專利名稱：一種水飛薊提取物葡甲胺鹽的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的合成領(lǐng)域，具體涉及一種水飛薊提取物葡甲胺鹽的新制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊提取物是從菊科水飛薊屬植物水飛薊(Silybum marianum Gaertin.)果實(shí)中提取分離而得到的木質(zhì)素黃酮類化合物，其中包括水飛薊素和水飛薊賓。藥理和毒理試驗(yàn)研究表明，兩者均具有明顯的保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，并能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，對(duì)各種毒物引起的肝臟損壞有不同程度的保護(hù)和治療作用。臨床上水飛薊賓或水飛薊素主要用于治療各種急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等癥，是目前市場(chǎng)上慢性遷延性肝炎、肝硬化的主要治療藥物之一。
由于水飛薊賓或水飛薊素難溶于水，因此口服生物利用度低，同時(shí)難以制備成注射劑，將水飛薊賓與葡甲胺反應(yīng)制成水飛薊賓葡甲胺鹽，易溶解于水，有利于提高其口服生物利用度或制備成注射劑。目前市售制劑為水飛薊賓葡甲胺片，水飛薊賓葡甲胺原料中含水飛薊素葡甲胺(即水飛薊總提取物的葡甲胺鹽)不少于96.0％；含水飛薊賓葡甲胺僅為不少于75.0％。
目前水飛薊賓葡甲胺鹽的制備方法為將水飛薊賓和葡甲胺加入8-10倍量的乙醇或無(wú)水乙醇中，加熱回流3小時(shí)，減壓回收乙醇至盡，置真空干燥箱內(nèi)于80℃減壓干燥10小時(shí)，研碎過(guò)篩即得。由此方法得到的產(chǎn)物為棕紅色浸膏狀半固體，不宜干燥處理；干燥后產(chǎn)物為塊狀物，需要粉碎；最終產(chǎn)物含水飛薊賓葡甲胺的含量不高，且波動(dòng)很大，大多在85-94％，達(dá)不到注射用原料的標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種新的制備水飛薊提取物葡甲胺鹽的方法。
在對(duì)水飛薊提取物葡甲胺鹽制備方法的研究過(guò)程中，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，突破傳統(tǒng)的該類反應(yīng)采取的常規(guī)制備方法——加熱回流方法，而采用溶劑法在非回流狀態(tài)下將水飛薊提取物制備成水飛薊提取物葡甲胺鹽，不僅反應(yīng)條件和后處理都得到簡(jiǎn)化，而且產(chǎn)品質(zhì)量好。
與原方法相比，省去了加熱回流、減壓回收溶劑和長(zhǎng)時(shí)間減壓干燥的工藝過(guò)程，既節(jié)約成本，又便于工業(yè)化生產(chǎn)，更重要的是產(chǎn)品的質(zhì)量得到了穩(wěn)定的提高，水飛薊賓葡甲胺含量超過(guò)99.0％，達(dá)到了注射用原料的含量要求。由此方法制備的對(duì)照品的含量在99.5-99.9％范圍內(nèi)(國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的含量為97.0％)。
本發(fā)明還公開(kāi)了含水飛薊提取物葡甲胺鹽新的藥物制劑，將上述水飛薊賓葡甲胺進(jìn)一步制備成新的口服固體制劑或注射用制劑等，為臨床提供了更多可供選擇的劑型，提高了病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明提供的水飛薊提取物葡甲胺鹽的新制備方法及其新的藥物制劑，具體方案如下將水飛薊提取物和葡甲胺分別溶于有機(jī)溶劑中，再將兩溶液合并、攪拌，即生成水飛薊提取物葡甲胺鹽，過(guò)濾、干燥，即得。
所制得的產(chǎn)物再進(jìn)一步制備成新的口服固體制劑或注射用制劑。
如上所述的水飛薊提取物優(yōu)選水飛薊素、水飛薊賓、異水飛薊賓或其他水飛薊提取物。
如上所述的葡甲胺為藥用或非藥用的化學(xué)品。
如上所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或醋酸乙酯等能使水飛薊提取物與葡甲胺溶解的溶劑，其中優(yōu)選的為無(wú)水乙醇。
如上所述的水飛薊提取物和葡甲胺的摩爾比例優(yōu)選為1∶0.5～2，更優(yōu)選的比例為1∶1～1.1。
上述反應(yīng)優(yōu)選在-20℃～80℃溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-10℃～30℃，最優(yōu)選的反應(yīng)溫度為室溫。
用本制備方法制備過(guò)程簡(jiǎn)單，制備成本低，產(chǎn)品后處理簡(jiǎn)單，只需常規(guī)過(guò)濾、干燥即可，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
如上所述的新的口服固體制劑包括膠囊、分散片、口崩片、口溶片、顆粒劑、緩釋片、緩釋膠囊。
如上所述的注射用制劑包括無(wú)菌分裝制成注射用無(wú)菌粉末或凍干制成注射用凍干粉針。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1水飛薊賓葡甲胺鹽的制備按表1所列處方稱取水飛薊賓和葡甲胺，分別以適量無(wú)水乙醇溶解，加適量針用活性炭攪拌脫色15分鐘，濾過(guò)，將兩濾液在室溫下充分?jǐn)嚢杌旌虾笫覝胤胖?小時(shí)，過(guò)濾、干燥即得。結(jié)果得到170.6g水飛薊賓葡甲胺，含量為99.72％。
表1水飛薊賓葡甲胺投料量成分投料量水飛薊賓124g葡甲胺 53g無(wú)水乙醇150ml實(shí)施例2水飛薊賓葡甲胺硬膠囊的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的水飛薊賓葡甲胺，按表2處方加適量淀粉、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂制成軟材，過(guò)14目篩制粒，80℃烘干，過(guò)16目篩整粒，罐裝于硬膠囊中，擦拭，全檢，分裝，包裝。
表2水飛薊賓葡甲胺硬膠囊的處方組成成分投料量(g)
水飛薊賓葡甲胺500淀粉 500預(yù)膠化淀粉漿 Q.S.
硬脂酸鎂 Q.S.
實(shí)施例3水飛薊賓葡甲胺分散片的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的水飛薊賓葡甲胺，再按表3處方加適量微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，加適量硬脂酸鎂壓片，即得。
表3水飛薊賓葡甲胺分散片的處方組成成分 投料量(g)水飛薊賓葡甲胺 500微晶纖維素 900交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 300硬脂酸鎂 Q.S.
實(shí)施例4水飛薊賓葡甲胺緩釋片的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的水飛薊賓葡甲胺，再按表4處方加適量微晶纖維素、乳糖、羥丙基甲基纖維素，制成軟材，過(guò)14目篩制粒，80℃烘干，過(guò)16目篩整粒，加1％硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。
表4水飛薊賓葡甲胺緩釋片的處方組成成分 投料量(g)水飛薊賓葡甲胺 500微晶纖維素 600乳糖 400羥丙基甲基纖維素 150硬脂酸鎂 Q.S.
實(shí)施例5注射用水飛薊賓葡甲胺無(wú)菌粉末的制備按稱取由實(shí)施例1方法得到的水飛薊賓葡甲胺，在無(wú)菌條件下直接分裝于潔凈無(wú)菌的安瓿中，密封即得。
表5注射用水飛薊賓葡甲胺無(wú)菌粉的處方組成成分 投料量(g)水飛薊賓葡甲胺500
實(shí)施例6注射用水飛薊賓葡甲胺凍干粉的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的水飛薊賓葡甲胺，再按表6加適量的右旋糖苷，用新鮮制備的注射用水?dāng)嚢枞芙夂笤偌尤?.1％針用活性炭攪拌脫色15分鐘，0.22微孔濾膜濾過(guò)，灌裝于10ml注射用瓶中，冷凍干燥即得。
表6注射用水飛薊賓葡甲胺凍干粉的處方組成成分 投料量(g)水飛薊賓葡甲胺 500右旋糖苷500針用活性炭 100注射用水100,000
權(quán)利要求
1.一種水飛薊提取物葡甲胺鹽的制備方法，其特征在于將水飛薊提取物和葡甲胺分別溶于有機(jī)溶劑中，再將兩溶液合并、攪拌，即生成水飛薊提取物葡甲胺鹽，過(guò)濾、干燥，即得；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或醋酸乙酯。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中水飛薊提取物是水飛薊素、水飛薊賓、異水飛薊賓或其他水飛薊提取物。
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中水飛薊提取物和葡甲胺的摩爾比例為1∶0.5～2。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中水飛薊提取物和葡甲胺的摩爾比例為1∶1～1.1。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為-20℃～80℃。
7.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為-10℃～30℃。
8.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為室溫。
9.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中在兩溶液合并反應(yīng)前，先將兩溶液過(guò)濾，濾液再進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種水飛薊提取物葡甲胺鹽的新制備方法。本發(fā)明采用溶劑法在非回流狀態(tài)下將水飛薊提取物制備成水飛薊提取物葡甲胺鹽，與原方法相比，省去了加熱回流、減壓回收溶劑和長(zhǎng)時(shí)間減壓干燥的工藝過(guò)程，既節(jié)約成本，又便于工業(yè)化生產(chǎn)，更重要的是產(chǎn)品的質(zhì)量得到了穩(wěn)定的提高，水飛薊賓葡甲胺含量超過(guò)99.0％，達(dá)到了注射用原料的含量要求。
文檔編號(hào)C07D407/00GK1594315SQ20041004136
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日
發(fā)明者邢為藩, 龔明濤 申請(qǐng)人:邢為藩