專(zhuān)利名稱(chēng)：N－(1－s－乙氧羰基－3－苯基丙基)－s－丙氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸(下稱(chēng)NEPA)的制備方法，具體地說(shuō)，涉及以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯為原料，通過(guò)選擇性付克反應(yīng)，控制直鏈鹵代烴的異構(gòu)化，制備2-溴-4-苯丁酸酯，進(jìn)而合成NEPA的方法。
背景技術(shù)：
式(I)所示的N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸(即NEPA)是由高苯丙氨酸和丙氨酸所組成的含兩個(gè)手性中心的化合物。
NEPA是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成十一種目前在市場(chǎng)上暢銷(xiāo)的新一代血管疾病用藥，這十一種藥屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，(Angidensisa IIConverting Enzyme Inhibiters簡(jiǎn)稱(chēng)ACE抑制劑)，這類(lèi)藥物從1981年陸續(xù)投入市場(chǎng)以來(lái)，已成為治療心血管病的主流用藥。這類(lèi)藥物的最大特點(diǎn)是藥效快而強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)，毒副作用小，藥用劑量小。這十一種ACE抑制劑的結(jié)構(gòu)中均含有NEPA的結(jié)構(gòu)單元，可由NEPA和其它簡(jiǎn)單氨基酸或小肽通過(guò)酰胺鍵合而制得。
目前關(guān)于NEPA的制備方法已有許多的報(bào)道，其中重要的有1、Johnson研究組報(bào)道于J.Meel.Chem.，28，1596-1620(1985)中的方法。
2、Kimiak Hayashi等報(bào)道于J.Meel.Chem.，32，239-29(1989)中的方法。
3、Genji lwasaki等報(bào)道于Chem.Pharm.Ball.，37(2)，280-283(1989)中的方法。
4、Kimiak Hayashi研究組報(bào)道于Chem.Pharm.Ball.，39(6)，1374-1377(1991)中的方法。
這些方法中前三種均需要進(jìn)行(S，S)和(S，R)異構(gòu)體混合物的手性拆分，其(S，R)異構(gòu)體所占比例較大，大量的原料體浪費(fèi)，第四種方法需要從(R)-乳酸出發(fā)進(jìn)行合成，起始原料價(jià)格較高，它們?cè)谏a(chǎn)成本上沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力。
方法1、2、4均需要使用S-高苯丙氨酸乙酯，方法3使用R-2-溴(或氯)-4-苯丁酸乙酯，這兩種原料不僅價(jià)格高，且不易獲得，在生產(chǎn)成本上沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力。
鑒于此，在總結(jié)比較現(xiàn)有的合成方法的基礎(chǔ)上，本發(fā)明者以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯為原料，通過(guò)選擇性付克反應(yīng)，控制直鏈鹵代烴的異構(gòu)化，制備2-溴-4-苯丁酸酯，進(jìn)而合成NEPA的方法。該方法可以以較高的收率和品質(zhì)，較低廉的成本和適于工業(yè)化生產(chǎn)的條件制備N(xiāo)EPA這一具有兩個(gè)手性中心的重要醫(yī)藥中間體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種NEPA的制備方法，所述的方法是以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯為原料，通過(guò)選擇性付克反應(yīng)，控制直鏈鹵代烴的異構(gòu)化，制備2-溴-4-苯丁酸酯，進(jìn)而合成NEPA的方法。
NEPA，如式(I)所示，是一個(gè)有兩個(gè)手性中心的復(fù)雜分子，其兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳在分子中的構(gòu)型皆為S型。
具體地說(shuō)，本發(fā)明方法包括以下三個(gè)步驟(1)以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯為原料，通過(guò)選擇性付克反應(yīng)，制備2-溴-4-苯丁酸乙酯；(2)將2-溴-4-苯丁酸乙酯與L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽反應(yīng)；(3)將步驟(2)制備的產(chǎn)物脫叔丁基保護(hù)基，得(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽，拆分得NEPA。
本發(fā)明方法的合成路線可參見(jiàn)例如下述反應(yīng)式。
l、合成2-溴-4-苯丁酸乙酯 2、合成NEPA
在具體的實(shí)施方案中，例如，本發(fā)明具體合成方法如下(1)2-溴-4-苯丁酸乙酯的制備在路易斯酸催化劑(例如三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等)存在下，如果需要在溶劑存在下，將2-溴-4-氯丁酸乙酯與苯進(jìn)行選擇性付克反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物；(2)(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽的制備在溶劑(例如乙腈、CH3NO2、EtOH、DMSO)和堿(例如三乙胺、NaHCO3)存在下，將由步驟(1)得到的產(chǎn)物2-溴-4-苯丁酸乙酯與L-丙氨酸叔丁酯反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物；(3)NEPA的制備如果需要在溶劑存在下，在將步驟(2)制備的產(chǎn)物(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽脫叔丁基保護(hù)基，得(S，S)/(R，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽，拆分得NEPA。
在本發(fā)明方法中，2-溴-4-氯丁酸乙酯是化學(xué)合成上已知的原料，或者可以通過(guò)已知的方法制備。
適合于本發(fā)明方法步驟(2)的堿通常是常規(guī)的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或酸受體。這些物質(zhì)優(yōu)選包括堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物，如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；另外還有堿性有機(jī)氮化合物，如，三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基-二異丙胺、N，N-二甲基-環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、乙基-二環(huán)己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-芐基胺、吡啶、2-甲基-、3-甲基-、4-乙基-、2，4-二甲基-、2，6-二甲基-、3，4-二甲基-和3，5-二甲基-吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶、4-二甲基氨基-吡啶、N-甲基-哌啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(DBU)。
適合于進(jìn)行本發(fā)明方法步驟(1)至(3)的溶劑特別是惰性有機(jī)溶劑。這些物質(zhì)包括特別是脂肪族、脂環(huán)族或芳族的任選鹵代的烴，諸如，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類(lèi)，如乙醚、二異丙醚、二惡烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類(lèi)，如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈類(lèi)，如乙腈、丙腈或丁腈；酯類(lèi)，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類(lèi)，如二甲基亞砜；醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚，它們與水的混合物，或純水，或硝基甲烷，N，N-二甲基甲酰胺及N，N-二甲基乙酰胺等。
進(jìn)行本發(fā)明方法步驟(1)至(4)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相對(duì)寬的范圍內(nèi)進(jìn)行的。通常，反應(yīng)是在0℃至100℃，優(yōu)選在10℃至80℃間的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法步驟(1)至(3)通常是在常壓下進(jìn)行的。然而，本發(fā)明方法也可以在加壓或減壓下——通常是在0.1巴至10巴間的壓力下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，通常采用大致等摩爾量的起始原料。然而，也可以相對(duì)大地過(guò)量采用反應(yīng)組分之一。反應(yīng)通常是在適合的溶劑中，在反應(yīng)輔助劑存在下進(jìn)行的，且反應(yīng)混合物通常在所需的溫度下攪拌幾小時(shí)至幾天。收集是用常規(guī)方法進(jìn)行(參見(jiàn)，制備實(shí)施例)。
本發(fā)明的特點(diǎn)是從價(jià)廉易得的2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯為原料，然后利用付克反應(yīng)中氯溴的選擇性，控制伯鹵代烴的異構(gòu)化，合成了2-溴-4-苯丁酸乙酯，然后用L-丙氨酸叔丁酯進(jìn)行N-烷基化，制備N(xiāo)EPA，在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有工業(yè)生產(chǎn)條件下，可以較低的價(jià)格完成工業(yè)生產(chǎn)。避開(kāi)了一般催化加氫的工藝路線，無(wú)需使用高價(jià)的貴金屬催化劑，價(jià)格低廉，條件溫和，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明，下文中采用非限定性實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例一NEPA的制備(1)2-溴-4-苯丁酸乙酯的制備
500ml四口瓶中加入無(wú)水三氯化鋁167g，苯156g，于15℃下滴加2-溴-4-氯丁酸乙酯，115g(0.5mol)滴加完畢后，于室溫下攪拌反應(yīng)3天，1000ml大燒杯中配制1∶1鹽酸300ml，再加入碎冰若干，傾入上述反應(yīng)液，水解，分去廢水，然后用5％NaOH400ml洗滌，分去水層，再用水400ml×2洗滌有機(jī)層兩次，有機(jī)層減壓蒸餾，收集156-164℃/2mmHg餾分，42g，收率27.9％。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.21(5H，多重峰，苯環(huán))；δ4.21(2H，四重峰，乙氧基亞甲基)；δ2.74(2H，多重峰，β位亞甲基)；δ2.32(2H，三重峰，與苯環(huán)相連亞甲基)；δ1.32(3H，三重峰，乙氧基甲基)。
GC-MS230峰(2)(S，S)-NEPA HCl的制備于100ml三口瓶?jī)?nèi)加入2-溴-4-苯丁酸乙酯2.1g，L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽1.4g，乙腈26ml，三乙胺0.78g，碳酸氫鈉0.65g攪拌，回流反應(yīng)40h，過(guò)濾，濾液脫去溶劑，殘留物加.20ml乙醚溶解，然后依次用水，飽和碳酸氫鈉，水各20ml洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，脫去溶劑，殘余物加入二氯甲烷35ml溶解，再加入2滴四氫呋喃，然后通入干燥HCl(g)，有混濁產(chǎn)生時(shí)，再通HCl(g)20min，停止通HCl(g)，攪拌過(guò)夜，除去固體物(R，S)-NEPA HCl，濾液濃縮脫去CH2Cl2，然后加入CH2Cl27ml，再加乙醚50ml至濁點(diǎn)，放置于冰箱中過(guò)夜，過(guò)濾，白色固體加20ml EtoAC溶解，再加入環(huán)己烷10ml至濁點(diǎn)，放入冰箱中冷凍結(jié)晶，濾出固體，干燥，重0.5g，mp115-120℃，[a]D20+31.16(C＝1，MeOH)，HPLC含量81.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23(5H，多重峰，苯環(huán))，δ4.24(2H，四重峰，乙氧基亞甲基)，δ4.05(1H，多重峰，與氮相連的次甲基)，δ3.70(1H，多重峰，與氮相連的次甲基)(丙氨酸)，δ2.71(2H，三重峰，與苯環(huán)相連亞甲基)，δ2.26(多重峰，β位亞甲基)，δ1.76(3H)，δ1.74(3H，雙峰，丙氨酸甲基)，δ1.31(3H，五重峰，乙氧基甲基)。
(3)NEPA的制備將1g由上述步驟(2)制備的(S，S)-NEPA HCl溶于40ml水，加碳酸鈉固體11g調(diào)PH值到5.0～5.5(體系中出現(xiàn)不溶物)，靜置，濾出析出晶體，烘干得(S，S)-N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸0.7g，純度99.166％(HPLC)、熔點(diǎn)124-130℃、[α]D20+29.67(c＝1 MeOH)。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.36(5H，單峰，苯環(huán))；δ5.20(2H，單峰，與苯環(huán)相連的次甲基)；δ4.33(1H，四重峰，α氫)；δ2.65(活潑氫)；δ1.44(3H，雙峰，甲基)。
HPLC保留時(shí)間 11.368min流動(dòng)相乙腈/水＝3/7、1‰的乙酸、1‰的三乙胺流速 0.6ml/min檢測(cè)波長(zhǎng) 239nm色譜柱C18MS(m/z)279.9(M+H)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)所示的N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸的方法， 所述方法包括以下三個(gè)步驟(1)以2-溴-4-氯丁酸乙酯和苯為原料，通過(guò)選擇性付克反應(yīng)，制備2-溴-4-苯丁酸乙酯；(2)將2-溴-4-苯丁酸乙酸與L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽反應(yīng)；(3)將步驟(2)制備的產(chǎn)物脫叔丁基保護(hù)基，得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽，拆分得NEPA。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(1)在路易斯酸催化劑存在下，將2-溴-4-氯丁酸乙酯與苯進(jìn)行選擇性付克反應(yīng)，獲得2-溴-4-苯丁酸乙酸；(2)在溶劑和堿存在下，將2-溴-4-苯丁酸乙酸與L-丙氨酸叔丁酯反應(yīng)，獲得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯；(3)將步驟(2)制備的產(chǎn)物(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽脫叔丁基保護(hù)基，得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽，拆分得NEPA。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中(1)在三氯化鋁存在下，將2-溴-4-氯丁酸乙酯與苯進(jìn)行選擇性付克反應(yīng)，獲得2-溴-4-苯乙酸乙酯；(2)在乙腈和三乙胺存在下，將2-溴-4-苯丁酸乙酸與L-丙氨酸叔丁酯反應(yīng)，獲得S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯；(3)將(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽脫叔丁基保護(hù)基，得(S，S)/(R，S)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸鹽酸鹽，拆分得NEPA。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－(1－S－乙氧羰基－3－苯基丙基)－S－丙氨酸(NEPA)的制備方法，它是以2－溴－4－氯丁酸乙酯和苯為原料，通過(guò)選擇性付克反應(yīng)，控制直鏈鹵代烴的異構(gòu)化，制備2－溴代－4－苯丁酸酯，進(jìn)而合成NEPA的方法。本發(fā)明方法從廉價(jià)易得的原料開(kāi)始，避開(kāi)了催化加氫，通過(guò)選擇性付克反應(yīng)，低成本地制備N(xiāo)－(1－S－乙氧羰基－3－苯基丙基)－S－丙氨酸。
文檔編號(hào)C07C229/36GK1566079SQ03137078
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者朱文峰, 李明成, 羅曉鳳, 尹應(yīng)武 申請(qǐng)人:北京清華紫光英力化工技術(shù)有限責(zé)任公司