專利名稱：γ－酮縮醛類的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及γ-酮縮醛類的制造方法。
背景技術(shù)：
已知γ-酮縮醛(以下具有通式(A)的化合物)是4-甲基-1，2-二芳基吡咯衍生物的中間體(特開2000-80078號)、4-甲基-1，2-二芳基吡咯衍生物用作鎮(zhèn)痛劑(美國專利第5908858號說明書)。
(上式中，Ar1表示可以被取代的芳基，R1和R2分別表示低級烷基，或者R1和R2一起表示三亞甲基等。)該γ-酮縮醛類的制造方法已知使用硝基甲烷(CH3NO2)和堿的方法(特開2000-80078號)但是，硝基甲烷是容易爆炸的化合物，故操作時要非常注意，為此，利用該制造方法制造γ-酮縮醛類時，特別是大量制造時，存在操作復(fù)雜的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者對γ-酮縮醛類的制造方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使用烯胺衍生物，不使用硝基甲烷，利用簡單的操作可以高收率地得到高純度的γ-酮縮醛類，直至完成本發(fā)明。
本發(fā)明涉及(1)一種具有通式(1)，
(式中，Ar和W和后述具有相同的意義。)化合物的制造方法，其特征在于，在惰性溶劑中使具有通式(2) (式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，X表示鹵原子。)的化合物和具有通式(3) (式中，Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、或者C3-C6環(huán)烷基，或者，Ra和Rb可一起表示C4-C8亞烷基。)的化合物反應(yīng)，在酸條件下進(jìn)行水解，制造具有通式(4) (式中，Ar和前述具有相同的意義。)的化合物，然后，在酸存在下，使具有通式(4)的化合物和通式(5)HO-W-OH (5)(式中，W表示表示C1-C6亞烷基。)的化合物反應(yīng)。
上述中優(yōu)選的方法是(2)Ar是苯基、或用選自取代基組α中基團(tuán)取代的苯基的方法，(3)Ar是苯基、或用甲基、甲氧基、乙氧基及甲硫基中的基團(tuán)取代的苯基的方法，(4)Ar是4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲硫基苯基、3，4-二甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基的方法，
(5)X是溴原子或碘原子的方法，(6)X是溴原子的方法，(7)Ra和Rb可以相同或不同，分別是C2-C5烷基、C1-C4烷氧基取代的C2-C5烷基、或者C4-C6環(huán)烷基的方法，(8)Ra和Rb可以相同或不同，分別是異丙基、異丁基、異戊基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、環(huán)戊基或環(huán)己基的方法，(9)Ra和Rb分別表示異丁基的方法，(10)W是C3-C5直鏈或支鏈亞烷基的方法，(11)W是C3-C5直鏈亞烷基的方法，及(12)W是2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基的方法。
另外，本發(fā)明提供如下制造方法，(13)一種具有通式(7) [式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，Y表示甲基或氨基(Y優(yōu)選氨基)。]的化合物的制造方法，其特征在于，包括如下工序，即，使具有通式(2) (式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，X表示鹵原子。)的化合物和具有通式(3)
(式中，Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、或者C3-C6環(huán)烷基，或者，Ra和Rb可一起表示C4-C8亞烷基。)的化合物在惰性溶劑中反應(yīng)，用酸進(jìn)行水解，制造具有通式(4) (式中，Ar和前述具有相同的意義。)的化合物的工序；以及在酸存在下，使具有通式(4)的化合物和具有通式(5)HO-W-OH (5)(式中，W表示表示C1-C6亞烷基。)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制造通式(1) (式中，Ar和W和后述具有相同的意義。)的工序，和(14)一種具有通式(7) [式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，Y表示甲基或氨基(Y優(yōu)選氨基)。]的化合物的制造方法，其使具有通式(2)
(式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，X表示鹵原子。)的化合物和具有通式(3) (式中，Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、或者C3-C6環(huán)烷基，或者，Ra和Rb可一起表示C4-C8亞烷基。)的化合物在惰性溶劑中反應(yīng)，用酸進(jìn)行加水分解，制造具有通式(4) (式中，Ar和前述具有相同的意義。)的化合物，然后，在酸存在下，使具有通式(4)的化合物和具有通式(5)HO-W-OH (5)(式中，W表示C1-C6亞烷基。)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制造通式(1) (式中，Ar和W和前述具有相同的意義。)，再使具有通式(1)的化合物和具有通式(6) 的化合物反應(yīng)，制造具有通式(7)的化合物。
為了規(guī)定本發(fā)明所述的“C1-C6芳基”、“鹵原子”、“C1-C6烷基”、“鹵代C1-C6烷基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷硫基”、“C1-C6烷基磺酰基”、“C3-C6環(huán)烷基”、“C4-C8亞烷基”以及“C1-C6亞烷基”、分別按以下進(jìn)行定義。
Ar的定義中，“C1-C6芳基”和“用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C1-C6芳基”的“C1-C6芳基”部分可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
另外，上述C1-C6芳基可以環(huán)合為C3-C10環(huán)烷基(優(yōu)選C5-C6環(huán)烷基)，例如可以是5-茚滿基。
Ar的定義中，“用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C10芳基”優(yōu)選用選自取代基組α的1至4個基團(tuán)取代的C6-C10芳基，進(jìn)一步優(yōu)選用選自取代基組α的1至3個基團(tuán)取代的C6-C10芳基，更優(yōu)選用選自取代基組α的1或2個基團(tuán)取代的C6-C10芳基。
取代基組α和X的定義中a鹵原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。取代基組α優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子，更優(yōu)選氟原子或氯原子。X優(yōu)選溴原子或碘原子，特別優(yōu)選溴原子。
取代基組α、Ra和Rb的定義中的“C1-C6烷基”，以及Ra和Rb的定義中的“C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基”的烷基部分可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基之類的直鏈或支鏈烷基，取代基組α優(yōu)選C1-C4直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，特別優(yōu)選甲基、乙基或丙基，最優(yōu)選甲基。Ra和Rb優(yōu)選C2-C5直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或異戊基，特別優(yōu)選異丙基、異丁基或異戊基，最優(yōu)選異丁基。
取代基組α的定義中，“鹵代C1-C6烷基”是前述“C1-C6烷基”的一個或兩個以上的氫原子用前述“鹵原子”取代的基團(tuán)，優(yōu)選鹵代C1-C4烷基，更優(yōu)選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更優(yōu)選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟代甲基，最優(yōu)選三氟甲基。
取代基組α的定義中，“C1-C6烷氧基”以及，Ra和Rb的定義中的“C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基”的烷氧基部分是在上述“C1-C6烷基”上鍵合有氧原子的基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4直鏈或支鏈烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基或丙氧基。取代基組α最優(yōu)選乙氧基。
取代基組α的定義中，“C1-C6烷硫基”是在上述“C1-C6烷基”上鍵合有硫原子的基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4直鏈或支鏈烷硫基，更優(yōu)選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基，特別優(yōu)選甲硫基、乙硫基或丙硫基。
取代基組α的定義中，“C1-C6烷基磺?；笔窃谏鲜觥癈1-C6烷基”上鍵合有磺酰基(-SO2-)的基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4直鏈或支鏈烷磺酰基，更優(yōu)選甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺酰基或丁磺?；?，特別優(yōu)選甲磺酰基、乙磺酰基或丙磺?；顑?yōu)選甲磺?；?。
Ra和Rb的定義中，“C3-C6環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選C4-C6環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。
Ra和Rb一起表示的“C4-C8亞烷基”可以是四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1，1-二甲基亞乙基、五亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、1，2-二甲基三亞甲基、六亞甲基、2-甲基五亞甲基、七亞甲基或2，4-二甲基五亞甲基，優(yōu)選C4-C6環(huán)直鏈或支鏈亞烷基團(tuán)，更優(yōu)選四亞甲基或五亞甲基，特別優(yōu)選四亞甲基。
W的定義中C1-C6亞烷基可以是亞甲基、亞乙基、三亞甲基、1，2-亞丙基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1，1-二甲基亞乙基、五亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、1，2-二甲基三亞甲基或六亞甲基之類的直鏈或支鏈亞烷基團(tuán)，優(yōu)選C3-C5直鏈或支鏈亞烷基團(tuán)，更優(yōu)選三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，特別優(yōu)選三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，特別優(yōu)選2，2-二甲基三亞甲基。
Ar、X、W和取代基組α分別表示前述定義的基團(tuán)，其中，優(yōu)選的基團(tuán)如下所述。
Ar優(yōu)選使用苯基或用選自取代基組α的基團(tuán)取代的苯基，更優(yōu)選苯基，或用選自甲基、甲氧基、乙氧基及甲硫基的基團(tuán)取代的苯基，更優(yōu)選用選自甲基、甲氧基、乙氧基及甲硫基的基團(tuán)取代的苯基，特別優(yōu)選4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲硫代苯基、3，4-二甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基，最優(yōu)選4-乙氧基苯基或3，4-二甲基苯基。
X優(yōu)選使用溴或碘原子，特別優(yōu)選溴原子。
W最優(yōu)選C3-C5直鏈或支鏈亞烷基團(tuán)，更優(yōu)選C3-C5直鏈亞烷基團(tuán)，特別優(yōu)選三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，特別優(yōu)選三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，最優(yōu)選2，2-二甲基三亞甲基。
取代基組α優(yōu)選由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4烷硫基構(gòu)成，最優(yōu)選由甲基、甲氧基、乙氧基和甲硫基構(gòu)成，特別優(yōu)選由甲基及乙氧基構(gòu)成。
發(fā)明實施方式本發(fā)明的γ-酮縮醛類的制造方法按如下實施。
(上述式中，Ar、Ra、Rb、X和W具有和前述相同的意義)工序1a是在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下使苯酰甲基鹵化物(2)和烯胺化合物(3)進(jìn)行反應(yīng)，然后在混合物中加入酸進(jìn)行水解，制造二氧代化合物(4)。
使用的惰性溶劑例如有戊烷、己烷或庚烷之類的脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等鹵代烴；二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二噁烷之類的醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇或叔丁醇之類的醇類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜之類的非質(zhì)子性極性溶劑；乙腈之類的腈類；或者，乙酸甲酯或乙酸乙酯之類的酯類，優(yōu)選非質(zhì)子性極性溶劑或腈類，特別優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺或乙腈。
使用的堿例如有吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶之類的有機(jī)胺，優(yōu)選三乙基胺、三丁基胺或二異丙基乙基胺。
反應(yīng)溫度為-30℃至200℃(優(yōu)選0℃至100℃)，反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，通常為30分鐘至30小時(優(yōu)選1小時至20小時)。
苯酰甲基鹵化物(2)和烯胺化合物(3)的加成反應(yīng)結(jié)束后，通過在反應(yīng)混合物物中添加酸使二氧代化合物(4)生成。使用的酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸或磷酸之類的無機(jī)酸；或者乙酸、甲酸、草酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲基磺酸之類的有機(jī)酸，優(yōu)選使用硫酸、鹽酸或?qū)妆交撬帷?br> 反應(yīng)結(jié)束后，目的化合物根據(jù)通常的方法從反應(yīng)混合物中分離出。
例如，使反應(yīng)混合物冷卻，結(jié)晶析出，或者，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻?，在存在不溶物的情況下通過過濾除去之后，添加水，用甲苯之類的不混合的有機(jī)溶劑萃取，用水等洗滌，用無水硫酸鎂等將萃取液等干燥之后，通過蒸餾去除溶劑得到。
得到的化合物根據(jù)需要，可以使用通常的方法，例如使用硅膠柱層析方法進(jìn)行分離，精制。
另外，本工序中制造的二氧代化合物(4)也可以不精制地用在下一工序(工序1b)中。
工序1b是在惰性溶劑(使用和工序1a所述的相同溶劑)存在下，在酸(使用和工序1a所述的相同的酸)存在下，使二氧代化合物(4)和二醇化合物反應(yīng)，制造化合物(1)。
反應(yīng)溫度通常為-70℃至100℃，優(yōu)選-30℃至60℃。反應(yīng)時間通常是10分鐘至20小時，優(yōu)選30分鐘至2小時。
反應(yīng)結(jié)束后，目的化合物根據(jù)通常的方法從反應(yīng)混合物中分離出。
例如，使反應(yīng)混合物冷卻，結(jié)晶析出，或者，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻?，在存在不溶物的情況下通過過濾除去之后，添加水，用甲苯之類的不混合的有機(jī)溶劑萃取，用水等洗滌，用無水硫酸鎂等將萃取液等干燥之后，通過蒸餾去除溶劑得到。
得到的化合物根據(jù)需要，可以使用通常的方法，例如使用硅膠柱層析方法進(jìn)行分離，精制。
本發(fā)明方法中的起始原料的化合物(2)、化合物(3)和化合物(5)是公知化合物，化合物(2)和化合物(3)例如公開在US5908858中。
使用如上所述制造的化合物(1)，通過下述的反應(yīng)，可以制造4-甲基-1，2-二芳基吡咯衍生物(7)。
(式中，Ar和W表示和前述相同的意義，Y表示甲基或氨基。)第2工序是在惰性溶劑中、在酸存在或不存在下使化合物(1)和苯胺化合物(6)進(jìn)行脫水縮合，使其環(huán)合，制造1，2-二芳基吡咯化合物(7)。
使用的溶劑只要不影響反應(yīng)，能某種程度溶解起始物質(zhì)就可以，沒有特別限定，例如可以是己烷、庚烷或石油醚之類的脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇之類的醇類；乙腈之類的腈類；甲酸、乙酸或丙酸之類的有機(jī)酸；或者水，這些都可以單獨(dú)使用，或混合多種使用。優(yōu)選使用醇-水系混合溶劑，更優(yōu)選丙醇及水的混合溶劑。
使用的酸例如有鹽酸或硫酸之類的無機(jī)酸類；或者乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸等有機(jī)酸類，特別優(yōu)選有機(jī)酸類。更優(yōu)選乙酸或?qū)妆交撬幔貏e優(yōu)選對甲苯磺酸。使用的酸量為0.01當(dāng)量至50當(dāng)量，優(yōu)選0.05當(dāng)量至20當(dāng)量，更優(yōu)選0.1當(dāng)量至10當(dāng)量。
相對1當(dāng)量的化合物(1)使用的苯胺化合物(6)的量為1當(dāng)量至10當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量至3當(dāng)量。
反應(yīng)溫度根據(jù)使用的溶劑而不同，通常為0℃至200℃，優(yōu)選室溫至150℃。反應(yīng)時間也因反應(yīng)溫度等而不同。通常為10分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至15小時。
另外，也可以邊除去反應(yīng)中生成的水邊進(jìn)行反應(yīng)，但通常不進(jìn)行上述操作也可以充分地進(jìn)行反應(yīng)。
上述各反應(yīng)結(jié)束后，利用通常的方法從反應(yīng)混合物中收集目的化合物。
例如，使反應(yīng)混合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻停蛘咴诖嬖诓蝗芪锏那闆r下通過過濾除去之后，添加水，用乙酸乙酯之類的不混合的有機(jī)溶劑萃取，用水等洗滌，用無水硫酸鎂等將萃取液干燥之后，通過蒸餾去除溶劑而得到。
得到的目的化合物根據(jù)需要，可以使用通常的方法，例如重結(jié)晶、再沉淀、或者使用硅膠柱層析進(jìn)行分離，精制。
利用本發(fā)明的制造方法，可以不使用硝基甲烷，利用簡單的操作，高收率地得到高純度的γ-酮縮醛類。
具體實施例方式
以下利用實施例對本發(fā)明進(jìn)行更加具體的說明，本發(fā)明不限于此。
實施例實施例13-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-1-(4-乙氧基苯基)丁烷-1-酮在氮?dú)饬飨?，在乙?0L中添加2-溴-1-(4-乙氧基苯基)-乙烷-1-酮5.0kg和N，N-雙(2-甲基丙基)-1-丙烯基胺5.1kg，在大約50℃下攪拌1.5小時。在反應(yīng)混合物中依次加入水20L、濃硫酸5.0kg、新戊二醇3.2kg及對甲苯磺酸0.5kg，在大約50℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，過濾析出的結(jié)晶，得到目的化合物的白色結(jié)晶4.3kg(收率71％)。
1H-核磁共振譜(400MHz、CDCl3)δppm0.71(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，2.42-2.52(m，1H)，2.78(dd，J＝16.6Hz，J＝8.5Hz，1H)，3.25(dd，J＝16.6Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.41(dd，J＝11.0Hz，J＝3.7Hz，2H)，3.57-3.63(m，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.38(d，J＝3.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)。
實施例23-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-1-(4-乙氧基苯基)丁烷-1-酮在氮?dú)饬飨?，在二甲基乙酰?6mL中添加2-溴-1-(4-乙氧基苯基)-乙烷-1-酮4.0g和N，N-雙(2-甲基丙基)-1-丙烯基胺4.0g，在50-55℃下攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中依次加入對甲苯磺酸1.6g和新戊二醇2.1g，在50-60℃下使其反應(yīng)3小時。加入水8mL后冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，得到目的化合物的白色結(jié)晶3.7g(收率74％)。
1H-核磁共振譜實質(zhì)上和實施例1的1H-核磁共振譜相同。
實施例33-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-1-(4-乙氧基苯基)丁烷-1-酮在氮?dú)饬飨?，在二甲基甲酰?6mL中添加2-溴-1-(4-乙氧基苯基)-乙烷-1-酮4.0g和N，N-雙(2-甲基丙基)-1-丙烯基胺4.0g，在50-55℃下攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中依次加入對甲苯磺酸1.6g和新戊二醇2.1g，在50-60℃下攪拌3小時。加入水8mL后冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，得到目的化合物的白色結(jié)晶3.7g(收率72％)。
1H-核磁共振譜實質(zhì)上和實施例1的1H-核磁共振譜相同。
實施例43-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-1-(3，4-二甲基苯基)丁烷-1-酮在氮?dú)饬飨?，在二甲基甲酰?90mL中添加2-溴-1-(3，4-二甲基苯基)-乙烷-1-酮220g和N，N-雙(2-甲基丙基)-1-丙烯基胺249g，在大約50℃下攪拌2小時。冷卻至大約10℃后，依次加入水990mL、新戊二醇170g和濃硫酸173g，在大約60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，過濾析出的結(jié)晶，得到目的化合物的白色結(jié)晶262g(收率83％)。
1H-核磁共振譜(400MHz、CDCl3)δppm0.71(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(s，3H)，2.31(s，6H)，2.43-2.53(m，1H)，2.81(dd，J＝16.8Hz，J＝8.5Hz，1H)，3.26(dd，J＝16.7Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.41(dd，J＝11.1Hz，J＝4.3Hz，2H)，3.58-3.63(m，2H)，4.39(d，J＝3.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。
實施例53-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-1-(3，4-二甲基苯基)丁烷-1-酮在氮?dú)饬飨?，在乙?5mL中添加2-溴-1-(3，4-二甲基苯基)-乙烷-1-酮6.2g和N，N-雙(2-甲基丙基)-1-丙烯基胺6.8g，在大約50℃下攪拌4小時。冷卻至大約10℃之后，加入水25mL、新戊二醇4.3g、濃硫酸6.2g及對甲苯磺酸0.62g，在大約60℃下攪拌1小時，冷卻至室溫后，過濾析出的結(jié)晶，得到目的化合物的白色結(jié)晶6.6g(收率84％)。
1H-核磁共振譜實質(zhì)上和實施例4的1H-核磁共振譜相同。
工業(yè)實用性利用本發(fā)明的制造方法可以不使用硝基甲烷，利用簡單的操作，高收率地得到高純度的γ-酮縮醛類。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(1) (式中，Ar和W和后述具有相同的意義。)的化合物的制造方法，其特征在于，在惰性溶劑中，使具有通式(2) (式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺酰基及氨磺?；鶚?gòu)成的組，X表示鹵原子。)的化合物和具有通式(3) (式中，Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、或者C3-C6環(huán)烷基，或者，Ra和Rb可一同表示C4-C8亞烷基。)的化合物反應(yīng)，用酸進(jìn)行水解，制造具有通式(4) (式中，Ar和前述具有相同的意義。)的化合物，然后，在酸存在下，使具有通式(4)的化合物和具有通式(5)HO-W-OH(5)(式中，W表示C1-C6亞烷基。)的化合物反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ar是苯基、或用選自取代基組α的基團(tuán)取代的苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ar是苯基、或用選自甲基、甲氧基、乙氧基及甲硫基的基團(tuán)取代的苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ar是4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲硫基苯基、3，4-二甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一項所述的方法，其中，X是溴原子或碘原子。
6.如權(quán)利要求1至4中任何一項所述的方法，其中，X是溴原子。
7.如權(quán)利要求1至6中任何一項所述的方法，其中，Ra和Rb可以相同或不同，分別是C2-C5烷基、C1-C4烷氧基取代的C2-C5烷基、或者C4-C6環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求1至6中任何一項所述的方法，其中，Ra和Rb可以相同或不同，分別是異丙基、異丁基、異戊基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
9.如權(quán)利要求1至6中任何一項所述的方法，其中，Ra和Rb分別為異丁基。
10.如權(quán)利要求1至9中任何一項所述的方法，其中，W是C3-C5直鏈或支鏈。
11.如權(quán)利要求1至9中任何一項所述的方法，其中，W是C3-C5直鏈亞烷基。
12.如權(quán)利要求1至9中任何一項所述的方法，其中，W是2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基。
13.一種具有通式(7) [式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，Y表示甲基或氨基(Y優(yōu)選氨基)。]的化合物的制造方法，其特征在于，包括如下工序，即，使具有通式(2) (式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，X表示鹵原子。)的化合物和具有通式(3) (式中，Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、或者C3-C6環(huán)烷基，或者，Ra和Rb可一同表示C4-C8亞烷基。)的化合物，在惰性溶劑中反應(yīng)，用酸進(jìn)行水解，制造具有通式(4) (式中，Ar表示和前述相同的意義。)的化合物的工序；以及在酸存在下，使具有通式(4)的化合物和具有通式(5)HO-W-OH(5)(式中，W表示表示C1-C6亞烷基。)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制造通式(1) (式中，Ar和W具有和前述相同的意義。)的工序。
14.一種具有通式(7) [式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺?；鞍被酋；鶚?gòu)成的組，Y表示甲基或氨基(Y優(yōu)選氨基)。]的化合物的制造方法，其使具有通式(2) (式中，Ar表示C6-C10芳基、或者用選自取代基組α的基團(tuán)取代的C6-C14芳基，取代基組α表示由鹵原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、巰基、C1-C6烷基磺酰基及氨磺?；鶚?gòu)成的組，X表示鹵原子。)的化合物和具有通式(3) (式中，Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、或者C3-C6環(huán)烷基，或者，Ra和Rb可一同表示C4-C8亞烷基。)的化合物，在惰性溶劑中反應(yīng)，用酸進(jìn)行水解，制造具有通式(4) (式中，Ar具有和前述相同的意義。)的化合物，然后，在酸存在下，使具有通式(4)的化合物和具有通式(5)HO-W-OH(5)(式中，W表示表示C1-C6亞烷基。)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制造通式(1) (式中，Ar和W具有和前述相同的意義。)，再使具有通式(1)的化合物和具有通式(6) [式中，Y表示甲基或氨基(Y優(yōu)選氨基)。]的化合物反應(yīng)，制造具有通式(7)的化合物。
全文摘要
提供一種利用簡單的操作高收率地制造γ－酮縮醛化合物的方法，本發(fā)明的方法按右圖式進(jìn)行反應(yīng)，(式中，Ar表示芳基；X表示鹵原子；R
文檔編號C07D319/06GK1688568SQ03824449
公開日2005年10月26日 申請日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月20日
發(fā)明者岡崎令, 小島俊氏 申請人:三共株式會社