專利名稱：氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及將哌嗪衍生物氧代羰基化，制造氧代羰基取代哌嗪衍生物的方法。
背景技術：
已知可以利用各種方法使氨基進行氧代羰基化反應。該反應方法是將通式(1)表示的哌嗪衍生物氧代羰基化，制造由通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物， (式中、R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氫原子、ii)碳數1～4的烷基、iii)碳數1～4的烷氧基、iv)鹵素基團、v)羧基、vi)氨基甲?；?、vii)烷基的碳數為1～4的N-烷基氨基甲酰基，式中X表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳基中的任一種，但R1、R2、R3、R4都是氫原子的情況除外)，該制造方法是采用在有機溶劑-水的混合溶劑中，堿性條件下進行反應的所謂Schotten-Baumann方法。其詳細的反應條件記載于“PROTECTIVE GROUPSINORGNIC SYNRTHESIS”THIRD EDITION(JOHN WILEY AND SONS INC，1999)p.531及有機化學實驗入門4-合成反應[II]-(化學同人，1990)p.24。例如，前者在碳酸鈉水溶液中利用氯甲酸芐酯進行苯甲基氧代羰基化(Z化)。另外，后者在其試驗例中，相對卡那霉素A硫酸鹽的氨基使用1.3eq.的Z-Cl，進行Z化。其反應溶劑是甲醇/水＝17/83(重量比)的混合溶劑。其收率較低為64％。
另外，報告顯示，與利用氯甲酸芐酯進行的二胺的單芐基羥基碳酰氯化相關的反應是邊將體系的pH調整為3.5～4.5，邊在水-乙醇-二甲氧基乙烷溶劑中(溶劑中的含水率＝約50重量％)進行的(SYNTHESIS，1032(1984))。但是，在這種情況下，也有報道指出在二胺是乙二胺的情況下，收率低至71％，隨著碳數的增加，收率降低。
另一方面，在特開2001-328938號公報中的參考例10中，相對2-甲基哌嗪使用0.25摩爾倍的Z-Cl，在工業(yè)上利用普通設備難以實施的-78℃的極低溫度下，在二氯甲烷溶劑中進行反應。這種情況下，為了抑制Z-Cl引起的副反應，比Z-Cl更多地使用作為基質的2-甲基哌嗪，在極低的溫度下實施反應，但是，收率相對Z-Cl為85％，相對基質為21％。在使用光學活性體之類價格高的基質時，基質/Z-Cl的摩爾比大于1的方法在經濟上不合適。而且盡管在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2973(1998)中，實施使用N-甲磺?；?N-?；桨费苌镞M行的酰基化，特別是Z化、苯甲?；?、叔丁氧基羰基化(Boc化)等，但是必須采用其他途徑合成氧代羰基化劑，不能說是工業(yè)上的有效方法。
此處，采用作為通常公知的液-液兩相體系的方法使易溶于水的哌嗪衍生物反應時，發(fā)現氧代羰基取代哌嗪衍生物的收率低至50％以下，原料哌嗪的2個氮原子同時被氧代羰基取代的副產物的生成量多于目的氧代羰基取代哌嗪衍生物。因此，需要開發(fā)氧代羰基取代哌嗪衍生物的簡便且高收率的制造方法。本發(fā)明的目的在于提供一種使哌嗪衍生物進行氧代羰基化，高收率地制造氧代羰基取代哌嗪衍生物的方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明人等對使哌嗪衍生物進行氧代羰基化，制造氧代羰基取代哌嗪衍生物的方法進行了深入研究，從而完成本發(fā)明。
即、本發(fā)明提供一種氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，在使通式(1)表示的哌嗪衍生物氧代羰基化，制造由通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物時，使用水分含量為15重量％以下的有機溶劑， (式中、R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氫原子、ii)碳數1～4的烷基、iii)碳數1～4的烷氧基、iv)鹵素基團、v)羧基、vi)氨基甲?；?、vii)烷基的碳數為1～4的N-烷基氨基甲?；街蠿表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳基中的任一種，但R1、R2、R3、R4都是氫原子的情況除外)。此處，本發(fā)明的氧代羰基取代哌嗪衍生物包括外消旋體及光學活性體。
具體實施例方式
本反應的具體方法如下所述。
本發(fā)明中使用的通式(1)表示的哌嗪衍生物是由1～4個取代基取代的哌嗪衍生物， (式中，R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氫原子、ii)碳數1～4的烷基、iii)碳數1～4的烷氧基、iv)鹵素基團、v)羧基、vi)氨基甲酰基、vii)烷基的碳數為1～4的N-烷基氨基甲?；械娜魏我粋€，但R1、R2、R3、R4都是氫原子的情況除外)，其具體物質例如有2-甲基哌嗪、2-乙基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、2-甲氧基哌嗪、2-異丙氧基哌嗪、2-甲氧基-5-正丁氧基哌嗪、2-氯哌嗪、2-溴哌嗪、2，6-二氯哌嗪、2-甲基-3-氯哌嗪、2-哌嗪羧酸、2-乙基-3-哌嗪羧酸、2-叔丁基-3-哌嗪羧酸、2-哌嗪甲酰胺、2-乙基-3-哌嗪甲酰胺、2-叔丁基甲酰胺、3-甲氧基-2-叔丁基甲酰胺、2-正丁基甲酰胺等，優(yōu)選2-甲基哌嗪、2-乙基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪，更優(yōu)選2-甲基哌嗪。另外，上述物質都可以是外消旋體、光學活性體的任一種。
另外，哌嗪衍生物可以是游離狀態(tài)，也可以形成鹽。例如有酒石酸鹽、對，對’-二甲苯?；剖?PTTA)鹽、鄰，鄰’-二甲苯酰基酒石酸(OTTA)鹽、二苯甲?；剖?DBTA)鹽、對，對’-二茴香酰酒石酸(DATA)鹽等酒石酸鹽類，安息香酸鹽、3，5-二硝基安息香酸鹽、1，3-苯二羧酸鹽等安息香酸鹽類、苯酚、硝基苯酚、間苯二酚、鄰苯二酚等苯酚鹽，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、四氯化銅鹽、四溴化銅鹽、三氯化鈷鹽等金屬鹵化物鹽等。優(yōu)選酒石酸及其衍生物的鹽，更優(yōu)選光學活性體酒石酸及其衍生物的鹽。
其次，本發(fā)明得到的氧代羰基取代哌嗪衍生物由通式(2)表示 (式中、R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氫原子、ii)碳數1～4的烷基、iii)碳數1～4的烷氧基、iv)鹵素基團、v)羧基、vi)氨基甲?；?、vii)烷基的碳數為1～4的N-烷基氨基甲?；械娜魏我粋€，式中X表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳基中的任一種，但R1、R2、R3、R4都是氫原子的情況除外)，但是X優(yōu)選叔丁基或芐基。具體物質例如有1-甲氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-甲氧基羰基-3-甲基哌嗪、2-乙基-1-甲氧基羰基哌嗪、1-乙氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-2，3-二甲基哌嗪、1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-3-甲基哌嗪、1-乙烯基氧代羰基哌嗪、1-乙烯基-2-甲基哌嗪、1-乙烯基-3-甲基哌嗪、1-烯丙基氧代羰基哌嗪、1-烯丙基氧代羰基-2-甲基哌嗪、1-烯丙基氧代羰基-3-甲基哌嗪、1-甲基丙酰氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-芐基氧代羰基-2-哌嗪、1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪、1-芐基氧代羰基-2，3-二甲基甲基哌嗪、1-芐基氧代羰基-3，5-二甲基哌嗪、1-芐基氧代羰基-3-甲氧基哌嗪、1-(對甲基苯基甲基)氧代羰基-2-甲基哌嗪、1-(對甲基苯基甲基)氧代羰基-3-甲基哌嗪、1-苯氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-苯氧基羰基-2-甲基哌嗪、1-苯氧基羰基-3-甲基哌嗪、1-苯氧基羰基-2，5-二甲基哌嗪等。上述化合物由通式(1)合成，可以是外消旋體、光學活性體中的任一種。
用于氧代羰基化時的反應劑可以使用“PROTECTIVE GROUPS INORGNIC SYNRTHESIS”THIRD EDITION(JOHN WILEY AND SONSINC，1999)，p.531中記載的物質。具體而言，可以優(yōu)選使用具有由通式(3)或通式(4)表示的結構的物質， (式中X表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳基中的任一種)，例如有以氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸乙烯酯、氯碳酸烯丙酯、氯碳酸苯酯、氯碳酸芐酯、氯碳酸對溴芐基酯等為代表的氯碳酸酯及二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二叔丁基酯(DiBoc)、二碳酸二苯氧基酯、二碳酸二芐基氧基酯等二碳酸酯；優(yōu)選以氯甲酸芐酯及氯碳酸乙基酯等為代表的氯碳酸酯類、以及二碳酸二叔丁基酯(DiBoc)。
其添加量通常相對作為原料的哌嗪衍生物使用0.9～1.2摩爾，優(yōu)選0.95～1.1摩爾，更優(yōu)選0.98～1.05摩爾。當為1摩爾以上時，反應劑和哌嗪衍生物的2個氮鍵合的可能性增大；另外，當不足1摩爾時，哌嗪衍生物可能作為未反應原料殘留。因此，優(yōu)選根據目的改變使用量。
反應劑的添加條件沒有特別限定，一般在溫度-25～60℃的范圍內滴入，優(yōu)選-10～40℃的范圍、更優(yōu)選-5～30℃的范圍。添加時間可以根據溫度調整，沒有特別限定，通常為1～12小時。
在反應中使用的有機溶劑可以溶解于水也可以不溶解于水，優(yōu)選20℃時與水的互溶度為1重量％以上的有機溶劑。
而且，考慮反應收率時，有機溶劑的水分含量越低越優(yōu)選，在15重量％以下可以得到幾乎可以令人滿足的結果。為此，有機溶劑中的水分含量需要在15重量％以下。當水分含量超過15重量％時，使哌嗪衍生物氧代羰基化得到的氧代羰基哌嗪衍生物的反應收率顯著降低，因此存在問題。
另外，反應中使用的有機溶劑的水分含量一般可以用卡爾菲舍爾水分滴定裝置求得。
本發(fā)明使用的水分含量不僅指均勻地溶解于有機溶劑中的水分的比例，也指從有機溶劑中分離形成兩相體系的水分的比例。例如也包含水-甲苯體系、水-1-丁醇體系等水在下層、有機溶劑在上層的情況。這種情況下，分別測定上下各層的水分含量，可以根據(有機溶劑的水分含量)＝100×(上層的水分含量×上層的重量+下層的水分含量×下層的重量)/(上層的重量+下層的重量)構成的計算式，計算有機溶劑的水分含量。
有機溶劑具體有甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、1-戊醇、2-戊醇、異戊醇等醇類，二乙醚、二異丙基醚、二正丙基醚、1，4-二惡烷、1，3-二惡烷、甲基-叔丁基醚等醚類，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、2-戊酮、3-戊酮等酮類，苯、甲苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯等芳香烴類，戊烷、正己烷、異己烷、環(huán)己烷、辛烷等脂肪烴，優(yōu)選使用甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、1-戊醇、2-戊醇、異戊醇等醇類，以及二乙基醚、二異丙基醚、二正丙基醚、1，4-二惡烷、1，3-二惡烷、甲基叔丁基醚等醚類，更優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、1-戊醇、2-戊醇、異戊醇等醇類，更優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇等醇類。此處使用的溶劑類可以單獨使用，也可以和多個有機溶劑通過混合做成混合溶劑使用。另外，含有水的溶劑可以使用均勻的溶液，也可以進行相分離，更優(yōu)選使用均勻的溶液。
有機溶劑的使用量沒有特別限定，通常的使用量為能夠使添加反應劑前的哌嗪衍生物的濃度為5～20重量％的使用量。
通常為了捕捉作為氧代羰基化中生成的副產物的鹽酸，經常添加堿性化合物。本發(fā)明中添加堿性化合物也是有效的方法。即，在使哌嗪衍生物進行氧代羰基化時，可以使堿性化合物共存在反應體系中。
共存的含氮化合物沒有特別限定，具體物質有吡啶、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-乙基吡啶、4-乙基吡啶、2-正丙基吡啶、3-正丙基吡啶、4-正丙基吡啶、2-異丙基吡啶、2-苯基吡啶、2-乙烯基吡啶、3-氨基吡啶、2-羥基吡啶、2-甲氧基吡啶、2-氯乙酰苯肼(pyrodine)、3-氟吡啶、4-溴吡啶、3-碘吡啶、2-甲?；拎?、3-乙酰基吡啶、2-吡啶羧酸、3-吡啶羧酸甲酯、3-吡啶羧酸酰胺、2-氰基吡啶、3-硝基吡啶、吡咯、吲哚、吡唑、異惡唑、異噻唑、吲唑、咪唑、惡唑、噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹喔啉、咔唑、α-氨基萘、β-氨基萘、苯胺、2，6-二甲基吡啶、三乙胺等，優(yōu)選芳香族含氮化合物，更優(yōu)選pKa為7以下的芳香族含氮化合物，特別優(yōu)選哌嗪及其衍生物。
此處給出含氮化合物pKa值的實例。出自化學手冊、第十一版(McGRAW HILL BOOK COMPANY，1973)及雜環(huán)化合物的化學(講談社Scientific，1988)，哌嗪5.23，2-甲氧基吡啶6.62、2-氯乙酰苯肼0.72、吡唑2.5、三乙胺10.7及三乙醇胺7.76。
本發(fā)明中優(yōu)選芳香族含氮化合物是因為其具有使氧代羰基化劑中度活化的能力。即，因為芳香族含氮化合物與三乙胺等代表的脂肪族含氮化合物相比其堿性弱，故氧代羰基化劑未被過度活化，可以說難以引起同時使哌嗪衍生物的2個氮原子氧代羰基化的副反應。
通常堿性化合物在添加氧代羰基化劑之前，可以在哌嗪衍生物的溶液中共存，或者也可以和氧代羰基化劑混合之后添加在哌嗪衍生物的溶液中。
一般的堿性化合物的使用量相對哌嗪衍生物為0.1～1.5摩爾倍，優(yōu)選0.3～1.3摩爾倍，更優(yōu)選0.5～1.2摩爾倍。在堿性化合物共存下的氧代羰基化反應如果除去使堿性化合物共存的操作，可以和通常方法完全相同地實施處理。
而且，如上所述的氧代羰基化中使用的哌嗪衍生物原料可以是外消旋體、光學活性體中的任一種，可以利用由各種方法制造的物質。
其中，只要使用光學拆分等方法就可以從化學合成的外消旋體的哌嗪衍生物中制造作為醫(yī)藥品的原料等有用的光學活性哌嗪衍生物。
下面對光學活性體哌嗪衍生物的制造方法的原理舉例說明如下。
例如，首先形成外消旋體的哌嗪衍生物和光學活性的酸性化合物(以下稱為光學拆分試劑)的非對映異構體鹽。然后，可以邊調整鹽濃度、晶析溶劑、晶析溫度邊利用非對映異構體鹽的溶解度差，分離R體和S體。將這樣得到的非對映異構體鹽反復晶析，可以得到光學純度99％ee.以上的高純品。得到的鹽通過使用酸或堿進行鹽解處理，可以從非對映異構體鹽回收目標光學活性體。
對于具體的方法，使用光學活性2-甲基哌嗪的制造方法進行說明。已知使用光學活性酒石酸作為光學拆分試劑的光學拆分法。即，使(±)-2-甲基哌嗪和等摩爾的光學活性酒石酸反應，生成2-甲基哌嗪的單酒石酸鹽的兩種非對映異構體鹽，利用其對這些混合溶劑的溶解度差進行光學拆分的方法(J.Med.Chem.，33，1645(1990))。
有關相同的方法可以舉出各種公知的實例。例如日本公開特開平1-149775號公報中公開了以下方法，即光學活性酒石酸相對(±)-2-甲基哌嗪的比例使用1～10摩爾倍，優(yōu)選2摩爾倍進行制造。另外，在日本專利3032547號公報中記載了如下方法，在水/(±)-2-甲基哌嗪的加入重量比為5～10的稀薄條件下，相對(±)-2-甲基哌嗪，使用2摩爾倍的光學活性酒石酸。除此之外，還有如下方法從以光學活性-2-甲基哌嗪的單酒石酸鹽為難溶性鹽過濾后的母液，將相反的光學活性-2-甲基哌嗪·二酒石酸鹽作為難溶鹽過濾的連續(xù)工序(日本公開特開2001-131157號公報)；及使(±)-2-甲基哌嗪和光學活性二元酸在溶劑中反應，得到2-甲基哌嗪的光學拆分體和光學活性二元酸的鹽，此時反應體系中使光學惰性酸共存(日本公開特開2002-80459號公報)。后者所述的光學惰性酸具體是實施例中乙酸等有機酸或鹽酸等無機酸，通過使用該酸可以減少拆分試劑使用量。
利用上述方法可以在使用D-酒石酸形成光學活性2-甲基哌嗪的單酒石酸鹽時，從難溶性鹽得到(-)-2-甲基哌嗪，即，得到(S)-2-甲基哌嗪。另外，使用L-酒石酸時，同樣可以得到(+)-2-甲基哌嗪，即得到(R)-2-甲基哌嗪。
而且，作為使用光學活性酒石酸以外的光學活性的拆分試劑的方法，報道了使用L-天冬氨酸衍生物等拆分試劑的方法(日本專利2823679號公報)。其它的方法有使用包接化合物手性磷酸鹽。(Chem.Lett.，513(1988))。
如上所述，關于光學活性2-甲基哌嗪已有多種報道例，任一種方法都可以制造氧代羰基化中使用的哌嗪衍生物。
本發(fā)明中使用的哌嗪衍生物可以使用各種形狀的物質，可以使用液體或固體，特別是后者，可以使用制成從塊狀的物質到顆粒狀的物質等各種形狀的物質。利用光學拆分方法將這些外消旋體哌嗪衍生物原料做成光學活性體時，也可以使用液體、固體等任何形狀的物質，而且，哌嗪衍生物在游離狀態(tài)或和光學拆分試劑形成鹽的狀態(tài)下都可以應用在氧代羰基化反應中。
光學拆分試劑可以使用光學活性羧酸及其衍生物、光學活性氨基酸及其衍生物。具體例如有L-酒石酸、D-酒石酸等光學活性酒石酸，鄰，鄰’-二-對-甲苯酰基-L-酒石酸、鄰，鄰’-二-鄰-甲苯酰基-L-酒石酸、鄰，鄰’-二苯甲?；?L-酒石酸、鄰，鄰’-二-對-茴香酰-L-酒石酸、鄰，鄰’-二-對-甲苯酰基-D-酒石酸、鄰，鄰’-二-鄰-甲苯?；?D-酒石酸、鄰，鄰’-二苯甲?；?D-酒石酸、鄰，鄰’-二-對-茴香?；?D-酒石酸等光學活性酒石酸衍生物，L-蘋果酸、D-蘋果酸等光學活性蘋果酸、R-扁桃酸、L-扁桃酸等光學活性扁桃酸，L-天冬氨酸、D-天冬氨酸等光學活性天冬氨酸，N-苯甲酰-L-天冬氨酸、N-苯甲酰-D-天冬氨酸、N-對-甲苯磺酰-L-天冬氨酸、N-對-甲苯磺酰-D-天冬氨酸等光學活性天冬氨酸衍生物等。優(yōu)選光學活性羧酸及其衍生物，特別優(yōu)選光學活性酒石酸及其衍生物。光學活性酒石酸可以使用從天然品到合成品的各種物質，可以使用D-酒石酸、L-酒石酸中的任一種。
此處使用的光學活性拆分試劑的使用量由酸和堿的摩爾平衡確定。本發(fā)明中使用的哌嗪衍生物是二元堿，故光學活性拆分試劑是二元酸時，光學活性拆分試劑的使用量相對哌嗪衍生物通常為0.1～1.5摩爾倍，優(yōu)選0.2～1.3摩爾倍，更優(yōu)選0.3～1.2摩爾倍。
在制造光學活性哌嗪衍生物時，如果使用日本公開特開2002-80459號公報記載使光學惰性酸共存的方法，可以減少光學活性拆分試劑的使用量。如果在該范圍內，則相對公知文獻記載的方法可以減少廢棄物的產生量，在成本方面更有利。
光學惰性酸可以使用低級羧酸和無機酸。
低級羧酸為碳數1～4的羧酸，具體例如有乙酸、丙酸、丁酸，優(yōu)選乙酸。另外，無機酸有鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸等，優(yōu)選鹽酸、硫酸。
光學惰性酸的使用量相對哌嗪衍生物通常為0.1～2.0摩爾倍，優(yōu)選0.3～1.5摩爾倍，更優(yōu)選0.5～1.0摩爾倍。
光學拆分時的溶劑可以使用各種溶劑，優(yōu)選含有水的含水溶劑，溶劑中的水的比例更優(yōu)選為50重量％以上，特別優(yōu)選為80重量％以上，最優(yōu)選溶劑只有水的情況。含水溶劑中可以使用各種有機溶劑作為水以外的成分。優(yōu)選20℃時和水的互溶度為3重量％以上的有機溶劑?；ト芏葹?重量％以下時，光學拆分時加熱溶解形成非對映異構體鹽時，體系可能變得不均勻，其后，晶析得到的非對映異構體鹽的光學純度可能顯著地降低?；ト芏葹?重量％以上的有機溶劑的<p>其第一方面涉及具有R1和R4b單元的化合物，其中R1和R4b單元在下文表IX中定義。
表IX

低。在0.5～4.0重量倍的范圍內，能夠將再循環(huán)的溶劑量控制在最小限度，能夠削減回收時的損失或廢液從工業(yè)方面考慮是有利的。
加入方法可以將外消旋2-甲基哌嗪、光學活性拆分試劑、低級羧酸或無機酸同時加入，或者隨時間依次加入。另外，可以預先將外消旋2-甲基哌嗪、光學活性的拆分試劑溶解在溶劑中之后混合，也可以只使其中一種溶解在溶劑中之后再添加?？梢圆捎脤Σ僮饔欣姆椒ā６覝囟纫矝]有特別限定，可以采用各種方法。一般而言，升溫熟化的溫度為40～100℃的范圍。例如可以在使外消旋2-甲基哌嗪、光學活性的拆分試劑分別溶解在水中之后，混合，添加乙酸之后升溫至70～80℃；也可以使外消旋2-甲基哌嗪溶解在水中之后，升溫至70～80℃之后依次添加光學活性的拆分試劑水溶液、乙酸。另外，也可以使外消旋2-甲基哌嗪、光學活性的拆分試劑、乙酸、水混合后，升溫至70～80℃。此時，反應體系的狀態(tài)根據溶劑使用量不同而變化，可以是漿料、均勻溶液中的任一種，優(yōu)選均勻溶液。在均勻溶液的情況下，降溫，添加晶種，充分熟化之后，再降溫。其溫度一般是0～30℃，優(yōu)選5～25℃。漿料的情況下，需要升溫至溶劑回流溫度，充分滿足在該溫度下的熟化時間。一般為0.5～12小時，更優(yōu)選1～12小時。
這樣得到的光學活性2-甲基哌嗪·光學活性的拆分試劑的鹽通過再結晶，可以得到99.0％ee.以上的高光學純度的光學活性2-甲基哌嗪。另外，如果考慮循環(huán)操作，則2次光學拆分時的溶劑優(yōu)選使用相同的組成。這樣在循環(huán)使用時不用調整溶劑組成，操作簡便快速，在工業(yè)處理中非常有意義。
光學活性哌嗪衍生物和光學拆分試劑的非對映異構體鹽可以在鹽的狀態(tài)下用于氧代羰基化反應，通過鹽解處理使光學活性哌嗪衍生物以游離狀態(tài)用于氧代羰基化。優(yōu)選在鹽解之后進行氧代羰基化的方法。
析出的非對映異構體鹽可以利用過濾操作使其與母液中的非對映異構體鹽分離。一般地，從作為結晶分離的非對映異構體鹽中回收光學活性含氮化合物的方法已知有在堿性水溶液中利用有機溶劑萃取的方法。
具體報告的有如下兩種方法，即在非對映異構體鹽中添加高濃度、大量過剩的氫氧化鈉水溶液，用二乙基醚及苯等有機溶劑萃取的方法(Journal of American Chemical Society，81，290(1959))；及在非對映異構體鹽中添加高濃度、過量的氫氧化鈉水溶液，使液體分層，分離胺層，用氫氧化鈉等除去胺層的水分，反復進行上述操作后，進行蒸餾的方法(Canadian Journal of Chemistry，54，2639，(1976))。在這些公知技術中使用的堿是任一種氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物，鹽解之后，通過萃取或蒸餾回收水溶性胺。
特別是從由使用光學活性酒石酸的光學拆分法得到的光學活性2-甲基哌嗪和光學活性酒石酸的非對映異構體鹽中回收光學活性2-甲基哌嗪的方法一般使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
例如，日本公開特開平3-279375號公報及日本專利3032547號公報中，使用氫氧化鈉回收(+)-2-甲基哌嗪(從晶析工序至鹽解工序合計的收率為57％)。另外在日本公開特開2002-80459號公報中相對非對映異構體鹽使用2.6倍摩爾的氫氧化鈉進行鹽解，減壓蒸餾，得到(R)-2-甲基哌嗪。從鹽解工序至蒸餾工序合計收率為71.0％，當將蒸餾收率設定為90％時，鹽解工序的收率為78.8％。另外，在日本公開特開2001-131157號公報中報道了使用氫氧化鉀進行鹽解的實例，其使用量相對非對映異構體鹽為0.89～14.4摩爾倍，鹽解工序的收率為71～75％。
另外，光學活性胺和光學活性羧酸或光學活性磺酸構成的非對映異構體鹽中回收光學活性胺的方法已知如下方法(日本專利3312459號公報)使其在堿金屬的氫氧化物的存在下和含有6～50重量％的水的醇溶液接觸，從醇層分離游離胺。在該專利的實施例中，在水分含量7重量％的醇溶劑中添加氫氧化鈉，從光學活性2-甲基哌嗪和N-苯磺?；?L-天冬氨酸的鹽或3-羥基吡咯烷和對-甲苯磺酰基-L-苯基丙氨酸的鹽中以97％以上的高收率回收光學活性含氮化合物。
另外，日本專利3312454號公報中，在對于光學活性胺和光學活性酒石酸鹽的結晶共存5～40重量％的水的醇溶液中接觸無機堿，回收光學活性酒石酸的無機堿金屬鹽。根據該方法的實施例，使光學活性二氨基環(huán)己烷和光學活性酒石酸的鹽、光學活性1，2-二氨基丙烷和光學活性酒石酸的鹽，以及光學活性1-苯基乙基胺和光學活性酒石酸的鹽，在水分含量為4～14重量％的醇溶劑中，利用氫氧化鈉或氫氧化鉀鹽解，以98％以上的高收率回收光學活性含氮化合物。
如上所述，利用氫氧化鈉或氫氧化鉀為代表的堿金屬的氫氧化物鹽解之后，利用萃取等方法回收光學活性哌嗪衍生物的方法可以根據上述的專利實施。
另外，在使用堿土類金屬的鹽使光學活性哌嗪衍生物和光學活性酒石酸的非對映異構體鹽進行鹽解時，利用和使用堿金屬鹽的方法不同的原理可以回收光學活性哌嗪衍生物。即，光學活性酒石酸的堿土類金屬鹽溶解度低，以結晶形式析出?？傊?，使用堿土類金屬的鹽的情況下，光學活性哌嗪衍生物存在于母液中，作為光學拆分試劑的光學活性酒石酸可以以結晶形式分離。使用該方法不需要萃取法，而且理論上可以實現100％的回收率。
在此，說明作為科學依據的酒石酸金屬鹽相對水的溶解度。
使用堿土類金屬的氫氧化物鹽解時得到的酒石酸的堿土類金屬鹽的溶解度為酒石酸鎂1.22％(26℃)、酒石酸鈣0.029％(25℃)、酒石酸鍶0.18％(25℃)、酒石酸鋇0.028％(21℃)，都是難溶性鹽。
另外，在使用堿金屬的氫氧化物鹽解時得到的酒石酸的堿金屬鹽的溶解度為酒石酸鈉30％(24℃)、酒石酸鉀40％(15.6℃)，是易溶性的鹽。
因此，由于使用堿金屬的氫氧化物的情況下產生的酒石酸的堿金屬鹽溶解于水，因此事實上不能在含有50重量％以上的水的溶劑中分離出光學活性哌嗪衍生物。
另外，在使用本發(fā)明的堿土類金屬的鹽的情況下，可知易于與光學活性哌嗪衍生物分離。
如上所述，在將光學活性哌嗪衍生物和光學活性酒石酸的非對映異構體鹽鹽解時，可以使用堿金屬的鹽或堿土類金屬的鹽。例如，對于前者可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀。
另外，光學拆分試劑是光學活性酒石酸時，使用堿土類金屬更有利。
使用的堿土類金屬的鹽沒有特別限定，代表物有堿土類金屬的氫氧化物、鹵化物、硫酸鹽等。具體的例如有氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇等氫氧化物，氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶、氯化鋇等氯化物，溴化鎂、溴化鈣、溴化鍶、溴化鋇等溴化物，硫酸鎂、硫酸鈣、硫酸鍶、硫酸鋇等硫酸鹽，碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇等碳酸鹽。優(yōu)選氫氧化物、氯化物、硫酸鹽，更優(yōu)選氫氧化物、硫酸鹽，特別優(yōu)選氫氧化物，最優(yōu)選氫氧化鈣。氫氧化鈣的形狀沒有特別限定，可以是粉末狀也可以是粒狀，另外也可以使用水等漿狀物質。
使用的堿土類金屬的鹽的量一般相對鹽解的光學活性哌嗪衍生物和光學活性酒石酸的鹽中的光學活性酒石酸，為0.5～3.0摩爾倍，優(yōu)選0.8～2.0摩爾倍，更優(yōu)選1.0～1.5摩爾倍。
其次，添加堿土類金屬的鹽的時間沒有特別限定。也可以添加在光學活性哌嗪衍生物和光學活性酒石酸的鹽的水溶液中。另外，也可以在氫氧化鈣的水漿中添加光學活性哌嗪衍生物和光學活性酒石酸的鹽。另外，堿土類金屬的鹽的添加通常在0～90℃的范圍內進行，從操作性、安全性方面考慮可以在室溫附近進行。
在哌嗪衍生物易溶于水時，鹽解通常必須在含有50重量％以上的水的溶劑中進行，使用的溶劑量相對光學活性含氮化合物和光學活性酒石酸的鹽為1～10重量倍，優(yōu)選1～7重量倍，更優(yōu)選2～5重量倍。溶劑量過少時，利用鹽解產生的光學活性酒石酸的堿土類金屬鹽的漿液濃度過高，不宜攪拌，鹽解不充分，存在危險。另外，溶劑量過多時，光學活性哌嗪衍生物和光學活性酒石酸的鹽的加入量減少，故生產效率低，于經濟不利。
另外，哌嗪衍生物難溶于水時，可以使用有機溶劑將通過鹽解游離的光學活性哌嗪衍生物萃取至有機溶劑層。有機溶劑具體例如有苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙基苯、正丙基苯、異丙基苯、1，3，5-三甲基苯等芳香族烴類，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷等脂肪族烴類，1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊醇等醇，二乙基醚、二-正丙基醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等醚類，甲基乙基酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基異丁基酮等酮類，優(yōu)選芳香族烴類及醇類。這種情況下，通過反復萃取操作可以提高哌嗪衍生物的回收率。
鹽解通常在室溫附近～100℃的范圍進行，優(yōu)選30～100℃的范圍，更優(yōu)選50～100℃的范圍。溫度過低時，可能無法充分鹽解。通常鹽解需要的時間為1～24小時，時間越長，鹽解收率越高，因為不利于生產率，故通常在1～12小時的范圍進行。
但是，在利用氧代羰基化制造的氧代羰基哌嗪衍生物中，存在通式(5)～(8)代表的雜質。
氧代羰基取代哌嗪衍生物的純度由于通式(5)～(8)表示的哌嗪衍生物或醇的混入，有時非常低，為純度90液相色譜面積％以下。通式(5)表示的哌嗪衍生物是由2個氮原子同時被氧代羰基化的副反應產生的雜質，推測通式(6)和通式(7)表示的哌嗪衍生物是經過氧代羰基取代基的脫碳酸生成的雜質。而且推測通式(8)表示的醇為氧代羰基化劑加水分解后的雜質。即，在利用一般的方法將通式(1)表示的哌嗪取代物氧代羰基化得到的通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物中，由于混入通式(5)～(8)表示的雜質，故只能得到純度90液相色譜面積％以下的低濃度氧代羰基取代哌嗪衍生物。
但是，得到的氧代羰基取代哌嗪衍生物通過進行晶析、洗滌及/或蒸餾所代表的精制工序，可以容易地變換成高純度的氧代羰基取代哌嗪衍生物。
得到的氧代羰基取代哌嗪衍生物是固體時，可以利用通常的晶析進行精制。另外，如叔丁氧基羰基一樣，氧代羰基取代基對酸不穩(wěn)定時，優(yōu)選利用晶析進行精制。另外，在氧代羰基取代哌嗪衍生物是液體的情況，或者如芐基氧代羰基一樣，氧代羰基取代基對酸穩(wěn)定的情況下，可以利用如下所示的洗滌工序進行精制。
首先，對洗滌工序的具體方法進行說明。
在合成工序中產生的通式(5)～(8)表示的4種雜質內，通式(5)表示的哌嗪衍生物及通式(8)表示的醇是中性化合物，可以通過使用有機溶劑洗滌，比較容易地從通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物中除去。
具體方法如下，通過添加酸，將含有通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的反應液做成酸性水溶液，將氧代羰基取代哌嗪衍生物做成酸性鹽。在其中添加有機溶劑，攪拌后，該鹽酸鹽分配在水層側，故通式(5)和通式(8)表示的雜質萃取至有機溶劑層，從含有氧代羰基取代哌嗪衍生物的反應液中除去。
酸性水溶液的配制方法沒有特別限定，簡便的方法是在含有通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的合成反應液中添加無機酸，進行配制。無機酸優(yōu)選使用鹽酸、硫酸等，在反應液的pH為3以下的條件下進行。當pH大時，通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物難以形成酸性鹽，故洗滌時分配在有機溶劑中，導致回收率降低。
另外，酸性水溶液中的氧代羰基取代哌嗪衍生物的濃度通常在5～40重量％范圍內，優(yōu)選10～30重量％范圍，更優(yōu)選15～25重量％范圍。
洗滌工序中使用的有機溶劑只要是工業(yè)中容易得到的就可以，沒有特別限定?？紤]萃取時的氧代羰基取代哌嗪衍生物的回收率，優(yōu)選使用20℃時與水的互溶度為10％以下的物質。具體例如有甲苯、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙基苯等芳香族烴類，1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、環(huán)己醇等醇類，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基異丙基醚、異丙基醚、異丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃等醚類，3-戊酮、叔丁基甲基酮、2-己酮、3-己酮、2-庚酮等酮類。優(yōu)選芳香族烴類和醇類，更優(yōu)選芳香族烴類，特別優(yōu)選甲苯。
在洗滌工序中使用的有機溶劑的使用量通常相對酸性水溶液為0.3～10重量倍，優(yōu)選1～5重量倍，更優(yōu)選1～3重量倍。
另外，由于混入反應工序中使用的反應溶劑，作為目的的氧代羰基取代哌嗪衍生物酸性鹽向水層側的分配率降低，這種情況下，預先將反應溶劑利用減壓濃縮及共沸等操作餾去，可以改善回收率。例如，在反應溶劑在水中、有機溶劑中都溶解時，在濃縮溫度50～100℃、4～100kPa的減壓條件下，使酸性水溶液濃縮，餾去反應溶劑，之后添加洗滌溶劑。洗滌工序通常在0～80℃的范圍進行，優(yōu)選10～60℃的范圍，更優(yōu)選20～40℃。
利用有機溶劑洗滌酸性鹽后，在得到的水層中添加氫氧化鈉或氫氧化鉀等通常使用的堿使體系變成堿性，利用有機溶劑萃取氧代羰基取代哌嗪衍生物。在此，考慮到萃取時的氧代羰基取代哌嗪衍生物的回收率，有機溶劑優(yōu)選20℃時與水的互溶度為10％以下的物質。具體例如有前述洗滌工序中列舉的有機溶劑。優(yōu)選芳香族烴類，特別優(yōu)選甲苯。
在萃取工序中，適當地添加以氯化鈉及硫酸鈉等為代表的無機鹽，使氧代羰基取代哌嗪衍生物酸性鹽鹽析，也可以提高回收率。
下面對蒸餾工序進行具體說明。
推測通式(6)和通式(7)表示的雜質可以在洗滌工序時的酸性水溶液中，與通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物同樣地形成酸性鹽，因此難以在洗滌工序中除去。
因此，通式(6)和通式(7)表示的哌嗪衍生物可以通過蒸餾除去。即，用通式(6)表示的哌嗪衍生物作為低沸點成分餾出，通式(7)表示的哌嗪衍生物作為高沸點成分餾出。另外，蒸餾工序中，也可以將在洗滌工序中未除凈而殘留的通式(5)表示的哌嗪衍生物以及通式(8)表示的醇分別作為高沸點成分和低沸點成分除去。
下面，對通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的熱穩(wěn)定性進行說明。
本發(fā)明人等對通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的熱穩(wěn)定性進行了精確地評價、分析，結果發(fā)現該化合物部分發(fā)生熱分解。即，氧代羰基在熱量作用下發(fā)生脫碳酸。表明該化合物的穩(wěn)定性受溫度以及加熱時間的影響很大。
下面，具體的以1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪為例進行說明。
例如，將純度99.3液相色譜面積％的1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪在120℃、160℃以及200℃下靜置12小時的情況下，發(fā)現液相色譜純度分別低至99.0液相色譜面積％、95.6液相色譜面積％、以及59.7液相色譜面積％，對應通式(7)表示的化合物的1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪分別增加至0.2液相色譜面積％、3.2液相色譜面積％、以及30.7液相色譜面積％。
另外，在160℃將該化合物靜置1小時時，純度是98.8液相色譜面積％，與12小時時相比，分解的比例少。
即，通式(2)表示的芐基氧代羰基取代哌嗪衍生物可以說加熱溫度越高、加熱時間越長就越容易分解。
因此，在蒸餾工序中，需要注意溫度及時間的操作條件，蒸餾操作優(yōu)選在使減壓度設定為最大、盡可能低的溫度下、而且加熱時間為短時間的條件下進行。具體的說，優(yōu)選釜內溫度為240℃以下。
蒸餾時的壓力越低越好，具體為1.33～1330Pa，優(yōu)選1.33～133Pa。
蒸餾時的設備可以使用間歇式蒸餾裝置及薄膜蒸餾裝置中的任一種。
采用間歇式蒸餾裝置的情況下，為了將加熱時間縮短，使原料的加入量相對蒸餾釜整體體積為1/2以下，更優(yōu)選1/3以下，進一步優(yōu)選1/4以下。通過這樣的處理，可以縮短蒸餾原料的熱經歷時間，可以降低熱分解率。
另一方面，在使用薄膜蒸餾裝置的情況下，原料送入速度因薄膜部分的溫度、內壓、薄膜蒸餾設備的尺寸及儀器型號，或者哌嗪衍生物的種類而異。優(yōu)選根據氧代羰基取代哌嗪衍生物的沸點，通過調整釜內壓力、熱源溫度及原料送入速度，使蒸餾條件最佳化。具體在使用傳熱面積為0.005～0.02m2的薄膜蒸餾器時，釜內壓力為1.33～133Pa、原料送入速度為2～30L/h，更優(yōu)選1.33～133Pa、5～20L/h。
使用任何裝置進行蒸餾時，在原料中含有1～10重量％低沸點的溶劑時，優(yōu)選預先在更低的溫度下，例如在150℃下除去低沸點餾分，使該溶劑的含量為2重量％以下，之后進行產品蒸餾。
使用任何裝置時，都可以進行蒸餾工序，更優(yōu)選薄膜蒸餾裝置。實驗室規(guī)模下，兩種裝置產生的差別不明顯，但是在工業(yè)規(guī)模下進行蒸餾時，薄膜蒸餾裝置更有利。這種情況下因為蒸餾后半部分的餾分需要長時間加熱，故在薄膜蒸餾裝置的情況下，因為和加熱源的接觸時間可以抑制到最短，故可以使加熱源的溫度提高至比使用間歇式蒸餾裝置時的溫度高，可以說適合應用于熱不穩(wěn)定的高沸點化合物的蒸餾。因此，可以說適合本發(fā)明中的氧代羰基取代哌嗪衍生物的蒸餾。進行蒸餾工序，可以除去洗滌工序不能除去的通式(5)和通式(8)表示的雜質。
因此，當配合使用蒸餾工序、洗滌工序時，可以發(fā)揮更好的效果。
下面，對含有通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的反應液中含有的通式(5)～(8)表示的雜質的測定方法，以及以液相色譜面積百分率為基礎計算的雜質含量的算法進行說明。
對含有通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的反應液中含有的雜質含量的測定中，使用液相色譜儀。分析中使用的液相色譜用分析柱采用十八烷基類組合物構成的填充劑的柱。具體可以使用Capcellpak C18，120，5μm，4.6mm×150mm(資生堂)。
下面，具體地說明1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的分析條件。
流動相是5mM十二烷基硫酸鈉(以下簡稱為SDS)水溶液(pH2.5，磷酸)/乙腈，采用隨時間改變其組成的梯度方式分析。即，從分析開始到15分鐘之前流動相的乙腈含量為31體積％，其后，用10分鐘達到45體積％，以特定的比例增加乙腈含量，25～40分鐘為45體積％。檢測器使用UV測定裝置，檢測波長設定為210nm。該檢測波長非常重要，檢測波長發(fā)生變化時，分析值可能發(fā)生變化。這是因為不同化合物UV吸收的極大波長不同，在本體系中通式(2)和(5)～(8)表示的化合物的吸收靈敏度之比為0.6～1.5，波長210～230nm。在柱箱的溫度為400℃的條件下分析。在以上的分析條件下進行分析時，1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪以及相當于通式(5)～(8)的雜質，即，1，4-雙(芐酯基)-2-甲基哌嗪、1-芐基-3-甲基哌嗪、4-芐基氧代羰基-1-芐基-2-甲基哌嗪、芐基醇的保留時間依次為23.1分、31.0分、31.0分、30.0分、2.7分。可以使用這些面積百分率的值、求得雜質含量。
本發(fā)明中，在含有氧代羰基取代哌嗪衍生物的反應液中含有的通式(5)～(8)表示的雜質的含量，以通式(5)～(8)表示的雜質和通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的總和為基準，即，可以根據計算式{A1/(A1+A2+A3+A4+A5)}×100(％)求得。此處A1、A2、A3、A4和A5分別是通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的面積百分率、通式(5)表示的雜質的面積百分率、通式(6)表示的雜質的面積百分率、通式(7)表示的雜質的面積百分率、及通式(8)表示的雜質的面積百分率。同樣，可以求得各雜質的含量。例如，通式(2)得到的含有氧代羰基取代哌嗪衍生物的反應液中含有的雜質的總和可以利用{A2/(A1+A2+A3+A4+A5)}求得。
如上所述，將哌嗪衍生物氧代羰基化，制造氧代羰基取代哌嗪衍生物時，利用洗滌和/或蒸餾進行精制是非常有用的。
這樣得到的氧代羰基取代哌嗪衍生物是作為醫(yī)藥品的原料等有用的化合物。
下面利用實施例進一步詳細地說明本發(fā)明，本發(fā)明不限于此，下面，將芐基氧代羰基化簡記為Z化，另外將叔丁氧基羰基化簡記為Boc化。
此處，與2-甲基哌嗪的Z化反應和Boc化反應相關的分析條件如下所示。
1)Z化反應組成分析機型島津LC-10Vp柱CAPCELLPAK C18、120，5μm，4.6mm×250mm(資生堂)流動相5mM十二烷基硫酸鈉水溶液(用磷酸調整至pH2.5)/CH3CN＝69/31(0-15min.)，55/45(25-40min.)流量1.0ml/min溫度40℃檢測器UV(210nm)保留時間2.7芐基醇(對應通式(8))21.11-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪15.9min.甲苯(洗滌溶劑)30.0min.1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪31.0min.1-芐基-2-甲基哌嗪31.0min.1，4-雙(芐基氧代羰基)-2-甲基哌嗪
Z化反應得到的1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率使用內標法根據下式計算。
反應收率＝(反應液中的1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪含量)/(2-甲基哌嗪加入量)×100(％)2)Boc化反應組成分析機型島津GC-14B柱NEUTRABOND-1 60m×0.25mmID、0.4μm(GL Science)柱溫70℃(10min.)-(+10℃/min.)-270℃(10min.)注射口溫度200℃檢測溫度200℃檢測器FID載氣氦氣注入口壓200kg/cm2分離流量8ml/min.
沖洗流量40ml/min保留時間11.3min.2-甲基哌嗪24.0min.1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪24.1min.1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌嗪29.9min.1，4-雙(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪Boc化反應得到的1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的轉化率和選擇率使用GC分析圖上由2-甲基哌嗪和/或2-甲基哌嗪產生的峰的GC面積值，利用下式算出。
轉化率＝{1-(反應液中的2-甲基哌嗪的面積值)/(反應液中的2-甲基哌嗪的面積值+1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的面積值+1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌嗪的面積值+1，4-雙(叔丁氧基羰基-2-甲基哌嗪的面積值))}×100(％)選擇率＝(反應液中的1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的面積值)/(1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的面積值+1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌嗪的面積值+1，4-雙(叔丁氧基羰基-2-甲基哌嗪的面積值))×100(％)。
而且，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的反應收率根據(前述轉化率×前述選擇率)/100(％)算出。
2)2-甲基哌嗪含量分析鹽解時得到的母液中的光學活性2-甲基哌嗪的定量利用使用氣相色譜(GC)的內標法進行。分析條件如下。
機型島津GC-14B柱NEUTRABOND-1 0.25mmID×60m、0.4μm(GL Science)柱溫70℃(10min.)→(+20℃/min)→270℃(10min.)注射口溫度230℃檢測溫度230℃檢測器FID載氣氦氣注入口壓200kg/cm2分離流量8ml/min.
沖洗流量40ml/min保留時間10.2min.2-甲基哌嗪17.3min.三甘醇二甲醚(內標)3.2-甲基哌嗪的光學純度分析機型島津LC-10Vp柱Mightysil RP-18 GP、4.6mm×150mm(關東化學)流動相0.03v/v％氨水溶液(用乙酸調整為pH4.7)/CH3CN＝65/35(v/v)流量1.0ml/min溫度40℃檢測器UV(243nm)樣品前處理向50ml容量瓶中添加相當于1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪約為0.1g的樣品，使用乙腈稀釋至標線。然后，從該溶液內取出0.3ml放入5ml樣品瓶中，添加對、對’-二甲苯酰基酒石酸酐(D-PTAN)溶液1.5ml，攪拌后，在50℃的溫浴中靜置1小時。之后添加2％磷酸水溶液0.5ml，靜置10分鐘。
4.1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的光學純度分析機型島津LC-10Vp柱Mightysil RP-18 GP、4.6mm×150mm(關東化學)
流動相0.03v/v％氨水溶液(用乙酸調整為pH4.7)/CH3CN＝67/33(v/v)流量1.0ml/min溫度40℃檢測器UV(243nm)樣品前處理向50ml容量瓶中添加相當于1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪約為0.1g的樣品，使用乙腈稀釋至標線。然后，從該溶液內取出0.3ml放入5ml樣品瓶中，添加對、對’-二甲苯酰基酒石酸酐(D-PTAN)溶液1.5ml，攪拌后，在70℃的溫浴中靜置1小時。之后添加2％磷酸水溶液0.5ml，靜置10分鐘。
另外，反應液中的生成物含量和主要的副產物含量分析及生成物光學純度分析分別利用不同的分析條件的液相色譜進行，光學純度使用R體峰和S體峰的面積值算出。選擇性地生成S體時，利用下式算出。
光學純度(％ee.)＝{(S體峰的面積值-R體峰的面積值)/(S體峰的面積值+R體峰的面積值)}×100(％)有機溶劑的水分含量使用卡爾菲舍爾水分滴定裝置進行測定。
下面，對利用2-甲基哌嗪的Z化反應及Boc化反應合成1-芐基羥基-3-甲基哌嗪以及1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪進行說明。
實施例1向100ml四口燒瓶中添加外消旋體的2-甲基哌嗪5.00g(＝0.0499摩爾)，加入1-丁醇44g(水分含量0.05重量％)使之溶解。將該溶液冷卻至0℃之后，在液體溫度為0～8℃的范圍滴入氯甲酸芐酯8.47g(＝0.0489摩爾，純度98.5重量％；HPLC定量分析，0.98摩爾倍)。之后在0～5℃攪拌2小時，取其反應液中的一部分，利用內標法定量(內標苯甲醚)。結果1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為83.9％(對2-甲基哌嗪)。將該反應液在室溫下再攪拌12小時后分析，結果反應收率85.1％。
實施例2
將實施例1中的氯甲酸芐酯的使用量從8.47g改變?yōu)?.25g(＝0.0533摩爾，1.07摩爾倍)，除此之外，進行和實施例1相同的反應。結果1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率在0～5℃、2小時條件下為91.7％(對2-甲基哌嗪)。再在室溫下攪拌12小時之后分析，結果反應收率為94.5％。
從得到的反應液中餾去1-丁醇，在得到的濃縮液中添加水30g，使用48％氫氧化鈉，將pH設定為11.2。在該溶液中添加甲苯40g，除去下層之后，減壓濃縮上層，餾去甲苯，得到回收液11.1g。
將得到的回收液進行分析，結果是目標物1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪為87.2面積％，雜質為芐基醇0.52面積％、1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪0.01面積％、1-芐基-2-甲基哌嗪0.10面積％、1，4-二芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪11.9面積％(溶劑甲苯1.9面積％)。因此，雜質合計為12.6液相色譜面積％。
實施例3將實施例1中的氯甲酸芐酯的使用量從8.47g改變?yōu)?0.1g(＝0.0597摩爾，1.17摩爾倍)，除此之外，進行和實施例1相同的反應。結果1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率在0～5℃、2小時條件下為93.8％(對2-甲基哌嗪)。再在室溫下攪拌12小時之后分析，結果反應收率為95.1％。
實施例4向設有溫度計、冷凝器及攪拌機的1L四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪100.2g(＝1.00摩爾)、D-酒石酸90.0g(＝0.600摩爾)、水170g、乙酸36.0g(＝0.600摩爾)，升溫至72℃，在該溫度下熟化2小時。溶劑量為外消旋體2-甲基哌嗪的1.69重量倍。之后用12小時冷卻至15℃，過濾析出結晶。
將得到的結晶真空干燥，得到114.0g(＝0.456摩爾)的非對映異構體鹽。該鹽的光學純度為95.2％ee.。得到的鹽中的S體相對加入外消旋體的2-甲基哌嗪中的S體的收率為88.0％。
然后，在500ml燒瓶中添加190g的水、得到的結晶114.0g((S)-2-甲基哌嗪純組分＝44.0g)。在80～85℃使之完全溶解之后，用5小時冷卻至15℃，過濾析出的結晶之后，通過真空干燥，得到100.5g的鹽。其光學純度為99.5％ee.，得到的鹽中的S體相對加入結晶中的(S)-2-甲基哌嗪的收率為91.1％。。
向設有溫度計、冷凝器及攪拌機的200ml四口燒瓶中，添加水75g，添加(S)-2-甲基哌嗪·D-酒石酸鹽25.1g(＝0.100摩爾，2-甲基哌嗪的光學純度＝99.5％ee.)和純度95％氫氧化鈣7.8g(＝0.100摩爾)。將該漿料升溫至70～80℃，攪拌3小時之后，冷卻至室溫。然后過濾未溶解的鹽，得到母液。從母液中的GC分析結果可知，母液中存在2-甲基哌嗪9.2g(＝0.0918摩爾)(收率91.8％)。另外，從HPLC分析結果可知(S)-2-哌嗪的光學純度為99.5％ee.。
然后濃縮水至約50重量％之后，添加1-丁醇，并共沸脫水使體系的水分含量小于1重量％之后，減壓蒸餾分離，分離(S)-2-甲基哌嗪。
使用這樣得到的光學活性(S)-2-甲基哌嗪(光學純度99.5％ee.)，利用和實施例1完全相同的方法進行反應。在0～5℃攪拌2小時之后，室溫下攪拌12小時，分析得到的反應液，結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為84.6％(對2-甲基哌嗪)、其光學純度為99.5％ee.，未見光學純度降低。
實施例5將實施例1中的溶劑1-丁醇44.7g改變?yōu)樗?.3g、1-丁醇40g的混合溶劑(水分含量10.6重量％)，除此之外，利用和實施例1相同的方法進行反應。在0～5℃下攪拌2小時之后，分析得到的反應液，結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為82.1％(對2-甲基哌嗪)。
比較例1將實施例1中的溶劑1-丁醇44g改變?yōu)樗?g、1-丁醇35g的混合溶劑(水分含量20.5重量％)，除此之外，利用和實施例1相同的方法進行反應。在0～5℃下攪拌2小時之后，分析得到的反應液，結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為59.6％(對2-甲基哌嗪)。
比較例2將實施例4中溶劑1-丁醇44g改變?yōu)樗?8g、1-丁醇27g的混合溶劑(水分含量40.0重量％)，除此之外，利用和實施例4相同的方法進行反應。在0℃下攪拌2小時之后，分析得到的反應液，結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為51.6％(對2-甲基哌嗪)。
比較例3將實施例1中的溶劑由1-丁醇44g改變?yōu)樗?2g、1-丁醇22g的混合溶劑(水分含量50重量％)，除此之外，利用和實施例1相同的方法進行反應。在0℃下攪拌2小時之后，分析得到的反應液，結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為33.6％(對2-甲基哌嗪)。
比較例4向裝有pH、滴液漏斗的200ml四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪10.02g(＝0.100摩爾)，加入1-丁醇50.0g，使之溶解之后，添加水50.1g(水分含量50.0重量％)。邊劇烈攪拌，邊滴入氯甲酸芐酯。這時，滴入48重量％氫氧化鈉水溶液，使體系內的pH值調整為10～11，適當地進行冰冷卻，使體系中的溫度為23～26℃(最終的水分含量為52.1重量％)。滴入結束后，邊劇烈攪拌邊熟化2小時。取該反應液進行分析，結果1-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪反應收率為40.1％。
比較例5向裝有pH、滴液漏斗的200ml四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪10.02g(＝0.100摩爾)，加入1-丁醇80.2g，使之溶解之后，添加水20.1g(水分含量20.0重量％)。邊劇烈攪拌，邊滴入氯甲酸芐酯。這時，滴入48重量％氫氧化鈉水溶液，使體系內的pH值調整為7.5～8.5，適當地進行冰冷卻，使體系中的溫度為23～26(最終的水分含量為23.0重量％)。滴入結束后，邊劇烈攪拌邊熟化2小時。取該反應液進行分析，結果1-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪反應收率為50.4％。
實施例6將實施例1中的溶劑1-丁醇44g改變?yōu)橐掖?水分含量0.06重量％)44g，除此之外，利用和實施例1相同的方法進行反應。在0℃下攪拌2小時之后，分析得到的反應液，結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為83.4％(對2-甲基哌嗪)。
比較例6將實施例6中的溶劑從乙醇44g改變?yōu)樗?2g、乙醇22g(水分含量50.0重量％)的混合溶劑，除此之外，利用和實施例6相同的方法進行反應。結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為37.7％(對2-甲基哌嗪)。
實驗例7將實施例1中的2-甲基哌嗪5.0g(＝0.0499摩爾)改變?yōu)?S)-2-甲基哌嗪·D-酒石酸鹽12.5g(作為2-甲基哌嗪，5.0g，＝0.0499摩爾)，將氯甲酸芐酯的使用量從8.47g改變?yōu)?.90g(＝0.0514摩爾)，除此之外，利用和實施例1相同的方法進行反應。但是，在0℃反應2小時后，在25℃攪拌12小時使其熟化。結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為85.9％(對2-甲基哌嗪)。
比較例7將實施例7中的溶劑從1-丁醇44g改變?yōu)?-丁醇26g、水18g(水分含量40.9重量％)，除此之外，利用和實施例7相同的方法進行反應。結果是1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為51.6％(對2-甲基哌嗪)。
實施例8向100ml四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪5.04g(＝0.0503摩爾)，加入水5.37g和1-丁醇45.13g，使之溶解之后(水分含量10.6重量％)。再在該溶液中添加吡啶3.99g(＝0.0504摩爾)攪拌之后，冷卻至0℃，在液體溫度5～10℃的范圍滴入氯甲酸芐酯8.67g(＝0.0494摩爾，純度97.1重量％；HPLC定量分析，0.98摩爾倍)。之后，在0℃攪拌2小時。分析反應液，結果1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪的反應收率為82.5％。
實施例9向100ml四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪5.06g(＝0.0505摩爾)，加入1-丁醇50.00g(水分含量0.05重量％)，使之溶解。冷卻至0℃后，在液體溫度5～15℃的范圍滴入二碳酸二叔丁基酯10.91g(＝0.0500摩爾，0.99摩爾倍)。之后，在5～10℃攪拌2小時。分析反應液，結果2-甲基哌嗪的轉化率為94.7％，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的選擇率為89.3％(反應收率84.6％)。
實施例10將實施例9中的二碳酸二叔丁基酯的使用量改變?yōu)?1.97g(＝0.0548摩爾，1.10摩爾倍)，除此之外，利用和實施例9相同的方法進行實驗。結果是2-甲基哌嗪的轉化率為100.0％，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的選擇率為81.5％(反應收率81.5％)。
實施例11將實施例9中的1-丁醇50.00g改變成1-丁醇45.55g、水4.61g(水分含量9.2重量％)，除此之外，利用和實施例9相同的方法進行實驗。結果是2-甲基哌嗪的轉化率為94.3％，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的選擇率為85.8％(反應收率80.9％)。
比較例8將實施例9中的1-丁醇50.00g改變成1-丁醇37.56g、水12.67g(水分含量25.2重量％)，除此之外，利用和實施例9相同的方法進行實驗。結果是2-甲基哌嗪的轉化率為81.6％，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的選擇率為70.9％(反應收率57.9％)。
比較例9將實施例9中的1-丁醇50.00g改變成1-丁醇25.00g、水25.00g(水分含量50.0重量％)，除此之外，利用和實施例9相同的方法進行實驗。結果是2-甲基哌嗪的轉化率為81.2％，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的選擇率為41.8％(反應收率33.9％)。
比較例10向設有pH計、滴液漏斗的200ml四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪10.08g(＝0.101摩爾)，加入1-丁醇50.0g，使之溶解，之后添加水50.3g(水分含量50.1重量％)。邊劇烈攪拌邊滴入氯甲酸芐酯。這時，滴入48重量％氫氧化鈉水溶液，使體系內的pH值調整為10～11，適當地水冷，使體系內的溫度為23～26℃(最終的水分含量為53.2％)。滴入結束后，邊劇烈攪拌邊熟化2.5小時。取該反應液分析，結果是2-甲基哌嗪的轉化率為85.5％，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的選擇率為77.2％(反應收率66.0％)。
比較例11向設有pH計、滴液漏斗的200ml四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪10.22g(＝0.102摩爾)，加入1-丁醇80.5g，使之溶解，之后添加水27.5g(水分含量25.4重量％)。邊劇烈攪拌邊滴入氯甲酸芐酯。這時，滴入48重量％氫氧化鈉水溶液，使體系內的pH值調整為8～9.5，適當地水冷，使體系內的溫度為23～26(最終的水分含量為26.9％)。滴入結束后，邊劇烈攪拌邊熟化2.5小時。取該反應液分析，結果是2-甲基哌嗪的轉化率為89.6％，1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪的選擇率為73.5％(反應收率65.9％)。
實施例12濃縮利用與實施例2同樣的操作得到的反應液，減壓餾去1-丁醇31g，添加水30g之后，用35％鹽酸水溶液調整pH為0.8。然后添加甲苯22g，攪拌30分鐘之后，除去上層，再添加等量的甲苯，反復同樣的操作，進行洗滌操作。然后使用48％氫氧化鈉水溶液，將反應液內的pH調整為11.5。這時，由于游離的1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪而出現白色混濁。在該白色混濁液中添加甲苯40g，攪拌30分鐘之后，除去下層。上層在60～70℃的溫度下進行減壓濃縮后，餾去甲苯，得到1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪10.13g。
分析得到的化合物，結果目的物1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪為98.0液相色譜面積％，雜質為芐基醇0.40液相色譜面積％、1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪0.04液相色譜面積％、1-芐基-2-甲基哌嗪0.1液相色譜面積％，未檢出1，4-二芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪(溶劑甲苯為1.46液相色譜面積％)。因此，雜質合計為0.55液相色譜面積％。
實施例13濃縮利用與實施例2同樣的操作得到的反應液，減壓餾去1-丁醇28g，添加水30g之后，用35％鹽酸水溶液調整pH為0.7。然后，添加甲苯22g，攪拌30分鐘之后，除去上層，再添加等量的甲苯，反復同樣的操作，進行洗滌操作。然后使用48％氫氧化鈉水溶液，將反應液內的pH調整為11.8。這時，由于游離的1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪而出現白色混濁。在該白色混濁液中添加甲苯40g，攪拌30分鐘之后，除去下層。上層在60～70℃的溫度下進行減壓濃縮后，餾去甲苯。
將得到1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪10.32g放入10ml的心型燒瓶中，在真空下蒸餾。油浴至145℃開始餾出，最終升溫至170℃。內壓為40～53Pa，塔頂部的溫度為131～140℃。
分析得到的化合物，結果目的物1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪為99.7液相色譜面積％，雜質為芐基醇0.03液相色譜面積％、1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪液相色譜面積0.18液相色譜面積％、1-芐基-2-甲基哌嗪0.04液相色譜面積％，未檢出1，4-二芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪(及溶劑甲苯)。因此，雜質合計為0.25液相色譜面積％。
實施例14在設有溫度計、冷凝器及攪拌機的1L四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪100.2g(＝1.00摩爾)、D-酒石酸90.0g(＝0.600摩爾)、水170g、乙酸48.0g(＝0.800摩爾)，升溫至72℃，在該溫度下熟化2小時。溶劑量為外消旋體的2-甲基哌嗪的1.70重量倍。其后用12小時冷卻至15℃，過濾，析出結晶。
將得到結晶真空干燥，得到112.4g(＝0.449摩爾)的非對映異構體鹽。其鹽的光學純度為94.4％ee.，得到鹽中的S體相對加入的外消旋體的2-甲基哌嗪中的S體的收率為87.3％。
然后，在500ml燒瓶中添加190g水、得到的結晶112.4g((S)-2-甲基哌嗪純組分＝43.7g)，在80～85℃使之完全溶解之后用12小時冷卻至15℃，過濾析出結晶之后，通過真空干燥，得到99.1g的鹽。其光學純度為99.4％ee.，得到鹽中的S體相對加入的外消旋體的2-甲基哌嗪中的S體的收率為90.5％。
在設有溫度計、冷凝器及攪拌機的1L四口燒瓶中，添加水300g，其中添加先前得到的(S)-2-甲基哌嗪和D-酒石酸的鹽98.3g((S)-2-甲基哌嗪純組分＝39.2g＝0.391摩爾，2-甲基哌嗪的光學純度＝99.4％ee.)和純度95％氫氧化鈣39.6g(＝0.508摩爾)。在80～82℃的范圍將該漿料攪拌3小時之后，冷卻至室溫。然后，過濾未溶解的鹽(酒石酸鈣)，得到母液。
用GC分析母液中物質，結果可知母液中存在有光學活性的2-甲基哌嗪39.1g(＝0.390摩爾)(收率99.8％)。另外，從HPLC分析結果可知(S)-2-甲基哌嗪的光學純度為99.4％ee.。
然后濃縮水至約50重量％之后，添加1-丁醇，并共沸脫水使體系內的水分含量小于1重量％。
在100ml四口燒瓶中添加得到的(S)-2-甲基哌嗪5.0(＝0.0499摩爾、光學純度99.4％ee.)，添加1-丁醇44g，使之溶解。將該溶液冷卻至0℃之后，在液體溫度為0～8℃的范圍滴入氯甲酸芐酯9.25g(＝0.0534摩爾)。
之后在0℃攪拌2小時之后，減壓餾去1-丁醇30g，添加水30g之后，用35％鹽酸水溶液調整pH為1.0。然后，添加甲苯22g，攪拌30分鐘之后，除去上層，再添加等量的甲苯，反復同樣的操作，進行洗滌操作。然后，使用48％氫氧化鈉水溶液，將反應液內的pH調整為11.8。這時，由于游離的1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪而出現白色混濁。在該白色混濁液中添加甲苯40g，攪拌30分鐘之后，除去下層。上層在60～70℃的溫度下進行減壓濃縮后，餾去甲苯。
將得到1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪10.32g放入10ml的心型燒瓶中，在真空下蒸餾。油浴至145℃開始餾出，最終升溫至170℃。內壓為40～53Pa，塔頂部的溫度為131～140℃。
分析得到的化合物，結果目的物1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪為99.7面積％，雜質為芐基醇0.03面積％、1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪0.12面積％，1-芐基-2-甲基哌嗪0.08面積％，未檢出1，4-二芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪(及溶劑甲苯)。因此，雜質合計為0.23重量％。另外，光學純度為99.4％ee.。
實施例15在設有溫度計、冷凝器及攪拌機的2L四口燒瓶中，添加外消旋體的2-甲基哌嗪200.4g(＝2.00摩爾)、水280.0g及甲醇96.0g，使之完全溶解。再在40～45℃下添加50重量％D-酒石酸水溶液300.4g(D-酒石酸150.2g＝1.000摩爾)，升溫至72℃，添加乙酸120.2g(＝2.00摩爾)，在該溫度下熟化2小時。溶劑組成為水/甲醇＝81.8/18.2(重量比)，溶劑相對外消旋體的2-甲基哌嗪的量為2.63重量倍。其后用12小時冷卻至25℃，過濾析出結晶。將得到結晶真空干燥，得到214.8g(＝0.858摩爾)的非對映異構體鹽。其鹽的光學純度為93.9％ee.，得到鹽中的S體相對加入的(±)2-甲基哌嗪中的S體的收率為83.2％。
然后，在1L燒瓶中添加380g水，得到的結晶214.8g((S)-2-甲基哌嗪純組分＝83.4g)。在80～85℃使之完全溶解之后，用12小時冷卻至15℃，過濾析出結晶之后，通過真空干燥，得到187.2g的鹽。其光學純度為99.4％ee.，得到鹽中的S體相對加入結晶中的(S)-2-甲基哌嗪中的S體的收率為89.8％。
在設有溫度計、冷凝器及攪拌機的500ml四口燒瓶中，添加水150g，其中添加先前得到的(S)-2-甲基哌嗪·D-酒石酸鹽185.0g(＝0.739摩爾，2-甲基哌嗪的光學純度＝99.4％ee.)和純度95％氫氧化鈣69.1g(＝0.863摩爾)。將該漿料升溫至70～80℃的范圍，攪拌3小時之后，冷卻至室溫。然后，過濾未溶解的鹽，得到母液。用GC分析母液，結果可知，母液中存在有光學活性的2-甲基哌嗪68.7g(＝0.686摩爾)(收率92.8％)。另外，從HPLC分析結果可知(S)-2-甲基哌嗪的光學純度為99.4％ee.。
然后，餾去水至約50重量％之后，添加1-丁醇，并共沸脫水使體系內的水分含量小于1重量％。
在1L四口燒瓶中添加先前得到的(S)-2-甲基哌嗪50.0(＝0.499摩爾、光學純度99.4％ee.)，添加1-丁醇440g，使之溶解。將該溶液冷卻至0℃之后，在液體溫度為0～8℃的范圍滴入氯甲酸芐酯92.5g(＝0.534摩爾)。
之后，在0℃攪拌2小時之后，減壓餾去1-丁醇300g，添加水300g之后，用35％鹽酸水溶液調整pH為1.0。然后，添加甲苯220g，攪拌30分鐘之后，除去上層，再添加等量的甲苯，反復同樣的操作，進行洗滌操作。然后，使用48％氫氧化鈉水溶液，將反應液內的pH調整為12.1。這時，由于游離的1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪而出現白色混濁。在該白色混濁液中添加甲苯400g，攪拌30分鐘之后，除去下層。上層在60～70℃的溫度下進行減壓濃縮后，餾去甲苯得到濃縮液88.5g。
使用送液泵將得到1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪85.0g以0.6L/h供給給薄膜蒸餾裝置(傳熱面積0.02m2)。熱介質的溫度為150℃，在真空度為360Pa的條件下除去低沸點鎦分，得到釜殘液82.8g。
然后再使用輸液泵，將釜殘液以0.6L/h供給給相同一的薄膜蒸餾裝置。熱介質的溫度為220℃，在真空度為87～116Pa下，蒸餾制品，得到餾分76.1g。
分析得到的化合物，結果目的物1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪為99.4液相色譜面積％，雜質為芐基醇0.25液相色譜面積％、1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪0.03液相色譜面積％、1-芐基-2-甲基哌嗪0.02液相色譜面積％，未檢出1，4-二芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪(及溶劑甲苯0.08面積％)。因此，雜質合計為0.30液相色譜面積％。另外，光學純度為99.4％ee.。
實施例16在設有溫度計、冷凝器及攪拌機的1L四口燒瓶中，添加水100.0g、D-酒石酸90.0g(＝0.600摩爾)，制成均勻溶液之后，在室溫下添加外消旋體的2-甲基哌嗪的50重量％水溶液200.4g(2-甲基哌嗪純組分＝1.00摩爾)和乙酸36.0g(＝0.600摩爾)。在70～75℃下制成均勻溶液之后，在65℃下添加晶種，熟化1小時。其后用5小時冷卻至15℃，在該溫度下熟化1小時。將得到的漿料進行固液分離，得到濕濾渣172.1g(2-甲基哌嗪純組分＝44.78g＝0.447摩爾)(光學純度＝92.6％ee.、S體的收率＝86.1％/加入S體為基準)。
然后，在設有溫度計、冷凝器及攪拌機的1L四口燒瓶中，添加水130.0g，添加室溫下得到的濾渣154.9g(2-甲基哌嗪純組分＝40.30g＝0.402摩爾)。升溫至75～85℃，溶解之后，在70℃下添加晶種，熟化1小時，其后用5小時冷卻至15℃，在該溫度下熟化1小時。將得到的漿料進行固液分離，得到濕濾渣107.0g(2-甲基哌嗪純組分＝36.40g＝0.363摩爾)(光學純度＝99.5％ee.、S體收率＝90.3％/加入S體為基準)。
然后，在設有溫度計、冷凝器及攪拌機的1L四口燒瓶中，添加水300.0g，添加得到的濕濾渣100.0g(2-甲基哌嗪純組分＝34.01g＝0.340摩爾)。升溫至70℃，溶解之后，添加95％氫氧化鈣34.42g(＝0.442摩爾；1.3摩爾倍)。在78～82℃熟化3小時之后，通過固液分離回收(S)-2-甲基哌嗪。母液中的2-甲基哌嗪含量為33.38g(＝0.333摩爾)(回收率98.0％)。
從得到的母液中餾去水230g之后，添加1-丁醇340g，在60～70℃下濃縮。這時，安裝迪安-斯塔(Dean and Stark)，使餾出液的上層返回釜內。濃縮至釜內的水分含量為2.1重量％時停止，冷卻至0℃。釜內液體的2-甲基哌嗪含量為32.38g(＝0.323摩爾)(回收率＝97.0％)。
邊調整滴入該溶液中的量，使釜內溫度為0～10℃，邊滴入氯甲酸芐酯58.72g(＝0.339摩爾；1.05摩爾倍)。其后，升溫至室溫，熟化2小時，之后在60～70℃的溫度下進行減壓濃縮，餾去180g(ZMP純組分＝68.50g＝0.292摩爾，反應收率90.5％)。
添加甲苯380g之后，在60～70℃的溫度下進行減壓濃縮，餾去340g。其中添加水200g之后，用35％鹽酸水溶液調整pH為1.2。攪拌30分鐘之后，除去上層。再進行兩次同樣的操作之后，使用48％氫氧化鈉水溶液，將反應液內的pH調整為12.0，添加140g甲苯，攪拌30分鐘之后，除去下層。添加100g水，攪拌后，除去下層。上層在60～70℃的溫度下進行減壓濃縮后，在1.3kPa，80℃下餾去甲苯，得到濃縮液67.60g。
分析得到的化合物，結果目的物1-芐基氧代羰基-3-甲基哌嗪為97.2液相色譜面積％，雜質為芐基醇0.27液相色譜面積％、1-芐基-4-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪0.02液相色譜面積％、1-芐基-2-甲基哌嗪0.01液相色譜面積％，未檢出1，4-二芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪(溶劑甲苯為2.44液相色譜面積％)。因此，雜質合計為0.31液相色譜面積％。
工業(yè)上應用的可能性本發(fā)明使用溫和的條件，簡單的設備，可以高收率地使哌嗪衍生物氧代羰基化，制造氧代羰基取代哌嗪衍生物。
權利要求
1.一種氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，在使通式(1)表示的哌嗪衍生物氧代羰基化，制造由通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物時，使用水分含量為15重量％以下的有機溶劑， 式中，R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氫原子、ii)碳數1～4的烷基、iii)碳數1～4的烷氧基、iv)鹵素基團、v)羧基、vi)氨基甲酰基、vii)烷基的碳數為1～4的N-烷基氨基甲?；械娜我环N，式中X表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳基中的任一種，但R1、R2、R3、R4都是氫原子的情況除外。
2.如權利要求1所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，使用由通式(3)或通式(4)表示的反應劑， 式中，X表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基、或者鹵素基團取代的芳基中的任一種，式中Y表示鹵素原子。
3.如權利要求1或2所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，在通式(2)中的X是叔丁基或芐基。
4.如權利要求2所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，由通式(3)或通式(4)表示的反應劑是氯甲酸芐酯或二碳酸二叔丁基酯。
5.如權利要求1所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，有機溶劑為醇。
6.如權利要求1所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，在通式(1)和通式(2)中的R1是甲基，而且，R2、R3、R4是氫原子。
7.如權利要求1所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，由通式(1)和通式(2)表示的化合物是光學活性體。
8.如權利要求1所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，在使由通式(1)表示的哌嗪衍生物進行氧代羰基化時，使含氮芳香族化合物共存。
9.如權利要求8所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，含氮芳香族化合物的pKa是7以下。
10.如權利要求9所述的氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，含氮芳香族化合物是吡啶或吡啶衍生物。
11.如權利要求7所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，以使用光學活性的拆分試劑進行光學拆分得到的光學活性哌嗪衍生物和作為光學活性的拆分試劑的非對映異構體鹽、或者使其鹽解后的光學活性哌嗪衍生物作為原料。
12.如權利要求11所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，將在低級羧酸或無機酸存在下、使用相對外消旋的哌嗪衍生物為0.5～4.0重量倍的溶劑進行光學拆分的哌嗪衍生物用作原料。
13.如權利要求11或12所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，光學活性的拆分試劑是光學活性酒石酸。
14.如權利要求12所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，低級羧酸或無機酸是選自乙酸、丙酸、鹽酸及硫酸中的至少一種。
15.如權利要求12所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，光學拆分時的溶劑是水或含水醇。
16.如權利要求11所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，在鹽解由利用光學拆分得到的光學活性哌嗪衍生物和光學活性酒石酸構成的水溶性的非對映物非對映異構體的鹽時，在含有50重量％以上水的溶劑中，使用堿土類金屬的鹽。
17.如權利要求16所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，堿土類金屬的鹽是堿土類金屬的氫氧化物、鹵化物、硫酸鹽、碳酸鹽中的任一種。
18.如權利要求17所述的光學活性氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，堿土類金屬的氫氧化物是氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇中的任一種。
19.一種高純度氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，利用以下工序對權利要求1中得到的氧代羰基取代哌嗪衍生物進行精制(1)在pH為3以下的水溶劑中，使用20℃時與水的互溶度為10重量％以下的有機溶劑的洗滌工序，和/或(2)蒸餾工序。
20.如權利要求19所述的高純度氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，20℃時與水的互溶度為10重量％以下的有機溶劑是芳香烴。
21.一種高純度氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其中，含有由通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物的組合物中含有的下述通式(5)～(8)表示的雜質含量的總和，以通式(2)表示的氧代羰基取代哌嗪衍生物含量和雜質含量的總和為基準，為2液相色譜面積％以下， 式中，R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氫原子、ii)碳數1～4的烷基、iii)碳數1～4的烷氧基、iv)鹵素基團、v)羧基、vi)氨基甲?；ii)烷基的碳數為1～4的N-烷基氨基甲?；械娜我环N，式中X表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基取代的芳基，但R1、R2、R3、R4都是氫原子的情況除外；XOH (8)式中、R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示i)氫原子、ii)碳數1～4的烷基、iii)碳數1～4的烷氧基、iv)鹵素基團、v)羧基、vi)氨基甲?；ii)烷基的碳數為1～4的N-烷基氨基甲?；?，式中X表示i)碳數1～4的烷基、ii)碳數2～4的烯基、iii)碳數2～4的炔基、iv)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基取代的芳烷基、v)芳環(huán)未被取代或被碳數1～4的烷基、碳數1～4的烷氧基取代的芳基，但R1、R2、R3、R4都是氫原子的情況除外。
22.如權利要21所述高純度氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，通式(2)和通式(5)～(8)中的R1是甲基，R2～R4是氫原子。
23.如權利要21所述高純度氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，通式(2)和通式(5)～(8)中的X是叔丁基、苯基、芐基中的任一種。
24.如權利要21所述高純度氧代羰基取代哌嗪衍生物的制造方法，其特征在于，由通式(2)表示的哌嗪衍生物是以帶有R1的碳原子為手性碳原子的光學活性體。
全文摘要
在利用哌嗪衍生物制造氧代羰基取代哌嗪衍生物時，通過使用水分含量為15％以下的有機溶劑，可以使哌嗪衍生物進行氧代羰基化。
文檔編號C07D295/205GK1681797SQ0382123
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月2日 優(yōu)先權日2002年9月5日
發(fā)明者森本正雄, 佐藤治代 申請人:東麗泛應化學(股)