專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基苯并吡喃化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從苯環(huán)上具有硝基的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物，制備相應(yīng)的氨基苯并吡喃化合物的方法。氨基苯并吡喃化合物作為例如抗心房纖維性顫動(dòng)藥(參見(jiàn)特開(kāi)2001-151767)或降壓藥(參見(jiàn)J.Med.Chem.，1983，Vol.26，No.11，1582-1589)的合成中間體是有用的化合物。
背景技術(shù)：
作為氨基苯并吡喃化合物的制備方法，已知有將相應(yīng)的硝基苯并吡喃化合物用鐵還原的方法(例如參見(jiàn)英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)第1,121,307號(hào))。但是，該制備方法除了會(huì)產(chǎn)生大量的廢鐵，恐怕還會(huì)損傷反應(yīng)器。而且由于還有操作(過(guò)濾、傳送、攪拌、洗滌)上的缺點(diǎn)，要在要求高度品質(zhì)管理的醫(yī)藥品或醫(yī)藥品中間體制備中使用，需要很多研究。另外，也考慮了用FeCl3-6H2O和活性炭為催化劑的肼還原(J.Org.Chem.，Vol.50，No.25，5092(1985))或用錫(Sn)-鹽酸進(jìn)行還原(Org Syn Coll Vol 1455(1941))，但在反應(yīng)的選擇性或毒性方面存在問(wèn)題。
如果簡(jiǎn)單地僅還原硝基，已知有催化還原等幾個(gè)方法，但原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物結(jié)構(gòu)中包含烯鍵，獲得與該鍵的高選擇性是必須的。同樣地，用FeCl3-6H2O和活性炭為催化劑的肼還原也必須與烯鍵的高選擇性。
本發(fā)明者們深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了一種氨基苯并吡喃化合物的制備方法，該方法具有與烯鍵的高選擇性，可以高收率地分離目的產(chǎn)物，而且用簡(jiǎn)單的后處理，廢棄物少，對(duì)反應(yīng)器也沒(méi)有影響，并完成了本發(fā)明。
發(fā)明的公開(kāi)即，本發(fā)明涉及式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的制備方法， 其特征在于，在金屬催化劑存在下，用肼還原式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的硝基。
特別地，本發(fā)明還涉及上述的氨基苯并吡喃化合物的制備方法，該方法是通過(guò)在金屬催化劑的存在下，用肼還原作為式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的式(3)所示的2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃的硝基， 得到作為式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的式(4)所示的6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃。
本發(fā)明的優(yōu)選方案，涉及上述金屬催化劑的金屬是鉑或鈀，更優(yōu)選是鉑的上述氨基苯并吡喃化合物的制備方法。
本發(fā)明的其他優(yōu)選方案，涉及上述的氨基苯并吡喃化合物的制備方法，其中相對(duì)于1摩爾當(dāng)量的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物，上述肼以2～5摩爾當(dāng)量的量使用。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式作為所使用的金屬催化劑，通過(guò)組合所使用的金屬，載體，添加物等，可以使用多種催化劑體系。
作為所使用的金屬，可以使用鉑，鈀，銅，釕，鎳，它們的金屬氧化物以及這些金屬的合金，但作為優(yōu)選使用的金屬，可以列舉鉑和鈀，更優(yōu)選地，可以列舉鉑。
作為載體，可以列舉硅膠，氧化鋁，氧化鉻，硅藻土，活化白土，C(活性炭)，BaSO4，CaCO3，SrCO3，浮石和各種鋼屑等。
作為添加物，可以列舉Ba(OH)2和CaCO3等。
作為具體的催化劑，可以列舉PtO2、PtO2-C、PtS2、PtS2-C、Pt-C、Pt-S碳粉末和Pt-硅藻土等鉑催化劑，PdO、鈀黑、Pt-C、Pd-BaSO4、Pd-CaCO3、Pd-SrCO3、Pd-硅膠、Pd-CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化劑)和Pd-BaSO4-喹啉等鈀催化劑，Cu-Ba-CrO和Cu-CrO等銅催化劑，Ru2O和Ru-C等釕催化劑，阮內(nèi)鎳(W1～W8)，Ni-硅藻土和Ni-浮石等鎳催化劑，上述催化劑可以根據(jù)反應(yīng)發(fā)生的難易程度適宜地選擇，可以單一或混合使用。
作為優(yōu)選的催化劑，可以列舉Pt-C，Pt-S碳粉末和Pd-C，更優(yōu)選地可以列舉Pt-C。
催化劑的使用量因催化劑的種類(lèi)而不同，相對(duì)于原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物(1)，通常在例如從1至100質(zhì)量％的范圍內(nèi)，但從制造成本方面考慮，優(yōu)選在3～20質(zhì)量％的范圍內(nèi)。
上述情況下，例如使用2％Pt-C(50％含水產(chǎn)品)的情況下，從制造成本方面考慮，優(yōu)選在3～20質(zhì)量％(Pt量為0.03～0.2質(zhì)量％)的范圍內(nèi)，另外，例如使用5％Pd-C(50％含水產(chǎn)品)的情況下，從制造成本方面考慮優(yōu)選在3～20質(zhì)量％(Pd量為0.075～0.5質(zhì)量％)的范圍。
而且，上述金屬催化劑的使用量，催化劑是含水物的情況下，表示含水的量(即濕品的量)。
本發(fā)明中使用的肼從化學(xué)安全性的觀點(diǎn)出發(fā)，使用含水產(chǎn)品(例如肼一水合物，80％產(chǎn)品等)。水的含量沒(méi)有限制，從制造效率或防止原料結(jié)晶析出等觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選40～98％的肼一水合物濃度。
肼的使用量，相對(duì)于1摩爾當(dāng)量原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物(1)，通常在0.2～20摩爾當(dāng)量的范圍，但從操作的安全性或制造成本的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選在2～5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
反應(yīng)中使用的溶劑優(yōu)選為甲醇，乙醇，異丙醇等醇類(lèi)溶劑或二噁烷，四氫呋喃那樣與水比較容易混合的醚類(lèi)，但沒(méi)有特別限制。或者也可以使用它們的混合溶劑，優(yōu)選地，可以列舉甲醇和乙醇。
溶劑的使用量，相對(duì)于原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物(1)優(yōu)選為1～100質(zhì)量倍，更優(yōu)選為2～20質(zhì)量倍。
反應(yīng)溫度，由于被催化劑的種類(lèi)和使用量左右，不能一概而論，但例如作為金屬催化劑使用Pd-C的情況下，通常，在-20～80℃的范圍內(nèi)，從反應(yīng)速度或選擇性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選在10～40℃的范圍，或者，例如作為金屬催化劑使用Pt-C的情況下，通常在0～120℃的范圍內(nèi)，從反應(yīng)速度或選擇性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選在30～80℃的范圍內(nèi)。
由于反應(yīng)時(shí)間也根據(jù)催化劑的量，肼的使用量，反應(yīng)溫度等而變化，不能一概而論，但通常在0.25～24小時(shí)的范圍內(nèi)。
另外，產(chǎn)物氨基苯并吡喃化合物，可以將反應(yīng)夜過(guò)濾，蒸餾除去溶劑后用甲苯-水系萃取出來(lái)，將有機(jī)層再次蒸餾除去而得到。
或者，可以用柱色譜等精制，除此以外，也可以將其氨基乙酰化后析晶進(jìn)行分離。
另外，本發(fā)明的制備方法中使用的金屬催化劑，可以用過(guò)濾等簡(jiǎn)單的操作回收，而且由于回收的金屬催化劑可以再使用，因此是工業(yè)上有利的制備方法。
下面，列舉實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受此限定。
另外，HPLC相對(duì)面積百分率用以下的分析條件進(jìn)行測(cè)定。
柱L-Column ODS(財(cái)團(tuán)法人，化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)制)展開(kāi)溶劑MeCN∶0.01MAcONH4水溶液＝45∶55(v/v)UV波長(zhǎng)254nm流速1ml/min柱溫40℃分析時(shí)間60分鐘實(shí)施例1(6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃(4)的制備) 將10g(48.7mmol)的2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃(3)在60.0g乙醇中加熱溶解。冷卻到35℃后在其中添加0.6g的2％Pt-C(含水50％的產(chǎn)品)，控制內(nèi)溫在40℃或其以下，同時(shí)滴加5.85g(117.0mmol)的肼一水合物(98％產(chǎn)品)(滴加時(shí)間為30分鐘)。滴加結(jié)束后，在40～45℃反應(yīng)6小時(shí)，回到室溫附近后加入10.0g水后用硅藻土(Celite)過(guò)濾。用20.0g含水80％的乙醇洗滌硅藻土，將洗滌液與濾液合并，并蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤?0.0g甲苯和20.0g水進(jìn)行萃取，分層后，將水層用20.0g的甲苯再次萃取，合并甲苯層，用20.0g水洗滌后蒸餾除去溶劑得到目的物(4)的粗品。
而且，將通過(guò)同樣的方法另外合成的6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃的粗品通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v/v)，用所得到的產(chǎn)物獲得以下的物理參數(shù)。
外觀、黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，s)，3.36(2H，br s)，5.61(1H，d，J＝9.6Hz)，6.24(1H，d，J＝9.6Hz)，6.38(1H，d，J＝2.8Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.8Hz，8.3Hz)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz)MS(m/z)；175(M+)，160(M-NH)參考例1(6-乙酰氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃的制備) 將實(shí)施例1得到的粗品的全部溶解在30g甲苯中，在6分鐘內(nèi)滴加5.10g(49.7mmol)的乙酸酐(內(nèi)溫20～26℃)。1小時(shí)后，加入30.0g甲苯和37.0g 8％(w/w)碳酸鈉水溶液并在趁熱萃取。將有機(jī)層通過(guò)22.0g水趁熱洗滌，減壓下蒸餾除去溶劑后析晶得到10.27g目的物(收率97.0％，實(shí)施例1和參考例1的2個(gè)工序的總收率)。
外觀白色結(jié)晶mp127.5～127.7℃、1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，s)，2.09(3H，s)，5.60(1H，d，J＝9.9Hz)，6.22(1H，d，J＝9.9Hz)，6.68(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.7Hz)，7.93(1H，br).
實(shí)施例2(7-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃的制備) 用1.00g(48.7mmol)的2，2-二甲基7-硝基2H-1-苯并吡喃，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法得到目的物的粗品。
參考例2(7-乙酰氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃的制備) 進(jìn)行與參考例1相同的操作后，通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v/v))精制，得到1.03g目的物(收率97.3％實(shí)施例2與參考例2的2個(gè)工序的總收率)。
外觀淡黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ1.41(6H，s)，2.13(3H，s)，5.53(1H，d，J＝9.6Hz)，6.26(1H，d，J＝9.6Hz)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，7.54(1H，br).
實(shí)施例3～20以式(3)所示化合物(0.5g)為原料，在改變金屬催化劑的種類(lèi)和使用量，肼的種類(lèi)和使用量，溶劑的種類(lèi)和使用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間等的情況下，原料(3)，產(chǎn)物(4)和副產(chǎn)物(5)的比率以HPLC相對(duì)面積百分率表示。
另外，金屬催化劑的種類(lèi)，肼的種類(lèi)，溶劑的種類(lèi)以下列記號(hào)表示。
另外，金屬催化劑的使用量，以相對(duì)于原料的質(zhì)量％表示(含水產(chǎn)品為包含水的量)，肼的使用量，以相對(duì)于原料的摩爾當(dāng)量表示，溶劑的使用量，以相對(duì)于原料的質(zhì)量倍表示。
金屬催化劑的種類(lèi)A5％Pd-C(50％含水品)B2％Pt-C(50％含水品)C3％Pt-S碳粉末(65％含水品)(エヌイ一ケムキヤツト社制)肼的種類(lèi)D肼一水合物(80％產(chǎn)品)E肼一水合物(98％產(chǎn)品)溶劑的種類(lèi)F乙醇G乙醇/1，4-二噁烷＝3/1(v/v)H乙醇/水＝5/1(v/v)I異丙醇J乙醇/1，4-二噁烷＝1/1(v/v)K乙醇/1，4-二噁烷＝1/3(v/v)而且，實(shí)施例4，是以HPLC相對(duì)面積百分率表示在4℃反應(yīng)3小時(shí)后，在23℃反應(yīng)3小時(shí)時(shí)各自的比率。
另外，副產(chǎn)物(5)的結(jié)構(gòu)表示如下。
結(jié)果示于表1。
表1

比較例1(鐵還原的例子)將40.1g(185mml)2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃(3)，120g乙醇，28.0g水和36.1g還原鐵混合，加熱至60℃后在50分鐘內(nèi)向其中滴加4.0g 35％(w/w)鹽酸，16.0g乙醇和4.0g水的混合液。在同樣的溫度下攪拌2小時(shí)后，向其中滴加10.0g 15％(w/w)的氫氧化鈉水溶液，進(jìn)行硅藻土(Celite)過(guò)濾并蒸餾除去溶劑。在所得的112g殘?jiān)屑尤?60g甲苯和68.0g 10％(w/w)的氫氧化鈉水溶液，振搖后，靜置，分層，水層用68g甲苯再次萃取。合并有機(jī)層并用68g 5％(w/w)食鹽水洗滌后，蒸餾除去溶劑，得到目的物6-氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃(4)的溶液(68.0g)。
在該溶液中加入120g甲苯，在內(nèi)溫20～30℃下向其中滴加20.4g(20.0mmol)乙酸酐。攪拌1小時(shí)后，向其中滴加120g甲苯和8％(w/w)碳酸鈉水溶液，在40℃進(jìn)行熱萃取。進(jìn)一步加入水(88g)趁熱進(jìn)行洗滌后，濃縮至殘量為160g。將其在冰冷卻下進(jìn)行3小時(shí)的析晶后過(guò)濾，在50℃減壓干燥，得到6-乙酰氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃ACB。收量35.2g，收率83.2％，純度92.4％比較例2～7(肼以外的氫源的研究)以(3)所示化合物(0.5g)為原料，在將肼變成其它氫源的情況下，原料(3)，產(chǎn)物(4)和副產(chǎn)物(5)的比率用HPLC相對(duì)面積百分率表示。
而且，表中的記號(hào)和單位的標(biāo)記與表1相同。
另外，氫源的種類(lèi)以下列記號(hào)表示。
氫源的種類(lèi)L氫氣(常壓H2氣囊)M甲酸銨結(jié)果示于表2。
表2

比較例8在催化劑中使用1.4質(zhì)量％的FeCl3-6H2O，在活性炭存在下試驗(yàn)用肼還原。
反應(yīng)溫度為60℃，2摩爾當(dāng)量肼一水合物(80％產(chǎn)品)，溶劑EtOH(12質(zhì)量倍)HPLC相對(duì)面積百分率(3)44.8％，(4)51.2％，(5)3.7％從以上結(jié)果可知，在氨基苯并吡喃化合物的制備中，通過(guò)使用本發(fā)明方法，有效地抑制了副產(chǎn)物的生成，因此，可以非常高的收率得到氨基苯并吡喃化合物。即，可知本發(fā)明的方法，對(duì)于2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的硝基賦予了高的反應(yīng)選擇性。
工業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，可以確立以高收率地得到氨基苯并吡喃化合物，且通過(guò)簡(jiǎn)便的后處理，廢棄物少，對(duì)反應(yīng)器也沒(méi)有影響的該化合物的制備方法。因此，本發(fā)明，可以用于將氨基苯并吡喃化合物作為合成中間體使用的例如抗心房纖維性顫動(dòng)藥或降壓藥的制備中。
權(quán)利要求
1.一種式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的制備方法， 其特征在于，在金屬催化劑存在下，用肼還原式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的硝基。
2.權(quán)利要求1所述的氨基苯并吡喃化合物的制備方法，其中式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物是式(3)所示的2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃， 式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物是式(4)所示的6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃。
3.權(quán)利要求1或2所述的氨基苯并吡喃化合物的制備方法，其中上述金屬催化劑的金屬是鉑或鈀。
4.權(quán)利要求3所述的氨基苯并吡喃化合物的制備方法，其中上述金屬催化劑的金屬是鉑。
5.權(quán)利要求1、2、3或4所述的氨基苯并吡喃化合物的制備方法，其中上述肼，相對(duì)于1摩爾當(dāng)量2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物以2～5摩爾當(dāng)量的量使用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種廢棄物少，也不會(huì)對(duì)反應(yīng)器產(chǎn)生影響，通過(guò)簡(jiǎn)便的后處理便可得到氨基苯并吡喃化合物的方法。具體地，本發(fā)明提供式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的制備方法，其特征在于，該方法是在金屬催化劑存在下，用肼還原式(1)所示的2，2－二甲基2H－1－苯并吡喃化合物的硝基。
文檔編號(hào)C07D311/58GK1678603SQ0382008
公開(kāi)日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月29日
發(fā)明者清水孝紀(jì), 松本浩郎 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社