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約0.1到約10當量的式11a的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約0.5到約5當量的式11a的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約1到約2當量的式11a的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約0.1到約10當量的式11a的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約0.5到約5當量的式11a的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約1到約2當量的式11a的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約0.1到約10當量的式20的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約0.5到約5當量的式20的化合物。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約1到約2當量的式20的化合物。在一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約1到約10當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約3到約7當量的堿。在另一個實施方案中，約每1當量的式39的化合物使用約5到約6當量的堿。用于圖解9的方法的適當的堿為有機堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個實施方案中，堿為碳酸鉀。在一個實施方案中，堿為三乙胺。圖解9的方法可在溶劑的存在下進行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在另一個實施方案中，溶劑為DMF。在一個實施方案中，溶劑為乙腈。在一個實施方案中，圖解9的方法進行約1小時到約120小時。在另一個實施方案中，圖解9的方法進行約24小時到約96小時。在另一個實施方案中，圖解9的方法進行約60小時到約80小時。在另一個實施方案中，圖解9的方法在約0℃到約200℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，圖解9的方法在約25℃到約150℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，圖解9的方法在約50℃到約100℃的溫度下進行。制備式40的化合物的通用方法從高鄰苯二酸酐在惰性氣氛下，在攪拌下，將適當的溶劑如乙腈中的式39的巰基芐腈(約1.0eq)和式11a的高鄰苯二酸酐(約2.0eq)溶液加熱直到所有的反應物溶解。加入適當的堿如三乙胺(約1到約5eq)，并使反應在約90℃攪拌約72小時，然后冷卻到室溫。過濾反應混合物并用甲醇洗滌收集的固體，然后在約50℃的真空烘箱中干燥，得到式40的化合物。從高鄰苯二酸酯在惰性氣氛下，在攪拌下，將適當的溶劑如乙腈中的式39的巰基芐腈(約1.0eq)和式20的高鄰苯二酸酯(約2.0eq)溶液加熱直到所有的反應物溶解。加入適當的堿如三乙胺(約1到約5eq)，并使反應在約90℃攪拌約72小時，然后冷卻到室溫。過濾反應混合物并用甲醇洗滌收集的固體，然后在約50℃的真空烘箱中干燥，得到式40的化合物。以下圖解10說明用于制備其中X為-N(SO2Y)-、和R1-R9以及Y如上述式(I)異喹啉衍生物中的定義的式(I)的異喹啉衍生物的方法。圖解10式(I)的異喹啉衍生物，其中X為-N(SO2Y)-可通過在氫化鈉的存在下，使式41的溴代中間體與式42的芳腈反應使用一鍋燴偶聯(lián)/環(huán)化方法制備其中X為-N(SO2Y)-的式(1)的異喹啉衍生物。式41和42的中間體可使用有機合成領域公知的技術從市售的起始材料制備。以下實施例進一步描述本發(fā)明，其不限制權利要求中描述的本發(fā)明的范圍。以下實施例說明示例性異喹啉衍生物的合成并表明其在治療或預防炎性疾病或再灌注疾病中的有用性。5.實施例實施例1示例性異喹啉衍生物的制備a)通用方法使用Varian300MHz光譜儀得到質子核磁共振譜，化學位移值(δ)單位為百萬分之一(ppm)。TLC使用預涂硅膠60F-254的薄層色譜板進行，制備TLC使用預涂的Whatman60ATLC板進行。所有的中間體和最終化合物根據1HNMR和MS數據表征。b)5，6-二氫-5，11-二酮-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(2)的制備將攪拌的1(55g，0.22mol)在NH3/MeOH(7.0N，700mL)中的懸浮液回流24h。然后使反應混合物冷卻到室溫并過濾，用甲醇洗，得到46g橙色的上述標題產物，84％收率。1HNMR(DMSO-d6)δ7.48-7.61(m，4H)，7.80-7.88(m，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，13.05(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ106.33，121.63，122.94，123.27，124.80，128.45，132.17，133.60，134.03，134.68，134.68，134.81，137.09，156.41，163.76，190.57；MS(ES-)m/z246.2(M-1)；元素分析C16H9NO2C，77.72；H，3.67；N，5.67；實測值C，77.54；H，3.69，N，5.69。c)(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3a)的制備在室溫下，在30分鐘內，向攪拌的2(2.5g，0.01mol)在EtOH(25mL)的懸浮液中少量多次加入NaBH4(3.75g，0.1mol)。再攪拌反應混合物2h，任何冷卻到0℃。然后將其與10％HCl(10％溶液)研磨。過濾所得固體沉淀物并用水和甲醇洗，得到3a(2.326g，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ5.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.89(m，6H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，12.29(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ77.44，118.81，120.15，124.28，125.04，125.67，126.34，128.46，128.64，128.95，133.27，135.62，136.12，139.93，148.55，163.69；MS(ES+)m/z250.1(M+1)；元素分析C6H11NO2C，77.10；H，4.45；N，5.62。實測值C，77.01，H，4.57，N，5.59。類似地，通過將2分別與MeMgI和m-MeO-C6H4MgBr反應制備化合物(±)11-羥基-11-甲基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3b)和(±)11-羥基-11-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2c]異喹啉(3c)。d)11-取代的5，6-二氫-5-氧代-1H-茚并[1，2-c]異喹啉(5a-e)的制備5aR＝NMe25bR＝NEt25cR＝-哌啶-4-基5dR＝-N-甲基-哌嗪-4-基5eR＝-嗎啉-1-基在0℃下向攪拌的3a(0.5g，2mmol)在吡啶(10mL)中的懸浮液中加入氯乙酰氯(0.81g，0.006mol)。使反應混合物升溫到室溫并攪拌24h。然后將反應混合物傾倒在冰上并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥并濃縮，得到粗的化合物4a，其進一步用二甲胺處理并在室溫下攪拌24h。將反應混合物傾倒在冰上并用10％HCl處理。然后用飽和NaHCO3水溶液將得到的混合物堿化并過濾所得固體，得到所需的產物5a。1HNMR(DMSO-D6)δ2.31(s，6H)，5.00(s，1H)，7.28-7.45(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.26(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ68.09，116.28，120.52，124.58，125.74，126.27，126.34，127.68，128.64，133.02，136.27，144.45，163.80；MS(ES+)m/z277.2(M+1)。通過如上過程，使4a分別與二乙胺、哌嗪、N-甲基哌啶和嗎啉反應制備以下化合物(±)11-二乙基氨基-5，6-二氫-5-氧代-1H-茚并[1，2-c]異喹啉(5b)、(±)11-哌嗪-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5c)、(±)1-(N-甲基哌嗪)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5d)、和(±)11-嗎啉-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)。e)(±)11-嗎啉-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)的制備在室溫下，向攪拌的3a(0.6g，2.4mmol)在三氟乙酸(5mL)中的懸浮液中加入三溴化磷(1.0M的CH2Cl2溶液，3mL)，并攪拌反應混合物8h。將反應混合物傾倒在冰上并過濾所得固體，得到溴代化合物4b(0.61g，76％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.35-7.50(m，3H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H，12.41(s，1H)；13NMR(DMSO-d6)δ52.06，79.35，114.43，120.56，123.58，125.27，125.50，126.68，128.55，128.86，129.66，133.73，135.91，136.61，141.39，143.95，163.74。將化合物4b(0.5g)懸浮在MeOH(10mL)中，在室溫下用過量的嗎啉(約5.0eq)處理并在60℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒在冰上并用乙酸乙酯(40mL)稀釋。分離有機層并萃取到稀鹽酸(10％溶液)中，然后用飽和的NaHCO3水溶液堿化水層并過濾所得固體沉淀物，干燥，得到化合物5e(0.46g，90％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.56(m，4H)，3.49(m，4H)，5.04(s，1H)，7.31-7.45(m，3H)，7.65-7.76(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，12.29(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ49.36，67.62，68.11，115.20，120.60，124.47，125.84，126.34，126.41，127.76，128.30，128.72，133.09，136.30，138.96，140.35，144.44，163.67。f)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(6)的制備方法I在室溫下，向攪拌的3a(0.35g，1.4mmol)在三氟乙酸(10mL)中的懸浮液中加入三乙基硅烷(0.812g，7mmol)，并攪拌反應混合物24h。真空蒸發(fā)三氟乙酸并向得到的粗產物中加入EtOAc。過濾所得固體并用H2O和EtOAc洗，得到上述標題化合物6(0.285g，87％)。1HNMR(DMSO-D6)δ3.89(s，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，12.31(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ33.51，116.50，120.19，124.01，125.51，125.55，126.42，127.50，127.68，128.56，133.45，136.39，137.53，140.18，143.80，163.46；MS(ES)m/z232.1(M-1)；元素分析C16H11NOC，82.38；H，4.75；N，6.00。實測值C，81.79；H，4.45，N，5.99。方法II在室溫下，向攪拌的2(40g，0.16mol)在三氟乙酸(2.5L)中的懸浮液中少量多次加入三乙基硅烷(94g，0.8mol)，攪拌反應混合物96小時，在反應過程中使用TLC(洗脫劑5％MeOH/CH2Cl2)監(jiān)測反應進展。將反應混合物傾倒在冰上，過濾，用大量的H2O和MeOH洗并在真空中干燥，得到上述標題化合物6(33.1g，88％)，其光譜數據與方法I中得到的化合物6樣品的數據相同。g)9-氯磺酰基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(7)的制備在0℃下將化合物6(40g，0.17mol)少量多次加入到氯磺酸(112mL，1.71mol)中，并使反應混合物升溫到室溫并攪拌2h。將反應混合物慢慢地傾倒在冰上并過濾所得黃色固體，用水和EtOAc充分洗滌并真空干燥，得到上述標題產物7(52g，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，IH)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)；元素分析C16H12ClNO4SC，54.94；H，3.46；N，4.00；實測值C，55.28；H，3.43，N，3.68；Karl-Fisher，2.95。h)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉的9-磺酰胺基衍生物(8a-af)的制備a.R＝4-甲基-哌嗪-1-基q.R＝-NN(CH2CH2NMe2)2b.R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基r.R＝-N(CH2CH2OH)2c.R＝4-CH2CO2OH-哌嗪-1-基s.R＝-NHCH2CH2CNd.R＝咪唑-1-基t.R＝-NHC(NH)NH2e.R＝L-脯氨醇u.R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]f.R＝嗎啉-4-基v.R＝-NH[4-(N-嗎啉)苯基]g.R＝NHCH2CH2NMe2w.R＝-NHCH2CH2(4-N-芐基哌啶)h.R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基x.R＝-NHCH2CH2(噻吩基)i.R＝NHCH2CH2N-吡啶-1-基y.R＝-NH[1-(4-氮雜苯并咪唑)]j.R＝NHCH2CH2-嗎啉-4-基z.R＝-NH[1-(4-(2′-吡啶基)哌嗪)]k.R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氫吡咯烷-1-基)aa.R＝NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2l.R＝NHCH2CH2CH2-嗎啉-4-基ab.R＝-NH[1-(4-芐基哌嗪)]m.NHCH2CH2CH2-(四氫吡咯烷-1-基)ac.R＝-NH2Ad.n.R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基R＝-NHCH2CH2Pho.R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)ae.R＝-NHCH2CH2[4-OMe(苯基)]p.R＝N(CH2CH2NEt2)2af.R＝-NHC(O)(N-嗎啉)方法I向攪拌的3-(4-嗎啉)-1-丙胺(17.28g，0.12mol)在EtOAc中的懸浮液中加入飽和NaHCO3水溶液(300mL)，并攪拌混合物15min。然后在室溫下少量多次引入化合物7(4.0g，0.012mol)。攪拌反應混合物24h；過濾并用H2O、EtOAc和MeOH洗；在MeOH中回流30min；趁熱過濾；并用甲醇洗，得到化合物8l，為游離堿(2.33g，44％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.47-1.52(m，2H)，2.16-2.21(m，4H)，2.47-2.48(m，2H)，3.44-3.48(m，2H)，3.23(m，4H)，4.02(s，2H)，7.49-7.58(m，1H)，7.78-7.82(m，3H)，7.97(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)。通過方法I還制備了8d、8g、8h、8j、8l、8m-8r的游離堿，但是分別用咪唑、2-二甲氨基乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-嗎啉基)-乙胺、3-(N-嗎啉基)丙胺、3-(N-四氫吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二(2-(二甲氨基)-乙基)胺和二(2-羥基乙基)胺代替3-(4-嗎啉)-1-丙胺。方法II向攪拌的3-(4-嗎啉)-1-丙胺(4.250g)在CH2Cl2(100mL)中的懸浮液中加入7(1.950g，5.89mmol)并攪拌得到的混合物5分鐘。隨后，加入三乙胺(3mL)并在室溫攪拌反應混合物24h。之后收集沉淀物并用MeOH(2×100mL)洗，將粗的固體產物轉移到圓底燒瓶中。用MeOH(200mL)稀釋，加熱回流30min并趁熱過濾。用MeOH(200mL)洗滌得到的濾餅得到所需的產物，為8l的游離堿(1.460g，56％)。使用方法II制備化合物8a-r的游離堿，但是分別用約一當量的咪唑、2-二甲氨基乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-嗎啉基)-乙胺、3-(N-嗎啉基)-丙胺、3-(N-四氫吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)丙胺、二(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二(2-(二甲氨基)-乙基)胺和二(2-羥基乙基)胺代替3-(4-嗎啉)-1-丙胺。k)8l的甲磺酸鹽的制備在0℃下，將游離堿8l(1.0g)加入到甲磺酸(10mL)并使所得混合物升溫到室溫，然后攪拌2小時。然后將反應混合物傾倒到冷的MeOH(100mL，-10℃到0℃)中并過濾沉淀的固體，用MeOH(100mL)洗并真空干燥。然后將干燥的固體溶解于水(100mL)中，過濾并凍干，得到甲磺酸鹽一水合物鹽8l(1.020g，84％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.75-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.96-3.12(m，4H)，3.36(d，J＝12.3Hz，2H)，3.61(t，J＝11.4Hz，2H)，3.94(d，J＝12.9Hz，2H)，4.03(s，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.76-7.84(m，3H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ24.27，33.86，51.89，54.51，64.02，119.70，120.39，123.53，126.09，126.45，128.63，133.66，135.80，138.71，141.21，144.57，163.29；元素分析C24H31N3O4S2C，52.06；H，5.46；N，7.59，Karl-Fisher，3.36。實測值C，51.85；H，5.35，N，7.30，Karl-Fisher，4.32。類似地，分別用約一當量的HCl、H2SO4、和CH3COOH代替甲磺酸制備8l的HCl、H2SO4、CH3COOH、和琥珀酸鹽。l)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(13a)的制備向高鄰苯二酸酐(324mg，2.0mmol)在乙腈(15mL)的溶液中加入2-氰基溴芐(431mg，2.0mmol，1.0eq)和三乙胺(5mL)。在室溫下在惰性氣氛下攪拌反應30分鐘，然后出現(xiàn)黃色沉淀。然后加熱反應混合物回流18h并過濾所得白色沉淀，用乙腈(3×8mL)洗滌并在真空下干燥，得到化合物13a，為白色結晶固體。收率150mg(32％)。m)α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)的制備將高鄰苯二酸二甲酯(19a)(83.1g)溶解于二氯甲烷(2L)中并加入N-溴代琥珀酰亞胺(121g，1.7eq)。用500瓦特石英-鹵素燈輻射得到的懸浮液18h，使反應混合物回流。然后順序地用飽和碳酸氫鈉水溶液(4L)、飽和亞硫酸氫鈉水溶液(2L)、和飽和氯化鈉水溶液(2L)洗滌反應混合物。使用硫酸鈉干燥有機相，同時加入少量二氧化硅以除去極性雜質。過濾有機相并在真空下濃縮，得到化合物20a，為暗橙色油狀物。收率120.3g(100％)。n)8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(22a)的制備通過加熱在乙腈(6mL)中溶解α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)(1.16g)和2-羥基-5-甲氧基芐腈(0.6g，4mmol，1eq)。然后加入三乙胺(5.6mL，10eq)并在惰性氣氛下加熱回流反應48h，然后冷卻到室溫。用飽和碳酸氫鈉(40mL)稀釋反應混合物并攪拌得到的懸浮液2h，然后過濾。順序地用1NHCl(2×50mL)、乙腈(2×50mL)和二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅，然后在50℃的真空烘箱中干燥三天，得到化合物22a，為白色固體。收率0.81g(76％)。o)8-羥基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(23a)的制備用冰浴冷卻8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(22a)(5.0g)，在穩(wěn)定的氮氣物流下加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，95mL，95mmol，5eq)。反應在惰性氣氛下加熱回流兩小時，然后冷卻到室溫并傾入到水(150mL)中。攪拌得到的懸浮液1h，過濾，并用水(2×200mL)洗滌固體。然后在加熱下用5N氫氧化鈉(600mL)稀釋固體。使用冰浴將得到的溶液冷卻到0℃并用濃鹽酸酸化溶液到pH1。真空過濾所得沉淀物，并順序地用水(3×300mL)和乙醚(300mL)洗滌固體，然后使用50℃的真空烘箱干燥過夜，得到化合物23a，為灰色固體，收率4.74g(100％)。p)3-亞硝基-2-苯基吲哚(28)的制備將2-苯基吲哚(27)(25gm，0.129mol)在乙酸(250mL)中的溶液冷卻到18℃，滴加亞硝酸鈉(8g，0.115mol)的水(10mL)溶液同時保持反應溫度為約20℃。在室溫下攪拌得到的反應30分鐘，然后用冰水(250mL)稀釋。過濾反應混合物并用水洗滌固體，然后用甲醇重結晶，得到化合物28。收率27.5gm(96.4％)。ES-MS223.22(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。q)3-氨基-2-苯基吲哚(29)的制備向3-亞硝基-2-苯基吲哚(28)(25gm，0.129mol)在乙醇(450ml)中的溶液中加入2N氫氧化鈉(300mL，5.0eq)，隨后加入連二亞硫酸鈉(38g)。反應加熱回流5h，然后過濾。用水洗固體并在真空下干燥，得到化合物29，為黃色固體。收率15g(72.1％)。ES-MS209.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。r)2-苯基吲哚-3-氨基甲酸乙酯(30)的制備向0℃的3-氨基-2-苯基吲哚(29)(1.7g，8.17mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入三乙胺(5mL，4.5eq)，隨后加入氯甲酸乙酯(1mL)，攪拌反應15h，其后用水稀釋反應混合物并轉移到分液漏斗中。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗二氯甲烷層(50mL)并用硫酸鈉干燥。除去溶劑并真空干燥，得到化合物30，為黑色固體(1.6gm，72.7％)。ES-MS281.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，4.12(t，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，2H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。s)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(31)的制備將2-苯基吲哚-3-氨基甲酸乙酯(30)(1.4g，5mmol)在二苯醚(10ml)中的溶液加熱回流4h，然后冷卻到室溫。過濾反應混合物并順序地用溫熱的正己烷和溫熱的二氯甲烷洗滌固體，真空干燥得到化合物31，為灰色固體，收率1.6g(72.7％)。ES-MS235.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.1(t，1H)，7.25(t，1H)，7.50(m，2H)，7.82(t，1H)，8.0(d，1H)，8.14(d，1H)，8.32(t，1H)，11.7(s，1H)，12.2(s，1H)。t)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二乙酸酯(32)的制備向0℃的6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(31)(117mg，0.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(2mL，30eq)，隨后加入乙酸酐(1.8mL，35eq)。反應在室溫下攪拌48h，然后傾倒在冰上并用二氯甲烷(100mL)萃取，順序地用水(2×20mL)和鹽水(25mL)洗滌二氯甲烷層，然后用硫酸鈉干燥并真空濃縮。得到的固體殘余物真空干燥，得到化合物32，為棕色固體，收率180mg，83.7％。ES-MS430.57(M++1)。u)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二磺酰氯(33)的制備將化合物31(117mg，0.5mmol)加入到氯磺酸(2mL，60eq)中并在室溫下攪拌得到的反應混合物4小時，然后將反應混合物傾倒在冰上。過濾所得沉淀物，順序地用水和乙酸乙酯洗滌并真空干燥，得到化合物33，為淡黃色固體，收率180mg(83.7％)。ES-MS430.57(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.1(t，1H)，7.25(t，1H)，7.50(m，2H)，7.82(t，1H)，8.0(d，1H)，8.14(d，1H)，8.32(t，1H)，11.7(s，1H)，12.2(s，1H)。v)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二磺酰胺(35a)的制備向0℃的33(215mg，0.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入20％的氨在甲醇(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物15小時然后過濾。用甲醇洗得到的固體并真空干燥，得到化合物35a，為黃色固體。收率140mg，71.4％。ES-MS392.81(M++1)。w)N-乙?；彴被郊纂?36a)的制備向90℃的鄰氨基苯甲腈(4.0g，32mmol)在乙酸酐(18mL，5.5eq)中的溶液中加入1滴硫酸，然后在90℃攪拌得到的反應2h，然后使其在室溫下靜置12h。將反應混合物傾倒在冰(約200mL)上并攪拌得到的溶液2h，然后用5N氫氧化鈉將溶液中和到pH7.0。過濾所得沉淀物，用水(4×50mL)洗滌并在真空下干燥，得到化合物36a，為白色結晶固體，收率1.07g(16％)。x)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(37a)的制備從α-溴代高鄰苯二酸二甲酯在惰性氣氛下將α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)(603mg，2.1mmol)和N-乙?；彴被郊纂?36a)(370mg，1.1eq)溶解于DMF(5mL)中。加入碳酸鉀(1.45g，5.0eq)并在100℃攪拌反應48h，然后冷卻到室溫。將反應混合物傾入到1N氫氧化鈉中并用EtOAc(50mL)萃取得到的混合物。順序地用1NHCl(50mL)、飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌EtOAc層，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過在甲苯(70mL)中加熱溶解得到的殘余物并將溶液冷卻到室溫，在加入正己烷(200mL)時，出現(xiàn)固體沉淀物。過濾固體沉淀物，用正己烷(50mL)洗滌并在50℃的真空烘箱中干燥72h，得到化合物37a，為黃色粉末。收率33mg(6.7％)。y)6H，11H-硫雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(40a)的制備從高鄰苯二酸酐在惰性氣氛下，在攪拌下，加熱2-巰基芐腈(39a)(1.35g，10mmol)和高鄰苯二酸酐(11a)(1.6g，10.0mmol，1.0eq)在乙腈(150mL)中的溶液直到所有反應物溶解。加入三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并加熱回流反應72小時，然后冷卻到室溫。冷卻之后，過濾反應混合物并用甲醇(3×50mL)洗滌收集的固體，然后在50℃的真空烘箱中干燥，得到化合物40a，為白色固體。收率225mg(9％)。從α-溴代高鄰苯二酸二甲酯在惰性氣氛下，在攪拌下，加熱2-巰基芐腈(39a)(1.35g，10mmol)和α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)(2.87g，10.0mmol，1.0eq)在乙腈(150mL)中的溶液直到所有的反應物溶解。加入三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并加熱回流反應72小時，然后冷卻到室溫。冷卻之后，過濾反應混合物并用甲醇(3×50mL)洗滌收集的固體，然后在50℃的真空烘箱中干燥，得到化合物40a，為白色固體。收率250mg(10％)。實施例2.使用全細胞型試驗和純化酶試驗分析示例性異喹啉衍生物在培養(yǎng)的巨噬細胞中對PARS活性的效果使用Viragetal.，Br.J.Phartitacol.1999，126(3)769-77；和Immunology1998，94(3)345-55中所述方法表明示例性異喹啉衍生物抑制PARS和預防過氧亞硝酸基陰離子誘導的細胞毒性的能力。RAW小鼠巨嗜細胞在具有高葡萄糖和補充有10％胎牛血清的DMEM介質中培養(yǎng)。在12孔板中在80％匯合時使用細胞。用不同濃度(100nM-1gM)的異喹啉衍生物預處理細胞10分鐘。使用誘導DNA單鏈破壞的原型氧化劑-過氧亞硝酸基陰離子-誘導PARS活化。在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(pH11.0)中稀釋過氧亞硝酸基陰離子并以50μl的小份形式加到細胞中。然后培養(yǎng)細胞20分鐘。通過在pH7.0培養(yǎng)30分鐘分解過氧亞硝酸基陰離子用作對照，其沒影響所研究的參數。在培養(yǎng)20分鐘之后，將細胞離心，吸出介質并將細胞再懸浮在0.5ml試驗緩沖液(56mMHEPES，pH7.5，28mMKCl，28mMNaCl，2mMMgCl2，0.01％w/v洋地黃皂苷和0.125μMNAD+和0.5μCi/ml3H-NAD+)中。在試驗緩沖液中培養(yǎng)(10分鐘，37℃)之后，如下測量PARS活性加入200μl冷的50％w/vTCA并在4℃培養(yǎng)樣品4小時。然后將樣品離心(10分鐘@10,000g)并將小粒用冷的5％w/vTCA洗滌兩次并在250μl的37℃的2％w/vSDS/0.1NNaOH中增溶過夜。將試管的內容物加到6.5ml的ScintiSafePlus閃爍液(FisherScientific)中并使用液體閃爍計數器(Wallac，Gaithersburg，MD)測定放射性。表1中所示結果證明在巨噬細胞試驗中，示例性異喹啉衍生物顯著地和劑量依賴性地抑制PARS的活性。表1.不同的新型的取代異喹啉在培養(yǎng)的鼠科巨噬細胞中對PARS活化的抑制作用NT-未檢測*在純化酶試驗中檢測隨后測定所選異喹啉衍生物對純PARS酶的抑制效力，并將該效力與原型基準PARS抑制劑3-氨基苯甲酰胺進行比較。根據市售的PARS抑制試驗試劑盒(Trevigen，Gaithersburg，MD)提供的說明書在96孔ELISA板中進行試驗。簡而言之，在4℃將孔用1mg/mL組蛋白(50μl/孔)涂布孔過夜，然后用PBS洗滌板四次，然后通過加入50μlStrep-Diluent(試劑盒提供)阻斷。在培養(yǎng)(1h，室溫)之后用PBS洗滌板四次。將適當稀釋的PARS抑制劑與2xPARS混合物(1.95mMNAD+，50mMTRISpH8.0中的50μM生物素化的NAD+，25mMMgCl2)和高比活性PARS酶(都由試劑盒提供)，體積為50μl。反應在室溫下進行30分鐘。在PBS中洗滌4次之后，通過過氧化物酶結合的鏈霉親和素(1∶500稀釋)和TACSSapphire底物檢測引入的生物素。試驗證實了巨噬細胞基PARS試驗結果。例如，PARS抑制劑8l在該試驗中在3nM產生50％的PARS活性抑制，因此是參考化合物3氨基苯甲酰胺效力的約50,000倍。實施例3示例性異喹啉衍生物在多種炎性疾病和再灌注疾病模型中的作用a示例性異喹啉衍生物對細胞疾病體外模型的作用在分離的胸腺細胞中進行的另外的體外研究中，將細胞暴露于過氧亞硝酸基陰離子或過氧化氫(毒性氧化劑物質)，以誘導細胞毒性。在這種系統(tǒng)中，毒性至少部分地與核酶PARS的活化有關。在這種氧化劑刺激的胸腺細胞試驗(在Viragetal.，Immunology94(3)345-55，1998中詳細描述)中，受試化合物預防氧化劑誘導印制細胞存活能力并且在低的納納摩爾濃度范圍內起作用。這種反應的一個例子(化合物8l)在表2中表示。該試驗代表細胞由于暴露于助氧化劑物質下而死亡的體外模型，如缺血性器官再灌注過程中發(fā)生的情況。表2.30nM-3μM異喹啉衍生物8l誘導過氧亞硝酸基陰離子的細胞毒性降低b示例性異喹啉衍生物對炎性疾病體內模型的作用為了證實所述化合物在炎性疾病中的效果，在細菌脂多糖(LPS)誘導的全身炎性模型中證明示例性異喹啉衍生物的作用，據報道，所述細菌脂多糖LPS負責在動物中引起再灌注疾病和炎性疾病如膿毒性休克和全身炎性反應綜合癥(參見Parrillo，N.Engt.J.Med.，3281471-1478(1993)和Lamping，J.Clin.Invest.1012065-2071(1998)。在一系列實驗中，對小鼠腹膜內注射0.1和1mg/kg的化合物8l、8p和8j對小鼠進行預處理，腹膜內注射10mg/kg的LPS并測量90分鐘時血漿中的TNF-α。如表3中所示，所有化合物基本上都減少TNF的生成，表明化合物的抗炎活性。表3.對小鼠腹膜內注射0.1-1mg/kg的PARS抑制劑化合物8l、8p和8j在體內減少LPS誘導的TNF生成與對照相比較，所有的化合物都顯著地抑制LPS誘導的TNF生成。在高劑量下，LPS引起多個器官類似膿毒性休克的功能障礙，并最終引起死亡(部分是由于TNF-α的早期釋放。類似地，在盲腸結扎和穿刺(CLP)誘導的模型中，來自腸菌類的活細菌誘導系統(tǒng)性炎癥和休克。在這種模型中抑制炎癥介質產生、PARS活化和細胞死亡的藥物預防由LPS或CLP誘導的死亡。在用Balb/c小鼠進行的實驗中，腹膜內注射100mg/kgLPS，在24小時內引起50％動物死亡，而用3mg/kg/天的化合物8l處理的動物在相同的實驗條件下使內毒素誘導的死亡率降低到10％。在對CLP誘導的休克的反應中，化合物8l(3mg/kg/天)使24h內的死亡率從100％降低到60％。表明示例性異喹啉衍生物在炎癥模型動物中降低TNF生成的數據、與TNF生成為多種炎性疾病(諸如例如，結腸炎、關節(jié)炎和神經炎癥和休克)中炎癥的重要觸發(fā)物的事實相結合，指出異喹啉衍生物在多種全身和局部炎性疾病包括涉及炎性疾病部分和再灌注疾病部分的移植器官排斥中有治療作用，因此可用于治療或預防炎性疾病或再灌注疾病。c示例性異喹啉衍生物對再灌注疾病體內模型的作用為了證實異喹啉衍生物在缺血-再灌注狀況中的效果，試驗了示例性異喹啉衍生物在小鼠腸缺血-再灌注損傷模型中的作用。阻塞腸系膜上動脈45分鐘，隨后再灌注1h。再灌注結束后，在整平的腸袋中用FD4方法測量腸滲透性(Liaudetetal.，Shock2000，14(2)134-41)。缺血-再灌注使腸的滲透性從11±4增加到216±27ml/min/cm2，表明再灌注后的腸受到嚴重破壞。用化合物8l(3mg/kgi.v.，在開始再灌注前10分鐘注射)處理使腸滲透性的增加降低約73％，表明了對腸功能的顯著保持作用。腸的缺血-再灌注研究在12小時內有80％的死亡率，而在用8l處理的動物中只有15％的死亡率。在另一組實驗中，如Abdelkarimetal.，IntJMolMed.2001，7(3)255-60中所述，試驗化合物8l在大鼠大腦中動脈閉塞/再灌注模型中的作用。閉塞持續(xù)2小時，隨后再灌注24小時。用四唑鹽染色定量梗塞面積。將3mg/kg/天的化合物8l分為3次腹膜內注射劑量給藥，第一劑量在再灌注開始前10分鐘給藥。與用介質處理的對照組相比，在給藥8l的動物中皮層壞死和神經元死亡程度有約80％的降低。這種保護還成為功能性益處，諸如在PARS抑制劑處理組中的神經病學改善。這些數據表明，異喹啉衍生物在多種全身和局部再灌注疾病狀況，包括涉及炎性疾病部分和再灌注疾病部分的移植器官的排斥中，有治療作用，因此可用于治療或預防炎性疾病或再灌注疾病。d示例性異喹啉衍生物在糖尿病模型中的作用已知PARS抑制劑和PARS缺乏降低糖尿病的發(fā)展和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率(Mableyetal.，BrJPharmacol.2001，133(6)909-9；和Sorianoetal.，NatMed.2001，7(1)108-13)。為了證實異喹啉衍生物在糖尿病模型中的效果，如前所述制造糖尿病單一高劑量鏈脲菌素模型。簡要地，將160mg/kg鏈脲菌素注射給用介質處理或用腹膜內注射(3mg/kg)示例性異喹啉衍生物處理的小鼠，并在3天之后用血糖儀測定血糖水平。表4中所示數據證明，由于示例性異喹啉衍生物降低高血糖，因此減弱了由鏈脲菌素誘導的糖尿病發(fā)病。表4.小鼠腹膜內注射3mg/kgPARS抑制劑化合物8l、8p和8j在體內降低鏈脲菌素(STZ)誘導的高血糖因此，異喹啉衍生物可用于治療或預防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥。本發(fā)明不限于僅用于說明本發(fā)明幾個方面的實施例中所公開的具體實施方案的范圍，功能等價的任何實施方案都在本發(fā)明的范圍內。實際上，除了本文中表示和描述的那些之外，對于本領域技術人員來說，本發(fā)明的多種改進是顯而易見的，其都落入附加的權利要求的范圍內。已經引用了許多參考文獻，其全部的公開都被全文并入本文作為參考。權利要求1.下式的化合物或其可藥用水合物或鹽其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；Y為-OH、-NH2或烷基雜環(huán)；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個或多個取代；和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個或多個取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個或多個取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。2.權利要求1的化合物，其中R5為O且R6為氫。3.權利要求1的化合物，其中R8或R9為-A-B，但不同時為-A-B。4.權利要求3的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7和R10為氫。5.權利要求1的化合物，其中R9為-A-B。6.權利要求1的化合物，其中R9為-A-B且R8為氫。7.權利要求1的化合物，其中A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-。8.權利要求1的化合物，其中R9為-A-B且B為-C1-C10烷基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-烷基氨基或-烷基雜環(huán)。9.權利要求1的化合物，其中A為-SO2-且B為-NZ1Z2。10.權利要求9的化合物，其中B為雜環(huán)，其未被取代或被甲基、乙基或-鏈烷醇取代。11.權利要求9的化合物，其中Z1為氫；Z2為-C2-C3烷基，其被-N(Z3)(Z4)取代；并且Z3和Z4獨立地為甲基或乙基，或NZ3Z4一起形成雜環(huán)胺。12.抑制細胞中聚(ADP)-核糖合酶活性的方法，該方法包括使細胞與有效抑制細胞中的聚(ADP)-核糖合酶的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽接觸。13.權利要求12的方法，其中細胞為體內細胞。14.治療或預防炎性疾病的方法，該方法包括對需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。15.權利要求14的方法，其中炎性疾病為關節(jié)炎性疾病、齒齦慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經系統(tǒng)炎性疾病、眼炎性疾病、格蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、失血性休克、過敏性休克、創(chuàng)傷性休克或化學治療性休克。16.治療再灌注疾病的方法，該方法包括對需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。17.權利要求16的方法，其中再灌注疾病為中風或心肌梗塞。18.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括對需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。19.治療由器官移植引起的復氧損傷的方法，該方法包括對需要的主體給藥有效治療復氧損傷的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。20.治療帕金森氏病的方法，該方法包括對需要的主體給藥有效治療帕金森氏病的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。21.治療亨氏舞蹈病的方法，該方法包括對需要的主體給藥有效治療亨氏舞蹈病的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。22.治療肌萎縮性側索硬化的方法，該方法包括對需要的主體給藥有效治療肌萎縮性側索硬化的量的權利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。23.組合物，包括有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用鹽載體或介質。全文摘要本發(fā)明涉及異喹啉衍生物；包括有效量的異喹啉衍生物的組合物；和治療或預防炎性疾病或再灌注疾病的方法，其包括給藥有效量的異喹啉衍生物。文檔編號C07D495/04GK1780625SQ200480011423公開日2006年5月31日申請日期2004年2月26日優(yōu)先權日2003年2月28日發(fā)明者普拉卡什·賈格塔普,埃爾坎·巴爾奧盧,約翰·H·萬迪澤,喬鮑·紹博,安德魯斯·L·薩爾茲曼,阿洛卡·羅伊,威廉·威廉斯,亞歷山大·尼沃蘿日金申請人:伊諾泰克制藥公司