專利名稱：E－α－氯代亞烷基－β－內(nèi)酰胺化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物、合成新方法及其用途。該方法以Pd(II)為催化劑，CuCl2和苯醌為氧化劑，通過對炔丙基胺進行羰基插入環(huán)化反應，高區(qū)域選擇性合成E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物。利用此方法由光學純的炔丙基胺可以得到光學純的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，底物構(gòu)型完全保持。該化合物作為一種重要的分子切塊，其本身可能具有一定的生理活性，也可用作合成子進一步合成一些含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一些化合物，這些含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的化合物可能都有很強生物活性，許多可以作為抗生素等藥物而被廣泛使用。
背景技術：
β-內(nèi)酰胺(2-Azetidinone)是源自3-氨基丙酸的四元環(huán)內(nèi)酰胺。此類化合物由Staudinger在1907年首次合成。1929年Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素(化合物1和2)，抗菌活性極強，藥理試驗研究表明β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是其藥效基團，其作用機理是青霉素作為抗生素可以阻斷細菌細胞壁的生物合成。但隨著臨床的廣泛應用，細菌對青霉素的耐藥性也愈來愈明顯，隨后有機化學家們合成發(fā)展了一些具有特殊抗菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素。β-內(nèi)酰胺類化合物作為抗生素類藥物有很多種，其中包括Cefepime，Cefmatilen Hydrochlotide Hydrate，Cefoselis Silfate，CS-834，DA-1131，ER-35786，Ertapenem Sodium，F(xiàn)aropenem Sodium，RitipenemAcoxil。例如CS-834(化合物3)是β-內(nèi)酰胺類光譜抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有抑制作用，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易被水解，是一個酯型的前藥。Ritipenem Acoxil(化合物4)是上市的首例口服青霉烯類抗生素，體外無生物活性，通過酯水解后生成FCE22101產(chǎn)生抗菌活性。FCE22101具有光譜抗菌活性，對厭氧菌也有效。作為心血管系統(tǒng)藥物的Ezetimibe(化合物5)是一個強效的、代謝穩(wěn)定的膽固醇吸收抑制酶。它可以降低膽固醇的活性，作用于腸，選擇性阻斷腸對膽固醇的攝取和吸收，也減少極低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋白(LDL)。化合物1-5的結(jié)構(gòu)式如下 penicillins(1) cephalosporins(2) Ritipenem Acoxil(4) CS-834(3) Ezetimibe(5)近年來β-內(nèi)酰胺在氨基酸、生物堿及其他天然和非天然活性化合物的合成方面被愈來愈廣泛地應用。
α-亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物是一類非常重要的四元氮雜環(huán)化合物。它不僅是有機合成中非常有用的合成中間體，而且作為合成砌塊廣泛存在于天然產(chǎn)物當中。α-亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物之所以倍受人們關注，主要在于其具有廣泛的生理活性。例如從Streptomyces tokunonensis分離得到的asparenomycin A，B，C和6643-X具有廣譜抗菌活性。而更多的合成中間體被檢測同樣具有廣泛的生理活性(化合物6，)。如Masakazu Sato小組設計并合成了39個不同取代的α-亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，經(jīng)檢測都具有良好的潛在的抗菌活性(化合物7，)?；衔?-7的結(jié)構(gòu)式如下 aasparenomycin A(ASM-A)basparenomycin C(ASM-C)casparenomycin B(ASM-B)d6643-X 〖1.(a)Ojima，I.；Delaloge，F(xiàn).Chem.Soc.Rev.1997，26，377.(b)Magriotis，P.A.Angew.Chem.Inf.Ed.2001，40，4377.(c)Fu，G.C.；Shintani，R.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，4082.(d)Marco-Contelles，J.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2198.2.(a)Spratt，B.G.Science 1994，264，388.(b)Davies，J.Science 1994，264，375.3.Alcaide，B.；Almendros，P.Curr.Org.Chem.2002，6，245.4.(a)Imuta，M.；Ona，H.；Uyeo，S.；Motokawa，K.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1985，33，4361.(b)Imuta，M.；Uyeo，S.；Nakano，M.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1985，33，4371.(c)Imuta，M.；Uyeo，S.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1991，39，658.(d)Ona，H.；Uyeo，S.Tetrahedron Lett.1984，25，2237.(e)Coulton，S.；Francois，I.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1991，2699.(f)Copar，A.；Prevec，T.； B.；Mesar，T.； L.；Vilar，M.；Solmajer，T.Bioorg.Med.Chem.2002，12，971.(g)Ona，H.；Uyeo，S.；Motokawa，K.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1985，33，4346.(h)Kawashima，Y.；Sato，M.；Hatada，Y.；Goto，J.；Yamane，Y.；Hatayama，K.Chem.Pharm.Bull.1991，39，3202.〗；對此類β-內(nèi)酰胺化合物的性質(zhì)已有詳盡的報道。盡管文獻〖5.(a)Moriconi，E.J.；Kelly，J.F.J.Am.Chem.Soc.1966，88，3657.(b)Moriconi，E.J.；Kelly，J.F.J.Org.Chem.1968，33，3036.(c)Colvin，E.W.；Monteith，M.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，1230.(d)Buynak，J.D.；Mathew，J.；Rao，M.N.；Haley，E.；George，C.；Siriwardone，U.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，735.6.(a)Adlington，R.M.；Barrett，A.G.M.；Quayle，P.；Walker，A.；Betts，M.J.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1983，605.(b)Tanaka，K.；Horiuchi，H.；Yoda，H.J.Org.Chem.1989，54，63.(c)Adam，W.；Groer，P.；Humpf，H-U.； C.R.J.Org.Chem.2000，65，4919.7.(a)Hughes，D.L.；Reamer，R.A.；Bergan，J.J.；Grabowski，E.J.J.J.Am．Chem.Soc.1988，110，6487.(b)Ishida，M.；Minami，T.；Agawa，T.J.Org.Chem.1979，44，2067.(c)Minami，T.；Ishida，M.；Agawa，T.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1978，12.(d)Johner，M.；Rihs，G.；Gürtler，S.；Otto，H-H.Helv.Chim.Acta.1994，77，2147.(e)Palomo，C.；Cossio，F(xiàn).P.；Odiozola，J.M.；Oiarbide，M.；Ontoria，J.M.J.Org.Chem.1991，56，4418.(f)Agawa，T.；Ishida，M.；Ohshiro，Y.Synthesis 1980，933.(g)Harada，S.；Tsubotani，S.；Shinagawa，S.；Asai，M.Tetrahedron 1983，39，75.(h)Ona，H.；Uyeo，S.Tetrahedron Lett.1984，25，2237.(i)Coulton，S.；Francois，I.J.Chem.Soc.Perkin Trans.11991，2699.8.(a)Bateson，J.H.；Fell，S.C.M.；Kaura，A.C.；Southgate，R.J.Chem.Soc.PerkinTrans.l 1992，1577.(b)Bateson，J.H.；Kaura，A.C.；Southgate，R.Tetrahedron Lett.1991，32，2065.(c)Okano，K.；Kyotani，Y.；Ishihama，H.；Kobayashi，S.；Ohno，M.J.Am.Chem.Soc.1983，105，7186.(d)Bouthillier，G.；Mastalerz，H.；Ménard，M.Tetrahedron Lett.1991，32，1023.(e)Palomo，C.；Aizpurua，J.M.；Cossio，F(xiàn).P.；Garcia，J.M.；López，M.C.；Oiarbide，M.J.Org.Chem.1990，55，2070.(f)Kano，S.；Shibuya，S.；Ebata，T.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1982，257.9.Alcaide，B.；Esteban，G.；Martín-Cantalejo，Y.；Plumet，J.；Rodríguez-López，J.；Monge，A.；Pérez-García，V.J.Org.Chem.1994，59，7994.(b)Alcaide，B.；Plumet，J.；Rodríguez-López，J.；Sánchez-Cantalejo，Y.M.Tetrahedron Lett.1990，31，2493.10.(a)Mori，M.；Chiba，K.；Okita，M.；Ban，Y.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1979，698.(b)Mori，M.；Ban，Y.Heterocycles.1985，317.(c)Mori，M.；Chiba，K.；Okita，M.；KaYo，I.；Ban，Y.Tetrahedron 1985，41，375.11.Matsuda，I.；Sakakibara，J.；Nagashima，H.Tetrahedron Lett.1991，32，7431.12.Barrett，A.G.M.；Sturgess，M.A.Tetrahedron Lett.1986，27，3811.13.Buchholz，R.；Hoffmann，H.M.R.Helv.Chim.Acta.1991，74，1213.〗中已經(jīng)報道了幾種方法合成α-亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物。但是，利用過渡金屬Pd(II)催化的以炔丙基胺為底物合成E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的方法并沒有報道過。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的化合物，即E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物。
本發(fā)明另一目的是提供一種上述化合物的新的有效的合成方法。利用該方法對炔丙基胺進行羰基插入反應，高區(qū)域選擇性合成E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，同時利用此方法由光學純的炔丙基胺可以得到光學純的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，底物構(gòu)型完全保持。從而使該類化合物獲得更多的應用。
本發(fā)明的目的是提供-種上述E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的用途。
本發(fā)明的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，其結(jié)構(gòu)式為 其中，R1是C1-16的烴基，R2是C1-16的烴基，R3是H或C1-16的烴基，所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。
C3的絕對構(gòu)型可以是R或S構(gòu)型，其結(jié)構(gòu)式可以如下表示 和 本發(fā)明提供了一種合成高區(qū)域選擇性的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物新方法，反應式如下 其中，R1是C1-16的烴基，R2是C1-16的烴基，R3是H或C1-16的烴基，所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。C3的絕對構(gòu)型可以是R或S構(gòu)型。
本發(fā)明的方法在高壓釜內(nèi)，將炔丙基胺化合物 溶解在有機溶劑中和存在或不存在堿的條件下，加入CuCl2攪拌幾分鐘，加入Pd(II)催化劑攪拌，加入對苯二醌(以BQ縮寫代替)和堿，充CO氣體，在合適的溫度和合適的時間內(nèi)反應得到E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物。利用此方法由光學純的炔丙基胺可以得到光學純的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，底物構(gòu)型完全保持。炔丙基胺化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuCl2和堿的摩爾比為1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100。推薦摩爾比為1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。
其中所用催化劑Pd(II)可以為二氯化鈀(PdCl2)，二氯二苯腈鈀(PdCl2(PhCN)2)，二氯二(三苯基膦基)鈀(PdCl2(PPh3)2)、二氯二乙腈鈀(PdCl2(CH3CN)2)等， CO氣體的壓力可以為1～90大氣壓；反應所用的βQ為1～10當量。反應可以不用堿，或所用的堿可以是氮原子上含有孤電子對的有機堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、聯(lián)吡啶、N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺等，也可以為1、2價金屬鹽等無機堿，可以是1或2價金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醋酸鹽或氫化物。如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、醋酸鈉、醋酸鉀等；反應溶劑為常規(guī)有機溶劑如正己烷、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、丙酮、乙醚等；反應溫度為-78～70℃；反應時間為0.5～48小時。
本發(fā)明以Pd(II)為催化劑，CuCl2和對苯二醌為氧化基，對炔丙基胺進行羰基插入反應，高區(qū)域選擇性合成E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物。利用此方法由光學純的炔丙基胺可以得到光學純的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，底物構(gòu)型完全保持。操作簡單，是一種方便有效的方法。與現(xiàn)有的合成E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的方法相比，克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下特點(1)原料方便易得，操作簡單，后處理方便。(2)反應收率較高。(3)反應設備簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實施例1(1)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-正戊基-β-內(nèi)酰胺的制備 操作如下在氮氣保護下將化合物8a(165mg，0.91mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(188mg，1.39mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(8mg，0.045mmol)和BQ(98mg，0.91mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱30度反應8小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)純化，得到116mg(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-正戊基-β-內(nèi)酰胺(E)-9a，產(chǎn)率52％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(bs，1H)，4.17(dd，J＝3.2 and 8.3Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.68-1.51(m，3H)，1.50-1.18(m，8H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.75，137.70，136.41，57.15，34.49，31.75，31.53，29.08，24.70，22.43，21.45，13.89，13.67；MS(EI)m/z(％)246(M++1(37Cl)，1.57)，244(M++1(35Cl)，5.06)，41(100)；IR(neat)3235，1748，1713cm-1；HRMS calcd for C13H22NO(M+-Cl)208.1701.Found208.1715.
實施例2(2)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-乙基-β-內(nèi)酰胺的制備
在氮氣保護下將化合物8b(139mg，1.0mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(268mg，1.99mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(9mg，0.05mmol)，和BQ(112mg，1.04mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應8小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)純化得到96mg化合物(E)-9b，收率48％。liquid；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 6.90(bs，1H)，4.18(dd，J＝3.2 and 7.4Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.08-1.90(m，1H)，1.77-1.52(m，3H)，1.45-1.29(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.72，137.18，136.68，58.09，34.53，29.11，24.60，21.49，13.71，8.87；MS(EI)m/z(％)203(M+(37Cl)，2.61)，201(M+(35Cl)，7.87)，81(100)；IR(neat)3249，1750，1707cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C10H1735ClNO(M++1)202.0993.Found 202.1008.
實施例3(3)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-異丙基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物8c(148mg，0.97mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(267mg，1.98mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(9mg，0.051mmol)，和BQ(110mg，1.02mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應8小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)純化得到110mg化合物(E)-9c，收率53％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.88(bs，1H)，4.15(d，J＝2.7Hz，1H)，2.95-2.61(m，2H)，2.36-2.12(m，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.50-1.28(m，2H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ163.02，136.66，136.61，62.39，34.51，29.13，28.38，21.47，19.30，15.39，13.67；MS(EI)m/z(％)217(M+(37C1)，1.35)，215(M+(35Cl)，3.92)，172(100)；IR(neat)3238，1748，1713cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C11H1935ClNO(M++1)216.1150.Found 216.1161.
實施例4(4)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物8d(151mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(215mg，1.59mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(7mg，0.04mmol)，和BQ(89mg，0.82mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應8小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)純化得到100mg化合物(E)-9d，收率50％。solid，mp 100.5-102℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93(bs，1H)，4.12(d，J＝3Hz，1H)，2.90-2.65(m，2H)，1.98-1.52(m，9H)，1.48-0.98(m，6H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ163.02，136.52，136.25，61.96，38.19，34.53，29.92，29.17，26.14，26.09，25.89，25.73，21.51，13.69；MS(EI)m/z(％)257(M+(37Cl)，2.43)，255(M+(35Cl)，6.48)，172(100)；IR(KBr)3205，1741，1703cm-1；Anal.Calcd for C14H22ClNOC，65.74；H，8.67；N，5.48.FoundC，65.55；H，8.38；N，5.48.Crystal Data for compound(E)-9dC14H22NOCl，MW＝255.78，monoclinic，space group C2/c，Mo Kα，final R indices[I＞2σ(I)]，R1＝0.0764，wR2＝0.2031，a＝28.868(13)，b＝7.868(3)，c＝6.302(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝1431.5(11)3，T＝293(2)K，Z＝4，reflections collected/unique7200/2513(Rint＝0.0941)，no observation[I＞2σ(I)]2080，parameters 151.
實施例5(5)(E)-α-(1-氯代苯基亞甲基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物8e(167mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(216mg，1.60mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(7mg，0.04mmol)，和BQ(89mg，0.82mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應10.5小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)純化得到69mg化合物(E)-9e，收率32％。solid，mp 123-124℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-7.90(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，6.92(bs，1H)，4.22(d，J＝3Hz，1H)，2.22-1.95(m，1H)，1.90-1.55(m，5H)，1.45-0.95(m，5H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.30，137.52，133.55，132.63，130.32，128.38，128.13，61.84，37.81，29.92，26.25，26.09，25.71，25.43；MS(EI)m/z(％)277(M+(37Cl)，3.40)，275(M+(35Cl)，10.57)，192(100)；IR(KBr)3198，1736，1657cm-1；Anal.Calcd forC16H18ClNOC，69.68；H，6.58；N，5.08.FoundC，69.58；H，6.57；N，5.10.
Crystal Data for compound(E)-9eC16H18NOCl，MW＝275.76，monoclinic，space group C2/c，Mo Kα，final R indices[I＞2σ(I)]，R1＝0.0512，wR2＝0.0928，a＝8.6640(16)，b＝9.2920(17)，c＝9.9179(19)，α＝104.905(3)°，β＝103.761(3)°，γ＝101.298(3)°，V＝720.8(2)3，T＝293(2)K，Z＝2，reflectionscollected/unique4341/3136(Rint＝0.0620)，no observation[I＞2σ(I)] 1625，parameters 245.
實施例6(6)(E)-α-(1-氯代-3-苯基亞丙基)-β-異丙基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物8f(156mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(220mg，1.63mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(7mg，0.04mmol)，和BQ(90mg，0.83mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應8小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)純化得到86mg化合物(E)-9f，收率42％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，6.06(bs，1H)，4.09(d，J＝3.6Hz，1H)，3.35-3.16(m，1H)，3.10-2.85(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.59，139.46，137.39，135.03，128.52，128.27，126.14，62.35，35.95，33.17，28.33，19.23，15.14；MS(EI)m/z(％)265(M+(37Cl)，4.58)，263(M+(35Cl)，13.83)，91(100)；IR(neat)3243，1746，1709cm-1；HRMS calcd for C15H1835ClNO(M+)263.1077.Found 263.1067.
實施例7(7)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-異丙基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 操作如下在氮氣保護下將化合物10c(142mg，0.58mmol)的8mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(165mg，1.22mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(6mg，0.034mmol)和BQ(68mg，0.63mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應12小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到143mg(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-異丙基N-芐基-β-內(nèi)酰胺(E)-9i，產(chǎn)率80％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.21(m，5H)，4.86(d，J＝15Hz，1H)，4.09(d，J＝15Hz，1H)，4.00(d，J＝2.1Hz，1H)，2.99-2.83(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，1.70-1.53(m，2H)，1.45-1.31(m，2H)，1.01-0.88(m，9H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.68，135.71，135.48，135.43，128.72，128.18，127.66，65.17，45.63，34.91，29.22，28.02，21.52，19.25，16.61，13.72；MS(EI)m/z(％)307(M+(37Cl)，1.24)，305(M+(35Cl)，4.07)，264(M+-C3H7(37Cl)，35.84)，262(M+-C3H7(35Cl)，100)；IR(neat)1748，1713cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd forC18H2535ClNO(M++1)306.1619.Found 306.1640.
實施例8(8)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-正戊基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備
在氮氣保護下將化合物10a(143mg，0.53mmol)的8mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(148mg，1.10mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(62mg，0.57mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應12小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到108mg化合物(E)-9g，收率61％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.74(d，J＝15.2Hz，1H)，4.15(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(t，J＝4.2Hz，1H)，2.91-2.65(m，2H)，1.83-1.50(m，4H)，1.48-1.06(m，8H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.82，136.20，135.69，135.06，128.70，128.15，127.66，59.72，44.66，34.75，31.62，29.11，23.49，22.37，21.50，13.86，13.69；MS(EI)m/z(％)334(M+-1(37Cl)，0.97)，332(M+-1(35Cl)，1.87)，91(100)；IR(neat)1747，1707cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C20H2935ClNO(M++1)334.1932.Found 334.1953.
實施例9(9)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-乙基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物10b(135mg，0.59mmol)的8mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(164mg，1.21mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(6mg，0.034mmol)，和BQ(66mg，0.61mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應12小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到134mg化合物(E)-9h，收率78％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.80，135.65，135.62，135.25，128.73，128.17，127.69，60.29，44.50，34.77，29.15，21.64，21.53，13.71，7.76；MS(EI)m/z(％)293(M+(37Cl)，3.12)，291(M+(35Cl)，9.77)，91(100)；IR(neat)1748，1717cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C17H2335ClNO(M++1)292.1463.Found292.1488.
實施例10(10)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-環(huán)己基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物10d(141mg，0.5mmol)的8mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(140mg，1.04mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(58mg，0.54mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應12小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到108mg化合物(E)-9j，收率63％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.18(m，5H)，4.84(d，J＝15.3Hz，1H)，4.11(d，J＝15.3Hz，1H)，3.95(d，J＝1.5Hz，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，1.92-1.50(m，8H)，1.49-1.32(m，2H)，1.32-1.00(m，5H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.61，135.75，135.27，135.20，128.67，128.20，127.61，64.74，45.64，38.10，34.91，30.04，29.24，27.30，26.49，26.24，26.12，21.54，13.70；MS(EI)m/z(％)347(M+(37Cl)，0.74)，345(M+(35Cl)，1.84)，91(100)；IR(neat)1748，1713cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd forC21H2935ClNO(M++1)346.1 932.Found 346.1970.
實施例11(11)(E)-α-(1-氯代-3-苯基亞丙基)-β-異丙基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物10f(147mg，0.51mmol)的8mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(139mg，1.03mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(56mg，0.52mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應12小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到125mg化合物(E)-9k，收率70％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.10(m，10H)，4.83(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(d，J＝15.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.1Hz，1H)，3.31-3.18(m，1H)，3.11-2.88(m，3H)，2.20-2.00(m，1H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.77(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.32，139.48，136.38，135.51，133.69，128.67，128.64，128.25，128.08，127.62，126.09，64.94，45.48，36.28，33.19，27.97，19.05，16.41；MS(EI)m/z(％)355(M+(37Cl)，1.51)，353(M+(35Cl)，4.33)，91(100)；IR(neat)1747，1716cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C22H2535ClNO(M++1)354.1619.Found 354.1624.
實施例12(12)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-苯基-N-對甲苯磺?；?β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將化合物421(167mg，0.49mmol)的8mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(137mg，1.01mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(59mg，0.55mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱45-50度反應12小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到72mg化合物(E)-9l，收率36％。solid，mp 103-104℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.14(m，9H)，5.49(s，1H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.75-1.48(m，2H)，1.42-1.20(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ157.45，145.66，144.83，136.02，134.21，133.40，129.61，129.21，128.58，128.03，127.14，65.17，35.57，29.15，21.56，21.46，13.57；MS(EI)m/z(％)405(M+(37Cl)，0.66)，403(M+(35Cl)，1.53)，91(100)；IR(KBr)1775，1701cm-1；Anal.Calcd for C21H22ClNO3SC，62.44；H，5.49；N，3.47.FoundC，62.37；H，5.43；N，3.54.
實施例13(13)(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-甲基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備
在氮氣保護下將化合物10h(125mg，0.58mmol)的8mL的干燥四氫呋喃溶液加入到一干燥的反應瓶中，加入無水CuCl2(157mg，1.16mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(6mg，0.034mmol)，和BQ(63mg，0.58mmol)，將反應瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，以CO氣體換氣三次，充CO氣體300psi，油浴加熱30-40度反應8小時，放掉CO氣體，將反應液以二氯甲烷稀釋，通過一短硅膠柱將固體物質(zhì)過濾掉，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到98mg化合物(E)-9m，收率61％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9 and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.17，138.07，135.71，134.94，128.75，128.13，127.70，55.51，43.92，34.75，29.16，21.54，15.89，13.74；MS(EI)m/z(％)279(M+(37Cl)，4.46)，277(M+(35Cl)，13.41)，91(100)；IR(neat)1748，1716cm-1；HRMS calcd for C16H2035ClNO(M+)277.1233.Found 277.1253.
實施例14(14)光學活性的(R)-(E)-α-(1-氯代-3-苯基亞丙基)-β-異丙基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將光學活性化合物(R)-(-)-8f(154mg，0.77mmol，98％ee)，PdCl2(7mg，0.04mmol)，CuCl2(217mg，1.6mmol)，BQ(87mg，0.8mmol)，反應得到111mg(55％yield)of(R)-(E)-9f with 97％ee as determined by HPLC analysis(Chiralcel OJ，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr7.8(minor)，9.9(major)；[α]20D+65.7°(c＝1.45，CHCl3)；liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，6.06(bs，1H)，4.09(d，J＝3.6Hz，1H)，3.35-3.16(m，1H)，3.10-2.85(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)；實施例15(15)光學活性的(R)-(E)-α-(1-氯代-3-苯基亞丙基)-β-異丙基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將光學活性化合物(R)-(+)-10f(144mg，0.49mmol，98％ee)，PdCl2(6mg，0.034mmol)，CuCl2(140mg，1.04mmol)，BQ(59mg，0.55mmol)，反應得到86mg(50％yield)of(R)-(E)-9k with 98％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel As-H，n-Hexane∶i-PrOH＝100∶0.5，230nm)，tr11.2(major)，12.4(minor)；[α]20D+75.1°(c＝1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.10(m，10H)；4.83(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(d，J＝15.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.1Hz，1H)，3.31-3.18(m，1H)，3.11-2.88(m，3H)，2.20-2.00(m，1H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.77(d，J＝7.2Hz，3H).
實施例16(16)光學活性的(R)-(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-甲基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將光學活性化合物(R)-(+)-42h(131mg，0.61mmol，97％ee)，PdCl2(7mg，0.04mmol)，CuCl2(175mg，1.30mmol)，BQ(74mg，0.69mmol)，反應得到93mg(55％yield)of(R)-(E)-44h with 94％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr6.4(major)，7.0(minor；[α]20D+51.7°(c＝1.1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9 and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例17(17)光學活性的(S)-(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-甲基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將光學活性化合物(S)-(-)-42h(130mg，0.6mmol，95％ee)，PdCl2(7mg，0.04mmol)，CuCl2(177mg，1.31mmol)，BQ(72mg，0.67mmol)，反應得到89mg(53％yield)of(S)-(E)-44m with 93％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr8.1(major)，9.1(minor)；[α]20D-53.1°(c＝0.97，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9 and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例18(18)光學活性的(R)-(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-乙基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將光學活性化合物(R)-(+)-42b(134mg，0.59mmol，98％ee)PdCl2(6mg，0.034mmol)，CuCl2(178mg，1.32mmol)，BQ(75mg，0.69mmol)，反應得到84mg(49 yield)of(R)-(E)-44h with 98％ee as determined by HPLC analysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr3.3(major)，3.6(minor)；[α]20D+73.7°(c＝1.05，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例19(19)光學活性的(S)-(E)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-乙基-N-芐基-β-內(nèi)酰胺的制備 在氮氣保護下將光學活性化合物(S)-(-)-42b(136mg，0.59mmol)，PdCl2(6mg，0.034mmol)，CuCl2(184mg，1.36mmol)，BQ(72mg，0.67mmol)，反應得到98mg(57yield)of(S)-(E)-44h with 91％ee as determined by HPLC analysis(ChiralcelAD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr3.3(minor)，3.6(major)；[α]D20-56.1°(c＝1.015，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).
權(quán)利要求
1，一種E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中，R1是C1-16的烴基，R2是C1-16的烴基，R3是H或C1-16的烴基，所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基是苯基、萘基、苯基取代的烷基。
2，如權(quán)利要求1所述的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物，其特征是所述的結(jié)構(gòu)式中C3的絕對構(gòu)型是R或S構(gòu)型，其結(jié)構(gòu)式如下示 或 其中R1、R2、R3如權(quán)利要求1所述。
3，一種如權(quán)利要求1所述的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征是在有機溶劑中和CO氣體下，炔丙基胺化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuCl2和堿在-78～70℃反應0.5～48小時，炔丙基胺化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuCl2和堿的摩爾比為1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100，所述的CO氣體的壓力為1～90大氣壓，所述的炔丙基胺化合物結(jié)構(gòu)式為 其中R1、R2、R3如權(quán)利要求1所述，所述的堿是氮原子上含有孤電子對的有機堿或、一或二價金屬無機堿。
4，如權(quán)利要求3所述的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的炔丙基胺化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuCl2和堿的摩爾比為1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。
5，如權(quán)利要求3所述的E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的Pd(II)催化劑是二氯化鈀、二氯二苯腈鈀、二氯二(三苯基膦基)鈀或二氯二乙腈鈀。
6，如權(quán)利要求3所述的一類E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的氮原子上含有孤電子對的有機堿是三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、聯(lián)吡啶、或N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺。
7，如權(quán)利要求3所述的一類E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的一或二價金屬的1或2價金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醋酸鹽或氫化物。
8，如權(quán)利要求2所述的一類E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的有機溶劑是正己烷、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、丙酮或乙醚。
9，一種如權(quán)利要求1所述的一類E-α-氯代亞烷基-β-內(nèi)酰胺化合物的用途，其特征是用于合成含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的生物活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類E－α－氯代亞烷基－β－內(nèi)酰胺化合物、合成方法和用途。該E－α－氯代亞烷基－β－內(nèi)酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式為，其中，R
文檔編號C07D201/02GK1616423SQ200410066280
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月10日
發(fā)明者麻生明, 吳濱 申請人:中國科學院上海有機化學研究所