專利名稱：N，n－二甲基甘氨酸(e)－3，7－二甲基－2，6－辛二烯酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的制備方法。
背景技術(shù)：
N，N-二取代甘氨酸酯是一類新型皮膚滲透促進(jìn)劑。經(jīng)對藥物消炎痛滲透蛇皮的促進(jìn)作用對照實(shí)驗(yàn)表明N，N-二甲基甘氨酸酯促進(jìn)消炎痛經(jīng)皮吸收藥效是Azone的數(shù)倍，且均能被生物降解代謝；其中N，N-二甲基甘氨酸癸酯(decyl N，N-dimethylamino acetate，簡稱DDAA)促進(jìn)消炎痛經(jīng)皮吸收藥效最強(qiáng)，是Azone的3.8倍。N，N-二甲基甘氨酸月桂酯對堿性藥物可樂定、酸性藥物消炎痛、5-FU的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用研究結(jié)果表明，消炎痛解離型中滲入透皮劑比未滲入透皮劑的藥物吸收量增大24倍；可樂定解離型和非離子型的均增大11倍；親水性藥物5-FU，則增大20多倍。該類化合物可應(yīng)用于藥品、化妝品中的霜?jiǎng)?、膏劑和搽劑，加?qiáng)藥物對皮膚的滲透吸收作用，增強(qiáng)藥效；也可應(yīng)用于植物營養(yǎng)液中，增強(qiáng)植物對營養(yǎng)液的吸收。有廣泛的應(yīng)用前景。
US4980378號專利公開了(CH3)2NCH2CO2(CH2)nCH3(n＝5、7、9、11、13)的合成方法。其方法是氯乙酰氯與高級脂肪醇在三乙胺和無水氯仿存在下室溫反應(yīng)16小時(shí)，制得氯乙酸酯，然后與過量二甲胺乙醚溶液反應(yīng)獲得N，N-二甲基甘氨酸酯，產(chǎn)率為72％～94％。其缺點(diǎn)是第1步反應(yīng)用氯仿作溶劑，三乙胺作縛酸劑，反應(yīng)時(shí)間較長；第2步反應(yīng)用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，難以工業(yè)化。我們的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯與高級脂肪醇在室溫下的?；磻?yīng)，且氯仿毒性大；三乙胺雖起縛酸劑的作用，但反而使?；磻?yīng)時(shí)間增加。
CN1091122改進(jìn)了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。該方法是在無溶劑或甲苯為溶劑下，氯乙酰氯與1-癸醇采用固-液相轉(zhuǎn)移催化法反應(yīng)4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后與過量二甲胺氣體反應(yīng)2h獲得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，產(chǎn)率為80.8％～86.1％。其缺點(diǎn)是合成反應(yīng)成本增加，操作繁瑣。表現(xiàn)在第1步反應(yīng)用TBAI或PEG-400作相轉(zhuǎn)移催化劑，將1-癸醇、堿和催化劑的混合物加熱先攪成糊狀，冷卻至室溫后才滴入氯乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)；催化劑TBAI比較貴，PEG-400作相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)時(shí)間偏長；第2步反應(yīng)將二甲胺氣體通入用冰鹽浴冷卻的反應(yīng)體系中，需增加二甲胺氣體發(fā)生和傳送裝置，且要用甲苯作溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有透皮活性的化合物的制備方法；以及該化合物在制備藥品、化妝品中的霜?jiǎng)?、膏劑和搽劑以及植物營養(yǎng)液中的應(yīng)用。
本發(fā)明所提供的化合物名稱為N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，其英文名為N，N-dimethylglycine(E)-3，7-dimethyl-2，6-octadienyl ester(簡寫為DGDOE)、N，N-dimethylglycine geranyl ester或geranyl N，N-dimethylamino acetate；分子式C14H25NO2；分子量239；沸程133～135℃/133Pa；是無色或淡黃色液體；結(jié)構(gòu)式如式I所示 本發(fā)明的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成路線為 其合成方法的工藝步驟為(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成在室溫下，香葉醇中滴入氯乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)。香葉醇和氯乙酰氯的摩爾比為1.0∶1.0～1.3，最好為1∶1.1，?；磻?yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)，?；磻?yīng)后，反應(yīng)液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾，制得氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯；(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯中加入過量33％二甲胺水溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)0.5～3小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾，制得N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯。氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯和二甲胺的摩爾比一般為1∶2.0～2.5。
本發(fā)明的合成方法，原料簡單易得，不使用催化劑和有毒害的有機(jī)溶劑，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，操作便捷安全，經(jīng)濟(jì)實(shí)用。
本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯可作為一種透皮劑。在含4％消炎痛或撲熱息痛軟膏中滲入2.5％DGDOE，與滲入2.5％DDAA、Azone及未滲入透皮劑(空白對照)的4％消炎痛或撲熱息痛軟膏，在平行條件下進(jìn)行對比研究(見實(shí)施例4、5)表明DGDOE促進(jìn)消炎痛、撲熱息痛經(jīng)裸鼠皮吸收的藥效均比Azone、DDAA強(qiáng)。因此DGDOE可應(yīng)用于藥品、化妝品中的霜?jiǎng)?、膏劑和搽劑，加?qiáng)藥物對皮膚的滲透吸收作用，增強(qiáng)藥效；也可應(yīng)用于植物營養(yǎng)液中，增強(qiáng)植物對營養(yǎng)液的吸收。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1發(fā)明所述化合物及其合成(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成在50ml三口瓶中，放置4.63g香葉醇，在室溫下，邊攪拌邊滴入2.6ml氯乙酰氯，反應(yīng)2h后，反應(yīng)液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機(jī)層。水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，常壓蒸除溶劑，減壓蒸餾收集143～145℃/133Pa餾分，得無色或淡黃色液體6.73g，產(chǎn)率為97.18％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜測定，分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測定值)(％)C 62.47/62.38，H 8.30/8.46IR譜(KBr涂膜cm-1)3079(C＝C-H)；2963，2927(CH)；1761，1739(C＝O)；1642(C＝C)；1457，1379，1308(CH3)；1176(C-O-C)；1048(C-O)；573(C-Cl)(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成在50毫升的三口瓶中，放置6.92g氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，加入10.2ml33％二甲胺水溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾收集133～135℃/133Pa餾分，得無色或淡黃色液體7.01g，產(chǎn)率為97.65％。產(chǎn)物經(jīng)元素分析、IR譜、HNMR譜和MS譜測定。分析結(jié)果如下元素分析(計(jì)算值/測定值)(％)C 70.25/70.29，H 10.53/10.60，N 5.85/5.88IR譜(KBr涂膜cm-1)2931，2929，2774(CH)；1747(C＝O)；1669(C＝C)；1451，1379(CH3)；1283(C-N)；1241，1194，1158(C-O-C)；1063(C-O)HNMR譜(溶劑CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo)，ppm)1.608[a-3H(s)]，1.680[b-3H(s)]，1.726[f-3H(s)]，2.044[d-2H(t)，J＝5.5Hz]，2.093[e-2H(t)，J＝6.5～7.0Hz]，2.351[j-6H(s)]，3.160[i-2H(t)，J＝3.5～6.5Hz]，4.121[h-1H(q)，5J＝7.0～7.5Hz]，4.632[h-1H(dd)，3J＝16～16.5Hz，7J＝7.0～7.5Hz]，5.094[c-1H(m)]，5.361[g-1H(m)] MS譜(ESI)240(M+H+，100％)實(shí)施例2發(fā)明所述化合物及其合成(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成氯乙酰氯的用量為2.4ml，其它條件和實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，產(chǎn)率為93.45％。
(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成33％二甲胺水溶液的用量為8.2ml，其它條件和實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，產(chǎn)率為92.13％。
實(shí)施例3發(fā)明所述化合物及其合成(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，其它條件和實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，產(chǎn)率為85.58％。
(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)，其它條件和實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，產(chǎn)率為82.96％。
實(shí)施例4發(fā)明所述化合物的體外試驗(yàn)(1).消炎痛標(biāo)準(zhǔn)曲線稱取35mg消炎痛，將其溶于95％乙醇中，并移入100ml容量瓶里，加乙醇至刻度。取1ml稀釋至10ml，取2.5ml加等量乙醇，同法反復(fù)稀釋后于320nm處測定吸光度A，得回歸方程C(mg/ml)＝0.018A+0.2，r＝0.9998。
(2).2.5％消炎痛軟膏調(diào)配消炎痛3.0g，硬脂酸21.6g，三乙醇胺1.2g，蜂蠟3.6g，甘油7.2ml，蒸餾水86.4ml，按軟膏調(diào)制法制成雪花膏狀軟膏。取消炎痛軟膏4等份，其中3份分別加入2.5％的透皮劑DGDOE、DDAA或Azone，余下一份為空白對照。調(diào)勻后供實(shí)驗(yàn)用。
(3).離體裸鼠皮制備取健康裸鼠拉頸處死后用冷生理鹽水洗凈全身，然后從腹中線旁剪開皮膚，用長度為5cm、橫截面積為1.3cm2的試管頭，垂直套住體表皮膚，用小橡皮圈將皮膚固定在試管頭上，再沿橡皮圈剪斷皮膚，修剪整齊并除去脂肪塊，洗凈后分別向管內(nèi)加入等量含透皮劑的消炎痛軟膏，未滲入透皮劑的消炎痛軟膏作空白對照組。加軟膏后同時(shí)放入擴(kuò)散池，于37±0.5℃保溫。
(4).體外藥物透皮吸收試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)裝置及操作方法按文獻(xiàn)方法[1、2]進(jìn)行[1.張楠森等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 1990；21(3)113。2.安彩賢等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 1991；22(2)67]。定時(shí)抽取接受液進(jìn)行5次含量測定；消炎痛接受液于320nm處測定吸光度A，求出累積透過量C(mg/100ml)，四批實(shí)驗(yàn)結(jié)果求平均值，結(jié)果見表1。結(jié)果表明DGDOE促進(jìn)消炎痛的經(jīng)皮吸收作用均比DDAA、Azone強(qiáng)，且無時(shí)滯。
表1.消炎痛單位面積累積透過量C(mg/100ml)時(shí)間(min) 30 60 90270 330空白對照 20.001±0.812 20.002±0.808 20.003±0.805 20.015±0.601 20.022±0.408Azone 20.005±0.801 20.006±0.755 20.007±0.673 20.025±0.680 20.036±0.531DDAA 20.009±0.712 20.011±0.658 20.014±0.586 20.047±0.526 20.067±0.503DGDOE 20.014±0.556 20.022±0.508 20.025±0.412 20.068±0.425 20.097±0.389實(shí)施例5發(fā)明所述化合物的體外試驗(yàn)(1).撲熱息痛標(biāo)準(zhǔn)曲線撲熱息痛的用量為35mg，配制溶液方法同實(shí)施例4，在257nm處測定吸光度A，得回歸方程C(mg/ml)＝0.243A-0.001，r＝0.9998。
(2).2.5％撲熱息痛軟膏調(diào)配撲熱息痛的用量為3.0g，其它物質(zhì)的用量和調(diào)配方法同實(shí)施例4。取撲熱息痛軟膏4等份，其中3份分別加入2.5％的透皮劑DGDOE、DDAA或Azone，余下一份為空白對照。調(diào)勻后供實(shí)驗(yàn)用。
(3).離體裸鼠皮制備同實(shí)施例4。
(4).體外藥物透皮吸收試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例4。定時(shí)抽取接受液進(jìn)行7次含量測定，撲熱息痛接受液于257nm處測定吸光度A，求出累積透過量C(mg/100ml)，四批實(shí)驗(yàn)結(jié)果求平均值，結(jié)果見表2。結(jié)果表明DGDOE能顯著地促進(jìn)撲熱息痛的經(jīng)皮吸收，且時(shí)滯短(DGDOE、DDAA的時(shí)滯約為1小時(shí)，Azone約為5.5小時(shí))；經(jīng)5.5～6.5小時(shí)后，其促進(jìn)撲熱息痛的經(jīng)皮吸收作用比DDAA強(qiáng)，比Azone強(qiáng)2倍以上。
表2.撲熱息痛單位面積累積透過量C(mg/100ml)時(shí)間(min) 306090 120 270 330 390空白對照 1.607±0.064 3.065±0.121 5.397±0.1627.852±0.274 12.712±0.381 24.959±0.498 27.583±0.413Azone 0.707±0.025 2.627±0.092 4.401±0.1326.734±0.202 12.080±0.302 27.001±0.546 31.325±0.471DDAA 0.926±0.028 4.547±0.136 7.268±0.18210.379±0.20817.183±0.258 32.978±0.657 38.081±0.571DGDOE 1.339±0.041 3.453±0.104 8.605±0.21614.607±0.36628.118±0.563 55.188±0.729 61.725±0.62權(quán)利要求
1.一種如式I所示的N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯化合物 的合成方法，其工藝步驟為(1)氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成在室溫下，香葉醇中滴入氯乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，香葉醇和氯乙酰氯的摩爾比為1.0∶1.0～1.3，?；磻?yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)；?；磻?yīng)后，反應(yīng)液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾，制得氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯；(2)N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯中加入過量的33％二甲胺水溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)0.5～3小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗、干燥、減壓蒸餾，制得N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于香葉醇和氯乙酰氯的摩爾比為1.0∶1.1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯和二甲胺的摩爾比為1.0∶2.0～2.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的化合物N，N－二甲基甘氨酸(E)－3，7－二甲基－2，6－辛二烯酯(DGDOE)的制備方法。該化合物分子式C
文檔編號C07C229/12GK1636968SQ200410094510
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月7日
發(fā)明者李偉杰, 許遵樂, 汪波 申請人:中山大學(xué)