專利名稱：制備逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑中間體的方法
本申請是申請日為1996年1月18日、申請?zhí)枮?6192444.6的發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術：
很多含羥乙基胺、羥乙基脲或羥乙基磺酰胺電子等排物的逆轉錄病毒蛋白酶的合成包括制備一種關鍵的手性胺中間體。這種關鍵的手性胺的合成需要由例如L-苯丙氨酸等手性氨基酸出發(fā)進行多步合成。關鍵的手性胺中間體可以通過中間體氨基氯代甲基酮的非對映選擇性還原或手性環(huán)氧化物的胺開環(huán)來制備。本發(fā)明涉及一種成本效果好的得到對映體、非對映體和化學上純的手性胺中間體的方法。此方法適用于大規(guī)模(幾千克級)生產。
Roberts等(科學，248，358(1990))，Krohn等(醫(yī)學化學雜志，344，3340(1991))和Getman等(醫(yī)學化學雜志，346，288(1993))公開了含有羥乙基胺或羥乙基脲電子等排物的蛋白酶抑制劑的合成，其中包括將由氨基酸出發(fā)經多步合成形成的一種環(huán)氧化物開環(huán)。這些方法的步驟還涉及重氮甲烷以及將一種氨基氯甲基酮中間體還原成氨基醇，然后形成環(huán)氧化物。這些合成的總產率低，而且易爆的重氮甲烷的使用進一步妨礙了這些方法在商業(yè)上被接受。
Tinker等(美國專利4,268,688)公開了一種不對稱醛化的催化方法，用于由不飽和烯烴制備旋光活性的醛類。類似地，Reetz等(美國專利4,990,669)公開了旋光活性的α-氨基羧酸或其酯還原，隨后用二甲基亞砜/草酰氯或三氧化鉻/吡啶將所形成的被保護的β氨基醇氧化。或者是，被保護的α-氨基羧酸或其酯可以用氫化二異丁基鋁還原，形成被保護的氨基醛。
Reetz等(四面體快報，30，5425(1989))公開了硫內鎓鹽和砷內鎓鹽的使用及它們與被保護的α-氨基醛生成氨基烷基環(huán)氧化物的反應。這一方法的問題是要使用極毒的砷鎓化合物或是使用氫化鈉和二甲基亞砜(DMSO)的組合，后者在大量使用時極其危險。氫化鈉與二甲基亞砜是不相容的(Sax，N.I.，“工業(yè)物質的危險性質”，第6版，Van Nostrand Reinhold公司，1984，p433)。曾報道過氫化鈉與過量的DMSO反應發(fā)生劇烈的爆炸(“活潑的化學危險品手冊”，第3版，Butlerworth，1985 p295)。
Matteson等(合成快報，1991，631)報道了外消旋的醛與氯甲基鋰或溴甲基鋰的加成。J.Ng等(WO 93/23388和PCT/US94/12201，二者均在本文中全文引用作為參考)公開了可用來制備逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的手性環(huán)氧化物、手性氰醇、手性胺及其它手性中間體的制備方法。
已使用上述方法或其變型制備了各種酶抑制劑，例如腎素抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑。例如，歐洲專利468641、223437、389898和美國專利4,599,198敘述了含羥乙基胺電子等排物的腎素抑制劑的制備。美國專利5,157,041、WO 94/04492和92/08701(它們均在本文中全文引用作為參考)介紹了含羥乙基胺、羥乙基脲或羥乙基磺酰胺電子等排物的逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的制備。
發(fā)明概述人類免疫缺陷病毒(HIV)是熟知的人類免疫缺陷綜合癥(艾滋病)的病原體，它編碼三種酶，包括屬于天冬氨酸蛋白酶家族的已經充分了解的蛋白酶-HIV蛋白酶。抑制這種酶被認為是一種有希望的治療艾滋病的方法。一種可能的設計抑制劑的策略涉及向抑制劑中引入羥基乙烯過渡態(tài)類似物。采用了羥乙基胺、羥乙基脲或羥乙基磺酰胺電子等排物的抑制劑已發(fā)現(xiàn)是高度有效的HIV蛋白酶抑制劑。盡管這些化合物具有潛在的臨床重要性，但是由于手性中心數(shù)目多，這些化合物的合成困難而且昂貴。需要大規(guī)模(幾千克級)制備這些抑制劑的有效的方法，以便進行開發(fā)、臨床研究和成本效益高的藥物制備。
本發(fā)明涉及中間體的合成，這些中間體容易適用于手性羥乙基胺、羥乙基脲或羥乙基磺酰胺等逆轉錄病毒蛋白酶、腎素或其它天冬酰蛋白酶抑制劑的大規(guī)模制備。具體地說，該方法包括將所要的手性胺中間體的一種鹽沉淀、結晶或重結晶。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種制備逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的方法，該方法使得以工業(yè)數(shù)量制備下式中間體成為可能
其中R1、R3、P1和P2定義如下。由對映異構上純的起始物(例如L-苯丙氨酸或D-苯丙氨酸)利用本文和其它文獻所述的方法制備一種非對映體的典型作法，會形成范圍從約50∶50到約90∶10的含碳醇(-CHOH-)的對映體混合物。所要對映體的分離常常涉及色譜分離?；蛘呤?，使用對映體混合物而不經分離，在合成抑制劑的后期階段得到對映異構上純的物質。這些方法增大了藥物制劑生產的時間和成本。色譜分離提高了制造成本。使用不純的物質增加了在抑制劑合成的后期步驟中使用的其它反應物的數(shù)量，也加大了后期步驟中副產物和產生的廢物的數(shù)量。另外，這些化合物常常穩(wěn)定性差，可能不適合大量(幾千克量級)長時間貯存或輸運。如果藥物制劑的生產是在不同地區(qū)和/或不同環(huán)境下進行的，則這些化合物的貯存與運輸穩(wěn)定性尤其重要?；蛘呤牵梢杂冒繁Ｗo基團(例如叔丁氧羰基、芐氧羰基等)按照下述將胺保護起來并用諸如色譜、結晶等方法純化，隨后將胺去保護。這種可選擇的方法在抑制劑的全合成中增加了更多的步驟，提高了制造成本。
本發(fā)明涉及一種簡單而經濟的分離基本上對映異構和/或非對映異構純形式式I化合物的方法。此方法包括由粗的反應混合物形成和分離出一種式I的鹽。該鹽可以在反應混合物中形成沉淀。隨后將沉淀自合適的溶劑體系中(例如乙醇、甲醇、庚烷、己烷、二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯等或它們的混合物)結晶或重結晶?；蛘呤?，反應混合物的溶劑可以在例如真空下除去，然后溶于更合適的溶劑或溶劑混合物中，例如甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、庚烷、石油醚、二甲醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等或它們的混合物。也可以通過例如過濾和萃取，除掉反應混合物中的不良物質，例如鹽、副產物等。在粗反應混合物溶解之后，如果愿意或者需要，可以將式I化合物的鹽沉淀或者結晶與重結晶。這些鹽的形成、沉淀、結晶和/或重結晶也可以用水和與水混溶或溶于水的有機溶劑混合物來完成，例如水/甲醇、水/乙醇等。
式I的鹽的制備方法是，直接向上述的溶液中的反應混合物或粗反應混合物加入一種有機或無機酸，優(yōu)選至少等摩爾數(shù)量，更優(yōu)選大于等摩爾數(shù)量。這類鹽可以是一價、二價或三價的酸式鹽，可以是一元、二元或三元酸的鹽，可以是混合鹽或配鹽，或是它們的混合物?？梢杂脕硇纬墒絀的鹽的優(yōu)選有機酸包括但不限于以下的酸乙酸，烏頭酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、異檸檬酸、環(huán)戊基丙酸、十一烷酸、馬來酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、蘋果酸、葡庚糖酸、庚酸、己酸、富馬酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、煙酸、草乙酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、3一苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丁二酸、甘油磷酸、丹寧酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸等。更優(yōu)選的有機酸包括乙酸、樟腦磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、三氟乙酸和草酸。最優(yōu)選的有機酸包括乙酸、草酸和酒石酸。也可以使用一種有機酸的外消旋混合物或旋光純的異構體，例如D、L、DL、內消旋、赤型、蘇型等異構體?？梢杂脕硇纬墒絀的鹽的優(yōu)選的無機酸包括但不限于以下酸鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、亞硫酸等。更為優(yōu)選的無機酸是鹽酸。
本發(fā)明的式I的鹽，特別是式I的晶態(tài)鹽，在正常的貯存和輸運條件下通常比式I化合物更穩(wěn)定。
本發(fā)明的化學式I意味著以下化學式 其中R1表示烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基基團，它們可任選地被烷基、鹵素、NO2、OR9或SR9取代，其中R9代表氫、烷基、芳基或芳烷基。優(yōu)選R1是烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基基團，它們可任選地被烷基、鹵素、NO2、OR9或SR9取代，其中R9代表氫、烷基、芳基或芳烷基。最好是，R1是2-(甲硫基)乙基、苯基硫甲基、芐基、(4-氟苯基)甲基、2-萘甲基或環(huán)己基甲基基團。
R3代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、氨基烷基或者N-單取代或N，N-雙取代的氨基烷基基團，其中該取代基是烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基基團，或者在雙取代的氨基烷基基團的情形，該取代基與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)烷基或雜芳基基團。優(yōu)選R3代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基基團。更優(yōu)選的是R3代表氫、丙基、丁基、異丁基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、苯基乙基或芐基基團。最好是，R3代表如上定義的基團，其中不含α-支化，例如在異丙基或叔丁基中的支化。優(yōu)選的基團是在氮和基團其余部分之間含有-CH2-部分的那些基團。這些優(yōu)選基團包括但不限于芐基、異丁基、正丁基、異戊基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基等。
P1和P2各自獨立地為氫或胺保護基，包括但不限于芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烯基烷基和取代的環(huán)烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、?；?、烷氧羰基、芳烷氧羰基和甲硅烷基。芳烷基的實例包括但不限于芐基、1-苯基乙基、鄰甲基芐基、三苯甲基和二苯甲基，它們可以任選地被鹵素、C1-C8烷基、烷氧基、羥基、硝基、亞烷基、酰氨基和?；〈?。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、蒽基、杜烯基、9-(9-苯基芴基)和菲基，它們可以任選地被鹵素、C1-C8烷基、烷氧基、羥基、硝基、亞烷基、酰氨基和酰基取代。合適的?；ㄆS氧羰基，叔丁氧羰基，異丁氧羰基，苯甲?；?，取代的苯甲酰基例如2-甲基苯甲?；?、2，6-二甲基苯甲?；?，4，6-三甲基苯甲?；?、2，4，6-三異丙基苯甲?；?，1-萘甲酰基，2-萘甲酰丁酰基，乙酰基，三氟乙?；?，三氯乙酰基，鄰苯二甲?；?。
另外，P1和P2保護基可以與它們所連接的氮形成一個雜環(huán)體系，例如1，2-雙(亞甲基)苯(即，2-異二氫氮(雜)茚基)、鄰苯二甲酰亞胺基、丁二酰亞胺基、馬來酰亞胺基等，這些雜環(huán)基可以進一步包括鄰接的芳基和環(huán)烷基環(huán)。另外，這些雜環(huán)基可以是單、雙或三取代的，例如硝基鄰苯二甲酰亞胺基。
合適的氨基甲酸酯保護基包括但不限于氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯；氨基甲酸9-芴基甲酯；氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯；氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯；氨基甲酸2，7-二叔丁基-〔9-(10，10-二氧代-10，10，10-四氫硫代呫噸基)甲酯；氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯；氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯；氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯；氨基甲酸2-苯基乙酯；氨基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯；氨基甲酸1，f-二甲基-2-鹵乙基酯；氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯；氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯；氨基甲酸1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙酯；氨基甲酸1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯；氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙酯；氨基甲酸2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙酯；氨基甲酸叔丁酯；氨基甲酸1-金剛酯；氨基甲酸乙烯酯；氨基甲酸烯丙酯；氨基甲酸1-異丙基烯丙酯；氨基甲酸肉桂酯；氨基甲酸4-硝基肉桂酯；氨基甲酸8-喹啉酯；氨基甲酸N-羥基哌啶酯；二硫代氨基甲酸烷基酯；氨基甲酸芐酯；氨基甲酸對甲氧基芐酯；氨基甲酸對硝基芐酯；氨基甲酸對溴芐酯；氨基甲酸對氯芐酯；氨基甲酸2，4-二氯芐酯；氨基甲酸4-甲基亞磺酰芐酯；氨基甲酸9-蒽基甲酯；氨基甲酸二苯基甲酯；氨基甲酸2-甲基硫代乙酯；氨基甲酸2-甲基磺酰乙酯；氨基甲酸2-(對甲苯磺?；?乙酯；氨基甲酸2-(1。3-二噻烷基)甲酯；4-甲基硫代苯基-2，4-二甲基硫代苯基，2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯；氨基甲酸2-三苯基磷鎓基異丙酯；氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰乙基酯；氨基甲酸間氯對酰氧芐基酯；氨基甲酸對(二羥基硼烷基)芐酯；氨基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯；氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯；氨基甲酸間硝基苯酯；氨基甲酸3，5-二甲氧基芐酯；氨基甲酸鄰硝基芐酯；氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基芐酯；氨基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯；吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物；N1-對甲苯磺酰氨基羰基衍生物；N1-苯基氨基硫代羰基衍生物叔戊基氨基甲酸酯；硫代氨基甲酸芐酯；氨基甲酸對氰基芐酯；氨基甲酸環(huán)丁酯；氨基甲酸環(huán)己酯；氨基甲酸環(huán)戊酯；氨基甲酸環(huán)丙基甲酯；氨基甲酸對癸氧基芐酯；氨基甲酸二異丙基甲酯；氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯；氨基甲酸鄰-(N，N-二甲基甲酰胺基)芐酯；氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯；氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯；氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯；氨基甲酸2-呋喃基甲酯；氨基甲酸2-碘乙基酯；氨基甲酸異冰片酯；氨基甲酸異丁酯；氨基甲酸異煙酯；氨基甲酸對-(對甲氧苯基偶氮)苯甲酯；氨基甲酸1-甲基環(huán)丁酯；氨基甲酸1-甲基環(huán)己酯；氨基甲酸1-甲基-1-環(huán)丙基甲酯；氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯；氨基甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙酯；和氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯。T.Greene和P.Wuts(“有機合成中的保護基”，第2版，John Wiley & Sons公司(1991))敘述了這些氨基甲酸酯保護基的制備和裂解。
甲硅烷基一詞是指被一個或多個烷基、芳基或芳烷基取代的硅原子。合適的甲硅烷基保護基包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-雙(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-雙(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。胺官能基形成單或雙二甲硅烷基胺的硅烷基化，可以提供氨基醇、氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺的衍生物。在氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺的情形，羰基官能團的還原形成了所要求的單或雙甲硅烷基氨基醇。氨基醇的硅烷基化可導致生成N，N，O-三甲硅烷基衍生物。從甲硅烷基醚官能基中除掉甲硅烷基官能基容易通過用例如一種金屬氫氧化物或氟化銨試劑處理來完成，這可以作為一個分離的反應步驟進行或是在制備氨基醛試劑期間原位進行。合適的甲硅烷基化試劑有例如三甲基氯硅烷，四丁基二甲基氯硅烷，苯基二甲基氯硅烷，二苯基甲基氯硅烷或它們與咪唑或二甲基甲酰胺(DMF)結合的產物。關于胺的硅烷基化和甲硅烷基保護基的去除的方法是本領域技術人員所熟知的。由相應的氨基酸、氨基酰胺或氨基酸酯制備這些胺衍生物的方法對有機化學(包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化學)專業(yè)人員也是眾所周知的。
最好是，P1是芳烷基、取代的芳烷基、烷基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基，而P2是芳烷基或取代的芳烷基?；蛘呤?，當P1是烷氧羰基或芳基烷氧羰基時，P2可以是氫。更為優(yōu)選的是，P1是叔丁氧羰基、苯基甲氧羰基、(4-甲氧苯基)甲氧羰基或芐基，P2為氫或芐基。
因為同樣的合成與純化方法適用于式I所有四種可能的非對映體的制備，所以假如采用合適的手性氨基酸起始物，則式I雖然表示成一種構型，但它意味著包括所以四種非對映體。因此，這里敘述的制備步驟和R1、R3、P1及P2的定義也適用于其它三種構型異構體 本文還敘述了式(IV)被保護的氨基環(huán)氧化物 下式的被保護的氨基α-羥基氰化物及酸
其中X是-CN、-CH2NO2或-COOH，式(III)的被保護的α-氨基醛中間體 以及式(II)的被保護的手性α-氨基醇 其中P1、P2和R1的定義如上。
如這里所使用的，單獨或組合使用的“氨基環(huán)氧化物”一詞是指一種氨基取代的烷基環(huán)氧化物，其中氨基可以是含有取代基的伯氨基或仲氨基，所述取代基選自氫、烷基、芳基、芳烷基、鏈烯基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、環(huán)烯基、甲硅烷基、環(huán)烷基烯基等，環(huán)氧化物可位于胺的α位。單獨或組合使用的“氨基醛”一詞是指氨基取代的烷基醛，其中氨基可以是含有取代基的伯氨基或仲氨基，該取代基選自氫、烷基、芳基、芳烷基、鏈烯基、芳基烷氧羰基、烷氧羰基、環(huán)烯基、甲硅烷基、環(huán)烷基鏈烯基等，醛可位于胺的α位。單獨或組合使用的“烷基”一詞是指直鏈或支鏈的烷基，含有1-10個碳原子，優(yōu)選1-8個碳原子，更優(yōu)選是1-5個碳原子。這些基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。單獨或組合使用的“鏈烯基”一詞，是指有1個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，含有2-10個碳原子，優(yōu)選2-8個，更優(yōu)選是2-5個碳原子。合適的鏈烯基實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、1，4-丁二烯基等。單獨或組合使用的“炔基”一詞，是指有一個或多個三鍵的直鏈烴基，含有2-約10個碳原子，優(yōu)選2-8個，更優(yōu)選是2-5個碳原子。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、(炔丙基)、丁炔基等。單獨或組合使用的“烷氧基”一詞，是指一個烷基醚基團，其中術語烷基的定義如上。合適的烷基醚基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。單獨或組合使用的“環(huán)烯基”一詞，是指具有非芳族特點的環(huán)狀烴基，環(huán)中含5-8個、優(yōu)選5-6個碳原子，并且含有至少一個雙鍵。這類環(huán)烯基的實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、二氫苯基等?！碍h(huán)烯基烷基”是指與如上定義的烷基相連接的如上定義的環(huán)烯基。單獨或組合使用的“環(huán)烷基”一詞，是指含有約3-8個、優(yōu)選3-6個、更優(yōu)選是5-6個碳原子的環(huán)狀烷基?！碍h(huán)烷基烷基”一詞是指被如上定義的環(huán)烷基取代的如上定義的烷基。這類環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。單獨或組合使用的術語“芳基”，是指苯基或萘基，它們均可被一個或多個烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基等基團以及對甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基等任選取代。單獨或組合使用的“芳烷基”一詞是指被如上定義的芳基取代的如上定義的烷基，例如芐基、1-苯基乙基等。取代的芳烷基的實例包括3，5-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、4-硝基芐基、2，6-二氯芐基、4-(氯甲基)芐基、2-(溴甲基)芐基、3-(氯甲基)芐基、4-氯芐基、3-氯芐基、2-(氯甲基)芐基、6-氯胡椒基、2-氯芐基、4-氯-2-硝基芐基、2-氯-6-氟芐基、2-(氯甲基)-4，5-二甲基芐基、6-(氯甲基)杜烯-3-基甲基、10-(氯甲基)蒽-9-基甲基、4-(氯甲基)-2，5-二甲基芐基、4-(氯甲基)-2，5-二甲氧基芐基、4-(氯甲基)甲氧基苯-2-基甲基、5-(氯甲基)-2，4-二甲基芐基、4-(氯甲基)菜-2-基甲基、4-乙?；?2，6-二氯芐基、2-氯-4-甲基芐基、3，4-二氯芐基、6-氯苯并-1，3-二噁烷-8-基甲基、4-(2，6-二氯芐基磺酰)芐基、4-氯-3-硝基芐基、3-氯-4-甲氧芐基、2-羥基-3-(氯甲基)-5-甲基芐基等?！胺蓟檠豸驶币辉~是指與羰基連接的芳基烷氧基。芐氧羰基是芳基烷氧羰基的一個實例?！半s環(huán)”一詞意味著飽和或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，每個環(huán)上有5-6個環(huán)原子，并含有一個或多個選自氯、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子，它可任選地在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧基等和/或在仲氮原子(即，-NH-)上被烷基、芳烷氧羰基、烷?；⒈交虮交榛〈?，或任選地在叔氮原子(即＝N-)上被氧橋取代。“雜芳基”是指含有雜原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，它可任選地象上面對芳基的定義中一樣被取代。這些雜環(huán)基的實例是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯基、鄰苯二甲酰亞胺基、丁二酰亞胺基、馬來酰亞胺基等。還包括其中含兩個同時與氮相連并有碳原子參加的雜環(huán)。單獨或組合使用的“烷氨基”一詞，是指氨基取代的烷基，其中的氨基可以是含有選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等的取代基的伯氨基或仲氨基。“鹵素”一詞是指氟、氯、溴或碘。術語“二鹵烷基”意味著兩個相同或不同的鹵原子取代在同一碳原子上?！把趸瘎币辉~包括單獨一種試劑或幾種氧化劑的混合物。氧化劑混合物的實例包括三氧化硫-吡啶/二甲基亞砜，草酰氯/二甲基亞砜，乙酰氯/二甲基亞砜，乙酸酐/二甲基亞砜，三氟乙酰氯/二甲基亞砜，甲苯磺酰溴/二甲基亞砜，五氯化磷/二甲基亞砜和氯甲酸異丁酯/二甲基亞砜。
用于制備可在合成HIV蛋白酶抑制劑中作為中間體使用的氨基環(huán)氧化物的一種通用方案示于下面的方案1中。
方案I
一種經濟而安全地大規(guī)模制備本發(fā)明蛋白酶抑制劑的方法可以二者擇一地使用氨基酸或氨基醇來形成式(II)的N，N-保護的α-氨基醇 其中P1、P2和R1如上所述。
不管式II化合物是由氨基酸還是由氨基醇形成，這些化合物都使胺被上面定義的P1和P2保護。氮原子可以通過在堿存在下于適當?shù)娜軇┲屑尤牒线m的烷基化試劑實現(xiàn)烷基化。
可供選擇的用在烷基化反應中的堿包括氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣或氧化鈣，或者叔胺堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、二甲基氨基吡啶和氮雜雙環(huán)壬烷。反應可以是均相或多相。合適的溶劑是水和質子溶劑或與水混溶的溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃等，可以加或不加水。也可以使用加或不加質子溶劑(包括水)的偶極非質子溶劑。偶極非質子溶劑的實例包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酰胺、四甲基脲及其環(huán)形類似物、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、硝基甲烷等。反應溫度可以為約-20℃至100℃，優(yōu)選的溫度為約25-85℃。反應可以在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)或者正?；蚋稍锏目諝庵杏诖髿鈮合禄蛎芊夥磻髦械恼龎合逻M行。最優(yōu)選的烷基化試劑是芐基溴或芐基氯或者單取代芳烷基鹵化物或多取代的芳烷基鹵化物。硫酸酯或磺酸酯也是形成相應的芐基類似物的合適試劑，而且它們可以由相應的苯甲醇預先形成，或是用本領域技術人員所熟知的方法原位形成。象烯丙基和取代的烯丙基一樣，三苯甲游基、二苯甲基、取代的三苯甲游基和取代的二苯甲基也都獨立地是有效的胺保護基〔P1，P2〕。它們的鹵化物衍生物也可以用本領域技術人員熟知的方法由相應的醇制備，例如用亞硫酰氯或溴處理，或者用三或五氯、溴或碘化磷或者相應的磷酰基三鹵化物處理?？梢栽诜蓟h(huán)上取代的基團包括烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素和亞烷基、氨基、單和二烷基氨基和酰氨基、?；约霸鋈芩幕鶊F，例如鏻鹽和銨鹽。芳基環(huán)可以從例如苯、萘、2，3-二氫化茚、蒽、9-苯基芴基、杜烯、菲等衍生形成。此外，1，2-雙(取代的亞烷基)芳基鹵化物或磺酸酯可以用來形成含氮的芳基或者非芳族雜環(huán)衍生物(帶有P1和P2)或雙雜環(huán)。含6-10個碳原子的亞環(huán)烷基烷基或取代的亞環(huán)烷基基團以及亞烷基基團構成了在如上所述制備的氮上另一類可接受的取代基，這包括例如亞環(huán)己基亞甲基。
式II化合物也可以通過化合物和中間體的還原性烷基化來制備，該化合物和中間體可通過以下方式形成醛與胺及一種還原劑加成，席夫堿、甲醇胺或烯胺的還原，或者?；费苌锏倪€原。還原劑包括金屬(鉑、鈀、氫氧化鈀、鈀/碳、氧化鉑、銠等)與氫氣或者氫轉移分子(例如環(huán)己烯或環(huán)己二烯)或氫化物試劑(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁或氫化三叔丁氧基鋁鋰)。
諸如溴化鈉或溴化鉀、碘化鈉或碘化鉀等添加劑可以催化或加速胺烷基化的速度，尤其是在用苯基氯作為氮烷基化試劑的情形。
在要保護胺的相轉移催化反應中，氮烷基化試劑與堿在溶劑混合物中于相轉移試劑、催化劑或助催化劑存在下反應。溶劑混合物可以由例如甲苯、苯、二氯乙烯、環(huán)己烷、二氯甲烷等與水或一種與水混溶的有機溶劑(如THF)的水溶液構成。相轉移催化劑或試劑的實例包括氯化或碘化或溴化四丁銨，氫氧化四丁銨、氯化三丁基辛基銨、氫氧化十二烷基三己基銨、氯化甲基三己基銨等。
形成取代胺的一種優(yōu)選方法涉及約3摩爾有機鹵化物與氨基酸或約2摩爾有機鹵化物與氨基醇的水溶液加成。在更優(yōu)選的形成被保護的氨基醇的方法中，在堿性水溶液中使用約2摩爾的芐基鹵化物。在一種更為優(yōu)選的方法中，烷基化反應在50℃-80℃下于水、乙醇/水或變性乙醇/水中用碳酸鉀進行。在一種更優(yōu)選的形成被保護的氨基酸酯的方法中，將約3摩爾芐基鹵化物加到含氨基酸的溶液中。
被保護的氨基酸酯又在有機溶劑中還原成被保護的氨基醇。優(yōu)選的還原劑包括氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼烷、氫化三叔丁氧基鋁鋰、硼烷·四氫呋喃絡合物。最好是，采用氫化二異丁基鋁(DiBAL-H)在甲苯中作為還原劑。這些還原條件對于氫化鋁鋰還原提供了一種可選擇的替換方法。
可以用色譜法進行純化。在優(yōu)選的純化方法中，α-氨基醇的純化可進行如下用酸使反應驟停(例如用鹽酸)，濾出所形成的鹽固體，氨基醇可以用例如酸/堿提取等方法施放出來。
將被保護的α-氨基醇氧化，形成下式的手性氨基醛 可使用的氧化劑包括三氧化硫一吡啶絡合物和DMSO(二甲基亞砜)，草酰氯和DMSO，乙酰氯或乙酸酐與DMSO，三氟乙酰氯或酸酐與DMSO，甲磺酰氯和DMSO或四氫噻吩-S-氧化物，甲苯磺酰溴和DMSO，三氟甲磺酸酐和DMSO，五氧化二磷和DMSO，二甲基膦酰氯和DMSO，以及氯甲酸異丁酯和DMSO。Reetz等報道的氧化條件采用草酰氯和DMSO在-78℃〔應用化學，99，1186(1987)，應用化學國際版英文版，26，1141(1987)〕。
本發(fā)明中敘述的優(yōu)選的氧化方法是三氧化硫吡啶絡合物、三乙胺和DMSO在室溫下氧化。此體系以優(yōu)異產率提供所要的被保護的手性氨基醛，它可以無需純化直接使用，即，免除了用色譜法純化幾千克中間體的需要，從而使大規(guī)模操作的危險性減小。在室溫下反應還免除了需要使用低溫反應器，這使此方法更適合工業(yè)生產。
反應可以在諸如氮氣或氬氣的惰性氣氛下或者正常的或干燥的空氣中，于大氣壓力下或在密封反應器內的正壓下進行。優(yōu)選氮氣氛?？晒┻x擇的胺堿包括例如三丁胺、三異丙胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、氮雜雙環(huán)壬烯、二異丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、N，N-二甲基氨基哌啶，或是這些堿的混合物。三乙胺是優(yōu)選的堿。可供選擇替代純DMSO作為溶劑的包括DMSO與非質子溶劑或鹵化溶劑(例如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烯等)的混合物。偶極非質子助溶劑包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酰胺、四甲基脲及其環(huán)形類似物、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜等。不用N，N-二芐基苯基丙氨醇作為醛的前體，也可用上面討論的苯基丙氨醇衍生物來形成相應的N-單取代的〔P1或P2中的任一個為H〕或N，N-二取代的醛。
另外，可以進行相應的烷基，芐基或環(huán)烯基氮保護的苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的環(huán)烷基類似物的酰胺或酯的衍生物的氫化物還原反應，以得到式III化合物。氫化物的轉移是在避免醛縮合作用(如奧盆諾爾氧化作用)的條件下醛合成的另一方法。
此方法的醛也可以通過將被保護的苯丙氨酸和苯丙氨酸類似物或它們的酰胺或酯衍生物還原來制備，例如，用鈉汞齊與鹽酸在乙醇中或者鋰或鈉或鉀或鈣在氨中還原。反應溫度可以為約-20℃至45℃，優(yōu)選約5℃-約25℃。另外兩種得到氮被保護的醛的方法包括在催化數(shù)量的2，2，6，6-四甲基-1-吡啶氧自由基存在下用漂白劑將相應的醇氧化。在第二種方法中，醇氧化成醛是在N-甲基嗎啉-N-氧化物存在下藉助催化數(shù)量的過釕酸四丙基銨完成的。
或者是，上面提到的被保護的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的?；妊苌锟梢杂脷浜鸵环N催化劑(例如Pd/碳酸鋇或硫酸鋇)還原，可以加或不加另外的催化調節(jié)劑，例如硫或硫醇(Rosenmund還原)。
本發(fā)明的一個重要方面是一種涉及氯甲基鋰或溴甲基鋰與α-氨基醛加成的反應。雖然氯甲基鋰或溴甲基鋰與醛的加成是已知的，但是這些物質加成到外消旋的或手性的氨基醛上以形成式(IV)的氨基環(huán)氧化物則是新的。

氯甲基鋰或溴甲基鋰對于帶有適當?shù)陌被Ｗo基的手性氨基醛的加成是高度非對映選擇性的。最好是，氯甲基鋰或溴甲基鋰是由二鹵甲烷與正丁基鋰反應原位形成?？刹捎玫膩喖谆柠u代甲烷包括氯碘甲烷、溴氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氟甲烷等。溴化氫與甲醛的加成產物的磺酸酯也是一種亞甲基化試劑。四氫呋喃是優(yōu)選的溶劑，但是也可以使用純溶劑形式或混合物形式的其它溶劑，例如甲苯、二甲氧基乙烷、二氯乙烯、二氯甲烷等。偶極非質子溶劑，例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮可以用來作為溶劑或溶劑混合物的一部分。反應可以在例如氮或氬的惰性氣氛下進行?？梢杂闷渌挠袡C金屬試劑代替正丁基鋰，例如甲基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉、二異丙基氨化鋰。二(三甲硅烷基)氨化鋰、其它的氨化物堿等。反應可以在約-80℃至0℃的溫度下進行，但優(yōu)選約-80℃至-20℃。最優(yōu)選的反應溫度是-40℃至-15℃。試劑可以一次加入，但在某些情況下最好是多次加入。優(yōu)選的反應壓力是大氣壓，但是在例如高濕度環(huán)境的某些條件下，正壓是有利的。
另一種轉化成本發(fā)明環(huán)氧化物的方法包括替換成裝入其它的亞甲基化前體物種，隨后用堿處理以形成類似的陰離子。這些物種的實例包括甲苯磺酸或三氟甲磺酸的三甲基氧化锍鹽，鹵化四甲銨，其中的鹵化物是氯、溴或碘化物的鹵化甲基二苯基氧化锍鹽。
本發(fā)明的醛向其環(huán)氧化物衍生物的轉化也可以分多步進行。例如，向被保護的氨基醛加入由例如丁基或芳基鋰試劑制備的苯硫基甲烷陰離子，將所形成的被保護的氨基硫醚醇用熟知的氧化劑(如過氧化氫、次氯酸叔丁酯、漂白粉或過碘酸鈉)氧化成亞砜。亞砜在有機或無機堿存在下用例如甲基碘或甲基溴、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、乙基溴、異丙基溴、芐基氯等烷基化?；蛘呤牵槐Ｗo的氨基硫醚醇可以用上述的烷基化試劑烷基化，得到一種锍鹽，它隨后用叔胺或無機堿轉化成目標環(huán)氧化物。
使用最優(yōu)選的條件，所要求的環(huán)氧化物以非對映選擇性的方式形成，其比例至少約為85∶15(S∶R)。該產物可以用色譜法純化以得到非對映的和對映的純產物，但是更方便的是不經純化而直接用來制備HIV蛋白酶抑制劑。
環(huán)氧化物隨后在合適的溶劑體系中與等量的或者最好是過量的R3NH2反應，生成式I的氨基醇 其中R3的定義同上。
反應可以在很寬的溫度范圍內進行，例如從約10℃到約100℃，但最好是(不過并非必須)在溶劑開始回流的溫度下進行。合適的溶劑體系包括其中的溶劑是醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(如四氫呋喃、二噁烷等)和甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及它們的混合物的那些溶劑。一種優(yōu)選的溶劑是異丙醇。與化學式R3NH2相對應的胺的實例包括芐胺、異丁胺、正丁胺、異戊胺、異戊胺環(huán)己基甲胺、環(huán)戊基甲胺、萘基甲胺等。在某些情形，R3NH2可以作為溶劑使用，例如異丁胺。
或者是，式III的被保護的氨基醛也可以與氰化物鹽(例如氰化鈉或氰化鉀)反應，形成下式的手性氰醇 最好是使用反應速度增進劑，例如亞硫酸氫鈉來提高氰醇的形成速度。或者是，可以用三甲基甲硅烷基腈形成三甲基甲硅烷氧基氰基中間體，它容易水解成氰醇。
反應可以在約-5℃至5℃的溫度下進行，但最好在約0℃-5℃下進行。使用氰化鈉和亞硫酸氫鈉，可以非對映選擇性地形成所要的氰醇，其S∶R比至少約為88∶12。產物可以用色譜法純化，得到非對映異構和對映異構上純的產物。
氰基可以被還原成式V的胺 此還原反應可以用許多種還原劑進行，例如氫化物轉移劑、金屬還原和催化加氫，這些都是本領域技術人員所熟知的。有和沒有重金屬或重金屬鹽作為助劑的氫化物試劑的實例包括氫化鋁鋰、氫化三叔丁氧基鋁鋰、氫化三甲氧基鋁鋰、氫化鋁、乙硼烷(或硼烷)、硼烷/四氫呋喃、硼烷/二甲基硫醚、硼烷/吡啶、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈉/鈷鹽、硼氫化鈉/朊內鎳、硼氫化鈉/乙酸等。用于反應的溶劑包括供活性較強的氫化物用的四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲苯、庚烷、環(huán)己烷、甲基叔丁基醚等。用于使用諸如硼氫化鈉等試劑的還原反應的溶劑或溶劑混合物，除了上面列出的非質子溶劑以外，還可以包括乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等。金屬還原體系包括例如鈉和乙醇。反應溫度可以在溶劑回流溫度與-20℃之間變化。經常優(yōu)選使用一種惰性氣氛，例如氮或氬，尤其是在有可能存在可燃氣或溶劑產生/逸出的場合。催化加氫(金屬催化劑加上氫氣)可以在如上所述的同樣溶劑中用金屬或金屬鹽進行，例如鎳、氯化鈀、鉑、銠、氧化鉑或鈀/碳，或者本領域技術人員熟知的其它催化劑。這些催化劑也可以用其它物質修飾，例如膦配位體、硫或含硫化合物或胺，如喹啉。加氫可以在0-約250℃的溫度于大氣壓力或約1500psi的高壓下進行。最優(yōu)選的還原劑是乙硼烷·四氫呋喃，優(yōu)選在室溫下于氮氣氛和大氣壓下進行。
式V的胺隨后可以與R3L反應，其中L是選自鹵素、甲苯磺酸基、甲磺酸基等的一個離去基團，R3表示烷基、鏈烯基、炔基、羥烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基?；蛘呤?，式V的伯氨基可以用醛進行還原性烷基化以引入R3基團。例如，當R3是異丁基時，用異丁醛在還原性胺化條件下處理式V化合物得到所要的式I化合物。類似地，當R3是異戊基時，用異戊醛在還原性胺化條件下處理式V化合物得到所要的式I化合物。其它的醛可以用來引入各種R3基團。還原性胺化可以用本領域技術人員熟知的各種反應條件完成。例如，式V化合物用醛還原性胺化可以用還原劑(例如氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉)在合適的溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃等)中進行?；蛘呤牵€原性胺化可以用氫在合適的溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯等)中于催化劑存在下進行，催化劑的實例有鈀或鉑、鈀/碳或鉑/碳，或本領域技術人員熟知的其它各種金屬催化劑。
或者是，式I的胺的制備方法可以是將下式的被保護的氨基酸(可自日本的Nippon Kayaku購得) 還原成下式的相應的醇 此還原反應可以用各式各樣的還原劑和反應條件完成。一種優(yōu)選的還原劑是乙硼烷·四氫呋喃。隨后通過甲苯磺?；?、甲磺酰化或轉化成鹵基，例如氯或溴，將該醇轉化成一個離去基團(L’) 最后，離去基團(L’)與R3NH2如上所述地進行反應，形成式I的氨基醇?；蛘呤牵脡A處理該醇，可以形成式IV的氨基環(huán)氧化物。
式I氨基醇的以上制備方法可用于旋光異構體混合物及已拆分的化合物。如果需要某種特定的旋光異構體，則可以通過挑選起始物例如L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、D-六氫苯基丙氨基醇等進行選擇，或是可以在中間體或最后階段進行拆分?？梢允褂檬中暂o助劑例如一或二當量的樟腦磺酸、檸檬酸、樟腦酸、2-甲氧苯基乙酸等，形成本發(fā)明化合物的鹽、酯或酰胺。這些化合物或衍生物可以如本領域技術人員所熟知的進行結晶，或是用手性或非手性柱色譜分離。
本發(fā)明的另一優(yōu)點是所用物質可以將上述步驟進行到底而不必對中間體進行純化。但是，如果需要純化，所述的中間體可以以純的狀態(tài)制備和貯存。
本文所述的實用而有效的合成方法已成功地放大到制備大量的用于制備HIV蛋白酶抑制劑的中間體。對于幾千克量級的制備，它有幾個優(yōu)點(1)它不需要使用例如二氮雜甲烷等危險試劑，(2)它無需色譜純化，(3)此法快速而有效，(4)使用廉價和易得的商品試劑，(5)得到對映異構純的α-氨基環(huán)氧化物。特別是，本發(fā)明方法按照制備用于進一步合成HIV蛋白酶抑制劑的對映異構上純的中間體的要求，制備了對映異構上純的環(huán)氧化物。
氨基環(huán)氧化物是利用在以下方案II中公開的下列步驟制得的。
方案II
在方案II中，列出了用于環(huán)氧化物、手性N，N，α-S-三(苯基甲基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺的合成方法。此合成由L-苯丙氨酸開始。醛是由L-苯丙氨酸或苯丙氨醇分三步制備。L-苯丙氨酸用芐基溴在水溶液條件下轉化成N，N-二芐基氨基酸芐酯。該芐酯的還原用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)在甲苯中進行?；蛘呤?，可以使用氫化鋁鋰。不用色譜法進行純化，該產物的純化方法是用酸(鹽酸)使反應停止，濾出白色固體的鹽酸鹽，然后利用酸/堿提取釋放出產物。在一次重結晶后，得到了化學和旋光純的醇。或者最好是，可以通過在水溶液條件下用芐基溴將L-苯丙氨醇芐基化，以88％的產率一步得到該醇。醇氧化成醛的反應也改進成在放大時更便于操作。不用在二氯甲烷和低溫(強放熱反應)下使用草酰氯和DMSO的標準的Swern步驟，代之以使用三氧化硫一吡啶/DMSO(Parikh，J.，Doering，W.，美國化學會志，89，5505，1967)，它可以方便地在室溫下進行，以優(yōu)異的產率得到具有高化學純度和對映體純度的所要的醛，它不需要純化。
一種重要的反應涉及氯甲基鋰或溴甲基鋰對醛的加成。雖然氯甲基鋰或溴甲基鋰對醛的加成先前已有報道，但是這些物種與手性α-氨基醛加成以形成手性氨基環(huán)氧化物據(jù)信是新反應?，F(xiàn)在，氯甲基鋰或溴甲基鋰由氯碘甲烷(或溴氯甲烷)或二溴甲烷與正丁基鋰在醛存在下于四氫呋喃中在約-78℃至約-10℃的溫度下原位產生。薄層色譜分析證實生成了所要的氯乙醇或溴乙醇。在溫熱至室溫之后，所要的環(huán)氧化物以85∶15(S∶R)的比例非對映選擇性地形成。產物可以用色譜法純化，得到無色油狀的非對映異構上純的產物，但更方便的是不經純化直接使用。
方案III示例說明了使用胺基被混合保護的苯丙氨醇來制備氨基丙基脲(9)，其中BOC是叔丁氧羰基，Bn是芐基。
方案III
方案IV示例說明了使用硫內鎓鹽制備氨基環(huán)氧化物的另一種方法。
方案IV 氨基丙基脲(9)也用下面方案V中公開的步驟制備。
方案V
在方案V中，一個胺基被混合保護的苯丙氨醛(其中BOC是叔丁氧羰基，Bn是芐基)與氰化鉀反應，以高產率形成所要的立體異構的氰醇(12)。除了氰醇反應的立體專一性以外，此方法的另一優(yōu)點是容易和價廉，因為反應溫度不需要低于-5℃。
還使用下面方案VI中公開的步驟制備了氨基脲(9)。
方案VI 方案VI中的步驟對于羥氨基酸的胺基只要求一種保護基BOC。這一步驟的優(yōu)點是具有在起始物中確立的所要求的芐基和羥基的立體化學結構。因此無需引入手性，也不會因制備非對映異構體而造成材料損失。
實施例1β-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇方法1由N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯基甲基酯的DIBAL還原得到βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇步驟1將L-苯丙氨酸(50.0g，0.302mol)、氫氧化鈉(24.2g，0.605mol)和碳酸鉀(83.6g，0.605mol)在水(500ml)中的溶液加熱至97℃。然后緩慢地加入(加入時間25分)芐基溴(108.5ml，0.605mol)。將該混合物在氮氣氛下于97℃攪拌30分鐘。溶液冷卻至室溫，用甲苯(2×250ml)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，濃縮成油狀物。產物的特性證實如下。分析TLC(10％乙酸乙酯/己烷，硅膠)顯示主要組分在Rf值＝0.32，是所要的三芐基化化合物N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯基甲基酯。此化合物可以用柱色譜法純化(硅膠，15％乙酸乙酯/己烷)。通常產物純得足以直接用于下一步驟，無需進一步純化。1H NMR譜圖與已公開的文獻一致。
1H NMR(CDCL3)，3.00和3.14(ABX-體系，2H，JAB＝14.1Hz，JAX＝7.3Hz和JBX＝5.9Hz)，3.54 and 3.92(AB-體系，4H，JAB＝13.9Hz)，3.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.11 and 5.23(AB體系，2H，JAB＝12.3Hz)，和7.18(m，20H).EIMS(電子轟擊質譜)m/z 434(M-1).
步驟2將前述反應中得到的芐基化的苯丙氨酸苯基甲基酯(0.302mol)溶在甲苯(750ml)中，冷卻到-55℃。加入1.5M的DIBAL/甲苯溶液(443.9ml，0.666mol)，加入速度應保持溫度在-55℃至-50℃之間(加入時間1小時)。將該混合物在氮氣氛下攪拌20分鐘，然后在-55℃下緩慢加入甲醇(37ml)使反應停止。隨后將冷的溶液倒入冷的(5℃)1.5N鹽酸溶液(1.8L)中。濾出沉淀的固體(約138g)，用甲苯洗。將該固體物質懸浮在甲苯(400ml)和水(100ml)的混合物中。將混合物冷卻到5℃，用2.5N NaOH(186ml)處理，隨后在室溫下攪拌直到固體溶解。將甲苯層與水層分離，用水和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，濃縮至體積為75ml(89g)。向殘余物中加入乙酸乙酯(25ml)的己烷(25ml)，此時所要的醇產物開始結晶。30分鐘后，再加入50ml己烷以促進進一步結晶。濾出固體并用50ml己烷洗，得到34.9g第一批產物。將母液再過濾，分離出第二批產物5.6g。將兩批產物合并，自乙酸乙酯(20ml)和己烷(30ml)中重結晶，得到40g βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇，自L-苯丙氨酸計算產率為40％。將母液濃縮后重結晶可得到另外的7g(7％)產物。產物的TLC，Rf＝0.23(10％乙酸乙酯/己烷，硅膠)；1H NMR(CDCl3)2.44(m，1H，)，3.09(m，2H)，3.33(m，1H)，3.48和3.92(AB-體系，4H，JAB＝13.3Hz)，3.52(m，1H)和7.23(m，15H)；[α]D25+42.4(c1.45，CH2Cl2)；DSC 77.67℃；元素分析理論值C23H25ONC，83.34；H，7.60；N，4.23.實驗值C，83.43；H，7.59；N，4.22.
手性固定相上的HPLCCyclobond I SP柱(250×4.6mm內徑)，流動相甲醇/三乙胺乙酸鹽緩沖液，pH4.2(58∶42，v/v)，流速0.5ml/分，用檢測器在230nm和0℃下檢測。保留時間11.25分。所要的產物對映體的保留時間12.5分。
方法2由L-苯丙氨醇的N，N-二芐基化制備βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇在攪拌下將L-苯丙氨醇(176.6g，1.168mol)加到碳酸鉀(484.6g，3.506mol)的水(710ml)溶液中。將混合物在氮氣氛下加熱到65℃。加入芐基溴(400g，2.339mol)在3A乙醇(305ml)中的溶液，加入速度應保持溫度在60至68℃之間。將此兩相溶液在65℃下攪拌55分鐘，然后于激烈攪拌下冷卻到10℃。油狀的產物固化成小顆粒狀。將產物用2.0L自來水稀釋，攪拌5分鐘使無機副產物溶解。減壓過濾分離產物，用水洗至pH為7。將所得的粗產物空氣干燥過夜，得到半干的固體(407g)，將它自1.1L乙酸乙酯/庚烷(體積比1∶10)中重結晶。產物經過濾分離(在-8℃)，用1.6L冷的(-10℃)乙酸乙酯/庚烷(體積比1∶10)洗，空氣干燥，得到339g(產率88％)βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇，熔點71.5-73.0℃。如果需要，可以從母液中得到更多的產物。其它的分析鑒定與上述方法1中制備的化合物相同。
實施例22S-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛方法1將βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇(200g，0.604mol)溶在三乙胺(300ml，2.15mol)中。將混合物冷卻至12℃，加入三氧化硫/吡啶絡合物(380g，2.39mol)在DMSO(1.6L)中的溶液，加入的速度應保持溫度為8-17℃(加入時間1.0小時)。將溶液在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌1.5小時，此時TLC分析(33％乙酸乙酯/己烷，硅膠)表明反應完全。將反應混合物用冰水冷卻，用1.6L冷水(10-15℃)在45分鐘內使反應停止。所形成的溶液用乙酸乙酯萃取(2.0L)，用5％檸檬酸(2.0L)和鹽水(2.2L)洗，用MgSO4(280g)干燥，過濾。在旋轉蒸發(fā)儀上于35-40℃下除去溶劑，然后真空干燥，得到198.8g αS-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛，為淺黃色油狀物(99.9％)。所得粗產物的純度足以直接用于下一步反應，無需純化。化合物的分析數(shù)據(jù)與已公開的文獻值一致。D25＝-92.9°(c 1.87，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，2.94 and 3.15(ABX-體系2H，JAB＝13.9Hz，JAX＝7.3Hz and JBX＝6.2Hz)，3.56(t，1H，7.1Hz)，3.69 and 3.82(AB-體系，4H，JAB＝13.7Hz)，7.25(m，15H)and 9.72(s，1H)；HRMS計算值(M+1)C23H24NO 330.450，實驗值330.1836.元素分析計算值C23H23ONC，83.86；H，7.04；N，4.25.實驗值C，83.64；H，7.42；N，4.19在手性固定相上的HPLC(S，S)Pirkle-Whelk-o 1柱(250×4.6mm內徑)，流動相己烷/異丙醇(體積比99.5∶0.5)，流速1.5ml/分，用UV檢測器在210nm下檢測。所要的S-異構體的保留時間8.75分，R-對映體的保留時間10.62分。
方法2將草酰氯(8.4ml，0.096mol)在二氯甲烷(240ml)中的溶液冷卻到-74℃。然后緩慢地加入DMSO(12.0ml，0.155mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，保持溫度為-74℃(加入時間約1.25小時)。將混合物攪拌5小時，隨后加入βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇(0.074mol)在100ml二氯甲烷中的溶液(加入時間20分鐘，溫度-75℃至-68℃)。將溶液于氮氣氛下在-78℃下攪拌35分鐘。然后于10分鐘內加入三乙胺(41.2ml，0.295mol)(溫度-78℃至-68℃)，此時銨鹽沉淀出來。將冷的混合物攪拌30分鐘，然后加水(225ml)。從水相中分離中二氯甲烷層，用水、鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。殘余物用乙酸乙酯和己烷稀釋，然后過濾以便進一步除去銨鹽。將濾液濃縮，得到αS-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛。該醛不經純化直接進行下一步反應。
方法3向1.0g(3.0mmol)βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇、0.531g(4.53mmol)N-甲基嗎啉、2.27g 4A分子篩和9.1ml乙腈的混合物中加入53mg(0.15mmol)過釕酸四丙銨(TPAP)。將混合物在室溫下攪拌40分鐘，減壓濃縮。殘余物懸浮在15ml乙酸乙酯中，經硅膠填料層過濾。濾液經減壓濃縮，得到淺黃色油狀產物，其中含約50％的αS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛。
方法4向1.0g(3.02mmol)βS-2-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醇在9.0ml甲苯中的溶液里加入4.69mg(0.03mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO)、0.32g(3.11mmol)溴化鈉、9.0ml乙酸乙酯和1.5ml水。將混合物冷卻到0℃，在25分鐘內緩慢加入2.87ml含0.735g(8.75mmol)碳酸氫鈉和8.53ml水的5％家用漂白劑水溶液。將混合物在0℃下攪拌60分鐘。再加入兩份(每份1.44ml)漂白劑，隨后攪拌10分鐘。令兩相混合物分離。水層用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有機層依次用4.0ml含25mg碘化鉀和水(4.0ml)的溶液、20ml 10％硫代硫酸鈉水溶液和鹽水溶液洗。有機溶液用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到1.34g粗制的油狀物，其中含少量所要的產物醛αS-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛。
方法5按照實施例2(方法1)中所述的相同步驟，只是使用3.0當量的三氧化硫吡啶絡合物，以相似的產率分離出αS-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛實施例3N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺方法1將αS-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛(191.7g，0.58mol)和氯碘甲烷(56.4ml，0.77mol)在四氫呋喃(1.8L)中的溶液在氮氣氛下于不銹鋼反應器中冷卻到-30至-35℃(更冷的溫度如-70℃也很有效，但是較暖的溫度在大規(guī)模生產中更容易作到)。然后以保持溫度低于-25℃的速度加入正丁基鋰在己烷中的溶液(1.6M，365ml，0.58mol)。加完后將混合物在-30至-35℃下攪拌10分鐘。按下列方式再加入反應試劑(1)在-25℃以下的溫度再加17ml氯碘甲烷，隨后加入110ml正丁基鋰。加完后將混合物在-30至-35℃下攪拌10分鐘。重復此操作一次。(2)在低于-25℃的溫度下再加入氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，隨后加入正丁基鋰(55ml，0.088mol)。加完后將混合物在-30至-35℃的溫度攪拌10分鐘。重復此步驟5次。(3)在低于-25℃的溫度再加入氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，隨后加入正丁基鋰(37ml，0.059mol)。加完后將混合物在-30至-35℃的溫度攪拌10分鐘。重復此步驟一次。停止外冷，將混合物在4-16小時內溫熱至環(huán)境溫度，此時TLC(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)指示反應已經完全。將反應混合物冷卻到10℃，用1452g 16％氯化銨溶液(將232g氯化銨溶在1220ml水中配成)使反應停止，保持溫度低于23℃。將混合物攪拌10分鐘，分離開有機層和水層。水相用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。乙酸乙酯層與四氫呋喃層合并。合并的溶液用硫酸鎂(220g)干燥，過濾，在旋轉蒸發(fā)儀上于65℃下濃縮。褐色的油狀殘余物在70℃下真空干燥(0.8巴)1小時，得到222.8粗物質。(此粗物質重量＞100％。由于產物在硅膠上比較不穩(wěn)定，所以粗產物常常不經純化而直接用于下一步驟)。粗混合物的非對映異構體的比例用1H NMR確定(2S)/(2R)＝86∶14?；旌衔镏械拇我椭饕沫h(huán)氧化物非對映異構體用TLC分析(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)鑒定，Rf分別為0.29和0.32。利用在硅膠上色譜法純化(3％乙酸乙酯/己烷)，得到每種非對映體的分析樣品并鑒定如下N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺1H NMR(400MHz，CDCl3)2.49和2.51(AB-體系，1H，JAB＝2.82)，2.76和2.77(AB-體系，1H，JAB＝4.03)，2.83(m，2H)，2.99 & 3.03(AB-體系，1H，JAB＝10.1Hz3.15(m，1H)，3.73 & 3.84(AB-體系，4H，JAB＝14.00)，7.21(m，15H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)139.55，129.45，128.42，128.14，128.09，126.84，125.97，60.32，54.23，52.13，45.99，33.76；HRMS計算值C24H26NO(M+1)344.477.實驗值344.2003.
N，N，αS-三(苯甲基)-2R-環(huán)氧乙烷甲胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.20(m，1H)，2.59(m，1H)，2.75(m，2H)，2.97(m，1H)，3.14(m，1H)，3.85(AB-體系 4H)，7.25(m，15H)手性固定相上HPLCPirkle-Whelk-O 1柱(250×4.6mm內徑)，流動相己烷/異丙醇(99.5∶0.5體積比)，流速1.5ml/分，用UV檢測器在210nm檢測。保留時間(8)9.38分，對映體(4)的保留時間13.75分。
方法2將粗制的醛(0.074mol)和氯碘甲烷(7.0ml，0.096mol)在四氫呋喃(285ml)中的溶液于氮氣氛下冷卻到-78℃。以保持穩(wěn)定在-75℃以下的速度加入1.6M的正丁基鋰/己烷溶液(25ml，0.040mol)(加入時間15分鐘)。在第一次加料后，再加入另外的氯碘甲烷(1.6ml，0.022mol)，隨后加入正丁基鋰溶液(23ml，0.037mol)，保持溫度為-75℃。將混合物攪拌15分鐘。在45分鐘內于-75℃下再加入兩種試劑，氯碘甲烷(0.70ml，0.010mol)和正丁基鋰(5ml，0.008mol)，各四次。然后撤除冷卻浴，將溶液在1.5小時內溫熱至22℃。將混合物倒入300ml飽和的氯化銨水溶液中。分離出四氫呋喃層。水相用乙酸乙酯(1×300ml)萃取。合并的有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到褐色油狀物(27.4g)。此產物可不經純化直接用于下一步驟。所要的非對映體可以在后繼步驟中用重結晶方法純化。產物也可以用色譜法純化。
方法3將αS-〔二(苯甲基)氨基〕苯丙醛(178.84g，0.54mol)和溴氯甲烷(46ml，0.71mol)在四氫呋喃(1.8L)中的溶液于不銹鋼反應器中在氮氣氛下冷卻到-30至-35℃(更冷的溫度如-70℃也有效，但較暖的溫度在大規(guī)模生產中更容易作到)。然后以保持溫度低于-25℃的速度加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，340ml，0.54mol)。加完后將混合物在-30至-35℃下攪拌10分鐘。按以下方式進行多次加入試劑的操作(1)在低于-25℃下再依次加入溴氯甲烷(14ml)和正丁基鋰(102ml)。加完后將混合物在-30至-35℃下攪拌10分鐘。重復此步驟一次。(2)在低于-25℃下再依次加入溴氯甲烷(7ml，0.11mol)和正丁基鋰(51ml，0.082mol)。加完后將混合物在-30至-35℃下攪拌10分鐘。重復此步驟5次。(3)在低于-25℃下依次再加入溴氯甲烷(7ml，0.11mol)和正丁基鋰(51ml，0.082mol)。加完后將混合物在-30至-35℃下攪拌10分鐘。此步驟重復一次。停止外冷，在4-16小時內將混合物溫熱至環(huán)境溫度，此時TLC(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)指示反應已完全。將反應混合物冷卻到10℃，用1452g 16％氯化銨溶液(將232g氯化銨溶于1220ml水中配成)使反應停止，保持溫度在23℃以下。將反應混合物攪拌10分鐘，分離開有機層和水層。水相用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。將乙酸乙酯層與四氫呋喃層合并。合并的溶液用MgSO4(220g)干燥，過濾，在旋轉蒸發(fā)儀上于65℃下濃縮。褐色的油狀殘余物在70℃下真空(0.8巴)干燥1小時，得到222.8g粗物質。
方法4按照實施例3(方法3)中所述的同樣步驟，但反應溫度改為-20℃。所形成的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺是純度較方法3產物較低的非對映體混合物。
方法5按照實施例3(方法3)中所述的同樣步驟，但反應溫度為-70℃至-78℃。所形成的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺是非對映體混合物，它不經純化直接用于后繼步驟。
方法6按照與實施例3(方法3)中所述相同的步驟，但是在-30至-35℃下連續(xù)加入溴氯甲烷和正丁基鋰。在象實施例3(方法3)中所述的完成反應與后處理步驟之后，分離出所要的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺，產率和純度相近。
方法7按照實施例3(方法2)中所述的同樣步驟，但是用二溴甲烷代替氯碘甲烷。在象實施例3(方法2)中所述完成反應與后處理步驟之后，分離出所要的N， N，αS-三(苯甲基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺。
實施例4N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺在2分鐘內向粗制的N，N-二芐基-3(S)-氨基-1，2(S)-環(huán)氧-4-苯基丁烷(388.5g，1.13mol)在異丙醇(2.7L)(或乙酸乙酯)中的溶液里加入異丁胺(1.7kg，23.1mol)。溫度由25℃升至30℃。將該溶液加熱到82℃并在此溫度下攪拌1.5小時。將溫熱的溶液在65℃下減壓濃縮。褐色的油狀殘余物轉移到一只3升燒瓶中，真空干燥(0.8mmHg)16小時，得到450g 3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，為粗制油狀物。
所要的非對映體的主產物的分析樣品由少量粗產物經硅膠色譜法(40％乙酸乙酯/己烷)純化得到。TLC分析硅膠，40％乙酸乙酯/己烷Rf＝0.28；HPLC分析超細球ODS柱，25％三乙氨基-/磷酸鹽緩沖劑pH3-乙腈，流速1ml/分，UV檢測器；保留時間7.49分；HRMS(高分辨質譜)計算值C28H27N2O(M+1)417.616，實驗值417.2887。將少量粗產物用硅膠色譜法純化(40％乙酸乙酯/己烷)，還得到了次要的非對映產物3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇的分析樣品。
實施例5N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯基丁基〕-N-異丁胺·草酸鹽在15分鐘內向草酸(8.08g，89.72mmol)的甲醇(76ml)溶液加入粗制的3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(39.68g，其中含約25.44g(61.06mmol)的3(S)，2(R)異構體和約4.49g(10.78mmol)的)3(S)，2(S)異構體)在乙酸乙酯(90ml)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌約2小時。過濾分離固體，用乙酸乙酯(2×20ml洗)，真空干燥約1小時，得到21.86g(異構體回收率70.7％)97％非對映異構純度的鹽(根據(jù)HPLC的峰面積)。HPLC分析Vydec-肽/蛋白質C18柱，UV檢測器254nm，流速2ml/分，梯度{A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝0.05％三氟乙酸乙腈溶液，0分75％A/25％B，30分10％A/90％B，35分10％A/90％B，37分75％A/25％B}；保留時間10.68分(3(S)，2(R)異構體)和9.73分(3(S)，2(S)異構體)。熔點174.99℃；微量分析計算值C，71.05％；H，7.50％；N，5.53％；實驗值C，71.71％；H，7.75％；N，5.39％。
或者是，向一只裝有機械攪拌器和滴液漏斗的5000ml園底燒瓶中加入草酸二水合物(119g，0.94mol)。加入甲醇(1000ml)，攪拌該混合物直至完全溶解。在20分鐘內加入粗制的3(S)-〔N，N-二(甲苯基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇在乙酸乙酯中的溶液(1800ml，每ml 0.212g氨基醇異構體，0.9160mol)。將混合物攪拌18小時，分六份在400g下離心，分離出固體產物。每份用125ml乙酸乙酯洗。然后將鹽收集，在1托下干燥過夜，得到336.3g產物(按總的氨基醇計為71％)。HPLC/MC(電噴霧)與所要的產物一致(m/z 417[M+H]+)。
或者是，將粗制的3(S)-〔N，N-二(甲苯基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(5g)溶在甲基叔丁基醚(MTBE)(10ml)中，加入草酸(1g)的甲醇(4ml)溶液。將混合物攪拌約2小時。濾出形成的固體，用冷MTBE洗，干燥后得到2.1g白色固體，非對映異構純度約98.9％(按HPLC峰值面積計)。
實施例6N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·乙酸鹽向粗制的3(S)-〔N，N-二(甲苯基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇在甲基叔丁基醚(MTBE)的溶液(45ml，每ml 1.1g氨基醇異構體)逐滴加入乙酸(6.9ml)。在室溫下攪拌該混合物約1小時。減壓除去溶劑，得到褐色油狀的約85％非對映異構純的產物(根據(jù)HPLC峰面積)。將褐色油狀物結晶如下利用加熱將0.2g該油狀物溶在第一溶劑中得到透明的溶液，加入第二溶劑直到該溶液變混濁，再將該混合物加熱至透明，加入約99％非對映異構純的產物作為種晶，冷卻至室溫后在冰箱中存貯過夜。將晶體過濾，用第二溶劑洗，干燥。晶體的非對映異構純度由HPLC峰值計算。結果列在表1中。
表1
或者是，將粗制的3(S)-〔N，N-二(甲苯基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(50.0g，其中含約30.06g(76.95mmol)的3(S)、2(R)異構體和約5.66g(13.58mmol)的3(S)、2(S)異構體)溶在甲基-叔丁基醚(45.0ml)中。在大約10分鐘內向此溶液中加入乙酸(6.90ml，120.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌約1小時，減壓濃縮。將油狀殘余物自甲基丁基醚(32ml)和庚烷(320ml)中重結晶純化。過濾分離出固體，用冷庚烷洗，真空干燥約1小時，得到非對映異構純度96％(根據(jù)HPLC面積)的單乙酸鹽21.34g(58.2％異構體回收率)。熔點105-106℃；微分析結果計算值，C 75.53％，H 8.39％，N 5.87％；實驗值C 75.05％，H 8.75％，N 5.71％。
實施例7N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·L-酒石酸鹽將粗制的3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(10.48g，其中含約6.72g(16.13mmol)的3(S)、2(R)異構體和約1.19g(2.85mmol)的3(S)、2(S)異構體)溶在10.0ml四氫呋喃中。在約5分鐘內向此溶液中加入L-酒石酸(2.85g，19mmol)在甲醇(5.0ml)中的溶液。
在室溫下攪拌該混合物約10分鐘，減壓濃縮。向此油狀殘余物中加入甲基叔丁基醚(20.0ml)混合物在室溫下攪拌約1小時。過濾分離出固體，得到7.50g粗制的鹽。將粗制的鹽在室溫下自乙酸乙酯和庚烷中重結晶，得到4.13g(45.2％異構體回收率)非對映異構純度95％的L-酒石酸鹽(根據(jù)HPLC峰面積)。微量分析結果計算值，C 67.76％，H 7.41％，N 4.94％；實驗值C 70.06％，H 7.47％，N 5.07％。
實施例8N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·二鹽酸鹽將粗制的3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(10.0g，其中含約6.41g(15.39mmol)的3(S)、2(R)異構體和約1.13g(2.72mmol)的3(S)、2(S)異構體)溶在四氫呋喃(20ml)。在約5分鐘內向此溶液中加入鹽酸(20ml，6.0N)。將混合物在室溫下攪拌約1小時，減壓濃縮。殘余物在0℃下自乙醇中重結晶，得到3.20g(42.7％異構體回收率)非對映異構純度98％的二鹽酸鹽(根據(jù)HPLC峰面積)。微量分析計算值C 68.64％，H 7.76％，N 5.72％；實驗值C 68.79％，H 8.07％，N 5.55％。
實施例9N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·甲苯磺酸鹽將粗制的3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(5.0g，其中含約3.18g(7.63mmol)的3(S)、2(R)異構體和約0.56g(1.35mmol)的3(S)、2(S)異構體)溶在甲基叔丁基醚(10.0ml)中。向此溶液中于約5分鐘內加入甲基磺酸(2.28g，12mmol)在甲基叔丁基醚(2.0ml)和甲醇(2.0ml)中的溶液。在室溫下攪拌該混合物約2小時，減壓濃縮。殘余物在0℃下自甲基叔丁基醚和庚烷中重結晶，過濾，用冷庚烷洗，真空干燥，得到1.85g(40.0％異構體回收率)非對映異構體純度97％的單甲苯磺酸鹽(根據(jù)HPLC峰面積)。
實施例10N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·甲磺酸鹽將粗制的3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(10.68g，其中含約6.85g(16.44mmol)的3(S)、2(R)異構體和約1.21g(2.90mmol)的3(S)、2(S)異構體)溶在四氫呋喃(10.0ml)中。向此溶液中加入甲磺酸(1.25ml，19.26mmol)。在室溫下攪拌該混合物約2小時，減壓濃縮。油狀殘余物在0℃下自甲醇和水中重結晶，過濾用冷的甲醇/水(1∶4)洗，真空干燥，得到2.40g(28.5％異構體回收率)非對映異構體純度98％的一甲磺酸鹽(根據(jù)HPLC峰面積)。
實施例113S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(3-甲基丁基)氨基-4-苯基丁-2R-醇按照實施例4的方法，使用異戊胺代替異丁胺，制備3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(3-甲基丁基)氨基-4-苯基丁-2R-醇和3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(3-甲基丁基)氨基-4-苯基丁-2S-醇，產率與實施例4相近。粗制的胺不經進一步純化，直接用于下一步驟。
實施例12N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲將實施例4得到的粗制的3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇(446.0g，1.1mol)在四氫呋喃(6L)(或乙酸乙酯)中的溶液冷卻到8℃。從一個加液漏斗中以保持溫度為10-12℃的速度(加入時間約10分鐘)將異氰酸叔丁酯(109.5g，1.1mol)加到胺溶液中。停止外冷，30分鐘后反應混合物被溫熱至18℃。利用抽真空將此溶液由反應器經由一根聚四氟乙烯管直接轉移到旋轉蒸發(fā)器的燒瓶(10L)中然后濃縮。將燒瓶在50℃的水浴中加熱蒸餾溶劑，這需要2小時。將褐色殘余物溶在3L乙酸乙酯中，用5％的檸檬酸水溶液(1×1.2L)、水(2×500ml)和鹽水(1×400ml)洗，用MgSO4干燥(200g)，過濾。在旋轉蒸發(fā)儀上于50℃下加熱2小時，使產物溶液的體積減小到671ml。將濃縮物攪拌并用1.6升己烷稀釋。將混合物冷卻到12℃并攪拌15小時。過濾分離出產物晶體，用10％乙酸乙酯/己烷(1×500ml)、己烷(1×200ml)洗，在50℃下于2mm的真空干燥1小時，得到248g N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲。將母液和洗液合并，在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到270g褐色油狀物。將此物質在50℃下溶在140ml乙酸乙酯中，用280ml己烷稀釋，加入第一批產物的晶體(20mg)作為種晶。將混合物在冰浴中冷卻并攪拌1小時。過濾分離出固體，用10％乙酸乙酯/己烷(1×200ml)洗，50℃下真空(2mm)干燥1小時，得到第二批55.7g化合物(11)(總產率49％)。熔點126℃；〔α〕D25＝-59.0°(C＝1.0，CH2Cl2)，TLCRf0.31(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)。
利用前面實驗中的硅膠色譜法(10-15％乙酸乙酯/己烷)分離出次要的非對映體N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2S-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲的分析樣品并作了鑒定。
實施例13N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲實施例11的粗產物按照實施例12的方法與異氰酸叔丁酯反應，制備N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲和N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2S-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲，產率與實施例12相近。
實施例14N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲將實施例12中得到的N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲(125.77g，0.244mol)溶在1.5L乙醇(或甲醇)中，在氮氣下向此溶液中加入20％氫氧化鈀/碳(18.87g)(或4％鈀/碳)。在環(huán)境溫度和60psi的氫氣氛下攪拌混合物約8小時。過濾除去催化劑，將濾液濃縮，得到無色油狀的85g N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲。
實施例15N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲丁基)脲將實施例13中得到的N-〔3S-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲按照實施例14的氫化方法制備N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲，產率與實施例14相近。
實施例16N-芐基-L苯丙氨醇方法1在惰性氣氛下將L-苯丙氨醇(89.51g，0.592mol)溶在375ml甲醇中，加入35.52g(0.592mol)冰乙酸和50ml甲醇，隨后加入62.83g(0.592mol)苯甲醛在100ml甲醇中的溶液。將混合物冷卻到約15℃，在約40分鐘內加入134.6g(2.14mol)氰基硼氫化鈉在700ml甲醇中的溶液，同時保持溫度在15℃至25℃。在室溫下攪拌該混合物18小時。將混合物減壓濃縮，分配在1L 2M氫氧化銨溶液和2L乙醚之間。醚層用1L的1M氫氧化銨溶液洗，用500ml水洗兩次，再用鹽水洗，用MgSO4干燥1小時。將醚層過濾，減壓濃縮，粗制的固體產物自110ml乙酸乙酯和1.3L己烷中重結晶，得到白色固體狀的115g(產率81％)N-芐基-L-苯丙氨醇。
方法2將L-苯丙氨醇(5g，33mmol)和3.59g(33.83mmol)苯甲醛于惰性氣氛下和parr搖蕩器中溶在55ml 3A乙醇內，將混合物溫熱至60℃并保持2.7小時。將混合物冷卻到約25℃，加入0.99g 5％鉑/碳，在60psi的氫氣和40℃下使混合物加氫10小時。濾除催化劑，產物經減壓濃縮，粗制的固體產物自150ml庚烷中重結晶，得到3.83g(產率48％)N-芐基-L-苯丙氨醇，為白色固體。
實施例17N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醇將得自實施例16的N-芐基-L-苯丙氨醇(2.9g，12mmol)溶在3ml三乙胺和27ml甲醇中，加入5.25g(24.1mmol)二碳酸二叔丁酯。將混合物溫熱至60℃并保持35分鐘，減壓濃縮。將殘余物溶在150ml乙酸乙酯中，依次用10ml冷的(0-5℃)稀鹽酸(pH2.5～3)、15ml水、10ml鹽水洗二次，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物油用硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝12∶3作為洗脫溶劑)純化，得到3.98g(97％產率)無色油狀物。
實施例18N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛方法1向0.32g(0.94mmol)實施例17中的N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醇在2.8ml甲苯中的溶液加入2.4mg(0.015mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO)、0.1g(0.97mmol)溴化鈉、2.8ml乙酸鈉和0.34ml水。將混合物冷卻到0℃，在30分鐘內緩慢加入其中含0.23g(3.0ml，2.738mmol)碳酸氫鈉的4.2ml 5％家用漂白劑水溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，再加三次(每次0.4ml)漂白劑，每次加完后攪拌10分鐘，以消耗掉所有的起始物。令兩相混合物分離。水層用8ml甲苯萃取2次。合并的有機層依次用其中含0.075g碘化鉀、0.125g硫酸氫鈉和1.1ml水的1.25ml溶液，1.25ml 105硫代硫酸鈉水溶液，1.25ml pH7的磷酸鹽緩沖液和1.5ml鹽水溶液洗。有機溶液用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到0.32g(產率100％)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛。
方法2在10℃下向實施例17中的2.38g(6.98mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醇在3.8ml(27.2mmol)三乙胺中的溶液加入4.33g(27.2mmol)三氧化硫吡啶絡合物在17ml二甲基亞砜中的溶液。將混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。加入16ml水，混合物用20ml乙酸乙酯萃取。有機層依次用20ml 5％檸檬酸、20ml水和20ml鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將濾液減壓濃縮，得到2.37g(產率100％))N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛。
實施例19N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺方法1將2.5g(7.37mmol)實施例18的N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛和0.72ml氯碘甲烷在35ml四氫呋喃中的溶液冷卻到-78℃。緩慢地加入4.64ml正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，7.42mmol)，保持溫度低于-70℃。將混合物在-70至-75℃之間的溫度攪拌10分鐘。依次加入另外兩份0.22ml的氯碘甲烷和1.4ml的正丁基鋰，每次加完后均在-70至-75℃下攪拌混合物10分鐘。再依次加入另外四份0.11ml氯碘甲烷和0.7ml正丁基鋰，每次加完后均在-70至-75℃下攪拌混合物10分鐘。將混合物溫熱至室溫并保持3.5小時。在低于5℃下用24ml冰冷的水使反應停止。分離開兩相體系的各層，水層用30ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有機層用10ml水洗三次，然后用10ml鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到2.8g黃色的粗制油狀物。此粗制油(產率＞100％)是非對映異構體的環(huán)氧化物N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺與N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-環(huán)氧乙烷甲胺的混合物。次粗制混合物不經純化直接用于下一步驟。
方法2向2.92g(13.28mmol)碘化三甲基氧化锍在45ml乙腈中的懸浮溶液里加入1.49g(13.28mmol)叔丁醇鉀。加入實施例18中的3.0g(8.85mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛在18ml乙腈中的溶液，將混合物在室溫下攪拌一小時。混合物用150ml水稀釋，用200ml乙酸乙酯萃取2次。將有機層合并，用100ml水和50ml鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到3.0g黃色粗制油狀物。將粗產物用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝1∶8作為洗脫劑)，得到1.02g(產率32.7％)兩種非對映異構體N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-環(huán)氧乙烷甲胺的混合物。
方法3向0.90g(4.42mmol)碘化三甲基锍在18ml乙腈中的懸浮溶液里加入0.495g(4.42mmol)叔丁醇鉀。加入1.0g(2.95mmol)實施例18中的N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛在7ml乙腈中的溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物用80ml水稀釋，用80ml乙酸乙酯萃取二次。將有機層合并，用100ml水和30ml鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到1.04g黃色粗制油狀物。此粗產物是兩種非對映異構體N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-環(huán)氧乙烷甲胺的混合物。
實施例203S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇向500mg(1.42mmol)實施例19的粗制環(huán)氧化物在0.98ml異丙醇中的溶液里加入0.71ml(7.14mmol)異丁胺。將混合物溫熱至85-90℃回流1.5小時。將混合物減壓濃縮，產物油用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇，100∶6作為洗脫劑)純化，得到330mg無色油狀的3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇(產率54.5％)。還分離出3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇。在使用純化過的N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環(huán)氧乙烷甲胺作為起始物時，色譜純化后以86％的產率分離出3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇。
實施例21N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲向309mg(0.7265mmol)實施例20的3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇在5ml四氫呋喃中的溶液加入0.174ml(1.5mmol)異氰酸叔丁酯。在室溫下攪拌混合物1.5小時。產物減壓濃縮，得到350mg(產率92％)白色固體粗產物。將粗產物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1∶4作為洗脫劑)純化，得到324mg N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，為白色固體(產率85.3％)。
實施例223S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2S-羥基-4-苯基丁腈將得自實施例18的7.0g(20.65mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛在125ml四氫呋喃中的溶液冷卻到-5℃。在40分鐘內加入12.96g亞硫酸氫鈉在68ml水中的溶液，保持溫度低于5℃。將混合物在0-5℃下攪拌3小時。再加入1.4g亞硫酸氫鈉，混合物再攪拌2小時。在0-5℃下向混合物中加入氰化鈉(3.3g，82.56mmol)，混合物在室溫下攪拌16小時。此雙相混合物用150ml乙酸乙酯萃取。水層用乙酸乙酯萃取2次，每次100ml。合并的有機層用30ml水洗2次，25ml鹽水洗2次，然后用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到7.5g(兩種非對映體的粗產率100％)粗制的油。此粗制油用硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷1∶4為洗脫劑)純化，得到5.725g(產率76％)3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2S-羥基-4-苯基丁腈，為主要的后流出的非對映異構體，以及0.73g(產率9.6％)次要的非對映異構體3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯基丁腈。兩種氰醇異構體的總產率為85.6％。
實施例233S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-氨基-4-苯基丁-2R-醇向205.5mg(0.56mmol)得自實施例22的3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2S-羥基-4-苯基丁腈在4ml四氫呋喃中的溶液里加入2.4ml硼烷的四氫呋喃溶液(1.0M，4mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。再加入1.4ml硼烷/四氫呋喃溶液，將混合物再攪拌30分鐘。將混合物冷卻到0℃，緩慢地加入2.0ml冷水(0-5℃)。將混合物溫熱至室溫，攪拌30分鐘。產物用30ml乙酸乙酯萃取2次。將有機層合并，依次用4ml水和4ml鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到200mg 3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-氨基-4-苯基丁-2R-醇，為白色固體(產率96.4％)。
實施例24
3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇向2.41g(6.522mmol)得自實施例23的3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-氨基-4-苯基丁-2R-醇在40ml甲醇中的溶液加入0.592ml(6.522mmol)異丁醛和0.373ml(6.522mmol)乙酸。將混合物攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(1.639g，26mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。將產物混合物減壓濃縮，分配在150ml乙酸乙酯和50ml 1.5M氫氧化銨之中。有機層用20ml水洗2次，20ml鹽水洗2次，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮成黃色油狀物。將粗產物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶6作為洗脫劑)純化，得到2.326g無色油狀的3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇(產率88.8％)。
實施例25N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲向309mg(0.7265mmol)得自實施例24的3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇在5ml四氫呋喃中的溶液里加入0.174ml(1.5mmol)異氰酸叔丁酯。在室溫下攪拌混合物1.5小時。將產物減壓濃縮，得到350mg(產率92％)白色固體粗產物。將該粗產物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷1∶4作為洗脫劑)純化，得到324mg N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，為白色固體(產率85.3％)。
實施例26N-〔3S-〔N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲向210mg(0.4mmol)得自實施例25的N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲在5.0ml四氫呋喃中的溶液里加入5ml 4N鹽酸。將混合物在室溫下攪拌2小時。減壓去除溶劑，得到200mg(100％)白色固體的N-〔3S-〔N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲。
實施例27N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲向200mg(0.433mmol)得自實施例26的N-〔3S-〔N-(苯甲基)氨基〕-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲在7ml 3A乙醇中的溶液里加入0.05g20％鈀/碳。將此混合物在40℃和5psi下氫化1.8小時，然后在室溫和60psi下氫化22小時。濾除催化劑，減壓除掉溶劑和副產物，得到150mg(產率93.4％)白色固體狀的N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲。
實施例283S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇在0℃下向1g(3.39mmol)2S-(N-叔丁氧羰基)氨基-1S-羥基-3-苯基丁酸(可自日本的Nippon Kayaku公司購得)在50ml THF中的溶液加入50ml硼烷-THF絡合物(液體，1.0M THF溶液)，保持溫度低于5℃。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將混合物冷卻到0℃，慢慢加入20ml水以便破壞多余的BH3并使產物混合物停止反應，其間保持溫度低于12℃。將停止反應后的混合物攪拌20分鐘，減壓濃縮。產物混合物用60ml乙酸乙酯萃取三次。將有機層合并，依次用20ml水和25ml飽和氯化鈉溶液洗，減壓濃縮，得到1.1g粗制的油狀物。將粗產物用硅膠色譜法(氯仿/甲醇，10∶6作為洗脫溶劑)純化，得到900mg(產率94.4％)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇，為白色固體。
實施例293S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯在0℃下向744.8mg(2.65mmol)實施例28的3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇在13ml吡啶中的溶液一次加入914mg甲苯磺酰氯。將混合物在0-5℃下攪拌5小時。向反應混合物中加入6.5ml乙酸乙酯和15ml 5％碳酸氫鈉水溶液的混合物，攪拌5分鐘。產物混合物用50ml乙酸乙酯萃取3次。將有機層合并，用15ml水和10ml飽和氯化鈉溶液洗，減壓濃縮，得到約1.1g大塊黃色固體。此粗產物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷1∶3作為洗脫溶劑)純化，得到850mg(產率74％)白色固體的3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯。
實施例303S-〔N-(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇向90mg(0.207mmol)實施例29的3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯在0.143ml異丙醇和0.5ml甲苯中的溶液里加入0.103ml(1.034mmol)異丁胺。將混合物溫熱至80-85℃，攪拌1.5小時。將產物混合物在40-50℃下減壓濃縮，用硅膠色譜法(氯仿/甲醇10∶1作為洗脫溶劑)純化，得到54.9mg(產率76.8％)白色固體3S-〔N-(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇。
實施例31N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)氨基〕-2R-羥基-4-苯基丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲在0℃下向0.1732g(0.516mmol)實施例30的3S-〔N-(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇在5ml乙酸乙酯中的溶液加入1.62ml(12.77mmol)異氰酸叔丁酯，將混合物攪拌1小時。產物減壓濃縮，用硅膠色譜法(氯仿/甲醇，100∶1.5，作為洗脫溶劑)純化，得到96mg(產率42.9％)白色固體的N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)氨基〕-2R-羥基-4-苯基丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲。
實施例32N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯基丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲在0℃下向10mg(0.023mmol)實施例31的N-〔3S-〔N-(叔丁氧羰基)氨基〕-2R-羥基-4-苯基丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲在1ml甲醇中的溶液里加入1.05ml的4M HCl/甲醇溶液，將混合物于室溫下攪拌45分鐘。產物經減壓濃縮。殘余物溶在5ml甲醇中，減壓濃縮。重復次操作三次以便從產物中除去水，在這之后得到8.09mg(產率95.2％)N-〔3S-氨基-2R-羥基-4-苯基丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲鹽酸鹽，為白色固體。
實施例333S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚在-20℃和氮氣氛下向24.33g(73.86mmol)2S-(N，N-二芐基)氨基-3-苯基丙醛在740ml無水二氯甲烷中的溶液里依次加入11.8ml(8.8g，88.6mmol)三甲基甲硅烷基氰化物和19.96g(88.6mmol)無水溴化鋅。在-15℃下4小時和室溫下8小時后，減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到31.3g褐色油狀物，經鑒定為3S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚(m/e＝429(M+H))和3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚的95∶5混合物。
實施例343S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁腈將10.4g(24.3mmol)得自實施例33的3S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚與3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚的95∶5粗制混合物在40ml甲醇中的溶液在激烈攪拌下加入到220ml 1N鹽酸中。收集所形成的固體，溶在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到8.04g粗產物。將它自乙酸乙酯和己烷中重結晶，得到純的3S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁腈，m/e＝357(M+H)。
實施例353S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁胺方法1
將20.3g(47.3mmol)得自實施例34的3S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚與3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚的95∶5粗制混合物在20ml無水乙醚中的溶液加到回流中的71ml(71mmol)1M氫化鋁鋰/乙醚溶液中。加完后將反應混合物回流1小時，冷卻到0℃，小心地加入2.7ml水、2.7ml 15％氫氧化鈉水溶液和8.1ml水使反應停止。過濾除掉形成的固體，濾液用水、鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到13.8g粗物質，將其自四氫呋喃和異辛烷中重結晶，得到10.6g 3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁胺，熔點46-49℃，m/e＝361(M+H)，其中沾染了約2％的3S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁胺。
方法2向15.6ml(60.4mmol)的70％二(甲氧乙氧基)氫化鋁鈉/甲苯溶液中加入15ml無水甲苯，冷卻到0℃以后，加入20.0g(46mmol)實施例34中的3S-(N，N-二芐基)氨基-2S-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚與3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁腈，O-三甲基甲硅烷基醚的95∶5粗制混合物在10ml無水甲苯中的溶液，加入的速度應保持溫度在15℃以下。在室溫下反應2.5小時之后，小心地加入200ml 5％氫氧化鈉水溶液使反應停止。將溶液用乙酸乙酯稀釋，用5％氫氧化鈉溶液、酒石酸鈉溶液及鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到16.6g粗產品，將其用HPLC分析，表明其中含87％的3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁胺。
實施例36N-〔3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲步驟1向1.0g(2.77mmol)實施例35中的3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁胺在4.6ml乙醇中的溶液加入0.3ml(0.24g，2.77mmol)異戊醛。室溫下1小時后，減壓除去乙醇，加入4ml乙酸乙酯，溶液用氮氣吹洗。向該溶液中加入360mg 5％鉑/碳催化劑，溶液用40psig的氫氣吹洗，然后在40psig的氫氣下保持20小時。用氮吹洗溶液，過濾除去催化劑，減壓除去溶劑，得到473mg粗產物。
步驟2將步驟A中的粗產物直接溶在5.4ml乙酸乙酯中，加入109mg(1.1mmol)異氰酸叔丁酯。室溫下一小時后，該溶液用5％檸檬酸、鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到470mg粗產物。將粗產物自乙酸乙酯和異辛烷中重結晶，得到160mg N-〔3S-(N，N-二芐基)氨基-2R-羥基-4-苯丁基〕-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲，熔點120.4-121.7℃，m/e＝530(M+H)。
根據(jù)上面的詳細說明，本領域的技術人員容易確定本發(fā)明的基本特征，而且在不偏離本發(fā)明的精神與范圍的情況下，可以對本發(fā)明作出各種變動和修改以適應各種不同的用途和情況。
權利要求
1.非對映異構體純化方法，其包括(a)制備下式氨基化合物的有機酸鹽或無機酸鹽 或 其中R1代表具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基，它們可以任選地被具有1-10個碳原子的烷基、鹵素、NO2、OR9或SR9基團取代，其中R9代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基；R3代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、具有2-10個碳原子的鏈烯基、具有2-10個碳原子的炔基、具有1-10個烷基碳原子的羥烷基、具有1-10個烷基碳原子和1-10個烷氧基碳原子的烷氧基烷基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基、具有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的雜環(huán)烷基、為在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳基、具有1-10個烷基碳原子和在環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基烷基、為任選取代的苯基或萘基的芳基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、具有1-10個烷基碳原子和在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳烷基、具有1-10個烷基碳原子的氨基烷基或N-單取代或者N，N-雙取代的氨基烷基基團，其中所述的取代基是具有1-10個碳原子的烷基、為任選取代的苯基或萘基的芳基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基、在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳基、具有1-10個烷基碳原子和在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳烷基、為環(huán)上有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基或具有1-10個烷基碳原子和環(huán)上有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基烷基基團，或者在雙取代的氨基烷基基團的情形，取代基與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)上有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基或為在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳基基團；P1和P2各自獨立地是氫、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、為被一個或多個選自具有1-10個碳原子的烷基、為任選取代的苯基或萘基的芳基或具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基的基團取代的硅原子的甲硅烷基、具有1-10個烷氧基碳原子的任選取代的苯基烷氧基羰基或萘基烷氧基羰基、具有1-10個烷氧基碳原子的烷氧羰基、具有1-10個烷基碳原子的烷基羰基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基羰基或萘基烷基羰基、任選取代的苯基羰基或萘基羰基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基羰基烷基羰基或萘基羰基烷基羰基、或具有1-10個烷基碳原子和5-8個環(huán)碳原子的環(huán)烯基烷基基團；或者P1和P2與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)體系；和(b)將所述的鹽自有機溶液中沉淀或結晶。
2.權利要求1的方法，其中R1代表具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基，它們可任選地被具有1-10個碳原子的烷基、鹵素、NO2、OR9或SR9基團取代，其中R9代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基；R3代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基；P1代表具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、具有1-10個烷基碳原子的烷基羰基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基羰基或萘基烷基羰基、任選取代的苯基羰基或萘基羰基、具有1-10個烷氧基碳原子的烷氧羰基或具有1-10個烷氧基碳原子的任選取代的苯基烷氧羰基或萘基烷氧羰基；P2代表具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基；或者當P1是烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳烷基羰基或芳基羰基時，P2代表氫或具有1-10個烷基碳原子的芳烷基，或者P1和P2與它們所連接的氮原子一起形成2-異二氫氮(雜)茚基、鄰苯二甲酰亞胺基、丁二酰亞胺基或馬來酰亞胺基基團。
3.權利要求2的方法，其中R1是2-(甲硫基)乙基、苯基硫甲基、芐基、(4-氟苯基)甲基、2-萘基甲基或環(huán)己基甲基基團；R3代表氫、丙基、丁基、異丁基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、苯乙基或芐基基團；P1代表叔丁氧羰基、苯基甲氧羰基、(4-甲氧苯基)甲氧羰基或芐基基團；和P2代表氫或芐基，條件是，當P1是芐基時，P2是芐基。
4.權利要求1的方法，其中的有機酸是乙酸、樟腦磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、三氟乙酸或草酸；無機酸是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或亞硫酸。
5.權利要求4的方法，其中有機酸是乙酸、草酸或酒石酸；無機酸是鹽酸。
6.權利要求1的方法、其中溶液里含有所述鹽和至少一種溶劑的混合物，該溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、庚烷、石油醚、二甲醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
7.非對映異構體純化方法，其包括(a)制備下式氨基化合物的乙酸鹽、草酸鹽或鹽酸鹽 其中R1代表具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基，它們可任選地被具有1-10個碳原子的烷基、鹵素、NO2、OR9或SR9基團取代，其中R9代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基；R3代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基；P1代表芐基基團；和P2代表芐基基團；或者P1和P2與它們所連接的氮原子一起形成2-異二氫氮(雜)茚基基團；和(b)將所述鹽自有機溶液中沉淀或結晶。
8.權利要求7的方法，其中R1是2-(甲硫基)乙基、苯基硫甲基、芐基、(4-氟苯基)甲基、2-萘甲基或環(huán)己基甲基基團；和R3代表氫、丙基、丁基、異丁基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、苯乙基或芐基基團；和所述的溶液含有所述鹽與至少一種溶劑的混合物，該溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、庚烷、石油醚、二甲基醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
9.下式化合物的有機或無機酸鹽 或 其中R1代表具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基，它們可任選地被具有1-10個碳原子的烷基、鹵素、NO2、OR9或SR9基團取代，其中R9代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基；R3代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、具有2-10個碳原子的鏈烯基、具有2-10個碳原子的炔基、具有1-10個烷基碳原子的羥烷基、具有1-10個烷基碳原子和1-10個烷氧基碳原子的烷氧烷基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基、具有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的雜環(huán)烷基、為在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳基、具有1-10個烷基碳原子和環(huán)上有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基烷基、為苯基或萘基的芳基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、具有1-10個烷基碳原子和在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳烷基、具有1-10個烷基碳原子的氨基烷基或者N-單取代或N，N-雙取代的氨基烷基基團，其中所述的取代基是具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基、為在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳基、具有1-10個烷基碳原子和在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳烷基、為環(huán)上有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基或具有1-10個烷基碳原子和環(huán)上有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基烷基基團，或者在二取代的氨基烷基基團的情形，該取代基與它們所連接的氮原子一起形成為具有5或6個環(huán)原子并具有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子的飽和雜環(huán)的雜環(huán)烷基或形成為在各環(huán)上有5或6個環(huán)原子并含有一個或多個選自氮、氧、硅和硫的雜原子作為環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的雜芳基基團；和P1和P2各自獨立地是具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、為被一個或多個選自具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基或具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基的基團取代的硅原子的甲硅烷基、具有1-10個烷氧基碳原子的任選取代的苯基烷氧羰基或萘基烷氧羰基、具有1-10個烷氧基碳原子的烷氧羰基、具有1-10個烷基碳原子的烷基羰基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基羰基或萘基烷基羰基、任選取代的苯基羰基或萘基羰基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基羰基烷基羰基或萘基羰基烷基羰基、或具有1-10個烷基碳原子和5-8個環(huán)碳原子的環(huán)烯基烷基基團；或者P1和P2與它們所連接的氮原子一起結合形成一個雜環(huán)體系。
10.權利要求9的鹽，其中R1代表具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基，它們可任選地被具有1-10個碳原子的烷基、鹵素、NO2、OR9或SR9基團取代，其中R9代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、為苯基或萘基的芳基或具有1-10個烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基；R3代表氫、具有1-10個碳原子的烷基、具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有1-10個烷基碳原子和3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基或具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基；P1代表具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基、具有1-10個烷基碳原子的烷基羰基、具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基羰基或萘基烷基羰基、任選取代的苯基羰基或萘基羰基、具有1-10個烷氧基碳原子的烷氧羰基或具有1-10個烷氧基碳原子的任選取代的苯基烷氧羰基或萘基烷氧羰基；和P2代表具有1-10個烷基碳原子的任選取代的苯基烷基或萘基烷基基團；或者P1和P2與它們所連接的氮原子一起結合形成2-異二氫氮(雜)茚基、鄰苯二甲酰亞胺基、丁二酰亞胺基或馬來酰亞胺基基團；和其中所述鹽是乙酸、樟腦磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、三氟乙酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或亞硫酸的鹽。
11.權利要求9的鹽，其中R1是2-(甲硫基)乙基、苯基硫甲基、芐基、(4-氟苯基)甲基、2-萘基甲基或環(huán)己基甲基基團；R3代表氫、丙基、丁基、異丁基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、苯乙基或芐基基團；P1代表叔丁氧羰基、苯基甲氧羰基、(4-甲氧苯基)甲氧羰基或芐基基團；和P2代表芐基；和其中所述鹽是乙酸、草酸、酒石酸或鹽酸的鹽。
12.權利要求9的鹽，它是N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·草酸鹽；N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·L-酒石酸鹽；N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·二鹽酸鹽；N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·甲苯磺酸鹽；N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·乙酸鹽；或N-〔3(S)-〔N，N-二(苯甲基)氨基〕-2(R)-羥基-4-苯丁基〕-N-異丁胺·甲磺酸鹽。
全文摘要
含有手性羥乙基胺、羥乙基脲或羥乙基磺酰胺電子等排物的逆轉錄病毒蛋白酶和腎素抑制劑可以用使用關鍵的手性胺中間體的多步合成法制備。本發(fā)明是得到對映異構、非對映異構和化學上純的這些關鍵手性胺中間體的成本效益高的方法。此方法適合大規(guī)模(幾千克級)制備。本發(fā)明還包括這些胺中間體的有機和無機酸鹽。
文檔編號C07C309/73GK1623977SQ200410056028
公開日2005年6月8日 申請日期1996年1月18日 優(yōu)先權日1995年1月20日
發(fā)明者J·S·吳, C·A·普日貝拉, S·H·張 申請人:G·D·瑟爾公司