專(zhuān)利名稱(chēng)：Ep的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及EP4受體拮抗劑、包含這類(lèi)化合物的藥物組合物和這類(lèi)化合物與組合物在治療各種疾病中的用途。
背景技術(shù)：
前列腺素類(lèi)包含前列腺素(PG)和血栓烷(Tx)，分別根據(jù)它們的受體對(duì)五種天然存在的前列腺素類(lèi)PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TxA2的敏感性，將受體分為不同的五類(lèi)(DP、EP、FP、IP和TP)(Coleman，R.A.，“前列腺素類(lèi)受體.受體特征和分類(lèi)的IUPHAR綱要”，第2版，338-353，ISBN 0-9533510-3-3，2000)。EP受體(其內(nèi)源性配體是PGE2)已被細(xì)分為四種類(lèi)型，稱(chēng)為EP1、EP2、EP3和EP4。這四種類(lèi)型的EP受體已被克隆，它們?cè)诜肿雍退幚硭骄遣煌?Coleman，R.A.，2000)。
已經(jīng)證明EP4拮抗劑可用于治療疼痛，特別是治療原發(fā)性頭痛紊亂(包括偏頭痛)和繼發(fā)性頭痛紊亂，例如藥物誘發(fā)的頭痛(WO 00/18405和WO 01/72302)。腦脈管系統(tǒng)舒張和隨后疼痛刺激血管周?chē)娓杏X(jué)傳入神經(jīng)的刺激被認(rèn)為在偏頭痛的病理生理學(xué)中起重要作用。與環(huán)氧合酶活化和PGE2生成有關(guān)的無(wú)菌炎性應(yīng)答同樣在偏頭痛的病理生理學(xué)中有牽連。已經(jīng)證明PGE2水平在偏頭痛發(fā)作期間上升，PGE2通過(guò)直接擴(kuò)張腦動(dòng)脈和刺激三叉神經(jīng)釋放血管活性肽/促炎肽而對(duì)偏頭痛有貢獻(xiàn)。PGE2的這些作用在全部或部分程度上受EP4受體的介導(dǎo)。因而，通過(guò)與EP4受體結(jié)合并防止EP4受體的刺激，EP4拮抗劑可以用于治療偏頭痛的疼痛。
EP4拮抗劑還可以用于治療大量其它病癥和疾病。例如，它們可以用于治療與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛；治療肌肉骨骼痛、下腰痛與頸痛、扭傷與勞損、神經(jīng)性疼痛、交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛、肌炎、與癌癥和纖維肌痛有關(guān)的疼痛、與流感或其它病毒感染(例如普通感冒、風(fēng)濕熱)有關(guān)的疼痛、與腸紊亂(例如非潰瘍性消化不良、腸易激綜合征)有關(guān)的疼痛、非心源性胸痛、與心肌缺血有關(guān)的疼痛、術(shù)后疼痛、頭痛、牙痛和痛經(jīng)。神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛、非特異性下腰痛、多發(fā)性硬化癥痛、纖維肌痛、HIV相關(guān)性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和由物理創(chuàng)傷所致的疼痛；治療炎性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性與骨性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、皮炎、視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、炎性腸病、結(jié)腸炎、腎炎、齦炎和肝炎；治療癌癥，包括家族性腺瘤性息肉病、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸直腸癌與宮頸癌；治療牽涉骨生成或吸收改變的骨紊亂，例如骨質(zhì)疏松；女性健康，治療子宮肌層與子宮內(nèi)膜紊亂；治療胃腸疾病，包括腹瀉；治療免疫紊亂，例如自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、器官移植和增加HIV感染潛伏期；治療血小板功能異常的疾病(例如阻塞性血管疾病)；制備具有利尿性質(zhì)的藥物，以治療或預(yù)防各種水腫、高血壓、經(jīng)前期緊張、尿結(jié)石、尿少、高磷酸鹽尿、腎小球膜增生性腎小球腎炎、慢性腎衰竭等；治療陽(yáng)痿或勃起功能障礙和女性性功能障礙；治療毛發(fā)生長(zhǎng)紊亂；治療睡眠紊亂，例如發(fā)作性睡眠和失眠；治療心血管疾病和與低血壓有關(guān)的休克狀態(tài)(例如敗血癥性休克)；治療神經(jīng)變性疾病和預(yù)防繼發(fā)于中風(fēng)、心臟停搏、心肺動(dòng)脈分流手術(shù)、創(chuàng)傷性腦損傷或脊髓損傷的神經(jīng)元損傷；
治療耳鳴；治療依賴(lài)性；治療糖尿病的并發(fā)癥。
盡管EP4拮抗劑是已知的，但是仍然希望發(fā)現(xiàn)新的EP4拮抗劑，特別是對(duì)其它EP受體、即EP1、EP2和EP3有選擇性的EP4拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面提供了用在治療方法中的式(I)化合物或其可藥用鹽， 其中R2是H或任選被取代的C1-4烷基；Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1選自H或任選被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2，其中RN2選自H和任選被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；R3是任選被取代的C6芳基，該芳基與另一任選被取代的C6芳基連接，其中如果兩個(gè)C6芳基均是苯環(huán)，那么在兩個(gè)環(huán)之間可以存在鍵合于兩個(gè)環(huán)連接的相鄰處的氧橋；A是單鍵或C1-3亞烷基；且R5是(i)羧基；(ii)式(II)基團(tuán) (iii)式(III)基團(tuán)
其中R是任選被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4獨(dú)立地選自任選被取代的C1-4烷基；或(iv)四唑-5-基。
本發(fā)明的第二方面提供了式(I)化合物或其鹽、溶劑化物和化學(xué)保護(hù)形式， 其中R2是H或任選被取代的C1-4烷基；Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1選自H或任選被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2，其中RN2選自H和任選被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；R3是任選被取代的C6芳基，該芳基與另一任選被取代的C6芳基連接，其中如果兩個(gè)C6芳基均是苯環(huán)，那么在兩個(gè)環(huán)之間可以存在鍵合于兩個(gè)環(huán)連接的相鄰處的氧橋；A是單鍵或C1-3亞烷基；且R5是(i)羧基；(ii)式(II)基團(tuán) (iii)式(III)基團(tuán)
其中R是任選被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4獨(dú)立地選自任選被取代的C1-4烷基；或(iv)四唑-5-基，除外的是，若R2是甲基，Y是-CH2-O-，且R5是羧基或其C1-7烷基酯，則R3不是 或 本發(fā)明的第三方面提供了藥物組合物，該組合物包含如第一方面所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在藥品制備中的用途，該藥品用于治療被EP4受體的拮抗作用所減輕的病癥。
本發(fā)明的另一方面提供了治療能夠被EP4受體的拮抗作用所減輕的病癥的方法，該方法包含對(duì)需要治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
能夠被EP4受體的拮抗作用所減輕的病癥如上所討論，具體包括原發(fā)性頭痛紊亂，最具體是偏頭痛。
本發(fā)明還提供了體外或體內(nèi)拮抗EP4受體的方法，該方法包含使細(xì)胞與有效量的式(I)化合物接觸。
在某些實(shí)施方案中，上述化合物在對(duì)抗其它三種EP受體、即EP1、EP2和EP3的拮抗作用時(shí)是有選擇性的。這種選擇性允許本發(fā)明的化合物的作用靶向，在某些病癥的治療中可能具有益處。
定義單齒基團(tuán)(即具有一個(gè)共價(jià)連接點(diǎn)的基團(tuán))烷基本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”涉及從具有1至7個(gè)碳原子(另有指定除外)的烴化合物的碳原子上除去氫原子所得的一價(jià)部分，它可以是脂肪族的或脂環(huán)族的，并且可以是飽和或不飽和的。因而，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等小類(lèi)，見(jiàn)下討論。
在烷基的上下文中，前綴(例如C1-4、C1-7)表示碳原子數(shù)或碳原子數(shù)的范圍。例如，本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基”涉及具有1至4個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括C1-4烷基(“低級(jí)烷基”)和C1-7烷基。注意，第一前綴可以因其它限制而異；例如，就不飽和烷基而言，第一前綴必須至少是2；就環(huán)狀烷基而言，第一前綴必須至少是3；等等。
飽和烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。
飽和直鏈烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
飽和支鏈烷基的實(shí)例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。
鏈烯基本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”涉及具有一條或多條碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基的實(shí)例包括C2-4鏈烯基和C2-7鏈烯基。鏈烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”涉及具有一條或多條碳-碳叁鍵的烷基。炔基的實(shí)例包括C2-4炔基和C2-7炔基。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
環(huán)烷基本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”涉及還是環(huán)狀基團(tuán)的烷基；即從碳環(huán)化合物的碳環(huán)的脂環(huán)環(huán)原子上除去氫原子所得的一價(jià)部分，該碳環(huán)可以是飽和或不飽和的，該部分具有3至7個(gè)碳原子(另有指定除外)，包括3至7個(gè)環(huán)原子。因而，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基和環(huán)炔基小類(lèi)。優(yōu)選每個(gè)環(huán)具有3至7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括C3-7環(huán)烷基。
環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于從下列化合物衍生的那些飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C4)、環(huán)戊烷(C5)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(C4)、二甲基環(huán)丙烷(C5)、甲基環(huán)丁烷(C5)、二甲基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二甲基環(huán)戊烷(C7)、甲基環(huán)己烷(C7)；不飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(C5)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二甲基環(huán)丙烯(C5)、甲基環(huán)丁烯(C5)、二甲基環(huán)丁烯(C6)、甲基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)、甲基環(huán)己烯(C7)。
雜環(huán)基本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”涉及從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上除去氫原子所得的一價(jià)部分，該部分具有3至20個(gè)環(huán)原子(另有指定除外)，其中1至10個(gè)是環(huán)雜原子。優(yōu)選每個(gè)環(huán)具有3至7個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)是環(huán)雜原子。
在此處，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)的范圍，無(wú)論環(huán)原子是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術(shù)語(yǔ)“C5-6雜環(huán)基”涉及具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實(shí)例包括C3-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基、C3-15雜環(huán)基、C5-15雜環(huán)基、C3-12雜環(huán)基、C5-12雜環(huán)基、C3-10雜環(huán)基、C5-10雜環(huán)基、C3-7雜環(huán)基、C5-7雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。
單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于從下列化合物衍生的那些N1氮丙啶(C3)、氮雜環(huán)丁烷(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯啉)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜_(C7)；O1環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊烯(二氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)己烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜_(C7)；S1硫雜環(huán)丙烷(C3)、硫雜環(huán)丁烷(C4)、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環(huán)己烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7)；O2二氧戊環(huán)(C5)、二噁烷(C6)和二氧雜環(huán)庚烷(C7)；
O3三噁烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮雜環(huán)戊烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C6)、二氫噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧硫雜環(huán)戊烷(C5)和氧硫雜環(huán)己烷(噻噁烷)(C6)；和N1O1S1噁噻嗪(C6)。
芳基本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”涉及從芳族化合物的芳族環(huán)原子上除去氫原子所得的一價(jià)部分，該部分具有3至20個(gè)環(huán)原子(另有指定除外)。優(yōu)選每個(gè)環(huán)具有5至7個(gè)環(huán)原子。
在此處，前綴(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)的范圍，無(wú)論環(huán)原子是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術(shù)語(yǔ)“C5-6芳基”涉及具有5或6個(gè)環(huán)原子的芳基。芳基的實(shí)例包括C3-20芳基、C5-20芳基、C1-15芳基、C5-12芳基、C5-10芳基、C5-7芳基、C5-6芳基、C5芳基和C6芳基。
環(huán)原子可以均是碳原子，如“碳芳基”。碳芳基的實(shí)例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。
碳芳基的實(shí)例包括但不限于從下列化合物衍生的那些苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
包含稠環(huán)且至少一個(gè)是芳族環(huán)的芳基的實(shí)例包括但不限于從下列化合物衍生的基團(tuán)二氫茚(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、茚(C9)、異茚(C9)、四氫萘(1，2，3，4-四氫萘)(C10)、二氫苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C13)、醋菲(C15)和醋蒽(C16)。
或者，環(huán)原子可以包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，如在“雜芳基”中。雜芳基的實(shí)例包括C3-20雜芳基、C5-20雜芳基、C5-15雜芳基、C5-12雜芳基、C5-10雜芳基、C5-7雜芳基、C5-6雜芳基、C5雜芳基和C6雜芳基。
單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于從下列化合物衍生的那些N1吡咯(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；O1呋喃(氧雜環(huán)戊烯)(C5)；S1噻吩(硫雜環(huán)戊烯)(C5)；N1O1噁唑(C5)、異噁唑(C5)、異噁嗪(C6)；N2O1噁二唑(呋咱)(C5)；N3O1噁三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、異噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、噠嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和N4四唑(C5)。
包含稠環(huán)的雜芳基的實(shí)例包括但不限于C9(具有2個(gè)稠環(huán))衍生自苯并呋喃(O1)、異苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、異吲哚(N1)、吲嗪(N1)、二氫吲哚(N1)、異二氫吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并異噁唑(N1O1)、苯并二氧雜環(huán)戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S1)；C10(具有2個(gè)稠環(huán))衍生自色烯(O1)、異色烯(O1)、苯并二氫吡喃(O1)、異苯并二氫吡喃(O1)、苯并二噁烷(O2)、喹啉(N1)、異喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、二氮雜萘(N2)、蝶啶(N4)；C11(具有2個(gè)稠環(huán))衍生自苯并二氮雜_(N2)；C13(具有3個(gè)稠環(huán))衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、perimidine(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和C14(具有3個(gè)稠環(huán))衍生自吖啶(N1)、呫噸(O1)、噻噸(S1)、oxanthrene(O2)、氧硫雜蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
如果雜芳基或雜環(huán)基含有氮環(huán)原子，那么該環(huán)原子在可能時(shí)可以處于氧化狀態(tài)，為N-氧化物。
R3如上被定義為任選被取代的C6芳基，該芳基與另一任選被取代的C6芳基連接，其中如果兩個(gè)C6芳基均是苯環(huán)，那么在兩個(gè)環(huán)之間可以存在鍵合于兩個(gè)環(huán)連接的相鄰處的氧橋。因而，如果兩個(gè)C6芳基均是苯環(huán)，那么R3可以是任選被取代的聯(lián)苯 或任選被取代的二苯并呋喃 如果一個(gè)C6芳基是C6雜芳基，那么R3的實(shí)例包括但不限于(沒(méi)有顯示任選的取代) 上述基團(tuán)無(wú)論單獨(dú)還是作為另一取代基的一部分，本身可以任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自它們本身、下列額外的單齒取代基和亞烷氧基(alkoxylene)鹵代-F、-Cl、-Br和-I；
羥基-OH；醚-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(還被稱(chēng)為C1-7烷氧基，見(jiàn)下討論)、C3-20雜環(huán)基(還被稱(chēng)為C3-20雜環(huán)氧基)或C5-20芳基(還被稱(chēng)為C5-20芳氧基)，優(yōu)選C1-7烷基；C1-7烷氧基-OR，其中R是C1-7烷基。C1-7烷氧基的實(shí)例包括但不限于-Ome(甲氧基)、-Oet(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(異丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(異丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)；氧代(酮基、-酮)＝O；硫酮(硫代酮)＝S；亞氨基(亞胺)＝NR，其中R是亞氨基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。亞氨基的實(shí)例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh；甲酰基(甲醛)-C(＝O)H；酰基(酮基)-C(＝O)R，其中R是?；〈?，例如C1-7烷基(還被稱(chēng)為C1-7烷基?；駽1-7烷?；?、C3-20雜環(huán)基(還被稱(chēng)為C3-20雜環(huán)基?；?或C5-20芳基(還被稱(chēng)為C5-20芳基酰基)，優(yōu)選C1-7烷基。?；膶?shí)例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙?；?、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁?；?和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)；羧基(羧酸)-C(＝O)OH；硫代羧基(硫代羧酸)-C(＝S)SH；硫羥羧基(硫羥羧酸)-C(＝O)SH；硫羰羧基(硫羰羧酸)-C(＝S)OH；亞胺酸-C(＝NH)OH；異羥肟酸-C(＝NOH)OH；酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基的實(shí)例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)Oph；
酰氧基(相反的酯)-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的實(shí)例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph；酰氨基(氨基甲?；?、氨甲?；?、氨基羰基、氨甲酰)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，正如關(guān)于氨基所定義的。酰氨基的實(shí)例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及如下定義的酰氨基其中R1和R2與它們所附著的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)結(jié)構(gòu)，例如哌啶子基羰基、嗎啉代基羰基、硫代嗎啉代基羰基和哌嗪子基羰基；酰基酰氨基(?；被?-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基，R2是?；〈?，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。?；０坊鶊F(tuán)的實(shí)例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如在例如琥珀酰亞氨基、馬來(lái)酰亞氨基和鄰苯二酰亞氨基中 琥珀酰亞氨基 馬來(lái)酰亞氨基鄰苯二酰亞氨基硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，正如關(guān)于氨基所定義的。硫代酰氨基的實(shí)例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3；脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3獨(dú)立地是氨基取代基，正如關(guān)于氨基所定義的，R1是脲基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。脲基的實(shí)例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2；胍基-NH-C(＝NH)NH2；四唑基具有四個(gè)氮原子和一個(gè)碳原子的五元芳族環(huán)， 氨基-NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，例如氫、C1-7烷基(還被稱(chēng)為C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基，或者，在“環(huán)狀”氨基的情況下，R1和R2與它們所附著的氮原子一起構(gòu)成具有4至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)或叔氨基(-NHR1R2)，在陽(yáng)離子形式中，可以是季銨(-+NR1R2R3)。氨基的實(shí)例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)狀氨基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷子基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基和硫代嗎啉代基；脒(脒基)-C(＝NR)NR2，其中每個(gè)R是脒取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基。脒基的實(shí)例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2；硝基-NO2；亞硝基-NO；氰基(腈、甲腈)-CN；氫硫基(硫醇、巰基)-SH；硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(還被稱(chēng)為C1-7烷硫基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。C1-7烷硫基的實(shí)例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3；二硫化物-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基(還被稱(chēng)為C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物的實(shí)例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3；锍化物(亞硫酰基、亞砜)-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。锍化物基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3；砜(磺?；?-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基，包括例如氟化或全氟化C1-7烷基。砜基的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺?；?、-S(＝O)2CH3(三氟甲磺?；?、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH2NH2(?；酋；?、-S(＝O)2Ph(苯磺?；?、4-甲基苯磺?；?甲苯磺酰基)、4-氯苯磺?；?氯苯磺?；?、4-溴苯磺?；?溴苯磺?；?、4-硝基苯基(硝苯磺?；?、2-萘磺?；?萘磺酰基)和5-二甲氨基萘-1-磺?；?丹磺?；?；亞磺酸(亞磺基)-S(＝O)OH、-SO2H；磺酸(磺基)-S(＝O)2OH、-SO3H；亞磺酸酯(亞磺酸的酯)-S(＝O)OR，其中R是亞磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞磺酸酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亞磺?；粊喕撬峒柞?和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亞磺?；?；亞磺酸乙酯)；亞磺酰氧基-OS(＝O)R，其中R是亞磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞磺酰氧基的實(shí)例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3；氨磺酰(氨磺酰基、亞磺酸酰胺、亞磺酰胺)-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，正如關(guān)于氨基所定義的。氨磺?；膶?shí)例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh；亞磺酰氨基(sulfinamoyl、磺酸酰胺、磺酰胺)-S(＝O2NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，正如關(guān)于氨基所定義的。亞磺酰氨基的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh；磺氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，正如關(guān)于氨基所定義的，R是磺氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基?；前被膶?shí)例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5；亞磺氨基-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，正如關(guān)于氨基所定義的，R是亞磺氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞磺氨基的實(shí)例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
正如已經(jīng)提到的，上述基團(tuán)可以被取代，確切的實(shí)例包括但不限于C3-20芳基-C1-7烷基，這包括芐基(苯甲基、PhCH2-)、二苯甲基(Ph2CH-)、三苯甲基(三苯基甲基、Ph3C-)、苯乙基(苯基乙基、Ph-CH2CH2-)、苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)和肉桂基(Ph-CH＝CH-CH2-)。
雙齒基團(tuán)(即具有兩個(gè)共價(jià)連接點(diǎn)的基團(tuán)；連接基團(tuán))亞烷基本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-3亞烷基”涉及從具有1至3個(gè)碳原子的直鏈烴化合物的兩個(gè)不同碳原子上除去兩個(gè)氫原子所得的雙齒部分，它可以是飽和或不飽和的。因而，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”包括亞烯基和亞炔基小類(lèi)。
在此處，前綴C1-3表示碳原子數(shù)或碳原子數(shù)的范圍。
飽和C1-3亞烷基的實(shí)例包括-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-(亞乙基)和-CH2CH2CH2-(亞丙基)。
不飽和C1-3亞烷基的實(shí)例(酌情可以稱(chēng)為“C2-3亞烯基”或“C2-3亞炔基”)包括-CH＝CH-(亞乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡C-。
C1-3亞烷基可以被任意上述單齒取代基取代。
亞烷氧基本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷氧基”涉及式-O(CH2)nO-的雙齒基團(tuán)，其中n是1或2。
包括其它形式除非另有指定，上面還包括熟知的這些取代基的離子、鹽、溶劑化物和被保護(hù)形式。例如，對(duì)羧酸(-COOH)的稱(chēng)謂還包括陰離子(羧酸根)形式(-COO-)、其鹽或溶劑化物以及常規(guī)被保護(hù)形式。類(lèi)似地，對(duì)氨基的稱(chēng)謂包括質(zhì)子化形式(-N+HR1R2)、氨基的鹽或溶劑化物(如鹽酸鹽)以及氨基的常規(guī)被保護(hù)形式。類(lèi)似地，對(duì)羥基的稱(chēng)謂還包括陰離子形式(-O-)、其鹽或溶劑化物以及羥基的常規(guī)被保護(hù)形式。
異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和被保護(hù)形式某些化合物可以存在一種或多種特定的幾何、旋光、對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)、差向異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象或端基異構(gòu)形式，包括但不限于順式-與反式-型；E-與Z-型；c-、t-與r-型；內(nèi)-與外-型；R-、S-與內(nèi)消旋-型；D-與L-型；d-與l-型；(+)與(-)型；酮基-、烯醇-與烯醇化物-型；順-與反-型；順錯(cuò)-與反錯(cuò)-型；α-與β-型；軸向與平伏型；船-、椅-、扭曲-、信封-與半椅-型；及其組合，以下統(tǒng)稱(chēng)為“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)型”)。
注意，除了下面關(guān)于互變異構(gòu)形式的討論，特別要從本文所用的術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”中排除在外的是結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體(即在原子之間的連接而非僅僅是原子的空間位置上有差別的異構(gòu)體)。例如，對(duì)甲氧基-OCH3的稱(chēng)謂不被解釋為對(duì)其結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體羥甲基-CH2OH的稱(chēng)謂。類(lèi)似地，對(duì)鄰-氯苯基的稱(chēng)謂不被解釋為對(duì)其結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體間-氯苯基的稱(chēng)謂。但是，對(duì)一類(lèi)結(jié)構(gòu)的稱(chēng)謂包括屬于這種類(lèi)別的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正-、異-、仲-與叔-丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-與對(duì)-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互變異構(gòu)形式，例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如下述互變異構(gòu)對(duì)酮/烯醇(以下進(jìn)行解釋)、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)、N-亞硝基/羥基偶氮(hyroxyazo)和硝基/酸式硝基。
酮 烯醇 烯醇化物注意，特別包括在術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”之內(nèi)的是具有一個(gè)或多個(gè)同位素取代基的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等。
除非另外指出，對(duì)具體化合物的稱(chēng)謂包括所有的同分異構(gòu)形式，包括(全部或部分)外消旋混合物和其它混合物。制備(例如不對(duì)稱(chēng)合成)和分離(例如分步結(jié)晶和色譜手段)該同分異構(gòu)形式的方法是本領(lǐng)域已知的，或者易于通過(guò)采用本文教導(dǎo)的方法或已知方法按照抑制方式來(lái)獲得。
除非另外指出，對(duì)具體化合物的稱(chēng)謂還包括它的離子、炎、溶劑化物和被保護(hù)形式，例如如上所討論的。
可以方便地或者期望制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)的鹽，例如可藥用鹽?？伤幱名}的實(shí)例在Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中進(jìn)行了討論。
例如，如果化合物是陰離子的或者具有可以是陰離子的官能團(tuán)(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以與適宜的陽(yáng)離子生成鹽。適宜的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+、堿土金屬陽(yáng)離子、如Ca2+和Mg2+以及其它陽(yáng)離子，例如Al3+。適宜的有機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些適宜的取代的銨離子的實(shí)例是從下列化合物衍生的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如賴(lài)氨酸和精氨酸。常見(jiàn)季銨離子的實(shí)例是N(CH3)4+。
如果化合物是陽(yáng)離子的或者具有可以是陽(yáng)離子的官能團(tuán)(例如，-NH2可以是-NH3+)，那么可以與適宜的陰離子生成鹽。適宜的無(wú)機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于從下列無(wú)機(jī)酸衍生的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。適宜的有機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于從下列有機(jī)酸衍生的那些2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基馬來(lái)酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。適宜的聚合有機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于從下列聚合酸衍生的那些鞣酸、羧甲基纖維素。
可以方便地或者期望制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)的溶劑化物。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”在本文中在常規(guī)意義上用于表示溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)與溶劑的配合物。如果溶劑是水，那么溶劑化物可方便地稱(chēng)為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
可以方便地或者期望制備、純化和/或處理化學(xué)保護(hù)形式的活性化合物。術(shù)語(yǔ)“化學(xué)保護(hù)形式”以常規(guī)的化學(xué)意義用于本文，它涉及這樣的化合物其中一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)活性官能團(tuán)被保護(hù)免于在指定條件下(例如pH、溫度、輻射、溶劑等)發(fā)生不需要的化學(xué)反應(yīng)。在實(shí)踐中，采用熟知的化學(xué)方法來(lái)可逆地使官能團(tuán)在指定條件下無(wú)反應(yīng)活性，否則它們將是反應(yīng)活性的。在化學(xué)保護(hù)形式中，一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)活性官能團(tuán)是被保護(hù)的形式或保護(hù)基團(tuán)(已知還稱(chēng)為被掩蔽的或掩蔽基團(tuán)或者被阻斷的或阻斷基團(tuán))。通過(guò)保護(hù)反應(yīng)活性官能團(tuán)，可以進(jìn)行牽涉其它未被保護(hù)的反應(yīng)活性官能團(tuán)的反應(yīng)，而不影響被保護(hù)的基團(tuán)；保護(hù)基團(tuán)通常可以在隨后的步驟中除去，而基本不影響分子的其余部分。例如參見(jiàn)ProtectiveGroups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts；第3版；JohnWiley and Sons，1999)。
大量這類(lèi)“保護(hù)”、“阻斷”或“掩蔽”方法在有機(jī)合成中是普遍使用和熟知的。例如，可以衍生化具有兩個(gè)在指定條件下是反應(yīng)活性的不等反應(yīng)活性官能團(tuán)的化合物，使其中一個(gè)官能團(tuán)“被保護(hù)”，因而在指定條件下無(wú)反應(yīng)活性；如此被保護(hù)后，化合物可用作實(shí)際僅具有一個(gè)反應(yīng)活性官能團(tuán)的反應(yīng)劑。待所需反應(yīng)(牽涉其它官能團(tuán))完全后，使被保護(hù)的基團(tuán)“去保護(hù)”，恢復(fù)其原來(lái)的官能度。
例如，羥基可以被保護(hù)為醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；芐基醚、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙?；?-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基可以分別被保護(hù)為縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)借助例如與伯醇的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下使用大量過(guò)量的水，借助水解作用容易重新生成醛或酮基。
例如，氨基可以被保護(hù)為例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如乙酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜蘆氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；2-(苯磺酰氧基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在適宜的情況下(例如環(huán)胺)，為氮氧化物原子團(tuán)(＞N-O·)。
例如，羧酸基團(tuán)可以被保護(hù)為酯，例如C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如C1-7三鹵烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如芐酯、硝基芐酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。
例如，硫醇基團(tuán)可以被保護(hù)為硫醚(-SR)，例如芐基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
在治療病癥的上下文中，本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”一般涉及治療和療法，無(wú)論人類(lèi)還是動(dòng)物(例如在獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用中)的治療和療法，其中達(dá)到一定的所需治療作用，例如抑制病癥的進(jìn)展，包括降低進(jìn)展速率、停止進(jìn)展速率、改善病癥和治愈病癥。還包括作為預(yù)防性措施的治療(即預(yù)防)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的材料、組合物或劑型在按照所需治療方案給藥時(shí)有效產(chǎn)生與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)的、某些所需治療作用的量。適宜的劑量范圍通常為0.01至20mg/kg/天，優(yōu)選為0.1至10mg/kg/天。
組合物和它們的給藥組合物可以被配制成用于任意適宜的給藥途徑和手段的形式。可藥用載體或稀釋劑包括在適于口服、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或胃腸道外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)給藥的制劑中使用的那些。制劑可以方便地以單位劑型給出，可以借助藥學(xué)領(lǐng)域任意熟知的方法制備。這類(lèi)方法包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種附屬成分的載體結(jié)合的步驟。一般而言，制劑是這樣制備的，將活性成分與液體載體或微細(xì)粉碎的固體載體或此二者均勻和緊密地結(jié)合，然后酌情使產(chǎn)物成形。
就固體組合物而言，可以使用常規(guī)的無(wú)毒固體載體，包括例如藥用級(jí)別的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。如上所定義的活性化合物可以使用例如聚亞烷基二醇、乙酰化甘油三酯等作為載體配制成栓劑。藥學(xué)上可施用的液體組合物例如如下制備將如上所定義的活性化合物和任選的藥物助劑溶解、分散或其它方式加在載體中，例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或混懸液。如果需要的話，所欲施用的藥物組合物還可以含有少量的無(wú)毒輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。制備這類(lèi)劑型的實(shí)際方法是已知的，或者對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是是顯而易見(jiàn)的；例如參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，出版Lippincott，Williams & Wilkins，2000。無(wú)論如何，所欲施用的組合物或制劑含有有效減輕受試者癥狀的量的活性化合物。
可以制備含有0.25至95％活性成分的劑型或組合物，余量由無(wú)毒載體構(gòu)成。
就口服給藥而言，可藥用的無(wú)毒組合物通過(guò)摻入任意常用的賦形劑而制成，例如藥用級(jí)別的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。這類(lèi)組合物采取溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉末、緩釋制劑等形式。這類(lèi)組合物可以含有1％-95％的活性成分，更優(yōu)選2-50％，最優(yōu)選5-8％。
胃腸道外給藥一般以注射為特征，或者皮下、肌內(nèi)注射，或者靜脈內(nèi)注射。注射劑可以按常規(guī)方式制備成液體溶液或混懸液、適于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體劑型或者乳劑。適宜的賦形劑例如有水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要的話，所欲施用的藥物組合物還可以含有少量的無(wú)毒輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、三乙醇胺乙酸鈉等。
在這類(lèi)胃腸道外組合物中含有的活性化合物的百分比高度依賴(lài)于其特有的屬性以及化合物的活性和受試者的需要。但是，活性成分在溶液中的百分比為0.1％至10％是可用的，如果組合物是固體時(shí)還將更高，隨后將稀釋至上述百分比。優(yōu)選組合物在溶液中包含0.2-2％活性成分。
首字母縮略詞為方便起見(jiàn)，多數(shù)化學(xué)部分采用熟知的縮寫(xiě)表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、仲丁基(sBu)、異丁基(iBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環(huán)己基(cHex)、苯基(Ph)、聯(lián)苯基(biPh)、芐基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲?；?Bz)和乙酰基(Ac)。
為方便起見(jiàn)，多數(shù)化合物采用熟知的縮寫(xiě)表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亞甲基氯，DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲基亞砜(DMSO)。
通用合成方法其中R5是式(II)的本發(fā)明的化合物
可以從其中R5是羧基的類(lèi)似的本發(fā)明的化合物與式1化合物的反應(yīng)合成， 式1該反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，優(yōu)選借助偶聯(lián)劑，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
其中R5是式(III)的本發(fā)明的化合物 可以從式2化合物與式3化合物的反應(yīng)合成， 式3其中X是OH或鹵代，其中如果X是OH，那么堿性條件和偶聯(lián)劑的使用是優(yōu)選的。
式(I)和2化合物或者其中基團(tuán)-A-R5以前體或被保護(hù)形式存在的化合物可以由式4化合物來(lái)代表 式4
其中R6是-A-R5或者其前體或被保護(hù)形式。所用的保護(hù)基團(tuán)可以是常規(guī)的，或者該基團(tuán)可以是與樹(shù)脂鍵合的。如果Y是-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-，那么這些化合物可以從式5化合物通過(guò)兩種可能的途徑之一來(lái)合成 在第一種途徑中，使式6化合物R3-X’H 式6其中X’是S或O，與式5化合物采用Mitsunobu反應(yīng)偶聯(lián)，例如通過(guò)用三苯膦(Ph3P)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)處理。
第二種途徑分兩個(gè)階段，第一階段是式7a化合物的Mitsunobu偶聯(lián)Hal-Ar1-X’H式7a其中Ar1是R3的第一C6芳基組分且Hal是I或Br，繼之以式8a化合物(或式8c的等價(jià)酯)的Suzuki偶聯(lián)，Ar2-B(OH)2式8a 式8c其中Ar2是R3的第二C6芳基組分。Suzuki偶聯(lián)可以使用例如[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)作為鈀催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
這種途徑還可以“顛倒”，以便Mitsunobu偶聯(lián)是式7b的硼酸(或優(yōu)選式7c的等價(jià)酯)進(jìn)行的偶聯(lián)，HX’-Ar1-B(OH)2式7b 式7c其中Ar1是R3的第一C6芳基組分，繼之以式8b化合物的Suzuki偶聯(lián)
Ar2-Hal 式8b其中Ar2是R3的第二C6芳基組分且Hal是I或Br。
如果式7b或7c化合物不是容易獲得的，那么可以偶聯(lián)式7d化合物HX’-Ar1-Br 式7d繼之以將溴代基團(tuán)轉(zhuǎn)化為所需的硼酸或酯。
其中Y是-(CH2)n-NH-的式4化合物還可以從式5化合物合成。在一種方法中，將式5醇氧化為對(duì)應(yīng)的醛，例如使用Dess-Martin試劑進(jìn)行，繼之以與胺還原性偶聯(lián)，后者可以是式6’R3-NH2式6’或式7a’、7b’或7c’Hal-Ar1-NH2式7a′H2N-Ar1-B(OH)2式7b′ 式7c′用于隨后的Suzuki偶聯(lián)。還原性偶聯(lián)可以使用氰基硼氫化鈉進(jìn)行。
在另一種方法中，將式5醇用鹵化試劑轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鹵化物，例如用4-甲基苯磺酰氯轉(zhuǎn)化為氯化物，繼之以與胺偶聯(lián)，后者可以是式6’或者式7a’、7b’或7c’，用于隨后的Suzuki偶聯(lián)。胺偶聯(lián)在碘化鉀或等價(jià)試劑的存在下進(jìn)行。這種方法還可以用于偶聯(lián)式6、7a、7b和7d的醇和硫醇，其中X’是O或S。
其中Y是-C(＝O)-NRN1-的式4化合物 式4可以從式9化合物與式10胺在堿性條件下反應(yīng)來(lái)合成，優(yōu)選借助于偶聯(lián)劑，
式9 式10。
式9化合物 式9可以通過(guò)氧化、例如采用Jones試劑從式11化合物衍生得到， 式11。
其中A是單鍵且R5是羧基的式(I)化合物和其中基團(tuán)-Y-R3以前體或被保護(hù)形式存在的化合物可以由式12化合物代表， 式12其中R7是-Y-R3或者其前體或被保護(hù)形式。這些化合物可以從式13化合物通過(guò)在低溫下用正丁基鋰處理并繼之以用二氧化碳處理來(lái)合成， 式13。
按相似的方式，其中A是單鍵且R5是羧基的式2化合物和其中基團(tuán)-Y-R3以前體或被保護(hù)形式存在的化合物可以由式14化合物代表 式14其中R7是-Y-R3或者其前體或被保護(hù)形式。這些化合物可以從式13化合物在低溫下用強(qiáng)堿和二硫化碳處理并繼之以胺化來(lái)合成， 式13。
其中A是-C2H4-且R5是羧基的式(I)化合物和其中基團(tuán)-Y-R3以前體或被保護(hù)形式存在的化合物可以由式15化合物代表 式15其中R7是-Y-R3或者其前體或被保護(hù)形式。這些化合物可以采用鈀催化劑通過(guò)氫化從式16化合物來(lái)合成， 式16。
式16化合物可以從式17化合物通過(guò)采用例如膦酰乙酸三乙酯作為Wittig試劑進(jìn)行乙酸酯的Wittig偶聯(lián)并繼之以在堿性條件下、例如在適宜溶劑如醇水溶液中的氫氧化鋰的條件下水解來(lái)合成 式17。
式17化合物還可用于合成式18化合物 式18其中R2和R7如上定義。反應(yīng)經(jīng)由氰基中間體進(jìn)行，后者如下得到將式17化合物用羥胺處理，生成肟衍生物，在堿存在下將肟用例如氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓脫水為氰基化合物。氰基中間體可通過(guò)在堿存在下用疊氮化鈉處理而轉(zhuǎn)化為式18化合物。
其中Y是-(CH2)n-S(＝O)-和-(CH2)n-S(＝O)2-的化合物可以從其中Y是-(CH2)n-S-的對(duì)應(yīng)化合物與過(guò)酸如3-氯苯甲過(guò)氧酸(benzene-carboperoxoic acid)的氧化作用得到。
其中Y是-(CH2)n-NRN1-的化合物可以從其中Y是-(CH2)n-NH-的對(duì)應(yīng)化合物通過(guò)在弱堿存在下用RN1I直接烷基化得到。
上述原料通常是商業(yè)上可得到的，或者利用已知方法是可合成的。例如，下列實(shí)施例22A描述合成2-取代呋喃的方法。
上述某些反應(yīng)步驟可以利用樹(shù)脂進(jìn)行，如實(shí)施例中所示。
優(yōu)選下列優(yōu)選可以彼此組合，并且就本發(fā)明的每一方面而言可以不同。
R2優(yōu)選選自H或任選被取代的C1-3烷基，更優(yōu)選H、甲基、CF3或異丙基，最優(yōu)選R2是甲基。
Y優(yōu)選為-(CH2)n-X-，n優(yōu)選為1。X優(yōu)選為O、S或NH，且NH是最優(yōu)選的。在某些實(shí)施方案中，Y的優(yōu)選選項(xiàng)是-CH2-O-。
如果Y是-C(＝O)NRN2-，那么RN2優(yōu)選選自H和任選被取代的C1-4烷基，特別是Me。
R3的C6芳基優(yōu)選獨(dú)立地選自衍生自苯和雜芳基的那些，其中雜原子是氮。最優(yōu)選的是衍生自苯、吡啶和1，3-嘧啶的C6芳基。進(jìn)一步優(yōu)選的是兩個(gè)C6芳基均衍生自苯，或者一個(gè)衍生自苯且另一個(gè)衍生自吡啶或1，3-嘧啶，吡啶是優(yōu)選的，尤其是作為離呋喃核最遠(yuǎn)的芳基時(shí)。
如果兩個(gè)C6芳基均衍生自苯，那么優(yōu)選的是在兩個(gè)環(huán)之間不存在鍵合于兩個(gè)環(huán)連接的相鄰處的氧橋，即，R3是任選被取代的聯(lián)苯基而非任選被取代的二苯并呋喃基。
如果一個(gè)或多個(gè)C6芳基衍生自吡啶，那么優(yōu)選的是氮環(huán)原子與構(gòu)成R3基團(tuán)的兩個(gè)環(huán)之間的連接相鄰。
如果一個(gè)或多個(gè)C6芳基衍生自1，3-嘧啶，那么優(yōu)選的是構(gòu)成R3基團(tuán)的兩個(gè)環(huán)之間的連接位于兩個(gè)氮原子之間。
進(jìn)一步優(yōu)選的是連接兩個(gè)C6芳基的單鍵位于與Y鍵合的環(huán)的4-位。因而，4-苯基-苯基優(yōu)選于3-苯基-苯基；二苯并呋喃-3-基優(yōu)選于二苯并呋喃-2-基；4-吡啶-2-基-苯基優(yōu)選于3-吡啶-2-基-苯基；且6-苯基-吡啶-3-基優(yōu)選于6-苯基-吡啶-2-基 4-苯基-苯基3-苯基-苯基 二苯并呋喃-3-基二苯并呋喃-2-基
4-吡啶-2-基-苯基 3-吡啶-2-基-苯基6-苯基-吡啶-3-基6-苯基-吡啶-2-基R3的兩個(gè)C6芳基均是任選被取代的，但是優(yōu)選的是只有不與Y鍵合的C6芳基是被取代的。
R3的C6芳基上的優(yōu)選取代基包括但不限于任選被取代的C1-7烷基，更優(yōu)選甲基和取代的C1-4烷基，例如-CF3、CH2OH；C1-7烷氧基，更優(yōu)選C1-4烷氧基，例如-OMe、-OCF3、-OEt、-OCHF2；C1-7硫醚基，更優(yōu)選C1-4硫醚基，例如-SMe；氨基，任選被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基取代，例如-NMe2；鹵代基團(tuán)，更優(yōu)選-F或-Cl；氰基；亞烷氧基(alkoxylene)，更優(yōu)選-O-CH2-O-；C1-4?；?，更優(yōu)選-C(＝O)Me。
不與Y鍵合的C6芳基上取代基的優(yōu)選位置是兩個(gè)C6芳基之間的鍵的對(duì)位，間位是次優(yōu)選的。因此，如果R3是4-苯基-苯基，那么取代基優(yōu)選位于4’-位。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，A優(yōu)選是單鍵，而在其它實(shí)施方案中，A優(yōu)選是C1-3亞烷基。具體而言，當(dāng)R5是羧基時(shí)，A更優(yōu)選是C1-3亞烷基，亞乙烯基是最優(yōu)選的。
R5優(yōu)選是(i)式(II)基團(tuán) 或者(ii)式(III)基團(tuán)
式(II)基團(tuán)是更優(yōu)選的。
當(dāng)R2是甲基且Y是-CH2-O-時(shí)，上述R5的優(yōu)選是特別適用的。
若R5是式(II)或(III)，則R優(yōu)選選自任選被取代的C5-20芳基和任選被取代的C5-20芳基-C1-7烷基，其中C1-7烷基更優(yōu)選是甲基。在這些基團(tuán)中，C5-20芳基優(yōu)選是雜芳基，本身優(yōu)選具有單一的芳族環(huán)。這類(lèi)基團(tuán)可以?xún)?yōu)選被C1-4烷基如甲基和羥基取代。因而，優(yōu)選的R基團(tuán)包括但不限于苯基、芐基、3，5-二甲基-異噁唑-4-基、噻吩-2-基、5-甲基-吡啶基和4-羥基-苯基。
如果式(II)或(III)中的R是C1-7烷基，則它更優(yōu)選是C1-4烷基，例如甲基或丙基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)；N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(5)；N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺(6)；N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-甲磺酰胺(7)；丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(8)；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(9)；噻吩-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(10)；5-甲基-吡啶基-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(11)；4-氨甲基-N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(三氟乙酸鹽)(12)；4-羥基-N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(13)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18)；
N-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(19)；4-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(21)；N-[4-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(22)；4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲?；?-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24)；5-苯磺酰氨基羰基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺(25)；4-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27)；4-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)；[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(31)；4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(32)；3-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(37)；N-{3-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙?；鶀-苯磺酰胺(38)；3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(39)；N-{3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙?；鶀-苯磺酰胺(40)；3-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(42)；3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(43)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(46)；4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(49)；4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(50)；4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(53)；4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56)；4-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(57)；3-嗎啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(59)；N-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(60)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸丁酰胺(61)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯乙酰胺(62)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-酰胺(63)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(噻吩-2-羰基)-酰胺(64)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3-甲氧基-丙酰基)-酰胺(65)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-基-乙?；?-酰胺(66)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-4-羰基)-酰胺(67)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-羰基)-酰胺(68)；4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-酰胺(69)；4-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(72)；4-[2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(73)；4-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(74)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(77)；4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(78)；4-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(79)；4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(80)；4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(81)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-異丙基-呋喃-2-甲酸(85)；5-異丙基-4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(86)；4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-異丙基-呋喃-2-甲酸(87)；4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(90)；4-(聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(91)；4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(92)；4-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(93)；4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(94)；4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(95)；4-(3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(96)；4-(4′-乙氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(98)；4-(2′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(99)；
4-(2′，6′-二氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(100)；5-甲基-4-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(102)；4-(3′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(104)；5-甲基-4-(2′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(105)；4-(3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(108)；5-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(109)；4-(4′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(110)；5-甲基-4-(4′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(111)；4-(3′-羥基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(112)；4-(4′-二甲氨基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(113)；5-甲基-4-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(114)；5-甲基-4-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(115)；4-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(116)；4-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(117)；4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118)；N-4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-二甲氨基磺酰胺(122)；4-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(126)；N-[4-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(127)；4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(129)；N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(130)；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(131)；N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(132)；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(133)；
N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(134)；N-{4-[4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(135)；5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(137)；N-[5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(138)；4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140)；N-[4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(141)；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(142)；4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(144)；N-[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(145)；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(146)；5-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-1H-四唑(149)；4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(153)；N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)；N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(155)；N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-亞硫酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156)；N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-磺酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156a)；4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160)；N-[4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(161)；N-[4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(162)；
N-(4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(167)；4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171)；N-{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(172)；N-{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(173)；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(174)；4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176)；和N-(4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(177)。
通過(guò)將EP4的Ki(見(jiàn)下)除以其它EP受體(即EP1、EP2、EP3)的Ki(見(jiàn)下)，量化化合物相對(duì)于其它EP受體而言對(duì)EP4受體拮抗作用的選擇性。所得比例優(yōu)選是10或以上，更優(yōu)選是100或以上。
合成實(shí)施例通用實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)所有反應(yīng)均在惰性氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
若產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，則所用固定相是色譜用硅膠0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅膠60)。施加～10psi的氮壓，以加速柱的洗脫。薄層色譜法(TLC)在涂有含熒光指示劑(254nm)的硅膠(例如Fluka 60778)的鋁箔板上進(jìn)行。
石油醚表示沸點(diǎn)為40-60℃的級(jí)分。
有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，另有指定除外。
PS-TsCl表示聚苯乙烯清除劑樹(shù)脂(負(fù)載1.97mmol/g)-ArgonautTechnologies(P/N 800277)。
制備型HPLC系統(tǒng)制備型HPLC在C18-反相柱(10×2.1cm i.d Genesis柱，粒徑7μm)上進(jìn)行，用乙腈(含有0.1％三氟乙酸)和水(含有0.1％三氟乙酸)的梯度洗脫，流速5ml/分鐘。在230nm下進(jìn)行UV檢測(cè)，另有規(guī)定除外。
LC/MS系統(tǒng)所用液相色譜質(zhì)譜(LC/MS)系統(tǒng)如下。
LC/MS系統(tǒng)A質(zhì)譜儀——帶有電霧化源的Platform LC，在正負(fù)離子模式下操作。HP1100系統(tǒng)，在2.0ml/分鐘下運(yùn)行，其中分出200μl/分鐘用于ESI源，配有在線HP1100 DAD檢測(cè)和SEDEX ELS檢測(cè)。
流動(dòng)相——A)含有0.1％甲酸的水B)含有0.1％甲酸的乙腈梯度
柱子——Luna 3u C18(2)30×4.6mmLC/MS系統(tǒng)B質(zhì)譜儀——帶有電霧化源的Platform II，在負(fù)離子模式下操作。HP1100系統(tǒng)，在2.0ml/分鐘下運(yùn)行，其中分出200μl/分鐘用于ESI光源，配有在線HP1100 DAD檢測(cè)和SEDEX ELS檢測(cè)。
流動(dòng)相——A)含有0.1％二乙胺的水B)乙腈梯度
柱子——XTerra MS C18 3.5μm 4.6×30mmLC/MS系統(tǒng)C質(zhì)譜儀——帶有電霧化源的Finnigan TSQ700，在負(fù)離子模式下操作。HP1050系統(tǒng)，在2.0ml/分鐘下運(yùn)行，其中分出200μl/分鐘用于ESI源，配有254nm在線HP1050單波長(zhǎng)UV檢測(cè)器。
流動(dòng)相——A)含有0.1％二乙胺的水B)乙腈梯度
柱子——XTerra MS C18 3.5μm 4.6×30mmLC/MS系統(tǒng)D質(zhì)譜儀——帶有電霧化源的Finnigan TSQ700，在正或負(fù)離子模式下操作。HP1050系統(tǒng)，在2.0ml/分鐘下運(yùn)行，其中分出200μl/分鐘用于ESI源，配有254nm在線HP1050單波長(zhǎng)UV檢測(cè)器。
流動(dòng)相——A)含有0.1％甲酸的水B)含有0.1％甲酸的乙腈梯度
柱子——Higgins Clipius C18 5μm 100×3.0mm1H NMR系統(tǒng)1H NMR光譜在Varian Unity Inova 400上記錄，在1H為400MHz下操作。它配有5mm反向檢測(cè)三倍共振探針，供1H的檢測(cè)。磁場(chǎng)由9.4 Tesla Oxford儀器超導(dǎo)磁體提供。主機(jī)是Sun MicrosystemsSunBlade 1000工作站。使用D6-二甲基亞砜作為溶劑，另有規(guī)定除外。使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)。偶合常數(shù)以Hz報(bào)導(dǎo)。
實(shí)施例14-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)、4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(50)、4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56)和4-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(57)的合成(a)3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-呋喃(2)
將攪拌著的(2-甲基-3-呋喃-3-基)-甲醇(1)(31.87g)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液同時(shí)用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(94g)和咪唑(24g)處理，繼續(xù)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1.0M鹽酸(500mL)處理，用二乙醚萃取(3×500mL)。合并有機(jī)萃取液，連續(xù)用1.0M鹽酸(500mL)、飽和碳酸氫鈉(500mL)洗滌，然后干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用二乙醚在己烷中的混合物(1∶9至9∶1體積比)洗脫，得到化合物2，為澄清的油(67.6g)。
(b)4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(3) 將3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-呋喃(2)(30.0g)的四氫呋喃(75mL)溶液冷卻至-78℃，同時(shí)攪拌，歷經(jīng)10分鐘用正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，71mL)逐滴處理。除去冷卻浴達(dá)0.5小時(shí)，然后放回冷卻浴。加入大量過(guò)量的固體二氧化碳，使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物用1.0M鹽酸酸化至pH 2，用二乙醚萃取(3×500mL)。合并萃取液，連續(xù)用1.0M鹽酸(500mL)、水(500mL)洗滌，干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用二乙醚在戊烷中的混合物(1∶5至5∶1體積比)洗脫，得到化合物3，為黃色的油(10.36g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.33分鐘，m/z(ES-)＝393(M-C23H26O4Si)。
(c)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4) (i)將2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂(1g，標(biāo)稱(chēng)負(fù)載1.3mmol/g)用二氯甲烷(20mL)溶脹。擠干后，加入4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(3)(0.512g)與二異丙基乙胺(0.91mL)的二氯甲烷(10mL)溶液，將混合物在環(huán)境溫度下振搖16小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3體積比)(3×25mL)、二氯甲烷(3×25mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×25mL)、二氯甲烷(6×25mL)和二乙醚(2×25mL)洗滌，然后在40℃真空干燥。
(ii)將來(lái)自(i)的已負(fù)載樹(shù)脂(2.47g)用四氫呋喃(15mL)溶脹，然后用四丁基氟化銨(12.8mL 1M四氫呋喃溶液)處理，在室溫下振搖16小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用四氫呋喃/水(1∶1體積比)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二乙醚洗滌，然后在40℃真空干燥。
(iii)將來(lái)自(ii)的已負(fù)載樹(shù)脂(2.83g)在四氫呋喃(15mL)中溶脹，然后用4-羥基-4′-甲氧基二苯基(2.93g)與三苯膦(3.48g)的四氫呋喃(20mL)溶液處理，繼之以加入偶氮二甲酸二異丙酯(2.96g)。將混合物在室溫下振搖16小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用四氫呋喃/水(1∶1體積比)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷洗滌，然后在45℃真空干燥。將樹(shù)脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1體積比)(20mL)處理20分鐘，從樹(shù)脂中擠干溶液。重復(fù)該工藝。合并溶液，真空濃縮，使殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到化合物4，為白色固體(0.42g)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.00分鐘，m/z(ES-)＝337(M-C23H18O5)。
(d)4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(50) 調(diào)整實(shí)施例1(c)的工藝，制備化合物(50)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.79分鐘，m/z(ES-)＝321((M-H)C19H14O5)。
(e)4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2甲酸(56)
調(diào)整實(shí)施例1(c)的工藝，制備化合物(56)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.76分鐘，m/z(ES-)＝321((M-H)C19H14O5)。
(f)4-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(57) 調(diào)整實(shí)施例1(c)的工藝，制備化合物(57)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.72分鐘，m/z(ES-)＝332((M-H)C20H15NO4)。
實(shí)施例2AN-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(5)的合成 將攪拌著的4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(250mg)的二氯甲烷(50mL)溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(142mg)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(2mg)和苯磺酰胺(232mg)處理。16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，連續(xù)用水(20mL)、1.0M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到化合物5，為白色固體(30mg)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝5.45分鐘，m/z(ES-)＝476(M-C26H23NO6S)。
調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，使用適宜的磺酰胺，制備實(shí)施例2B至2G實(shí)施例2BN-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺(6) LC/MS系統(tǒng)CRt＝5.37分鐘，m/z(ES-)＝490(M-C27H25NO6S)。
實(shí)施例2CN-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-甲磺酰胺(7) LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.50分鐘，m/z(ES-)＝414(M-C21H21NO6S)。
實(shí)施例2D丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(8)
LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.78分鐘，m/z(ES-)＝442(M-C23H25NO6S)。
實(shí)施例2E3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(9) LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.91分鐘，m/z(ES-)＝495(M-C25H24N2O7S)。
實(shí)施例2F噻吩-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(10)的合成 LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.94分鐘，m/z(ES-)＝482(M-C24H21NO6S2)。
實(shí)施例2G5-甲基-吡啶基-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(11) LC/MS系統(tǒng)DRt＝10.09分鐘，m/z(ES+)＝493(MH+C26H24NO6S)。
實(shí)施例2H4-氨甲基-N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺三氟乙酸鹽(12)的合成 使4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(50mg)與(4-氨磺酰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg)按照與實(shí)施例2A所述類(lèi)似的方式反應(yīng)。將中間體氨基甲酸叔丁酯用1％三氟乙酸/二氯甲烷水解24小時(shí)，然后真空濃縮，得到化合物12，為白色固體(10mg)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.67分鐘，m/z(ES-)＝493(M-1，C27H26N2O6S)。
實(shí)施例2I4-羥基-N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(13)的合成
使4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(50mg)與乙酸4-氨磺酰基-苯酯(64mg)按照與實(shí)施例2A所述類(lèi)似的方式反應(yīng)。將乙酸酯中間體用甲醇鈉(80mg)在甲醇(10mL)與水(1mL)的混合物中水解1小時(shí)。真空濃縮溶液，然后在二氯甲烷(10mL)與水(10mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化(開(kāi)始于30％乙腈，以每分鐘1％的速率遞增至98％乙腈)，得到化合物13，為白色固體(15mg)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝3.50分鐘，m/z(ES-)＝492(M-C26H23N2O7S)。
實(shí)施例34-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18)的合成(a)三異丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14) 按照與實(shí)施例1所述類(lèi)似的方式，從(2-甲基-呋喃-3-基)-甲醇(1)(24.22g)制備三異丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷，得到化合物14，為澄清的油(54.0g)。
(b)5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(15)
將三異丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14)(10.0g)的四氫呋喃(300mL)溶液冷卻至-78℃，同時(shí)攪拌，用仲丁基鋰(3.0M環(huán)己烷溶液，37mL)逐滴處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物歷經(jīng)10分鐘用氯甲酸甲酯(5.2g)的四氫呋喃(30mL)溶液逐滴處理，繼續(xù)在-78℃下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液(300mL)處理，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。分離兩層，將有機(jī)相用鹽水(300mL)洗滌，干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯/戊烷(1∶9體積比)洗脫，得到化合物15，為澄清的油。
(c)4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16) 將攪拌著的5-甲基-4三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(15)(5.2g)的四氫呋喃(200mL)溶液用四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，3.2mL)處理，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(350mL)中，用水(150mL)洗滌。水相用乙酸乙酯反萃取(2×100mL)。合并萃取液，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯/戊烷(1∶1體積比)洗脫，得到化合物16，為黃色的油。
(d)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(17)
將4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(1g)的無(wú)水四氫呋喃(20mL)溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃，加入4-羥基聯(lián)苯(3g)和三苯膦(4.61g)，將混合物用偶氮二甲酸二異丙酯(3.46mL)逐滴處理。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后除去冷卻，將混合物另外攪拌3小時(shí)。在真空中除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯(50mL)與水(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用戊烷/乙酸乙酯9∶1體積比洗脫，得到標(biāo)題化合物與4-羥基聯(lián)苯的混合物(1.8g)。該產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇99∶1體積比洗脫，得到化合物17，為白色固體(200mg)。LCMS系統(tǒng)ARt＝4.2分鐘。
(e)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18) 將1M氫氧化鋰水溶液(18mL)加入到4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(17)(1g)的四氫呋喃/甲醇(2∶1體積比，100mL)溶液中，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于水(20mL)中，溶液用稀鹽酸水溶液酸化至pH 6。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物18，為白色固體(210mg)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝4.80分鐘，m/z＝307((M-1，)C19H16O4)。
實(shí)施例4N-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(19)的合成 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，制備化合物(19)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝9.18分鐘，m/z(ES-)＝446(M-C25H21NO5S)。
實(shí)施例54-(4′-乙?；?聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(21)的合成(a)4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20) 將4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(1.14g)的四氫呋喃(15mL)溶液冷卻至0℃，同時(shí)攪拌，用4-碘苯酚(4.6g)、三苯膦(5.5g)和偶氮二甲酸二異丙酯(4.2g)處理。10分鐘后，除去冷卻浴。3小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，溶于乙酸乙酯(100mL)中，連續(xù)用水(100mL)、1.0M氫氧化鈉水溶液(100mL)洗滌，干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4體積比)洗脫，得到化合物20，為白色固體(1.58g)。
(b)4-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(21)
將攪拌著的4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20)(0.26g)、4-乙酰基苯基硼酸(0.15g)、N，N-二甲基甲酰胺(30mL)、乙酸鉀(0.26g)與[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(40mg)的混合物在90℃下加熱過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，溶于乙酸乙酯(30mL)，連續(xù)用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥，真空濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃/甲醇(2∶1體積比)(30mL)與1.0M氫氧化鋰水溶液(6.78mL)的混合物中，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用0.1M鹽酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。將萃取液干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物21，為白色固體(50mg)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.18分鐘，m/z(ES-)＝349(M-C21H18O5)。
實(shí)施例6N-[4-(4′-乙酰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(22)的合成 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，制備化合物(22)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝9.87分鐘，m/z(ES+)＝490(MH+C27H23NO6S)。
實(shí)施例74-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲?；?-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24)的合成(a)5-甲基-呋喃-2，4-二甲酸-2-甲酯(23) 將Jones試劑(按照Fieser and Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，第1卷，第142頁(yè)，1967制備)滴加到4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(100mg)的丙酮(10mL)溶液中，直至出現(xiàn)橙色。恰好保持顯色。繼續(xù)另外攪拌5小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物用二乙醚(20mL)稀釋?zhuān)^(guò)濾。將濾液干燥，真空濃縮，得到化合物23，為米黃色固體。
(b)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲?；?-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24) 向5-甲基-呋喃-2，4-二甲酸-2-甲酯(23)(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(228mg)、二異丙基乙胺(0.56mL)和4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基胺(120mg)。將所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)B續(xù)用水(2×20mL)、0.1M鹽酸(20mL)、水(20mL)、飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將該溶液干燥，真空濃縮。將殘余物(170mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，用三乙胺(0.3mL)和清除劑樹(shù)脂PS-TsCl(0.6g)處理，將混合物在室溫下振搖3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，真空濃縮。將殘余物溶于甲醇/四氫呋喃(1∶3體積比)(20mL)中，用1.0M氫氧化鋰水溶液(2.0mL)處理，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。小心加入1.0M鹽酸(1.0mL)，調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH在pH 4與pH 5之間，在真空中部分濃縮。然后使殘余物在乙酸乙酯(2×25mL)與水(25mL)之間分配，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(35mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到化合物24，為米色固體(58mg)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝7.23分鐘，m/z(ES+)＝351(MH+C20H17NO5)。
實(shí)施例85-苯磺酰氨基羰基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺(25)的合成 按照與實(shí)施例2A所述類(lèi)似的方式，從4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24)(35mg)合成化合物(25)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.86分鐘，m/z(ES-)＝489(M-1，C22H26N2O6S)。
實(shí)施例94-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27)和4-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)(a)4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(26) 將攪拌著的4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20)(2.7g)的四氫呋喃(25mL)溶液用氫氧化鋰(1.5g)的水(2mL)溶液處理。3小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)?.0M鹽酸酸化至pH 2。濾出白色沉淀，在真空干燥。將固體用0℃的乙酸乙酯研制，然后過(guò)濾收集，得到化合物26，為白色固體(1.83g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝1.74分鐘。
(b)4-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27) (i)將2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂(2.55g，標(biāo)稱(chēng)負(fù)載1.3mmol/g)用二氯甲烷(20mL)溶脹。擠干后，加入4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(26)(1.18g)與二異丙基乙胺(2.3mL)的二氯甲烷(30mL)溶液，將混合物在室溫下振搖72小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3體積比)(3×30mL)、二氯甲烷(6×30mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×25mL)、二氯甲烷(6×25mL)和二乙醚(2×25mL)洗滌，在40℃真空干燥。
(ii)將攪拌著的來(lái)自(i)的樹(shù)脂(0.38g)、4-氯苯基硼酸(0.30g)、[1，1′-雙-(二苯膦基)-二茂鐵]-二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(30mg)、乙酸鉀(0.20g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在40℃下加熱48小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，然后依次用四氫呋喃/水(1∶1體積比)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二乙醚洗滌，然后在45℃真空干燥。將樹(shù)脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1體積比)(20mL)處理20分鐘，從樹(shù)脂中擠干溶液。重復(fù)該工藝。合并溶液，真空濃縮，樹(shù)脂經(jīng)HPLC純化，得到化合物27，為白色固體(43mg)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝8.83分鐘，m/z(ES-)＝341(M-C19H15ClO4)。
(c)4-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)
按照與上步(ii)所述類(lèi)似的方式，從來(lái)自上步(b)(i)的樹(shù)脂和3，4-亞甲二氧基苯基硼酸合成化合物28。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.60分鐘，m/z(ES-)＝351(M-C20H16O6)。
實(shí)施例10[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(31)和4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(32)的合成(a)(5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(29) 將三異丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14)(5.0g)的四氫呋喃(15mL)溶液冷卻至-78℃，同時(shí)攪拌。將該溶液用正丁基鋰(2.5M己烷溶液，8.94mL)逐滴處理。將所得溶液溫?zé)嶂?℃，放置30分鐘，然后加入干燥氯化鋅(3.04g)的四氫呋喃(10mL)溶液，將所得溶液在室溫下另外放置1小時(shí)。與此同時(shí)，在第二反應(yīng)容器中加入四氫呋喃(10mL)、乙酰丙酮鎳(II)(120mg)和三苯膦(122mg)，冷卻(-5℃)。向該混合物中加入溴乙酸乙酯(1.03mL)，繼之以加入前面制備的呋喃基氯化鋅溶液。使所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后于室溫另外攪?6小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并有機(jī)萃取液，連續(xù)用水(200mL)和鹽水(250mL)洗滌，干燥，過(guò)濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用梯度洗脫(二乙醚/石油醚(40-60)1∶49至1∶25體積比)，得到化合物29，為澄清的油(1.44g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝5.16分鐘。
(b)(4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(30) 將(5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(29)(0.5g)的四氫呋喃(3.0mL)溶液冷卻至0℃，同時(shí)攪拌，在氬氣下用四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，2.82mL)處理。30分鐘后，將所得溶液真空濃縮，在水(30mL)與乙酸乙酯(4×25mL)之間分配。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用二乙醚/石油醚(1∶1體積比)洗脫，得到化合物30，為澄清的油(188mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.34分鐘。
(c)[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(31) 按照與實(shí)施例3(d)和3(e)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(30)制備化合物(31)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.97分鐘，m/z(ES-)＝321(M-C20H18O4)。
(d)[4-(9′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(32) 按照與實(shí)施例3(d)和3(e)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(30)制備化合物(32)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.94分鐘，m/z(ES-)＝351(M-C21H20O5)。
實(shí)施例113-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(37)和N-{3-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙?；鶀苯磺酰胺(38)的合成(a)5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲醛(33) 將三異丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14)(10g)的四氫呋喃(250mL)溶液冷卻至-78℃，同時(shí)攪拌，然后歷經(jīng)10分鐘滴加仲丁基鋰(1.3M環(huán)己烷溶液，37.25mL)。在-78℃下攪拌45分鐘后，除去冷卻浴達(dá)15分鐘，然后重新引入。滴加N，N-二甲基甲酰胺(14.4mL)的四氫呋喃(25mL)溶液，將所得反應(yīng)混合物在-78℃下另外攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后倒入飽和氯化銨溶液(150mL)中。該混合物用二乙醚萃取(2×350mL)，合并有機(jī)萃取液，用水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，干燥，真空濃縮，得到化合物33，為琥珀色油。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.86分鐘。
(b)3-(5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(34) 將攪拌著的5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲醛(33)(10.6g)的四氫呋喃(25mL)溶液用膦酰乙酸三乙酯(7.81mL)和氫氧化鋰(1.65g)處理。將所得混合物攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮，使殘余物在水(100mL)與二乙醚(3×100mL)之間分配。合并有機(jī)萃取液，進(jìn)一步用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用二乙醚/石油醚(1∶40體積比)洗脫，得到化合物34，為澄清黃色的油(10.56g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.59分鐘。
(c)3-(5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-丙酸乙酯(35) 將3-(5-甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(34)(1.0g)的乙酸乙酯(70mL)溶液用5％w/w披鈀炭(350mg)處理，在1個(gè)大氣壓和室溫下精確氫化1.25小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)助濾劑過(guò)濾，然后真空濃縮，得到化合物35，為澄清的油(1.05g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝5.52分鐘。
(d)3-(4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-丙酸乙酯(36) 調(diào)整實(shí)施例3(c)所述工藝，從化合物(35)制備化合物(36)，為澄清的油。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.68分鐘。
(e)3-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(37)
向攪拌著的、冷卻至0℃的四氫呋喃(2.5mL)溶液中，將3-(4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-丙酸乙酯(36)(400mg)的四氫呋喃(2.5mL)溶液冷卻至0℃，連續(xù)用三苯膦(542mg)、聯(lián)苯-4-酚(353mg)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.41mL)處理。在0℃下攪拌10分鐘后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后另外攪?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后重新溶于二氯甲烷(15mL)中，用三乙胺(1.50mL)和清除劑樹(shù)脂PS-TsCl(2.5g)處理，將混合物在室溫下振搖6小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)快速色譜法純化，用二乙醚在石油醚(40-60℃)中的混合物(7∶93體積比)洗脫。將純化產(chǎn)物(320mg)溶于甲醇/四氫呋喃(2∶1體積比)(18mL)中，用1.0M氫氧化鋰水溶液(9mL)處理，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1.0M鹽酸(～5.0mL)，調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH在pH 4與pH 5之間，然后用飽和氯化銨(100mL)處理，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)萃取液，進(jìn)一步用鹽水(35mL)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。粗產(chǎn)物樣品(50mg)經(jīng)HPLC純化，得到化合物37，為白色固體(25mg)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝5.33分鐘，m/z(ES-)＝335(M-C21H20O4)。
(f)N-{3-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙?；鶀-苯磺酰胺(38) 借助實(shí)施例2A的工藝從化合物(37)制備化合物(38)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝5.82分鐘，m/z(ES-)＝475(M-C27H25O5S)。
實(shí)施例123-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(39)和N-{3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酰基}-苯磺酰胺(40)的合成(a)3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(39) 按照與實(shí)施例11(e)所述類(lèi)似的方式，從化合物(36)制備化合物(39)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝5.31分鐘，m/z(ES-)＝365(M-C22H22O5)。
(b)N-{3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙?；鶀-苯磺酰胺(40) 借助實(shí)施例2A的工藝，從化合物(39)制備化合物(40)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝5.78分鐘，m/z(ES-)＝504(M-C28H27NO6S)。
實(shí)施例133-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(42)和3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(43)的合成(a)3-(4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(41)
調(diào)整實(shí)施例3(c)所述工藝，從化合物(34)制備化合物(41)，為黃色的油。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.82分鐘。
(b)3-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(42) 調(diào)整實(shí)施例11(e)的工藝，從化合物(41)制備化合物(42)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.91分鐘，m/z(ES-)＝333(M-C21H18O4)。
(c)3-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(43) 調(diào)整實(shí)施例11(e)的工藝，從化合物(41)制備化合物(43)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.85分鐘，m/z(ES-)＝363(M-C22H20O5)。
實(shí)施例14A4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(46)的合成(a)3-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(44)
將(2-甲基-呋喃-3-基)-甲醇(1)(5.0g)的二乙醚(75mL)溶液冷卻至0℃，同時(shí)攪拌，用三苯膦(12.85g)和聯(lián)苯-4-酚(7.59g)處理。然后將所得溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(9.75m1)逐滴處理。在0℃下攪拌10分鐘后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后另外攪?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用二乙醚/石油醚(1∶19體積比)洗脫，得到化合物44，為白色固體(7.0g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.38分鐘。
(b)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45) 將3-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(44)(5g)的四氫呋喃(30mL)溶液冷卻至-78℃，同時(shí)攪拌，歷經(jīng)10分鐘用丁基鋰(2.5M己烷溶液，9.84mL)逐滴處理。在-78℃下攪拌45分鐘后，除去冷卻浴達(dá)15分鐘，然后重新引入。然后使二氧化硫氣體穿過(guò)反應(yīng)混合物表面，直至反應(yīng)物的pH在pH 6與pH 7之間。繼續(xù)在-78℃下另外攪拌1.5小時(shí)，然后加入戊烷(50mL)。過(guò)濾收集所得沉淀，然后重新懸浮在水(75mL)中。將該混懸液冷卻至0℃，用乙酸鈉(3.88g)和羥胺-O-磺酸(2.67g)處理，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(300mL)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?3×250mL)。合并有機(jī)萃取液，連續(xù)用飽和碳酸氫鈉(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，干燥，真空濃縮。該產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，用二乙醚/石油醚(2∶3體積比)洗脫，得到米色固體(998mg)。該產(chǎn)物樣品(100mg)進(jìn)一步經(jīng)HPLC純化，得到化合物45，為白色固體(55mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.70分鐘。
(c)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(46) 向攪拌著的苯甲酸(61mg)在四氫呋喃(10mL)與N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中的溶液中加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(3.0mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(118mg)和4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45)(206mg)。在室溫下16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后在0.1M鹽酸(30mL)與乙酸乙酯(3×30mL)之間分配。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到化合物46，為淺米色固體(17mg)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝5.69分鐘，m/z(ES-)＝446(M-C25H21NO5S)。
實(shí)施例14B4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸丁酰胺(61) 向攪拌著的4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45)(50mg，0.146mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(26μL，0.189mmol)、二甲基-吡啶-4-基-胺(1mg)和丁酰氯(19μL，0.184mmol)。于室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物61，為灰白色固體(48mg)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝3.82分鐘，m/z(ES-)＝412((M-H)C22H23NO5S)。
調(diào)整實(shí)施例14B的工藝，制備實(shí)施例14C至14E實(shí)施例14C4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯乙酰胺(62) LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.20分鐘，m/z(ES-)＝460((M-H)C26H23NO5S)。
實(shí)施例14D4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-酰胺(63) LC/MS系統(tǒng)CRt＝3.98分鐘，m/z(ES-)＝465((M-H)C24H22N2O6S)。
實(shí)施例14E4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(噻吩-2-羰基)-酰胺(64) LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.06分鐘，m/z(ES-)＝452((M-H)C23H19NO5S2)。
實(shí)施例14F4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3-甲氧基-丙?；?-酰胺(65)的合成 向攪拌著的4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45)(50mg，0.146mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入二異丙基乙胺(85μL，0.480mmol)，然后加入3-甲氧基丙酸(14μL，0.146mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲輸六氟磷酸鹽(61mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，將溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物65，為白色固體(42mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.80分鐘，m/z(ES-)＝428((M-H)C22H23NO6S)。
調(diào)整實(shí)施例14F的工藝，制備實(shí)施例14G至14I實(shí)施例14G4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-基-乙?；?-酰胺(66) LC/MS系統(tǒng)DRt＝5.64分鐘，m/z(ES+)＝463((M+H)C25H22N2O5S)。
實(shí)施例14H4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-4-羰基)-酰胺(67) LC/MS系統(tǒng)DRt＝5.85分鐘，m/z(ES+)＝449((M+H)C24H20N2O5S)。
實(shí)施例14I4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-羰基)-酰胺(68)
LC/MS系統(tǒng)DRt＝5.92分鐘，m/z(ES+)＝449((M+H)C24H20N2O5S)。
實(shí)施例154-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(49)和4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-異噁唑-4羰基)-酰胺(69)的合成(a)3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(47) 調(diào)整實(shí)施例14A(a)的工藝，制備化合物47。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.58分鐘。
(b)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(48)
借助實(shí)施例14A(b)的工藝，從化合物(47)制備化合物(48)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.63分鐘。
(c)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(49) 借助實(shí)施例14B的工藝，從化合物(48)制備化合物(49)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝5.37分鐘，m/z(ES-)＝476(M-C26H23NO6S)。
(d)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-酰胺(69) 調(diào)整實(shí)施例14B的工藝，從化合物(48)制備化合物(69)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝4.45分鐘，m/z(ES-)＝495((M-H)C25H24N2O7S)。
實(shí)施例164-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(53)的合成
將4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(0.5g)、4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(1.9g)與三苯膦(2.3g)在無(wú)水四氫呋喃(20mL)中的混合物在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃。滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.8mL)，將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。真空濃縮后，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘余物用戊烷萃取，潷析戊烷相，濃縮，得到化合物51，為油。無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。
(b)4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(52) 將5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(51)(126mg)、2M碳酸銫水溶液(0.6mL)與2-碘-5-甲氧基吡啶(95mg)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在氬氣氛下用聲波處理，以排除痕量氧。加入[1，1′-雙-(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(8mg)，將混合物在95℃下加熱18小時(shí)。冷卻后，將混合物用1M鹽水水溶液酸化至pH 6，在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到化合物52，為油(70mg)，直接用于下一步。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.23分鐘，m/z＝354((M+H)C20H19NO5)。
(c)4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(53) 方法1將4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(52)(118mg，0.33mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液用三甲基硅酸(trimethylsilanoate)鉀(260mg，2.0mmol)處理，將混合物在氬氣氛下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)HPLC純化(梯度含0.1％三氟乙酸的18％乙腈/82％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分鐘)，得到化合物53(60mg)，為白色固體。
方法2將4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(52)(70mg)與1M氫氧化鋰水溶液(1mL)在四氫呋喃/甲醇(2∶1體積比)(12mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物酸化至pH 6與pH 7之間，在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，殘余物經(jīng)HPLC純化。得到化合物53，為固體(2.5mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.90分鐘，m/z(ES+)＝340((M+H)C19H17NO5)。
實(shí)施例174-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56)的合成(a)4-(6-碘-吡啶-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(54)
按照與實(shí)施例5(a)所述類(lèi)似的方式，從化合物(16)和2-碘-5-羥基吡啶制備化合物(54)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.52分鐘，m/z＝374((M+H)C13H12INO4)。
(b)4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(55) 調(diào)整實(shí)施例5(b)的工藝，從化合物(54)制備化合物(55)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.37分鐘，m/z＝374((M+H)C20H19NO5)。
(c)4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56) 調(diào)整實(shí)施例16(c)的工藝，從化合物(55)制備化合物(56)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.79分鐘，m/z(ES+)＝340((M+H)C19H17NO5)。
實(shí)施例183-嗎啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(59)的合成(a)3-嗎啉-4-基-丙烷-1-磺酸酰胺(58) 將二氯甲烷(40ml)用氨氣飽和，同時(shí)冷卻(干冰/丙酮)，然后加入3-嗎啉-4-基丙烷-1-磺酰氯(279mg，1.23mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，將殘余物在40℃真空干燥，得到化合物58(210mg)，為膠狀。LC/MS系統(tǒng)ARt＝0.28分鐘，m/z(ES+)＝209((M+H)C7H16N2O3S)。
(b)3-嗎啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(59) 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(4)和(58)制備化合物(59)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝4.97分鐘，m/z(ES+)＝529((M+H)C27H32N2O7S)。
實(shí)施例19N-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(60)的合成
將攪拌著的4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18)(50mg，0.162mmol)、2-甲基-苯磺酰胺(42mg，0.243mmol)與4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(2.5mg)在四氫呋喃(8mL)與乙腈(2mL)的混合物中的溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.194mmol)處理。將混合物在室溫和氬氣氛下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物60(20mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝11.09分鐘，m/z(ES+)＝462((M+H)C26H23NO5S)。
實(shí)施例20A4-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(72)的合成(a)叔丁基-[2-(2-甲基-呋喃-3-基)-乙氧基]-二苯基-硅烷(70) (i)將(2-甲基-呋喃-3-基)-乙酸乙酯(11.8g，70.2mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液在氮?dú)夥障录尤氲綌嚢柚臍浠X鋰(2.66g，70.2mmol)混懸液中，同時(shí)冷卻至0℃。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入過(guò)量丙酮使之淬滅。用10％鹽酸水溶液酸化后，混合物用二乙醚萃取三次。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)，得到粗的2-(2-甲基-呋喃-3-基)-乙醇，為黃色的油。
(ii)調(diào)整實(shí)施例1(a)的工藝，從粗的2-(2-甲基-呋喃-3-基)-乙醇(來(lái)自(i))制備化合物(70)，為淡黃色油。
(b)4-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(71) 調(diào)整1(b)的工藝，從化合物(70)制備化合物(71)，為淡黃色油。
(c)4-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(72) 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(71)制備化合物(72)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.86分鐘，m/z(ES-)＝321((M-H)C20H18O4)。
實(shí)施例20B4-[2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(73)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(71)制備化合物(73)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.86分鐘，m/z(ES-)＝351((M-H)C21H20O5)。
實(shí)施例20C4-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(74)的合成
按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(71)制備化合物(74)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.86分鐘，m/z(ES-)＝335((M-H)C20H16O5)。
實(shí)施例21A4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(77)的合成(a)4-羥甲基-呋喃-2-甲酸(75) 將呋喃-3-基-甲醇(1.6g，16.5mmol)的無(wú)水四氫呋喃(25mL)溶液在氬氣氛下冷卻至-78℃，用正丁基鋰(9.2mL，23mmol，2.5M己烷溶液)逐滴處理。1小時(shí)后，加入仲丁基鋰(14.0mL，18.2mmol，1.3M己烷溶液)。在-78℃下另外攪拌4小時(shí)后，加入大量過(guò)量的固體二氧化碳，淬滅混合物。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入到乙酸乙酯與1M鹽酸水溶液的混合物(60mL)中。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷，放置后有奶油色固體沉淀出來(lái)。收集沉淀，干燥，得到化合物75，為奶油色固體(0.4g)。
(b)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(76) 將4-羥甲基-呋喃-2-甲酸(75)(1.4g，9.85mmol)、叔丁基-氯-二甲基-硅烷(3.2g，21mmol)與咪唑(2.14g，31.5mmol)在無(wú)水DMF(35mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入過(guò)量甲醇(～3mL)，將混合物另外攪拌3小時(shí)。在乙酸乙酯與水之間分配后，將水相用2M鹽酸水溶液酸化至pH＝1，用乙酸乙酯反萃取。合并乙酸乙酯相，用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到化合物76，為白色固體(2.4g)。
(c)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(77) 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(76)制備化合物(77)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.72分鐘，m/z(ES-)＝293(M-H C18H14O4)。
實(shí)施例21B4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(78)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(76)制備化合物(78)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.72分鐘，m/z(ES-)＝307(M-H C18H12O5)。
實(shí)施例21C4-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(79)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(76)制備化合物(79)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.65分鐘，m/z(ES-)＝318(M-H C19H13NO4)。
實(shí)施例21D4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(80)的合成
按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(76)制備化合物(80)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.72分鐘，m/z(ES-)＝323(M-H C19H16O5)。
實(shí)施例21E4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(81)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(76)制備化合物(81)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.75分鐘，m/z(ES-)＝307(M-H Ct8H12O5)。
實(shí)施例22A4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-異丙基-呋喃-2-甲酸(85)的合成(a)2-異丙基-呋喃-3-甲酸乙酯(82) 將冰冷卻的氫氧化鈉(1.9g)的水(25mL)溶液在40分鐘內(nèi)加入到攪拌著的4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(3g，18.96mmol)與1，2-二氯-1-乙氧基-乙烷(3.3g，35.19mmol)的二乙醚(15mL)溶液中，同時(shí)用冰浴冷卻。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物迅速攪拌1小時(shí)，然后分離醚層，用水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，得到黃色的油，經(jīng)快速色譜法純化，使用從純戊烷到戊烷/二乙醚9∶1 v/v的梯度洗脫，得到化合物82，為油(2.4g)。
(b)三-異丙基-(2-異丙基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(83)
(i)在氮?dú)夥障?，?-異丙基-呋喃-3-甲酸乙酯(82)(4.0g，21.95mmol)的四氫呋喃(70mL)溶液在0.5小時(shí)內(nèi)用氫化鋁鋰(0.7g，18.4mmol)逐批處理。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入過(guò)量丙酮(1mL)、然后加入水(1mL)使之淬滅。用乙酸乙酯(150mL)稀釋后，過(guò)濾除去灰色沉淀。蒸發(fā)濾液，將殘余物溶于二乙醚，干燥。蒸發(fā)溶劑，得到(2-異丙基-呋喃-3-基)-甲醇。該產(chǎn)物立即用于下一步。
(ii)將來(lái)自(i)的(2-異丙基-呋喃-3-基)-甲醇的無(wú)水二氯甲烷(120mL)溶液用氯-三-異丙基-硅烷(5.2g，27.0mmol)和咪唑(3.0g，44.0mmol)處理，將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物依次用2M鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色的油，在125℃減壓(10毫巴)下加熱。得到殘余物，是化合物83，為淡黃色油。
(c)5-異丙基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸(84) 調(diào)整實(shí)施例1(b)的工藝，從化合物(83)制備化合物(84)，為奶油色固體。
(d)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-異丙基-呋喃-2-甲酸(85)
按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(84)制備化合物(85)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.93分鐘，m/z(ES-)＝335(M-H C21H20O4)。
實(shí)施例22B5-異丙基-4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(86)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(84)制備化合物(86)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.93分鐘，m/z(ES-)＝365(M-H C22H22O5)。
實(shí)施例22C4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-異丙基-呋喃-2-甲酸(87)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(84)制備化合物(87)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.93分鐘，m/z(ES-)＝349(M-H C21H18O5)。
實(shí)施例23A4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(90)的合成(a)三-異丙基-(2-三氟甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(88)
(i)在氮?dú)夥障?，?-三氟甲基-呋喃-3-甲酸乙酯(2.2g，10.5mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液在0.5小時(shí)內(nèi)用氫化鋁鋰(0.55g，14.5mmol)逐批處理。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入過(guò)量丙酮(1mL)、然后加入水(1mL)使之淬滅。用乙酸乙酯(200mL)稀釋后，過(guò)濾除去灰色沉淀。將濾液干燥，蒸發(fā)溶劑，得到(2-三氟甲基-呋喃-3-基)-甲醇，為無(wú)色的油。該產(chǎn)物立即用于下一步。
(ii)將來(lái)自(i)的(2-三氟甲基-呋喃-3-基)-甲醇的無(wú)水二氯甲烷(180mL)溶液用氯-三-異丙基-硅烷(2.6g，13.4mmol)和咪唑(1.45g，21.3mmol)處理，將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。另外加入等分試樣的氯-三-異丙基-硅烷(0.9g，4.64mmol)和咪唑(0.5g，7.34mmol)，將混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)蛛x有機(jī)相，依次用0.1M鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色的油。將油在減壓(0.05torr)下、在Kugelruhr儀器中蒸餾，收集在125±20℃的烘箱溫度下沸騰的部分，得到化合物88，為無(wú)色的油。
(b)5-三氟甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸(89) 將攪拌著的三-異丙基-(2-三氟甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(88)(2.0g，6.24mmol)的四氫呋喃(70mL)溶液在氬下冷卻至-78℃，用仲丁基鋰(2.2mL，2.86mmol，1.3M環(huán)己烷溶液)處理。在-78℃下1小時(shí)后，加入預(yù)先已用四氫呋喃洗滌的過(guò)量固體二氧化碳，使混合物溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用稀鹽酸水溶液酸化至pH＝4，用乙酸乙酯萃取若干次。合并萃取液，干燥(MgSO4)，除去溶劑，得到化合物(89)，為灰白色固體(1.2g)。
(c)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(90) 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(89)制備化合物(90)。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.97分鐘，m/z(ES-)＝361(M-H C19H13F3O4)。
實(shí)施例23B4-(聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(91)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(89)制備化合物(91)。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.97分鐘，m/z(ES-)＝361(M-H C19H13F3O4)。
實(shí)施例23C4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(92)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(89)制備化合物(92)。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.97分鐘，m/z(ES-)＝375(M-H C19H11F3O5)。
實(shí)施例23D4-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(93)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(89)制備化合物(93)。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.89分鐘，m/z(ES-)＝386(M-H C20H12F3NO4)。
實(shí)施例23E4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(94)的合成 按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(89)制備化合物(94)。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.97分鐘，m/z(ES-)＝391(M-H C20H15F3O5)。
實(shí)施例23F4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(95)的合成
按照與實(shí)施例1(c)所述方法類(lèi)似的方式，從化合物(89)制備化合物(95)。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.97分鐘，m/z(ES-)＝375(M-H C19H11F3O5)。
實(shí)施例24A4-(3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(96)的合成 將攪拌著的4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20)(0.025g，0.067mmol)、(3，4-二甲氧基苯基)-硼酸(0.017g，0.093mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、乙酸鉀(0.026g)與[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(4mg)的混合物在室溫和氬氣氛下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。將萃取液用水洗滌，干燥，真空濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃/甲醇(2∶1體積比)(2.5mL)與1.0M氫氧化鋰水溶液(0.5mL)的混合物，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M鹽酸酸化至pH＝6，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。將萃取液干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至70％乙腈/30％水，速率1％/分鐘)，得到化合物96，為固體(15mg)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.65分鐘，m/z(ES-)＝367(M-H C21H20O6)。
實(shí)施例24B4-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)的替代合成 調(diào)整實(shí)施例24A的工藝，從化合物(20)和(3，4-亞甲二氧基苯基)-硼酸制備化合物(28)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.76分鐘，m/z(ES-)＝351(M-HC20H16O6)。
實(shí)施例24C4-(4′-乙氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(98) 調(diào)整實(shí)施例24A的工藝，從化合物(20)和(4-乙氧基苯基)-硼酸制備化合物(98)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.86分鐘，m/z(ES-)＝351(M-HC21H20O5)。
實(shí)施例25A4-(2′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(99)的合成
調(diào)整實(shí)施例5(b)的工藝，從化合物(20)和(2-氯苯基)-硼酸制備化合物(99)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.86分鐘，m/z(Et-)＝341和343(M-HC19H15ClO4)。
實(shí)施例25B4-(2′，6′-二氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(100)的合成 調(diào)整實(shí)施例5(b)的工藝，從化合物(20)和(2，6-二氟苯基)-硼酸制備化合物(100)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.83分鐘，m/z(ES-)＝343(M-HC19H14F2O4)。
實(shí)施例25C5-甲基-4-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(102)的合成 調(diào)整實(shí)施例5(b)的工藝，從化合物(20)和(2-三氟甲基苯基)-硼酸制備化合物(102)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.93分鐘，m/z(ES-)＝375(M-HC20H15F3O4)。
實(shí)施例25D4-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27)的替代合成 調(diào)整實(shí)施例5(b)的工藝，從化合物(20)和(4-氯苯基)-硼酸制備化合物(27)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.93分鐘，m/z(ES-)＝341和343(M-HC19H15ClO4)。
實(shí)施例25E4-(3′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(104)的合成 調(diào)整實(shí)施例5(b)的工藝，從化合物(20)和(3-氟苯基)-硼酸制備化合物(104)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.83分鐘，m/z(ES-)＝325(M-HC19H15FO4)。
實(shí)施例25F5-甲基-4-(2′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(105)的合成
調(diào)整實(shí)施例5(b)的工藝，從化合物(20)和(2-甲硫基苯基)-硼酸制備化合物(105)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.86分鐘，m/z(ES-)＝353(M-HC20H18O4S)。
實(shí)施例26A4-(3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(108)的合成(a)4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(106) 將4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(1.85g，10.9mmol)、3-碘苯酚(3.6g，16.35mmol)、三苯膦(4.3g，16.35mmol)在四氫呋喃(15mL)中的混合物冷卻至0℃。加入偶氮二甲酸二異丙酯(3.3g，16.35mmol)，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?2小時(shí)。蒸發(fā)四氫呋喃，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用己烷/乙酸乙酯7∶3 v/v作為洗脫劑，得到化合物106(2.8g)。直接用于步驟(b)。
(b)4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(107) 將4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(106)(2.7g，7.25mmol)與氫氧化鋰(1.5g，36.25mmol)在含有水(2mL)的四氫呋喃(25mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)四氫呋喃，將殘余物用水稀釋?zhuān)旌衔镉?M鹽酸水溶液酸化至pH＝1。收集沉淀，用水洗滌，在70℃真空干燥，得到化合物107(1.76g)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)BRt＝3.51分鐘，m/z(ES-)＝357(M-H C13H11IO4)。
(c)4-(3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(108) (i)將2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂(2.5g，標(biāo)稱(chēng)負(fù)載1.3mmol/g)用二氯甲烷(120mL)溶脹。擠干后，加入4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(107)(1.16g，3.24mmol)與二異丙基乙胺(2.25mL，12.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，將混合物在環(huán)境溫度下振搖72小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3體積比)(3×30mL)、二氯甲烷(4×30mL)、N，N-二甲基甲酰胺(4×30mL)、二氯甲烷(6×30mL)和二乙醚(3×30mL)洗滌，然后在40℃真空干燥。
(ii)將來(lái)自(i)的已負(fù)載樹(shù)脂(110mg)用(3，4-二甲氧基苯基)-硼酸(119.7mg，0.65mmol)、[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10.6mg)與乙酸鉀(0.064g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物處理，將混合物在100℃下攪拌24小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用四氫呋喃/水(1∶1v/v)(2×5mL)、四氫呋喃(2×5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3×5mL)、二氯甲烷(6×5mL)和二乙醚(2×5mL)洗滌，然后在45℃真空干燥。
將樹(shù)脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1體積比)(3mL)處理30分鐘，從樹(shù)脂中擠干溶液。重復(fù)該工藝。合并溶液，真空濃縮，樹(shù)脂經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至90％乙腈/10％水，速率1％/分鐘)，得到化合物108(24.9mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.69分鐘，m/z(ES-)＝367(M-H C21H20O6)。
實(shí)施例26B5-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(109)的合成 調(diào)整實(shí)施例26A(c)的工藝，從化合物(107)和(3-三氟甲基-苯基)-硼酸制備化合物(109)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.97分鐘，m/z(ES-)＝375(M-H C20H15F3O4)。
實(shí)施例27A4-(4′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(110)的合成 (i)將2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂(3.9g，標(biāo)稱(chēng)負(fù)載1.3mmol/g)用二氯甲烷(40mL)溶脹。擠干后，加入4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(26)(1.78g，3.3mmol)與二異丙基乙胺(2.3mL)的二氯甲烷(30mL)溶液，將混合物在室溫下振搖72小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3體積比)(3×30mL)、二氯甲烷(6×30mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×25mL)、二氯甲烷(6×25mL)和二乙醚(2×25mL)洗滌，然后在40℃真空干燥。
(ii)將來(lái)自(i)的已負(fù)載樹(shù)脂(110mg)用(4-羥甲基-苯基)-硼酸(98.3mg，0.65mmol)、[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10.6mg)與碳酸銫(0.212g，0.65mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物處理，將混合物在40℃氮?dú)夥障聰嚢?2小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用四氫呋喃/水(1∶1 v/v)(2×5mL)、四氫呋喃(2×5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3×5mL)、二氯甲烷(6×5mL)和二乙醚(2×5mL)洗滌，然后在45℃真空干燥。
將樹(shù)脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1體積比)(3mL)處理30分鐘，從樹(shù)脂中擠干溶液。重復(fù)該工藝。合并溶液，真空濃縮，樹(shù)脂經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至90％乙腈/10％水，速率1％/分鐘)，得到化合物110(18.3mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.48分鐘，m/z(ES-)＝337(M-H C20H18O5)。
實(shí)施例27B5-甲基-4-(4′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(111) 將已負(fù)載樹(shù)脂(110mg)(來(lái)自實(shí)施例27A，(i))用(4-甲硫基-苯基)-硼酸(109mg，0.65mmol)、[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10.6mg)與乙酸鉀(0.064g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物處理，將混合物在40℃下攪拌60小時(shí)。將樹(shù)脂擠干，依次用四氫呋喃/水(1∶1 v/v)(2×5mL)、四氫呋喃(2×5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3×5mL)、二氯甲烷(6×5mL)和二乙醚(2×5mL)洗滌，然后在45℃真空干燥。
將樹(shù)脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1體積比)(3mL)處理30分鐘，從樹(shù)脂中擠干溶液。重復(fù)該工藝。合并溶液，真空濃縮，樹(shù)脂經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至90％乙腈/10％水，速率1％/分鐘)，得到化合物111(5.0mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.90分鐘，m/z(ES-)＝353(M-H C20H18O4S)。
實(shí)施例27C4-(3′-羥基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(112)的合成 調(diào)整實(shí)施例27A的工藝，從化合物(26)和(3-羥基-苯基)-硼酸制備化合物(112)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.23分鐘，m/z(ES-)＝323(M-HC19H16O5)。
實(shí)施例27D4-(4′-二甲氨基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(113)的合成 調(diào)整實(shí)施例27B的工藝，從化合物(26)和(4-二甲氨基-苯基)-硼酸制備化合物(113)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.83分鐘，m/z(ES-)＝350(M-HC21H21NO4)。
實(shí)施例27E5-甲基-4-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(114)的合成
調(diào)整實(shí)施例27B的工藝，從化合物(26)和(4-三氟甲氧基-苯基)-硼酸制備化合物(114)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝11.01分鐘，m/z(ES-)＝391(M-HC20H15F3O5)。
實(shí)施例27F5-甲基-4-(2′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(115)的合成 調(diào)整實(shí)施例27B的工藝，從化合物(26)和(2-三氟甲氧基-苯基)-硼酸制備化合物(115)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.97分鐘，m/z(ES-)＝391(M-HC20H15F3O5)。
實(shí)施例27G4-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(116)的合成
調(diào)整實(shí)施例27B的工藝，從化合物(26)和(3-甲氧基-苯基)-硼酸制備化合物(116)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.79分鐘，m/z(ES-)＝337(M-HC20H18O5)。
實(shí)施例27H4-(3′-乙?；?聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(117)的合成 調(diào)整實(shí)施例27B的工藝，從化合物(26)和(3-乙?；?苯基)-硼酸制備化合物(117)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.69分鐘，m/z(ES-)＝349(M-HC21H18O5)。
實(shí)施例27I4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118)的合成 調(diào)整實(shí)施例27B的工藝，從化合物(26)和(4-氟-苯基)-硼酸制備化合物(118)。LC/MS系統(tǒng)BRt＝1.79分鐘，m/z(ES-)＝325(M-HC19H15FO4)。
實(shí)施例28N-[4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-二甲氨基-磺酰胺(122)的合成
將N，N-二甲基磺酰胺(73mg，0.59mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(31mg，0.162mmol)和二甲基-吡啶-4-基-胺(1mg)加入到攪拌著的4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(50mg，0.148mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將混合物在氬氣氛下攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。分離水相，用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分鐘)，得到化合物122(23.5mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)CRt＝3.67分鐘，m/z(ES-)＝443(M-H C22H24N2O6S)。
實(shí)施例294-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118)的替代合成(a)3-(4-碘-苯氧基甲基)-2-甲基-呋喃(123) 按照與實(shí)施例14(a)所述類(lèi)似的方式從(2-甲基-呋喃-3-基)-甲醇和4-碘-苯酚制備3-(4-碘-苯氧基甲基)-2-甲基-呋喃。
(b)3-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(124)
將(4-氟-苯基)-硼酸(300mg，2.1mmol)、3-(4-碘苯氧基甲基)-2-甲基-呋喃(123)(500mg，1.6mmol)與乙酸鉀(0.6g)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物脫氣，用[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(90mg)處理，將混合物在95℃氬氣氛下攪拌12小時(shí)。真空濃縮混合物，在水(100mL)與二乙醚(200mL)之間分配。水相用二乙醚反萃取，合并醚相，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用二乙醚作為洗脫劑，得到化合物124(200mg)，為固體。該產(chǎn)物直接使用。
(c)4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118) 將3-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(124)(200mg，0.71mmol)的無(wú)水四氫呋喃(15mL)溶液冷卻至-70℃，在氬氣氛下攪拌。將混合物用仲丁基鋰(0.6mL，1.3M環(huán)己烷溶液)逐滴處理，在-70℃下攪拌1小時(shí)。加入過(guò)量固體二氧化碳淬滅反應(yīng)，溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用水稀釋?zhuān)枚颐严礈?，水相用稀鹽酸水溶液酸化至pH＝6。將混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到黃色的油。該油經(jīng)HPLC純化，得到化合物118(15mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.71分鐘，m/z(ES-)＝325(M-H C19H15FO4)。
實(shí)施例304-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(126)和N-[4-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(127)的合成(a)4-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(125) 在氬氣氛下，將脫氣的5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(119)(200mg，0.54mmol)、1-溴-2-甲氧基-苯(80μL，0.65mmol)、2M碳酸銫水溶液(1.0mL)與[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(44mg)在1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在95℃下加熱18小時(shí)。冷卻后，濃縮混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1 v/v作為洗脫劑，得到化合物125(40mg)，為油。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.14分鐘，m/z(ES+)＝353弱(M+H C21H20O5)。
(b)4-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(126) 將4-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(125)(40mg，0.11mmol)的無(wú)水四氫呋喃(25mL)溶液用三甲基硅酸鉀(73mg，0.56mmol)處理，將混合物在氬氣氛下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用0.1M鹽酸水溶液酸化至pH＝2，混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸發(fā)，在40℃高真空下對(duì)殘余物加壓，得到化合物126(29mg)，為灰白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝8.30分鐘，m/z(ES+)＝339(M+H C20H18O5)。
(c)N-[4-(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(127) 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(126)制備化合物(127)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝9.17分鐘，m/z(ES+)＝478(M+H C26H23NO6S)。
實(shí)施例314-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(129)、N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(130)和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(131)的合成(a)4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(128) 在氬氣氛下，將脫氣的5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(119)(200mg，0.54mmol)、4-二氟甲氧基-1-碘-苯(175mg，0.65mmol)、2M碳酸銫水溶液(0.81mL)與[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(20mg)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在80℃下加熱20小時(shí)。另外加入等分試樣的4-二氟甲氧基-1-碘-苯(87.5mg，0.0.27mmol)和[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10mg)，繼續(xù)在80℃下加熱4小時(shí)。冷卻后，濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用汽油(40-60°)/二乙醚9∶1 v/v作為洗脫劑，得到化合物128(120mg)，為蠟狀。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.14分鐘。
(b)4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(129) 調(diào)整實(shí)施例30(b)的工藝，從化合物(128)制備化合物(129)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝8.53分鐘，m/z(ES-)＝373(M-H C20H16F2O5)。
(c)N-(4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(130) 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(129)制備化合物(130)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝9.50分鐘，m/z(ES-)＝512(M-H C26H21F2NO6S)。
(d)3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(131)
調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(129)制備化合物(131)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝9.47分鐘，m/z(ES-)＝531(M-H C25H22F2N2O7S)。
實(shí)施例32N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(132)、3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(133)、N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(134)和N-{4-[4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(135)的合成(a)N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基)-苯磺酰胺(132) 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(53)制備化合物(132)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝7.10分鐘，m/z(ES+)＝479(M+H C25H22N2O6S)。
(b)3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2羰基}-酰胺(133)
調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(53)制備化合物(133)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝7.83分鐘，m/z(ES+)＝498(M+H C24H23N3O7S)。
(c)N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羧基}-2-甲基-苯磺酰胺(134) 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(53)制備化合物(134)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝8.43分鐘，m/z(ES+)＝493(M+H C26H24N2O6S)。
(d)N-{4-[4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(135) 將N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(132)(25mg，0.042mmol)在甲醇(0.5mL)與氯仿(1mL)混合物中的溶液用3-氯-苯甲過(guò)氧酸(10.6mg 72％wt.％過(guò)酸)的氯仿(1.5mL)溶液逐滴處理。于室溫?cái)嚢?1小時(shí)后，另外加入等份試樣的3-氯-苯甲過(guò)氧酸(8.0mg 72％wt.％過(guò)酸)的氯仿(1mL)溶液，將混合物攪拌6小時(shí)。加入另一份等分試樣的3-氯-苯甲過(guò)氧酸(8.0mg 72％wt.％過(guò)酸)的氯仿(1mL)溶液，繼續(xù)攪拌21小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的25％乙腈/75％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分鐘)，得到化合物135(6mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.03分鐘，m/z(ES+)＝495(M+H C25H22N2O7S)。
實(shí)施例335-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(137)和N-[5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(138)的合成(a)5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸甲酯(136) 調(diào)整實(shí)施例30(a)的工藝，從化合物(119)和2-溴嘧啶制備化合物(136)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.43分鐘，m/z(ES+)＝325(M+HC18H16N2O4)。
(b)5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(137) 調(diào)整實(shí)施例30(b)的工藝，從化合物(136)制備化合物(137)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝6.21分鐘，m/z(ES+)＝311(M+H C17H14N2O4)。
(c)N-[5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2羰基]-苯磺酰胺(138)
調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(137)制備化合物(138)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝7.50分鐘，m/z(ES+)＝450(M+H C23H19N3O5S)。
實(shí)施例344-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140)、N-[4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(141)和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(142)的合成(a)4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(139) 調(diào)整實(shí)施例31(a)的工藝，從化合物(119)和1-溴-2，4-二甲氧基-苯制備化合物(139)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.09分鐘。
(b)4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140) 調(diào)整實(shí)施例31(b)的工藝，從化合物(139)制備化合物(140)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝8.20分鐘，m/z(ES+)＝369(M+H C21H20O6)。
(c)N-[4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(141) 將攪拌著的4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140)(50mg，0.136mmol)、苯磺酰胺(32mg，0.204mmol)與4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(5mg)在四氫呋喃(8mL)與乙腈(2mL)的混合物中的溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(32mg，0.163mmol)處理。將混合物在室溫和氬氣氛下攪拌16小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物141(24mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)CRt＝8.99分鐘，m/z(ES-)＝506(M-H C27H25NO7S)。
(d)3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(2′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(142) 調(diào)整實(shí)施例34(c)的工藝，從化合物(140)和3，5-二甲基-異噁唑-磺酸酰胺制備化合物(142)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝9.13分鐘，m/z(ES-)＝525(M-H C26H26N2O8S)。
實(shí)施例354-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(144)、N-[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(145)和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(146)的合成(a)4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(143) 調(diào)整實(shí)施例31(a)的工藝，從化合物(119)和1-溴-4-甲氧基-2-甲基-苯制備化合物(143)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.24分鐘。
(b)4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(144) 調(diào)整實(shí)施例31(b)的工藝，從化合物(143)制備化合物(144)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝8.48分鐘，m/z(ES+)＝353(M+H C21H20O5)。
(c)N-[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(145) 調(diào)整實(shí)施例34(c)的工藝，從化合物(143)制備化合物(145)。LC/MS系統(tǒng)CRt＝9.40分鐘，m/z(ES-)＝490(M-H C27H25NO6S)。
(d)3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(146) 調(diào)整實(shí)施例34(c)的工藝，從化合物(143)和3，5-二甲基-異噁唑-磺酸酰胺制備化合物(146)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝11.29分鐘，m/z(ES-)＝509(M-H C26H26N2O7S)。
實(shí)施例365-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-1H-四唑(149)的合成(a)4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲腈(147) (i)在氬氣氛下，將仲丁基鋰(1.3M環(huán)己烷溶液，57.1mL，74.2mmol)在10分鐘內(nèi)滴加到攪拌著的4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃(參照實(shí)施例2A)(20.0g，57.1mmol)溶液中，同時(shí)冷卻至-78℃。另外攪拌45分鐘后，除去冷卻浴達(dá)15分鐘，然后將反應(yīng)物重新冷卻至-78℃。在5分鐘內(nèi)加入二甲基甲酰胺(10mL)的四氫呋喃(40mL)溶液，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅反應(yīng)。加入二乙醚(500mL)，分離有機(jī)相，水相用二乙醚(500mL)萃取。合并萃取液，用水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲醛(20.4g)。
(ii)將鹽酸羥胺(1.11g，16.0mmol)和三乙胺(2.22mL)加入到來(lái)自(i)的4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲醛(6.3g，16.0mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中，將混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。冷卻至0℃后，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(2.81g，16.6mmol)和三乙胺(4.6mL)，將黃色混懸液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物用水稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿?。合并萃取液，?％鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，最后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(二氧化硅，環(huán)己烷/二乙醚99∶1 v/v作為洗脫劑)，得到4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈，為粘性的油(3.75g)。
(iii)將來(lái)自(ii)的4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈(3.75g)的四氫呋喃(100mL)溶液在氬氣氛下冷卻至0℃，用1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(22mL)處理。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時(shí)。除去揮發(fā)物，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機(jī)相，水相用更多的乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，粗的橙色油經(jīng)快速色譜法純化(二氧化硅，用含0％至40％乙酸乙酯的環(huán)己烷梯度洗脫)，得到化合物147，為淡黃色油(1.3g)。
(b)4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈(148) 將偶氮二甲酸二異丙酯(1.84g，10.6mmol)加入到4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲腈(147)(1.32g，9.6mmol)、聯(lián)苯-4-酚(1.63g，9.6mmol)與三苯膦(4.3g，16.35mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，同時(shí)在氬氣氛下攪拌和冷卻至0℃。5分鐘后，除去冷卻，將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將乙酸乙酯相用鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(二氧化硅，用含5％至10％乙酸乙酯的環(huán)己烷梯度洗脫)，得到化合物148，為白色固體(2.2g)。IR(粉末)CN st.2225cm-1。
(c)5-[4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-1H-四唑(149) 將4-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈(148)(100mg，0.35mmol)、疊氮化鈉(27mg，0.415mmol)與碳酸鉀(62mg，0.45mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在90℃下加熱96小時(shí)，然后在120℃下加熱24小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物149，為白色固體(64mg)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝9.53分鐘，m/z(ES+)＝333(M+H C19H16N4O2)。
實(shí)施例374-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(153)、N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)、N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(155)和N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-亞硫?；谆?-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156)的合成(a)4-(4-溴-苯硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(150) 將偶氮二甲酸二異丙酯(1.27g，6.3mmol)加入到三苯膦(1.65g，6.3mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中，同時(shí)攪拌和在冰/水浴中冷卻。加入4-羥甲基-5-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(16)(536mg，3.15mmol)與4-溴-苯硫酚(584mg，3.09mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用庚烷、然后二乙醚萃取。合并萃取液，蒸發(fā)，得到黃色的油，將其經(jīng)快速色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯9∶1 v/v作為洗脫劑。得到化合物150(600mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.12分鐘。
(b)5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯硫基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(151) 將[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(30mg)和4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(2.34mL 1M四氫呋喃溶液)加入到脫氣的4-(4-溴-苯硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(150)(400mg，1.17mmol)的1，4-二噁烷(120mL)溶液中。將混合物在100℃氬氣氛下加熱20小時(shí)，冷卻，蒸發(fā)。使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯9∶1 v/v作為洗脫劑，得到化合物151(212mg)，為無(wú)色的油。
(c)4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(152)
將[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(12.8mg)加入到脫氣的5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯硫基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(151)(200mg，0.516mmol)、1-二氟甲氧基-4-碘-苯(153mg，0.568mmol)與2M碳酸銫水溶液(4.12mL)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。將混合物置于氬氣氛下，在100℃下加熱20小時(shí)。冷卻后，濃縮混合物，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配，混合物用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH＝2。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯9∶1v/v作為洗脫劑，得到化合物152(126mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.17分鐘。
(d)4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(153) 調(diào)整實(shí)施例30(b)的工藝，從化合物(152)制備化合物(153)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝10.34分鐘，m/z(ES-)＝389(M-HC20H16F2O4S)。
(e)N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)
調(diào)整實(shí)施例34(c)的工藝，從化合物(153)和2-甲基-苯磺酰胺制備化合物(154)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝11.61分鐘，m/z(ES+)＝544(M+HC27H23F2NO5S2)。
(f)N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(155) 調(diào)整實(shí)施例2A的工藝，從化合物(153)制備化合物(155)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝11.44分鐘，m/z(ES+)＝530(M+H C26H21F2NO5S2)。
(g)N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-亞硫酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156)和N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-磺?；谆?-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156a)
將3-氯-苯甲過(guò)氧酸(22mg 72％wt.過(guò)酸)的氯仿(3mL)溶液加入到N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)(50mg，0.092mmol)在甲醇(1mL)與氯仿(2mL)的混合物中的溶液中。攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的45％乙腈/55％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分鐘)，得到化合物156(42mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝9.61分鐘，m/z(ES-)＝558(M-H C27H23F2NO6S2)。
還得到N-[4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基磺?；谆?-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156a)(8mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝10.24分鐘，m/z(ES-)＝574(M-H C27H23F2NO7S2)。
實(shí)施例384-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160)、N-[4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(161)和N-[4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(162)的合成(a)4-甲?；?5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(157) 將乙酸1，1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5-碘-2-氧雜-二氫茚-1-基酯(Dess-Martin試劑)(549mg，1.293mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液加入到4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(200mg，1.176mmol)的無(wú)水二氯甲烷(9mL)溶液中，同時(shí)在氬氣氛下冷卻至0℃。攪拌20分鐘后，將混合物用二乙醚(40mL)稀釋?zhuān)谷牒辛虼蛩徕c五水合物(4g)的飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)中，劇烈攪拌5分鐘。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，于燥。除去溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用汽油/二乙醚4∶1 v/v作為洗脫劑，得到化合物157(140mg)，為白色固體。
(b)4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(158) 將聯(lián)苯-4-基胺(150mg，0.883mmol)與4-甲?；?5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(157)(135mg，0.803mmol)的甲醇(2.0mL)溶液經(jīng)過(guò)分子篩(3_型)攪拌1小時(shí)。加入氰基硼氫化鈉(55mg，0.883mmol)，將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濃縮混合物，在乙酸乙酯(25mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)之間分配。水相用乙酸乙酯反萃取(2×25mL)，合并萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用汽油/二乙醚9∶1 v/v至4∶1 v/v梯度洗脫，得到化合物158(75mg)。
(c)4-氯甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(159) 在0℃氬氣氛下，將三乙胺(196μL，1.41mmol)、繼之以4-甲基-苯磺酰氯(247mg，1.293mmol)加入到攪拌著的4-羥甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(200mg，1.176mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，另外攪?小時(shí)。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用汽油/二乙醚19∶1 v/v作為洗脫劑，得到化合物159(75mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝6.34分鐘，m/z(ES+)＝189(M+H C8H9ClO3)。
(d)4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(158) 將碘化鉀(32mg)和聯(lián)苯-4-基胺(74mg，0.438mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液加入到4-氯甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(159)(75mg，0.398mmol)與碳酸鉀(83mg)的四氫呋喃(1mL)溶液中。將混合物在室溫和氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后避光回流16小時(shí)。冷卻后，濃縮混合物，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用汽油/二乙醚9∶1 v/v至4∶1 v/v梯度洗脫，得到化合物158(91mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.93分鐘，m/z(ES+)＝322(M+HC20H19NO3)。
(e)4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160) 將4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(158)(91mg，0.283mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5mL)溶液用三甲基硅酸鉀(182mg，1.42mmol)處理，將混合物在氬氣氛下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)HPLC純化(梯度含有0.1％三氟乙酸的15％乙腈/85％水至55％乙腈/45％水，速率1％/分鐘)，得到化合物160(35mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝7.64分鐘，m/z(ES+)＝308(M+H C19H17NO3)。
(f)N-[4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(161) 將攪拌著的4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160)(15mg，0.036mmol)、苯磺酰胺(17mg，0.107mmol)與4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(1mg)在四氫呋喃(3mL)與乙腈(0.5mL)的混合物中的溶液用三乙胺(5.5μL，0.039mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.5mg，0.053mmol)處理。將混合物在室溫和氬氣氛下攪拌19小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物161(8mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝8.84分鐘，m/z(ES+)＝447(M+HC25H22N2O4S)。
(g)N-[4-(聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(162) 調(diào)整實(shí)施例38(f)的工藝，從化合物(160)和2-甲基-苯磺酰胺制備化合物(162)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝10.39分鐘，m/z(ES+)＝461(M+HC26H24N2O4S)。
實(shí)施例39N-(4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(167)的合成(a)4-[(4-溴-苯氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(163) 將4-氯甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(159)(0.5g，2.65mmol)、4-溴苯胺(2.28g，13.25mmol)與碳酸鉀(0.55g，3.98mmol)在四氫呋喃(25mL)中的混合物在輕微回流下攪拌72小時(shí)。蒸發(fā)混合物，得到黃色殘余物，經(jīng)HPLC純化，得到化合物163，為三氟乙酸鹽(840mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.82分鐘，m/z(ES+)＝324/326(M+H C14H14BrNO3)。
(b)5-甲基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸甲酯(164) 將4-[(4-溴-苯氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(163)(280mg，0.864mmol)、[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(21mg)、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(240mg，0.950mmol)與乙酸鉀(250mg，2.59mmol)在二甲基亞砜(6mL)中的混合物脫氣，置于氬氣氛下。將混合物在80℃下加熱5小時(shí)，冷卻，加入甲苯(100mL)。將混合物用水(50mL)洗滌，加入碳酸氫鈉直至pH＝9。棄去水相，過(guò)濾甲苯層。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯4∶1 v/v作為洗脫劑)，得到化合物164，為油，直接用于下一步。
(c)4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(165) 在氬氣氛下，將5-甲基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸甲酯(164)(130mg，0.525mmol)加入到脫氣的2-溴-5-甲氧基-吡啶(99mg，0.350mmol)、雙-(二亞芐基-丙酮)-鈀(0)(6mg)與三苯膦(11mg)在甲苯/二甲基甲酰胺1∶1 v/v(5mL)中的混合物中。加入碳酸鉀水溶液(0.23mL 3M溶液)，將混合物在100℃下加熱16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物165(38mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.55分鐘，m/z(ES+)＝353(M+HC20H20N2O4)。
(d)4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸鹽酸鹽(166)
將4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(165)(38mg，0.082mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液用三甲基硅酸鉀(63mg，0.049mmol)處理，將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，在高真空下加壓，以除去硅烷醇揮發(fā)物。殘余物經(jīng)HPLC純化，得到殘余物，將其溶于1M鹽酸水溶液。蒸發(fā)溶液，得到化合物166，為固體(30mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.22分鐘，m/z(ES+)＝339(M+H C19H18N2O4)和m/z(ES-)＝337(M-H C26H25N3O5S)。
(e)N-(4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(167) 將4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸鹽酸鹽(166)(30mg，0.08mmol)的四氫呋喃(5mL)混懸液用甲苯-2-磺酰胺(41mg，0.24mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(34mg，0.176mmol)和4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(10mg，0.08mmol)處理，將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入三乙胺(24.3mg，0.24mmol)，將混合物另外攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物167，為黃色玻璃狀物(1.1mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.72分鐘，m/z(ES+)＝492(M+H C26H25N3O5S)和m/z(ES-)＝490(M-H C26H25N3O5S)。
實(shí)施例404-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171)、N-{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(172)、N-{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(173)和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(174)的合成(a)4-二氟甲氧基-4-硝基-聯(lián)苯(168) 將[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(250mg)加入到脫氣的4，4，5，5-四甲基-2-(4-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.67g，6.70mmol)、1-二氟甲氧基-4-碘-苯(2.17g，8.04mmol)與2M碳酸銫水溶液(10.05mL)在1，4-二噁烷(120mL)中的混合物中。將混合物置于氬氣氛下，在80℃下加熱20小時(shí)。冷卻后，濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷(2×200mL)與水(100mL)之間分配。合并萃取液，用鹽水(150mL)洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用汽油(60-80°)/二乙醚19∶1 v/v作為洗脫劑，得到化合物168(1.15g)，為米色固體。
(b)4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基胺(169)
采用充氫氣囊，將4-二氟甲氧基-4-硝基-聯(lián)苯(168)(1.1g，4.15mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液經(jīng)10％披鈀炭催化劑(250mg)氫化。20小時(shí)后，將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濾墊用乙酸乙酯沖洗。合并濾液和沖洗液，蒸發(fā)，得到化合物169(855mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)ARt＝2.87分鐘，m/z(ES+)＝236(M+H)和277(M+H乙腈加合物)C13H11F2NO。
(c)4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(170) 調(diào)整實(shí)施例38(d)的工藝，從化合物(159)和(169)制備化合物(170)(420mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.00分鐘，m/z(ES+)＝388(M+H)和429(M+H乙腈加合物)C21H19F2NO3。
(d)4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171) 調(diào)整實(shí)施例38(e)的工藝，從化合物(170)制備化合物(171)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝9.07分鐘，m/z(ES+)＝374(M+H C20H17F2NO)。
(e)N-{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(172) 調(diào)整實(shí)施例38(f)的工藝，從化合物(171)和苯磺酰胺制備化合物(172)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝10.38分鐘，m/z(ES+)＝513(M+HC26H22F2N2O5S)。
(f)N-{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(173) 調(diào)整實(shí)施例38(f)的工藝，從化合物(171)和2-甲基-苯磺酰胺制備化合物(173)。LC/MS系統(tǒng)DRt＝10.63分鐘，m/z(ES+)＝527(M+HC27H24F2N2O5S)。
(d)3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(174)
將二異丙基乙胺(60μL，0.339mmol)和4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171)(50mg，0.103mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入到攪拌著的3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸酰胺(55mg，0.308mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(46mg，0.124mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物174(2mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝10.35分鐘，m/z(ES+)＝532(M+H C25H23F2N3O6S)。
實(shí)施例414-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176)和N-(4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(177)的合成(a)4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(175) 將碘代甲烷(91mg，0.64mmol)和碳酸鉀(88mg，0.64mmol)加入到4-(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(170)(62mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，將混合物在室溫和氬氣氛下攪拌36小時(shí)。然后將混合物在35℃下加熱21小時(shí)。使混合物在二氯甲烷與水之間分配，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯99∶1 v/v作為洗脫劑，得到化合物175(41mg)，為褐色的油。直接用于步驟(b)。
(b)4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176) 將4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(175)(30mg，0.07mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20mL)溶液用三甲基硅酸鉀(19mg，0.15mmol)處理，將混合物在氬氣氛下攪拌30小時(shí)。加入三氟乙酸直至pH＝2。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物176(4.8mg)，為白色固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝9.42分鐘，m/z(ES+)＝388(M+H C21H19F2NO4)。
(c)N-[4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(177)
將攪拌著的4-{[(4′-二氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176)(21mg，0.054mmol)、2-甲基-苯磺酰胺(19mg，0.108mmol)與4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(1mg)在二氯甲烷(8mL)與乙腈(2mL)的混合物中的溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11.4mg，0.060mmol)處理。將混合物在室溫和氬氣氛下攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到化合物177(2.9mg)，為固體。LC/MS系統(tǒng)DRt＝11.21分鐘，m/z(ES+)＝541(M+HC28H26F2N2O5S)。
實(shí)施例42生物學(xué)結(jié)果對(duì)人EP受體的結(jié)合能力由用人EP受體cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞制備膜。簡(jiǎn)而言之，培養(yǎng)細(xì)胞至匯合，從培養(yǎng)瓶中刮取，離心(800g，8分鐘，4℃)。將細(xì)胞用冰冷的勻化緩沖液(pH7.4)洗滌兩次，該緩沖液含有10mM Tris-HC1、1mMEDTA-2Na、250mM蔗糖、1mM PMSF和0.3mM吲哚美辛，勻化并如前重新離心。將上清液貯存在冰上，將沉淀重新勻化并重新自旋。匯集上清液，在40000g下于4℃離心10分鐘。將所得膜沉淀貯存在-80℃下備用。
就測(cè)定而言，將表達(dá)人EP4、EP3、EP2或EP1受體的膜在Millipore(MHVBN45)板中培養(yǎng)，該板含有測(cè)定緩沖液、放射標(biāo)記的[3H]PGE2和0.1至10000nM濃度的化合物。在適宜溫度下培育適宜時(shí)間，以達(dá)到平衡。在10μM PGE2的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。使用適宜的洗滌緩沖液，借助真空歧管過(guò)濾分離已結(jié)合的和游離的放射性標(biāo)記，借助閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定已結(jié)合的放射性標(biāo)記。每種緩沖液的成分包括在下表1中。
利用Cheng-Prusoff方程，由導(dǎo)致50％放射性配體置換的濃度(IC50)計(jì)算每種化合物對(duì)每種受體的親和力或pKi
這種方法按照Kenakin，T.P.的“藥物-受體相互作用的藥理學(xué)分析”(Pharmacologic analysis of drug receptor interaction，Raven出版社，紐約，第2版)中所述進(jìn)行。
表1
結(jié)果以pKi值表示，見(jiàn)下表2。
表權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療方法， 其中R2是H或任選被取代的C1-4烷基；Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1選自H或任選被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2-，其中RN2選自H和任選被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；R3是任選被取代的C6芳基，該芳基與另一任選被取代的C6芳基連接，其中如果兩個(gè)C6芳基均是苯環(huán)，那么在兩個(gè)環(huán)之間可以存在鍵合于兩個(gè)環(huán)連接的相鄰處的氧橋；A是單鍵或C1-3亞烷基；且R5是(i)羧基；(ii)式(II)基團(tuán) (iii)式(III)基團(tuán) 其中R是任選被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4獨(dú)立地選自任選被取代的C1-4烷基；或(iv)四唑-5-基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自H、甲基、CF3或異丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是-(CH2)n-X-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中n是1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中X選自O(shè)、S和NH。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中X是NH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是-C(＝O)NRN2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中RN2選自H和任選被取代的C1-4烷基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3的C6芳基獨(dú)立地選自從苯和雜芳基衍生的那些，其中雜原子是氮。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R3的C6芳基獨(dú)立地選自從苯、吡啶和1，3-嘧啶衍生的那些。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中A是單鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中A是C1-3亞烷基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是(i)式(II)基團(tuán) 或(ii)式(III)基團(tuán)
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R選自任選被取代的C5-20芳基和任選被取代的C5-20芳基-C1-7烷基。
16.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的或其可藥用鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療被EP4受體拮抗作用減輕的病癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中被EP4受體拮抗作用減輕的病癥是原發(fā)性頭痛紊亂。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中被EP4受體拮抗作用減輕的病癥是偏頭痛。
20.式(I)化合物或者其鹽、溶劑化物和化學(xué)保護(hù)形式， 其中R2是H或任選被取代的C1-4烷基；Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1選自H或任選被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2-，其中RN2選自H和任選被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；R3是任選被取代的C6芳基，該芳基與另一任選被取代的C6芳基連接，其中如果兩個(gè)C6芳基均是苯環(huán)，那么在兩個(gè)環(huán)之間可以存在鍵合于兩個(gè)環(huán)連接的相鄰處的氧橋；A是單鍵或C1-3亞烷基；且R5是(i)羧基；(ii)式(II)基團(tuán) (iii)式(III)基團(tuán) 其中R是任選被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4獨(dú)立地選自任選被取代的C1-4烷基；或(iv)四唑-5-基，除外的是，若R2是甲基，Y是-CH2-O-，且R5是羧基或其C1-7烷基酯，則R3不是 或
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2選自H、甲基、CF3或異丙基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2是甲基。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是-(CH2)n-X-。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中n是1。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的化合物，其中X選自O(shè)、S和NH。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X是NH。
27.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是-C(＝O)NRN2-。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中RN2選自H和任選被取代的C1-4烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求20至28中任一項(xiàng)的化合物，其中R3的C6芳基獨(dú)立地選自從苯和雜芳基衍生的那些，其中雜原子是氮。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R3的C6芳基獨(dú)立地選自從苯、吡啶和1，3-嘧啶衍生的那些。
31.根據(jù)權(quán)利要求20至30中任一項(xiàng)的化合物，其中A是單鍵。
32.根據(jù)權(quán)利要求20至30中任一項(xiàng)的化合物，其中A是C1-3亞烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求20至32中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是(i)式(II)基團(tuán) 或(ii)式(III)基團(tuán)
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R選自任選被取代的C5-20芳基和任選被取代的C5-20芳基-C1-7烷基。
全文摘要
式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D307/54GK1761657SQ200480007457
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月29日
發(fā)明者D·E·克拉克, K·L·克拉克, R·A·科爾曼, R·J·戴維斯, G·芬頓, N·V·哈里斯, G·海德, C·G·牛頓, A·W·奧克斯福德, K·A·J·斯圖特勒, J·A·薩頓 申請(qǐng)人:藥物基因?qū)嶒?yàn)室有限公司