專利名稱：?jiǎn)瘟姿岚⑻窍佘盏暮铣晒に嚨闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備抗病毒藥物單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。
背景技術(shù)：
單磷酸阿糖腺苷[化學(xué)名化學(xué)名稱為9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5’-單磷酸酯，I]為核苷酸類抗病毒藥物，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)?？共《净钚灾饕砂⑻窍佘杖姿?Ara-ATP)所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競(jìng)爭(zhēng)地結(jié)合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時(shí)抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續(xù)合成。
單磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，對(duì)各種DNA病毒如I型和II型單純性皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、水痘病毒、牛痘病毒都有明顯的抑制活性；在中國(guó)，單磷酸阿糖腺苷還廣泛用于治療病毒性乙型肝炎。
但是，單磷酸阿糖腺苷臨床用藥劑量較大，為滿足臨床用藥需要必須具備適合工業(yè)生產(chǎn)的單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。
文獻(xiàn)報(bào)道的化學(xué)合成方法主要有兩種。
第一條合成路線(M.Ikebara，et al.Tetrahedron Let 1972；283695.)以單磷酸腺苷為原料，先制備阿糖腺苷，后者經(jīng)磷酸化得到單磷酸阿糖腺苷
反應(yīng)過程包括脫磷酸和磷酸化兩個(gè)過程，步驟較長(zhǎng)，產(chǎn)率較低，總產(chǎn)率只有8％；特別是磷酸化反應(yīng)副產(chǎn)物較多，給分離純化帶來困難。
第二條合成路線(Masakatsu Kaneko，et al.Chem Pharm Bull 1977；251892.)以單磷酸腺苷為原料，經(jīng)保護(hù)后溴化，再經(jīng)氨化、巰基化、氫化等反應(yīng)，得到單磷酸阿糖腺苷
此工藝整個(gè)過程無需脫磷酸和磷酸化，總產(chǎn)率可達(dá)到12％.但是大部分中間體及最終產(chǎn)品需用活性碳親和層析和離子交換樹脂層析分離，而且反應(yīng)涉及多次保護(hù)和脫保護(hù)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以單磷酸腺苷為原料，工藝路線短、收率較高、可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，是以單磷酸腺苷為原料，經(jīng)保護(hù)后溴化，再經(jīng)氨化、巰基化、氫化等反應(yīng)，得到單磷酸阿糖腺苷，在溴代反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物減壓蒸干，不經(jīng)分離直接進(jìn)行乙?；磻?yīng)，將環(huán)氧化產(chǎn)物在強(qiáng)酸性離子交換樹脂作用下，不經(jīng)保護(hù)直接在用硫化氫開環(huán)，得到8-巰基單磷酸阿糖腺苷(VIII)，后者經(jīng)氫化得到目標(biāo)化合物。
本發(fā)明中單磷酸阿糖腺苷的具體合成路線如下 本發(fā)明的工藝中革除了活性碳親和層析，簡(jiǎn)化了操作；省去了保護(hù)和脫保護(hù)兩步反應(yīng)，提高了產(chǎn)率；同時(shí)革除了活性碳親和層析；簡(jiǎn)化了操作。改進(jìn)后的合成工藝反應(yīng)步驟簡(jiǎn)化為5步；總產(chǎn)率以單磷酸腺苷計(jì)算可達(dá)到20％左右，而且操作大為簡(jiǎn)化。


圖1是本發(fā)明的工藝流程示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地描述，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。
如圖1所示，本發(fā)明的工藝流程為單磷酸腺苷保護(hù)、溴化后減壓蒸干、乙?；被?、在強(qiáng)酸性離子交換樹脂作用下用硫化氫開環(huán)然后氫化得到單磷酸阿糖腺苷。
實(shí)施例(一)2’-氧-對(duì)-甲苯磺酰酯-5’-磷酸腺苷(II)的制備在150毫升二氧六環(huán)和350毫升1當(dāng)量氫氧化鈉的混合溶液中加入34.7克5’-AMP；待溶解后，向此溶液中加入22.8克研細(xì)的對(duì)-甲苯磺酰氯，于0℃攪拌反應(yīng)15小時(shí)后，加入6當(dāng)量鹽酸35毫升，調(diào)節(jié)pH至4.0。濾集析出的結(jié)晶，得46.4克結(jié)晶粉末II。
(二)8-溴-2’-氧-對(duì)-甲苯磺酰酯-5’-磷酸腺苷(III)的制備在240毫升2 M醋酸鈉(pH4)溶液中，加入46克II，冷卻至0-5℃。然后向此溶液中滴加19毫升溴，保持0-5℃。在此溫度下攪拌18小時(shí)。在0-5℃，向反應(yīng)液中加入28克亞硫酸氫鈉。攪拌15分鐘后，以5當(dāng)量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.0(約90-100毫升)。減壓蒸干，所得固體直接用于下步反應(yīng)。
(三)8-羥基-氮’，3’-二乙?；?2’-氧-對(duì)-甲苯磺酰酯-5’-磷酸腺苷(IV)的制備在上步反應(yīng)產(chǎn)物中加入80毫升乙酸和80毫升乙酸酐，攪拌回流反應(yīng)2小時(shí)。冷至室溫后，加入60毫升甲醇。蒸干。加入乙醇，蒸干；再加入乙醇，再蒸干。將殘留物以盡可能少量的水加熱溶解，攪拌下冷卻至5℃，放置過夜。過濾，以少量水洗，真空干燥，得60.2克固體。
(四)5’-磷酸8，2’-環(huán)氧腺苷(V)的制備在反應(yīng)釜中，將60克IV懸浮于300毫升乙醇，在0-5℃通氨氣至飽和，密封后于65-70℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)。冷至室溫后，將鋼釜置于干冰-甲醇浴(或冰鹽浴)中2小時(shí)。濾集析出的固體，以冷甲醇洗，得35克V，可用于下步反應(yīng)。
(五)單磷酸阿糖腺苷(I)的制備將35克V以240毫升吡啶溶解，裝于鋼釜中，加入5克Dowex 50x4；通干燥的硫化氫至飽和。密封后于95-100℃加熱15小時(shí)。通氮?dú)廒s去過量的硫化氫，將反應(yīng)液減壓濃縮至干。將殘留物以600毫升水溶解，濾去不溶物。在濾液中加入20克瑞尼鎳，回流反應(yīng)2.5小時(shí)；再補(bǔ)加6克瑞尼鎳，回流反應(yīng)0.5小時(shí)，再補(bǔ)加4克瑞尼鎳，回流反應(yīng)0.5小時(shí)。濾去不溶物，將濾液減壓濃縮至200毫升，用37％的鹽酸調(diào)節(jié)pH2.5，加入晶種，攪拌下冷卻至5℃，放置過夜。過濾，以少量水洗，真空干燥，得7.2克單磷酸阿糖腺苷(I)白色固體。
權(quán)利要求
1.一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，是以單磷酸腺苷為原料，經(jīng)保護(hù)后溴化，再經(jīng)氨化、巰基化、氫化等反應(yīng)，得到單磷酸阿糖腺苷，其特征在于溴代反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物減壓蒸干；將環(huán)氧化產(chǎn)物在強(qiáng)酸性離子交換樹脂作用下，不經(jīng)保護(hù)直接用硫化氫開環(huán)，得到8-巰基單磷酸阿糖腺苷，經(jīng)氫化得到目標(biāo)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，是以單磷酸腺苷為原料，經(jīng)保護(hù)后溴化，再經(jīng)氨化、巰基化、氫化等反應(yīng)，得到單磷酸阿糖腺苷，在溴代反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物減壓蒸干，不經(jīng)分離直接進(jìn)行乙?；磻?yīng)，將環(huán)氧化產(chǎn)物在強(qiáng)酸性離子交換樹脂作用下，不經(jīng)保護(hù)直接在用硫化氫開環(huán)，得到8－巰基單磷酸阿糖腺苷(VIII)，后者經(jīng)氫化得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明工藝路線短、收率較高、容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H19/00GK1560065SQ20041001556
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者胡小俠, 陳鐵釬 申請(qǐng)人:陳鐵釬