專利名稱：黃嘌呤氧化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黃嘌呤氧化酶抑制劑。
背景技術(shù)：
高尿酸血癥導(dǎo)致痛風(fēng)和腎機(jī)能不全且被進(jìn)一步認(rèn)為是一種導(dǎo)致冠心病的因素。此外，高尿酸血癥被認(rèn)為與成年人疾病比如高血壓癥的形成密切相關(guān)。因此，對于高尿酸血癥的治療不僅可有效治療痛風(fēng)而且可有效預(yù)防各種與日常營養(yǎng)有關(guān)和在年齡增長過程中形成的疾病。
目前，采用可抑制尿酸產(chǎn)生的抑制劑比如別嘌呤醇和排尿酸代謝的促進(jìn)劑比如苯溴馬隆(benzbromalone)來治療高尿酸血癥。然而，眾所周知別嘌呤醇可導(dǎo)致副作用比如器官損害、肝病和骨髓發(fā)生性(myelogenetic)障礙。別嘌呤醇和其代謝產(chǎn)物(羥嘌呤醇)是由腎排泄的。然而，如果尿酸的排泄降低，則這些化合物的排泄也降低，而它們在血液中的濃度增加。因此，導(dǎo)致副作用的機(jī)會將增加。
據(jù)報(bào)導(dǎo)苯溴馬隆還導(dǎo)致肝病。因此，希望開發(fā)新的藥物以使開業(yè)醫(yī)生可以選擇最適當(dāng)?shù)乃幬铩?br> 近來，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了下述的不具有嘌呤細(xì)胞核的黃嘌呤氧化酶抑制劑比如TMX-67(Teijin公司)，Y-700(Mitsubishi Wellpharma公司)和KT651(Kotobuki公司)
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有雙環(huán)稠合雜環(huán)的下述式(I)的化合物具有黃嘌呤氧化酶抑制作用?；诖税l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
存在已知與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物，2-苯基吲哚化合物(日本專利臨時(shí)公開(特表平11-501024))和2-苯基苯并咪唑化合物(日本專利臨時(shí)公開昭56-5465)。前一類化合物在苯環(huán)的4位具有一個氨基，顯示出抗癌的作用；而后一類化合物在苯環(huán)的4位具有2-羥基-3-N-取代的氨基丙氧基基團(tuán)，顯示出誘導(dǎo)低血壓的作用。因此，這些化合物在結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)作用上不同于本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的一個目的是提供具有黃嘌呤氧化酶(XOD)抑制作用的下述式(I)的化合物。
本發(fā)明提供下面式(I)的化合物和它們的鹽
其中R1代表具有1-8個碳原子的烷基，被1-3個鹵素原子取代的烷基，OR4，CO2R5，或S(O)nR6；其中R4是氫，或具有1-8個碳原子的烷基，具有一個6-10個碳原子的芳基部分和一個1-4個碳原子的烷基部分的芳烷基，具有2-9個碳原子的烷基羰基基團(tuán)，具有一個6-10個碳原子的芳基部分的芳基羰基基團(tuán)，具有一個6-10個碳原子的芳基部分和一個2-5個碳原子的烷基羰基部分的芳烷基羰基基團(tuán)，或可具有選自鹵素、羥基、硝基和氰基的取代基的具有6-10碳原子的芳基基團(tuán)；每個R5和R6是氫，或具有1-8個碳原子的烷基，具有一個6-10個碳原子的芳基部分和一個1-4個碳原子的烷基部分的芳烷基，或可能具有選自鹵素、羥基、硝基、氰基和氨基的取代基的6-10個碳原子的芳基基團(tuán)；和n是0到2的整數(shù)；R2是氫，鹵素，硝基，氰基，甲?；哂?-8個碳原子的烷基，可被一到三個鹵素取代的具有1-8個碳原子的烷基，或CO2R7，其中R7具有與上述R5相同的含義；R3是氫，鹵素，羥基，氨基，CO2R8，PO3H，PO(OH)(OR9)，S(O)mR10，或具有1-8個碳原子的烷基，或可能具有選自鹵素、羥基、硝基、氰基和氨基的取代基的具有1-8個碳原子的烷基的烷氨基羰基基團(tuán)；其中每個R8，R9，和R10具有與上述R5相同的含義；m具有與上述n相同的含義；X是NR11，氧，或硫，其中R11是氫，或可能具有選自鹵素、羥基、硝基、氰基和氨基的取代基的具有1-8個碳原子的烷基；和每個Y和Z是CR12或氮，其中R12具有與上述的R3相同的含義。
此外，本發(fā)明涉及含有式(I)的化合物或其鹽作為活性組分的黃嘌呤氧化酶抑制劑。
此外，本發(fā)明涉及含有式(I)的化合物或其鹽作為活性組分的用于治療高尿酸血癥的藥劑。
下面將對本發(fā)明詳細(xì)地說明。
對于式(I)中的R1，R2，R3，R4，R5，R6和R11的具有1-8個碳原子的烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基和戊基。
對于R1和R2的具有1-8個碳原子的烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基和戊基，其可被一到三個氟，氯或溴取代。
對于R4、R5和R6，具有一個6-10個碳原子的芳基部分和一個1-4個碳原子的烷基部分的芳烷基的實(shí)例包括芐基和苯乙基。
對于R4，具有2-9個碳原子的烷基羰基基團(tuán)的實(shí)例包括乙?；捅；?。
具有6-10個碳原子的芳基部分的芳基羰基基團(tuán)的實(shí)例包括苯甲酰基。
具有6-10個碳原子的芳基部分和2-5個碳原子的烷基羰基部分的芳烷基羰基基團(tuán)的實(shí)例包括芐基羰基。
對于R4、R5和R6，具有6-10個碳原子的芳基基團(tuán)的實(shí)例包括苯基和萘基。
對于R2，R3，R4，R5，R6或R11，鹵素取代基的實(shí)例包括氟，氯和溴。
具有1-8個碳原子的烷基部分的烷氨基羰基的實(shí)例包括甲基氨基羰基。
(1)優(yōu)選其中R1是OR4的式(I)化合物和其鹽。
(2)還優(yōu)選其中R1是具有1-5個碳原子的烷氧基的式(I)化合物和其鹽。
(3)還優(yōu)選其中R1是異丁氧基的式(I)化合物和其鹽。
(4)還優(yōu)選其中R2是硝基、氰基、鹵素或羧基的式(I)化合物和其鹽。
(5)還優(yōu)選其中R2是硝基或氰基的根據(jù)上述(1)到(3)的式(I)化合物和其鹽。
(6)還優(yōu)選其中R3是氫、氨基、羥基、鹵素或羧基的根據(jù)上述(1)到(5)的式(I)化合物和其鹽。
(7)還優(yōu)選其中X是NH或氧，和每個Y和Z是氮的根據(jù)上述(1)到(6)的式(I)化合物和其鹽。
(8)還優(yōu)選其中X是硫、氧或NH，和Y是CH、C-OH或C-CO2H，和Z是CH的根據(jù)上述(1)到(6)的式(I)化合物和其鹽。
(9)還優(yōu)選其中X是NH，和至少一個Y和Z是氮而另一個是CH的根據(jù)上述(1)到(6)的式(I)化合物和其鹽。
式(I)的化合物可以是藥理學(xué)可按受的鹽的形式。例如，R5，R7或R8是堿金屬比如鈉，鉀或鋰。
以下舉例說明式(I)的化合物的制備方法。 [式中，X是NH或O，并且每個R1、R2、R3、Y和Z具有如上相同的含義。]式(c)的苯甲酰胺衍生物可以通過式(a)的苯甲酸衍生物與式(b)的苯胺衍生物反應(yīng)獲得。
該反應(yīng)可以按照形成酰胺化合物的常規(guī)方式進(jìn)行。例如，首先用亞硫酰氯或草酰氯將式(a)的苯甲酸衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ龋髮ⅤＢ扰c式(b)的苯胺衍生物在溶劑比如水或THF存在下和在有或沒有堿比如碳酸氫鈉或三乙胺存在下反應(yīng)。要不然，使式(a)的苯甲酸衍生物與式(b)的苯胺衍生物在縮合劑比如DDC或WSC-HCl存在下反應(yīng)。
將得到的式(c)的苯甲酰胺與三氯氧化磷反應(yīng)或加熱，得到式(d)代表的本發(fā)明的化合物。 [其中R是氫或鹵素比如氯，并且R1，R2，R3，Y和Z與上述定義相同。]式(f)的苯甲酰胺衍生物可以通過式(a)的苯甲酸衍生物與式(e)的苯胺衍生物反應(yīng)獲得。
酰胺形成反應(yīng)可以按照與合成方法1所述相同的方法進(jìn)行。
式(g)的苯甲硫酰胺衍生物可以由式(f)的苯甲酰胺通過用Lawesson試劑處理來制備。
然后用鐵氰化鉀和氫化鈉處理式(g)的硫代苯甲酰胺衍生物，得到式(h)代表的本發(fā)明的化合物。
其它式(I)代表的化合物可以用類似的方式制備。
下面的表1到19舉例說明了本發(fā)明的化合物的實(shí)例。
(1)下面的表1到7列出了X為NR11的化合物的實(shí)例。

表1R1R2R3R11YZ4-位 6-位O-isoBu NO2H H HNNO-isoBu NO2Cl H HNNO-isoBu CO2H Cl H HNNO-isoBu ClCl H HNNO-isoBu NO2Cl H Me NNO-isoBu NO2H Cl HNNO-isoBu CNCl H HNNO-isoPr CNCl H HNNO-isoBu NO2OH H HNNO-isoBu CO2H OH H HNNO-isoBu CHO OH H HNNO-isoBu NO2OH H Me NNO-isoPr NO2H OH HNNO-isoBu CNOH H HNN
表2R1R2R3R11YZ4-位 6-位O-isoPr CNOHH HNNO-isoBu NO2NH2H HNNO-isoBu CO2H NH2H HNNO-isoBu CF3NH2H HNNO-isoBu CHO NH2H HNNO-isoBu NO2NH2H Me NNO-isoPr NO2HNH2HNNO-Et NO2NH2H HNNO-Me NO2NH2H HNNCF3NO2NH2H HNNisoPrNO2NH2H HNNOCH2CO2Et NO2NH2H HNNO-isoBu CNNH2H HNNO-isoPr CNHNH2HNN
表3R1R2R3R11YZ4-位 6-位O-EtCN NH2H HNNO-MeCN NH2H HNNCF3CN NH2H HNNiPr CN NH2H HNNOCH2CO2CN NH2H HNNO-isoBu NO2H H HNCHO-isoBu CO2H H H HNCHO-isoBu F H H HNCHO-isoBu NO2H H Me NCHO-isoPr NO2H H HNCHO-isoBu CN H H HNCHO-isoPr CN H H HNCHO-isoBu NO2H H HNCOHO-isoBu NO2H H HNCNH2
表4R1R2R3R11Y Z4-位 6-位O-isoBu NO2H H HN CCO2HO-isoBu NO2H H HCH NO-isoBu CO2HH H HCH NO-isoBu CF3H H HCH NO-isoBu NO2H H Me CH NO-isoPr NO2H H HCH NO-isoBu CN H H HCH NO-isoPr CN H H HCH NO-isoBu NO2H H HCH CHO-isoBu CO2HH H HCH CHO-isoBu Cl H H HCH CHO-isoBu NO2H H Me CH CHO-isoPr NO2H H HCH CHO-isoBu CN H H HCH CH
表5R1R2R3R11YZ4-位 6-位O-isoPr CN H H H CH CHO-isoBu NO2OH H H CH CHO-isoBu CO2H OH H H CH CHO-isoBu CHO OH H H CH CHO-isoBu NO2OH H Me CH CHO-isoPr NO2H OHH CH CHO-isoBu CN OH H H CH CHO-isoBu NO2H H H CH COHO-isoBu NO2H H H CH CNH2O-isoBu NO2H H H CH CCO2HO-isoBu NO2H H H COH NO-isoBu NO2H H H COH CHO-isoBu CN H H H COH CHO-isoBu CO2H H H H COH CH
表6R1R2R3R11Y Z4-位 6-位O-isoBuNO2H H HCNH2NO-isoBuNO2H H HCNH2CHO-isoBuNO2H H HCCO2MeNO-isoBuNO2H H HCCO2MeCHO-isoBuNO2H H HCCO2H NO-isoBuNO2H H HCCO2H CHO-isoBuCO2H H H HCCO2H CHO-isoBuF H H HCCO2H CHO-isoBuCHO H H HCCO2H CHO-isoBuNO2H H Me CCO2H CHO-isoPrNO2H H HCCO2H CHO-Et NO2H H HCCO2H CHO-Me NO2H H HCCO2H CHCF3NO2H H HCCO2H CH
表7R1R2R3R11Y Z4-位 6-位isoPr NO2H H H CCO2H CHOCH2CO2Et NO2H H H CCO2H CHO-isoBu CN H H H CCO2H CHO-isoBu CO2H H H H CCO2H CHO-isoBu Cl H H H CCO2H CHO-isoBu CF3H H Me CCO2H CHO-isoPr CN H H H CCO2H CHO-Et CN H H H CCO2H CHCF3CN H H H CCO2H CHisoPr CN H H H CCO2H CHOCH2CO2Et CN H H H CCO2H CHO-isoBu NO2H H H CPO3H NO-isoBu NO2H H H CPO3H CHO-isoBu NO2H H H CCONHMeNO-isoBu NO2H H H CCONHMeCH
(2)下面的表8到13列出了X為O的化合物的實(shí)例。
表8R1R2R3Y Z4-位 6-位O-isoBu NO2HHN NO-isoBu NO2Cl HN NO-isoBu ClCl HN NO-isoPr NO2Cl HN NO-isoBu CNCl HN NO-isoPr CNCl HN NO-isoBu NO2OH HN NO-isoBu CHO OH HN NO-isoPr NO2OH HN NO-isoBu CNOH HN NO-isoPr CNOH HN NO-isoBu NO2NH2HN NO-isoBu CO2H NH2HN NO-isoBu CF3NH2HN N
表9R1R2R3Y Z4-位 6-位O-isoBu CHONH2H N NO-isoPr NO2HNH2N NO-Et NO2NH2H N NO-Me NO2NH2H N NCF3NO2NH2H N NisoPrNO2NH2H N NOCH2CO2Et NO2NH2H N NO-isoBu CN NH2H N NO-isoPr CN HNH2N NO-Et CN NH2H N NO-Me CN NH2H N NCF3CN NH2H N NisoPrCN NH2H N NOCH2CO2Et CN NH2H N N
表10R1R2R3Y Z4-位 6-位O-isoBuNO2H H N CHO-isoBuF H H N CHO-isoPrNO2H H N CHO-isoBuCNH H N CHO-isoPrCNH H N CHO-isoBuNO2H H N COHO-isoBuNO2H H N CNH2O-isoBuNO2H H N CCO2HO-isoBuNO2H H CH NO-isoBuCF3H H CH NO-isoPrNO2H H CH NO-isoBuCNH H CH NO-isoPrCNH H CH NO-isoBuNO2H H CH CH
表11R1R2R3YZ4-位 6-位O-isoBuCl H H CH CHO-isoPrNO2H H CH CHO-isoBuCN H H CH CHO-isoPrCN H H CH CHO-isoBuNO2OH H CH CHO-isoBuCO2HOH H CH CHO-isoBuCHO OH H CH CHO-isoPrNO2H OH CH CHO-isoBuCN OH H CH CHO-isoBuNO2H H CH COHO-isoBuNO2H H CH CNH2O-isoBuNO2H H CH CCO2HO-isoBuNO2H H COH NO-isoBuNO2H H COH CH
表12R1R2R3Y Z4-位 6-位O-isoBuCN H H COH CHO-isoBuNO2H H CNH2NO-isoBuNO2H H CNH2CHO-isoBuNO2H H CCO2Me NO-isoBuNO2H H CCO2Me CHO-isoBuNO2H H CCO2H NO-isoBuNO2H H CCO2H CHO-isoBuCO2HH H CCO2H CHO-isoBuFH H CCO2H CHO-isoBuCHO H H CCO2H CHO-isoPrNO2H H CCO2H CHO-Et NO2H H CCO2H CHO-Me NO2H H CCO2H CHCF3NO2H H CCO2H CH
表13R1R2R3Y Z4-位 6-位isoPrNO2H H CCO2H CHOCH2CO2Et NO2H H CCO2H CHO-isoBu CNH H CCO2H CHO-isoBu CNH H CCO2H CHO-isoBu ClH H CCO2H CHO-isoPr CNH H CCO2H CHO-Et CNH H CCO2H CHCF3CNH H CCO2H CHisoPrCNH H CCO2H CHOCH2CO2Et CNH H CCO2H CHO-isoBu NO2H H CPO3H NO-isoBu NO2H H CPO3H CHO-isoBu NO2H H CCONHMe NO-isoBu NO2H H CCONHMe CH
(3)下面的表14到19列出了X為S的化合物的實(shí)例。
表14R1R2R3YZ4-位 6-位O-isoBuNO2H HNNO-isoBuNO2ClHNNO-isoBuCl ClHNNO-isoPrNO2ClHNNO-isoBuCN ClHNNO-isoPrCN ClHNNO-isoBuNO2OHHNNO-isoBuCHO OHHNNO-isoPrNO2OHHNNO-isoBuCN OHHNNO-isoPrCN OHHNNO-isoBuNO2NH2HNNO-isoBuCO2H NH2HNNO-isoBuCF3NH2HNN
表15R1R2R3Y Z4-位 6-位O-isoBu CHO NH2H N NO-isoPr NO2HNH2N NO-Et NO2NH2H N NO-Me NO2NH2H N NCF3NO2NH2H N NisoPrNO2NH2H N NOCH2CO2Et NO2NH2H N NO-isoBu CNNH2H N NO-isoPr CNHNH2N NO-Et CNNH2H N NO-Me CNNH2H N NCF3CNNH2H N NisoPrCNNH2H N NOCH2CO2Et CNNH2H N N
表16R1R2R3Y Z4-位 6-位O-isoBuNO2H H N CHO-isoBuF H H N CHO-isoPrNO2H H N CHO-isoBuCNH H N CHO-isoPrCNH H N CHO-isoBuNO2H H N COHO-isoBuNO2H H N CNH2O-isoBuNO2H H N CCO2HO-isoBuNO2H H CH NO-isoBuCF3H H CH NO-isoPrNO2H H CH NO-isoBuCNH H CH NO-isoPrCNH H CH NO-isoBuNO2H H CH CH
表17R1R2R3YZ4-位 6-位O-isoBuCl H H CH CHO-isoPrNO2H H CH CHO-isoBuCN H H CH CHO-isoPrCN H H CH CHO-isoBuNO2OH H CH CHO-isoBuCO2H OH H CH CHO-isoBuCHO OH H CH CHO-isoPrNO2H OH CH CHO-isoBuCN OH H CH CHO-isoBuNO2H H CH COHO-isoBuNO2H H CH CNH2O-isoBuNO2H H CH CCO2HO-isoBuNO2H H COH NO-isoBuNO2H H COH CH
表18R1R2R3Y Z4-位 6-位O-isoBuCN H H COH CHO-isoBuNO2H H CNH2NO-isoBuNO2H H CNH2CHO-isoBuNO2H H CCO2Me NO-isoBuNO2H H CCO2Me CHO-isoBuNO2H H CCO2H NO-isoBuNO2H H CCO2H CHO-isoBuCO2H H H CCO2H CHO-isoBuF H H CCO2H CHO-isoBuCHO H H CCO2H CHO-isoPrNO2H H CCO2H CHO-Et NO2H H CCO2H CHO-Me NO2H H CCO2H CHCF3NO2H H CCO2H CH
表19R1R2R3Y Z4-位 6-位isoPrNO2H H CCO2H CHOCH2CO2Et NO2H H CCO2H CHO-isoBu CN H H CCO2H CHO-isoBu CN H H CCO2H CHO-isoBu Cl H H CCO2H CHO-isoPr CN H H CCO2H CHO-Et CN H H CCO2H CHCF3CN H H CCO2H CHisoPrCN H H CCO2H CHOCH2CO2Et CN H H CCO2H CHO-isoBu NO2H H CPO3H NO-isoBu NO2H H CPO3H CHO-isoBu NO2H H CCONHMe NO-isoBu NO2H H CCONHMe CH
本發(fā)明的藥理作用描述如下。
本發(fā)明的化合物的黃嘌呤氧化酶抑制作用(體外試驗(yàn))通過測定黃嘌呤被黃嘌呤氧化酶氧化的抑制來證實(shí)，如實(shí)施例13中所描述。由表20可明顯看出，本發(fā)明的化合物顯示了極好的黃嘌呤氧化酶抑制作用。
此外黃嘌呤氧化酶抑制作用可通過在體內(nèi)試驗(yàn)中測定已經(jīng)口服給予了本發(fā)明化合物的小鼠血漿中的尿酸濃度來證實(shí)。見實(shí)施例14，表21。
因此，可以預(yù)期本發(fā)明的式(I)化合物可用于高尿酸血癥和痛風(fēng)的預(yù)防或治療。
本發(fā)明的化合物可以通過適當(dāng)?shù)慕o藥方法比如口服和腸胃外給藥對人給藥。
本發(fā)明的化合物可以制成已知的藥物制劑形式比如小丸，顆粒劑，粉末，膠囊，懸浮液，注射劑和栓劑。對于制劑，可使用通常使用的賦形劑，崩解劑，粘結(jié)劑，潤滑劑，著色劑，稀釋劑，等等。賦形劑可以是乳糖，D-甘露糖醇，結(jié)晶纖維素或葡萄糖。崩解劑可以是淀粉或羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)。潤滑劑可以是硬脂酸鎂或滑石粉。粘結(jié)劑可以是羥丙基纖維素(HPC)，凝膠或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
對于成年人，當(dāng)以注射的形式給藥時(shí)本發(fā)明的化合物的劑量通常為大約0.1到100毫克/天，當(dāng)口服給藥時(shí)為大約1到2,000毫克/天。劑量可以根據(jù)年齡和臨床狀況加以調(diào)整。
本發(fā)明可通過下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步地描述。8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-6-氯-嘌呤(A)和6-氨基-8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-噁唑并[4，5-d]嘧啶(B)(1)4-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯將4-羥基-3-硝基苯甲酸(10.0克，54.6mmol)懸浮在甲醇(60毫升)中。加入濃硫酸(0.1毫升)后，將懸浮液在回流下加熱過夜。減壓蒸出甲醇。將殘余物溶于乙酸乙酯(40毫升)中，依次用5％碳酸氫鈉水溶液(20毫升×2)和飽和鹽水(20毫升)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得到淡褐色結(jié)晶形式的目標(biāo)化合物產(chǎn)品6.27克(收率58％)。
M.p.72～73℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.95(3H，s)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，8.24(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.83(1H，d，J＝2Hz)，10.89(1H，s)。
(2)4-異丁氧基-3-硝基苯甲酸甲酯將異丁基溴(10.5毫升，95.8mmol)加入到4-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.26克，31.8mmol)和碳酸鉀(13.2克，95.5mmol)的干燥DMF(40毫升)的懸浮液中。將得到的混合物在90℃下攪拌44小時(shí)而后冷卻到室溫。隨后，向冷卻的混合物中加入冰-水(80毫升)。過濾收集由此沉淀出的結(jié)晶產(chǎn)物，用水(50毫升)洗滌，并于空氣中干燥30分鐘。然后將干燥了的結(jié)晶產(chǎn)物用己烷(40毫升)洗滌，并空氣干燥，得到7.03克(收率87％)目標(biāo)化合物的淡橙色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.77～77℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.07(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.93(2H，d，J＝7Hz)，3.93(3H，s)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)。
(3)4-異丁氧基-3-硝基苯甲酸將4-異丁氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.50克，9.87mmol)溶于甲醇(10毫升)和THF(10毫升)的混合物中。加入2M氫氧化鈉水溶液(7.5毫升，15.0mmol)后，將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓蒸出溶劑，并向殘余物中加入水(20毫升)和3M鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH值到1。通過過濾收集由此沉淀出的結(jié)晶產(chǎn)物。將結(jié)晶的產(chǎn)物用水(20毫升×2)洗滌并在50℃下減壓干燥4小時(shí)，得到2.31克(收率98％)目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.184-186℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.08(6H，d，J＝6Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.95(2H，d，J＝6Hz)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，8.24(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.56(1H d，J＝2Hz)。
(4)4-氨基-6-羥基-5-(4-異丁氧基-3-硝基苯甲?；?-氨基吡啶在冰冷卻下將4，5-二氨基-6-羥基嘧啶(527毫克，4.18mmol)加入到碳酸氫鈉(3.15克，41.8mmol)的水(10毫升)懸浮液中。隨后，加入4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰氯(1.08克，4.18mmol)的乙酸乙酯(10毫升)溶液。在冰冷卻下將得到的混合物攪拌3小時(shí)，通過加入6M鹽酸產(chǎn)生酸性，在室溫下減壓蒸出乙酸乙酯，并在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集由此沉淀出的固體產(chǎn)物，依次用水和乙醚洗滌，而后依次于空氣中和在減壓下干燥，得到963毫克(收率69％)目標(biāo)化合物的粉末狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.00(6H，d，J＝6Hz)，2.0-2.1(1H，m)，4.03(2H，d，J＝6Hz)，6.37(2H，寬峰，s)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.44(1H，d，J＝2Hz)，9.18(1H，s)，11.70(1H，s)。
(5)8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-6-氯嘌呤(A)和6-氨基-8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-噁唑并[4，5-d]-嘧啶(B)將4-氨基-6-羥基-5-(4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰基)氨基吡啶(354毫克，1.07mmol)和三氯氧化磷(6毫升)的混合物在120℃下攪拌4.5小時(shí)。減壓蒸出過量的三氯氧磷。加入冰-水后將殘余物攪拌30分鐘。加入0.5M氫氧化鈉水溶液(24毫升)后，過濾除去不溶物質(zhì)(1)，將濾液攪拌30分鐘。然后過濾除去不溶物質(zhì)，并通過加入乙酸使水溶液部分成為酸性。過濾收集由此沉淀的固態(tài)產(chǎn)物。合并由此收集的固態(tài)產(chǎn)物和不溶物質(zhì)(2)，進(jìn)行硅膠柱色譜并用乙酸乙酯/正己烷(2/1)洗脫，得到45毫克(收率13％)目標(biāo)化合物(A)和60毫克(收率17％)目標(biāo)化合物(B)，兩者都是淺黃色粉末形式的產(chǎn)物。
(A)1HNMR(CDCl3-CD3OD，400MHZ)δ1.10(6H，d，J＝7Hz)，2.2-2.3(1H，m)，3.98(2H，d，J＝7Hz)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，8.48(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.64(1H，d，J＝2Hz)，8.74(1H，s)。
(B)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.01(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.2(1H，m)，4.07(2H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，寬峰，s)，8.25(1H，s)，8.32(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.55(1H，d，J＝2Hz)。
FAB-MS(m/e)330(M+1)。8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-6-羥基嘌呤在攪拌下將8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-6-氯嘌呤(30毫克，0.086mmol)在2M鹽酸(4.5毫升)中的懸浮液加熱到120℃，加熱3小時(shí)。然后將懸浮液冷卻到室溫。過濾收集由此沉淀的固體產(chǎn)物，用水洗滌，并在空氣中干燥。加入2M鹽酸水溶液(27毫升)后將干燥的產(chǎn)物加熱到100℃。在水溶液部分仍然熱的時(shí)候除去不溶物質(zhì)。將濾液攪拌過夜。過濾收集沉淀的固體產(chǎn)物，用水洗滌，并空氣干燥，得到12毫克(收率43％)目標(biāo)化合物的黃色粉末狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.00(6H，d，J＝7Hz)，2.0-2.2(1H，m)，4.03(2H，d，J＝6Hz)，7.55(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，s)，8.39(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz)，12.28(1H，s)。
FAB-MS(m/e)330(M+1)。8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑?qū)?，2-苯二胺(1.09g，10.1mmol)溶于THF(20毫升)中。將溶液用冰-水冷卻，并用超過30分鐘的時(shí)間向冷卻的溶液中滴加4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰氯(1.00mmol)的THF(3毫升)溶液。然后將混合物在冰-水冷卻下攪拌3小時(shí)。將溶劑減壓蒸出。將殘余物懸浮在水(20毫升)中，并在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集由此獲得的結(jié)晶產(chǎn)物，用水(5毫升×3)洗滌，并在室溫下減壓干燥，得到淺黃色結(jié)晶形式的目標(biāo)酰胺產(chǎn)物291毫克(收率88％)。
將酰胺產(chǎn)物(165毫克，0.50mmol)和磷酰氯(3.0毫升)一起回流加熱3小時(shí)，而后使其靜置并冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物倒入到冰-水(50毫升)中，并將含水混合物攪拌30分鐘。過濾收集由此獲得的結(jié)晶產(chǎn)物，用水(5毫升×5)洗滌，并在室溫下減壓干燥，得到淺黃色結(jié)晶形式的目標(biāo)化合物142毫克(收率91％)。
M.p.235-240℃(分解.)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.02(6H，d，J＝6Hz)，2.0-2.2(1H，m)，4.07(2H，d，J＝6Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.63(1H，d，J＝9Hz)，7.7-7.8(2H，m)，8.50(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.75(1H，d，J＝2Hz)。2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶(1)2-氨基-3-(異丁氧基-3-硝基苯甲?；?氨基吡啶在冰冷卻下將碳酸氫鈉(350毫克，4.17mmol)加入到2，3-二氨基吡啶(228毫克，2.09mmol)的水(2毫升)溶液中。向此溶液中進(jìn)一步加入4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰氯(108毫克，2.09mmol)的乙酸乙酯(2毫升)溶液。將混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。減壓蒸出乙酸乙酯，并向殘余物中加入水。過濾收集得到的固體產(chǎn)物，空氣干燥，進(jìn)行硅膠柱色譜，用氯仿/甲醇(30/1)洗脫。得到黃色粉末狀產(chǎn)物形式的目標(biāo)化合物54毫克(收率41％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.00(6H，d，J＝7Hz)，2.0-2.1(1H，m)，4.04(2H，d，J＝6Hz)，5.83(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)，7.48(1H，J＝9Hz)，7.50(1H，d，J＝5Hz)，7.81(1H，雙寬峰，J＝5Hz)，8.25(1H，雙寬峰，J＝9Hz)，8.52(1H，單寬峰)，9.72(1H，s)。
(2)2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)咪唑并[4，5-b]-吡啶在攪拌下將2-氨基-3-(4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰基)-氨基吡啶(40毫克)和三氯氧磷(2毫升)的混合物加熱到120℃，加熱8小時(shí)。減壓蒸出過量的三氯氧磷，并向殘余物中加入冰-水。過濾收集由此沉淀出的固體產(chǎn)物，用水洗滌，而后依次于空氣中和在60℃下減壓干燥，得到42毫克(收率100％)目標(biāo)化合物的白色粉末狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.01(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.2(1H，m)，4.06(2H，d，J＝6Hz)，7.3-7.35(1H，m)，7.60(1H，d，J＝9Hz)，8.10(1H，單寬峰)，8.40(1H，單寬峰)，8.48(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.73(1H，d，J＝2Hz)。4-羥基-2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-1，3-苯并噁唑(1)2-氨基間苯二酚將2-硝基間苯二酚(1.00g，6.45mmol)溶于乙醇(10毫升)中。然后在室溫下將溶液在10％Pd/C(340毫克，0.32mmol)存在下在氫氣氛圍下攪拌6小時(shí)。過濾除去不溶物質(zhì)，減壓蒸出溶劑，得到779毫克(收率97％)目標(biāo)化合物的褐色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.P.153～155℃(分解.)。
1H NMR(CD3OD/CDCl3＝1/20，400MHz)δ6.37(2H，d，J＝8Hz)，6.54(1H，t，J＝8Hz)。
(2)4-羥基-2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-1，3-苯并噁唑?qū)?-異丁氧基-3-硝基苯甲酸(480毫克，2.01mmol)和2-氨基間苯二酚(250毫克，2.00mmol)懸浮在干燥的二氯甲烷(12毫升)中。向懸浮液中加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)(420毫克，2.19mmol)，干燥的THF(6毫升)和干燥的DMF(6毫升)。然后將混合物在室溫下攪拌19小時(shí)。加入水(40毫升)和氯仿(20毫升)，并分離出有機(jī)部分。然后將有機(jī)部分依次用水(20毫升×2)和飽和鹽水(20毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(甲醇/氯仿＝1/100)，隨后用氯仿/己烷(1/3，1.6毫升)結(jié)晶，得到97毫克(收率14％)N-(2，6-二羥苯基)-4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰胺的褐色結(jié)晶產(chǎn)物。
將40毫克(0.12mmol)的以上獲得的產(chǎn)物加熱到225-227℃，加熱一小時(shí)，用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1/2)，得到13.6毫克(收率36％)目標(biāo)化合物的淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.05(6H，d，J＝6Hz)，2.0-2.2(1H，m)，4.07(2H，d，J＝7Hz)，6.79(1H，dd，J＝1Hz，7Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.58(1H，d，J＝2Hz)。
IR(KBr)cm-12962，2933，1624，1527，1506，1489，1470，1350，1273，1244，1169，1007。
FAB-MS(m/e)329(M+1)。6-氨基-8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)嘌呤(1)4，6-二氨基-5-(4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰基)氨基-吡啶在冰冷卻下將4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰氯(5 38毫克，2.09mmol)的1，4-二氧六環(huán)(2毫升)溶液滴加到4，5，6-三氨基嘧啶硫酸鹽(466毫克，2.09mmol)與1M氫氧化鈉(4.18毫升)水溶液的懸浮液中。將得到的混合物在相同的溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(12毫升)。過濾收集沉淀的固體產(chǎn)物，在空氣中干燥，并進(jìn)行硅膠柱色譜分離。用氯仿/甲醇(10/1)洗脫，得到144毫克(收率20％)目標(biāo)化合物的黃色粉末狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.00(6H，d，J＝7Hz)，2.0-2.1(1H，m)，4.03(2H，d，J＝7Hz)，5.99(4H，s)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.49(1H，d，J＝2Hz)，9.26(1H，s)。
(2)6-氨基-8-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)嘌呤在攪拌下將4，6-氨基-5-(4-異丁氧基-3-硝基苯甲?；?氨基吡啶(40毫克，0.115mmol)和三氯氧化磷(2毫升)的混合物加熱到120℃，加熱8小時(shí)。減壓蒸出過量的三氯氧磷。向殘余物中加入冰-水。過濾收集沉淀的固體產(chǎn)物，用水洗滌，并在空氣中干燥。向干燥的產(chǎn)物中加入甲醇(1.5毫升)，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾收集由此沉淀的固體產(chǎn)物，在空氣中干燥，得到20毫克(收率74％)目標(biāo)化合物的黃色粉末狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.00(6H，d，J＝6Hz)，2.0-2.1(1H，m)，4.08(2H，d，J＝6Hz)，7.63(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.58(1H，5)，8.64(1H，d，J＝2Hz)。4-羥基-2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑?qū)?，3-二氨基苯酚(1.86g，15.0mmol)懸浮在干燥的THF(150毫升)中。向此懸浮液中用不超過30分鐘的時(shí)間滴加加入4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰氯(2.50mmol)的THF(10毫升)溶液。將得到的混合物在冰冷卻下攪拌3.5小時(shí)。將溶劑減壓蒸出。將殘余物懸浮在水(150毫升)中，并在室溫下攪拌一小時(shí)。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用水(20毫升×5)洗滌，并在室溫下減壓干燥。將由此獲得的粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿＝1/25)純化，得到250毫克(收率29％)的酰胺化合物的褐色結(jié)晶形式產(chǎn)物。
將由此獲得的酰胺產(chǎn)物(225毫克)加熱到185℃，加熱15分鐘。使加熱的產(chǎn)物降為室溫。將由此獲得的粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)純化，得到83毫克(收率39％)的目標(biāo)化合物的褐色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
M.p.244-249℃(分解.)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.01(6H，d，J＝6Hz)，2.0-2.2(1H，m)，4.03(2H，d，J＝6Hz)，6.58(1H，bs)，6.9-7.1(2H，m)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，bs)，8.69(1H，bs)，9.76(1H，bs)，12.86(1H，bs)[實(shí)施例8]2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)苯并噁唑-7-羧酸(1)3-氨基水楊酸甲酯將3-氨基水楊酸(690毫克，4.51mmol)、甲醇(45毫升)和濃硫酸(0.9毫升)混合，并加熱回流55小時(shí)。減壓蒸出甲醇。向殘余物中加入冷水。在冰冷卻下將殘余物水溶液通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液加以堿化。過濾收集由此沉淀的結(jié)晶產(chǎn)物，用兩份水洗滌，并在40℃下真空干燥40分鐘，得到710毫克淺粉紅色結(jié)晶產(chǎn)物。將產(chǎn)物懸浮在氯仿(35毫升)中，然后過濾除去不溶物質(zhì)。將濾液用硫酸鈉干燥，而后減壓濃縮，得到181毫克(收率25.9％)的目標(biāo)化合物的褐色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.88(2H，單寬峰)，3，94(3H，s)，6.71(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，m)，10.88(1H，s)。
(2)3-(4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰氨基)水楊酸甲酯將4-異丁氧基-3-硝基苯甲酸(259毫克，1.08mmol)和3-氨基水楊酸甲酯(181毫克，1.08mmol)溶于干燥的二氯甲烷(25毫升)中。向得到的溶液中加入WSC·HCl(207毫克，1.08mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。在室溫下將溶劑減壓蒸出。向殘余物中加入水，并將含水的殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將乙酸乙酯部分依次用2M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得到320毫克棕色油。將得到的油進(jìn)行硅膠柱色譜分離。用乙酸乙酯/己烷(1/4)將油從柱上洗滌，而后用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脫，得到115毫克(收率27.4％)的目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
M.P.142-144℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.08(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.95(2H，d，J＝6Hz)，3.99(3H，s)，6.96(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.16(1H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.09(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.51(1H，單寬峰)，8.67(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，11.40(1H，s)IR(KBr，cm-1)3320，1700，1645，1620，1545，1530，1435，1340，1270.
(3)2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯將3-(4-異丁氧基-3-硝基苯甲酰氨基)水楊酸甲酯(115毫克，0.3mmol)和三氯氧磷(1.1毫升)混合，并在110℃下攪拌4小時(shí)。然后將攪拌的混合物冷卻到室溫，倒在冰塊上，用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯部分依次用水、飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得到97毫克淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。將得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯(2毫升)重結(jié)晶，得到40毫克目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。將母液濃縮，并將殘余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到42毫克目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。合計(jì)82毫克(收率73％)。
M.P.128-129℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.98(2H，d，J＝6Hz)，4.07(3H，s)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.95(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.01(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.45(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.75(1H，d，J＝2Hz)。
IR(KBr，cm-1)1720，1625，1520，1345，1315，1300，1285。
(4)2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)苯并噁唑-7-羧酸將2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯(22毫克，0.96mmol)懸浮在甲醇(1.8毫升)中。向懸浮液中依次加入四氫呋喃(2.4毫升)和1M NaOH(0.6毫升)，并將混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。通過過濾除去少量不溶物，并將濾液減壓濃縮。將殘余物懸浮在水中，通過加入2M鹽酸(0.6毫升)產(chǎn)生酸性，并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯部分依次用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得到21毫克淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。將由此得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯-己烷(4毫升-8毫升)重結(jié)晶，得到15毫克(收率70％)的目標(biāo)化合物的淺黃色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
M.P.258-260℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.99(2H，d，J＝6Hz)，7.25(1H，d J＝9Hz)，7.48(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，8.01(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.07(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.47(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.78(1H，d，J＝2Hz)。2-(4-異丁氧基-3-硝基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶將4-異丁氧基-3-硝基苯甲酸(240毫克，1.00mmol)和3，4-二氨基吡啶(153毫克，1.40mmol)溶于干燥的DMF(10毫升)中。在冰冷卻下向溶液中加入DCC(227毫克，1.10mmol)。然后將溶液在室溫下攪拌3天。加入冰-水(30毫升)，過濾沉淀出的結(jié)晶產(chǎn)物，并用水(3毫升×3)洗滌。將由此獲得的殘余物用硅膠柱色譜分離(甲醇/氯仿＝1/15)，得到13毫克(收率4％)的酰胺化合物的淡褐色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
隨后，將8毫克(0.024mmol)的酰胺產(chǎn)物加熱到190℃，加熱15分鐘，并使其降至室溫。將由此獲得的粗產(chǎn)品用薄層色譜法(甲醇/氯仿＝1/10)純化，得到5毫克(收率66％)的目標(biāo)化合物的黃色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3/CD3OD＝20/1，400MHz)δ1.09(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.97(2H，d，J＝7Hz)，7.25(1H，d，J＝9Hz)，7.64(1H，d，J＝6Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)，8.44(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，8.93(1H，s)。2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸(1)3-氰基-4-異丁基苯甲酸乙酯將4-硝基苯甲酸乙酯(50.0克，256mmol)和氰化鉀(51.2克，786mmol)加入到DMSO(380毫升)中，在100℃下攪拌4小時(shí)，冷卻到室溫。蒸出DMSO，并向殘余物中加入冰-水(200毫升)。將含水的殘余物用乙酸乙酯(100毫升)洗滌。向混合物中加入濃鹽酸，使混合物的pH值為1。然后將混合物用乙酸乙酯(200毫升)提取，用飽和鹽水(50毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出溶劑。得到51.4克3-氰基-4-羥基苯甲酸乙酯粗產(chǎn)品。
將異丁基溴(56.1毫升，512mmol)加入到3-氰基-4-羥基苯甲酸乙酯粗產(chǎn)品(51.4克)和碳酸鉀(70.8克，512mmol)于干燥的DMF(200毫升)中的懸浮液中，在100℃下攪拌10小時(shí)，冷卻到室溫。然后向冷卻的懸浮液中加入冰-水(500毫升)。將含水的混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)提取。將乙酸乙酯部分依次用水(500毫升×2)和飽和鹽水(200毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4)分離。在加熱下將得到的結(jié)晶產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(50毫升)中。保持熱的狀態(tài)，加入己烷(100毫升)。攪拌己烷溶液并冷卻到室溫，進(jìn)一步在冰冷卻下攪拌10分鐘。過濾收集由此沉淀的結(jié)晶產(chǎn)物，依次用乙酸乙酯/己烷(1/5，60毫升)混合物和己烷(500毫升)洗滌，并于空氣中干燥，得到20.8克(收率33％)的目標(biāo)化合物的淺黃色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
M.P.105.6-106.4℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.09(6H，d，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.90(2H，d，J＝7Hz)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.25(1H，d，J＝2Hz)。
(2)3-氰基-4-異丁基苯甲酸將3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯(20.0克，80.9mmol)溶于乙醇(100毫升)和THF(100毫升)的混合物中。向得到的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(45毫升，90.0mmol)，并將混合物在30℃下攪拌4小時(shí)。將溶劑減壓蒸出。向殘余物中加入水(100毫升)，并進(jìn)一步加入2M鹽酸水溶液，得到pH值為1的含水的混合物。過濾收集沉淀出的結(jié)晶產(chǎn)物，用水(200毫升×2)洗滌，并于空氣中干燥，得到17.5克(收率99％)的目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
M.P.220.4-221.6℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.09(6H，d，J＝6Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.91(2H，d，J＝6Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，8.21(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.27(1H，d，J＝2Hz)。
(3)3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯將3-氨基-2-氯苯甲酸(500毫克，2.91mmol)、濃硫酸(6毫升)和甲醇(150毫升)的混合物加熱回流24小時(shí)，然后減壓蒸出溶劑。將殘余物通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液加以中和。將中和的混合物用甲苯提取，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸出溶劑。得到497毫克(收率92％)目標(biāo)化合物的暗棕色油。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ3.91(3H，s)，4.23(2H，單寬峰)，6.89(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.10(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.16(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)。
(4)2-氯-3-(3-氰基-4-異丁氧基苯甲?；被?苯甲酸甲酯在冰冷卻下將草酰氯(889毫克，7.0mmol)滴加到3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸(767毫克，3.5mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。隨后，加入催化量的DMF。然后將混合物在室溫下攪拌一小時(shí)，回流加熱3小時(shí)，而后減壓蒸出溶劑。向殘余物中加入甲苯，并減壓蒸出溶劑。向殘余物中加入THF(10毫升)，并進(jìn)一步加入3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(497毫克，2.68mmol)和三乙基胺(1.39毫升，10mmol)的THF(10毫升)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，而后加入甲苯和1M鹽酸水溶液。分出有機(jī)部分，用1M鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸餾出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲苯＝1/20)分離，得到900毫克(純度82％，收率71％)的目標(biāo)化合物的油。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.06(6H，d，J＝6Hz)，2.1-2.4(1H，m)，3.87(2H，d，J＝6Hz)，3.95(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.89(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.98(1H，d，J＝2Hz).
(5)2-氯-3-(3-氰基-4-異丁氧基苯甲?；被?苯甲酸甲酯將2-氯-3-(3-氰基-4-異丁氧基苯甲?；被?苯甲酸甲酯(1.07克，純度82％，2.27mmol)和Lawesson試劑(1.23克，2.77mmol)在甲苯(20毫升)中的溶液加熱回流5小時(shí)，并在減壓下蒸餾出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲苯＝1/40)分離，得到670毫克(收率73％)目標(biāo)化合物的油。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(6H，d，J＝7Hz)，2.2-2.3(1H，m)，3.92(2H，d，J＝7Hz)，3.96(3H，s)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.78(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.10(1H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，d，J＝1Hz)。
(6)2-(3-氰基-4-異丁氧基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸甲酯在冰冷卻下將2-氯-3-(3-氰基-4-異丁氧基苯甲?；被?苯甲酸甲酯(670毫克，1.66mmol)的THF(5ml)溶液滴加到在THF(5毫升)中的氫化鈉(200毫克，4.98mmol)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，傾倒在冰-水中，并用甲苯提取。將甲苯部分用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸出溶劑。將殘余的結(jié)晶產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，得到288毫克(收率47％)目標(biāo)化合物的結(jié)晶產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.11(6H，d，J＝6Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.93(2H，d；J＝6Hz)，4.05(3H，s)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.59(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，8.13(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.24(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.27(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.39(1H，d，J＝2Hz)。
(7)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-羧酸甲酯(288毫克，0.786mmol)溶于甲醇/乙醇/THF(2/1/2)的混合溶劑(50毫升)中，然后在加入氫氧化鉀(281毫克，5mmol)的水(10毫升)溶液后，在室溫下攪拌一小時(shí)。通過加入1M鹽酸使混合物呈酸性，并減壓蒸出溶劑。將殘余物用氯仿提取。然后將氯仿部分用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸出溶劑。將殘余的結(jié)晶產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶，得到230毫克(收率83％)目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.268-270℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.04(6H，d，J＝7Hz)，2.0-2.2(1H，m)，4.05(2H，d，J＝7Hz)，7.44(1H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，8.10(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.30(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.41(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.47(1H，d，J＝2Hz)。
IR(KBr，cm-1) 2966，2875，1608，1518，1477，1471，1396，1306，1282，1240，1238，1211，1155，1009。2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)苯并咪唑-7-羧酸(1)3-硝基鄰苯二酰胺(phthalamine)將3-硝基苯甲酸酐(9.65克，50mmol)分成三部分，并在冰冷卻下分批加入到氨水(28％)中。將混合物在60℃下攪拌12小時(shí)，并減壓蒸出溶劑。通過加入12M鹽酸水溶液使殘余物呈酸性。過濾收集由此沉淀的結(jié)晶的產(chǎn)物，用水洗滌，并空氣干燥，得到9.86g(收率94％)目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(1H，單寬峰)，7.78(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，8.06(1H，單寬峰)，8.18(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.24(1H，dd，J＝1Hz，8Hz).
(2)3-硝基鄰氨基苯甲酸在冰冷卻下將溴(2.56毫升，48mmol)滴加到氫氧化鉀水溶液(24.1克，430mmol于110毫升)中。將得到的溶液加入到3-硝基鄰苯二酰胺(9.86克，47mmol)中，并將混合物在60℃下攪拌3小時(shí)，隨后在室溫下攪拌12小時(shí)。過濾收集由此沉淀出的橙色結(jié)晶產(chǎn)物，溶于水(50毫升)中，并通過加入6M鹽酸水溶液使之呈酸性。過濾收集由此沉淀的結(jié)晶產(chǎn)物，用若干份水洗滌，并空氣干燥，得到6.0克(收率70％)目標(biāo)化合物的黃色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
(3)3-硝基鄰氨基苯甲酸甲酯在冰冷卻下將亞硫酰氯(14.6毫升，200mmol)滴加到甲醇(150毫升)中。向得到的溶液中加入3-硝基鄰氨基苯甲酸(3.65克，20mmol)，回流加熱23小時(shí)，而后在減壓下蒸餾出溶劑。向殘余物中加入甲苯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分出有機(jī)部分，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸出溶劑。得到2.68克(收率68)目標(biāo)化合物的黃色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.92(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，8.24(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.38(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)。
(4)3-氨基鄰氨基苯甲酸甲酯向3-硝基鄰氨基苯甲酸甲酯(1.44克，7.34mmol)的甲醇(50毫升)溶液中加入10％Pd/C(300毫克)，并將得到的混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌12小時(shí)。除去10％Pd/C，減壓蒸出溶劑，得到1.22(定量收率)目標(biāo)化合物的褐色結(jié)晶產(chǎn)物。
(5)3-(3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰基氨基)-鄰氨基苯甲酸甲酯依次向3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸(1.53克，7.0mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入亞硫酰氯(3.06毫升，42mmol)和催化量的DMF。將混合物在回流下加熱4小時(shí)，并減壓蒸出溶劑。在冰冷卻下向殘余物中加入THF(20毫升)。然后將殘余物溶液滴加到3-氨基-鄰氨基苯甲酸甲酯(1.22克，7.34mmol)和三乙胺(2毫升)的THF(20毫升)溶液中，并將混合物在45℃下攪拌5小時(shí)。過濾收集沉淀的結(jié)晶產(chǎn)物，用若干份乙酸乙酯洗滌，得到2.11克(收率82％)目標(biāo)化合物的淺綠色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.03(6H，d，J＝7Hz)，2.0-2.2(1H，m)，3.82(3H，s)，4.02(2H，d，J＝7Hz)，6.5-6.7(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.72(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.41(1H，d，J＝2Hz)，9.74(1H，s)。
(6)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)苯并咪唑-7-羧酸將3-(3-氰基-4-異丁氧基苯甲?；被?鄰氨基苯甲酸甲酯(341毫克，0.93mmol)的冰醋酸(10毫升)溶液在回流下加熱2小時(shí)，冷卻，并在減壓下蒸餾出溶劑。向殘余物中加入氫氧化鈉(240毫克，10mmol)的甲醇(20毫升)溶液，并將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。通過加入1M鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物呈酸性，并減壓蒸出溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯和水。分出有機(jī)部分，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸出溶劑。將殘余物用熱的甲苯洗滌，得到300毫克(收率96％)目標(biāo)化合物的淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.299-302℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHZ)δ1.04(6H，d，J＝7Hz)，2.0-2.2(1H，m)，4.03(2H，d，J＝7Hz)，7.32(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.79(1H，單寬峰)，12.46(1H，單寬峰)，13.48(1H，單寬峰)。
IR(KBr，cm-1)3319，1500，1498，1433，1302，1281，1238，1209，1147，762。2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-7-羥基-1，3-苯并噻唑(1)3-氰基-4-異丁氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺將二氯甲烷(20毫升)加入到3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸(2.19克，10mmol)，間甲氧基苯胺(1.85克，15mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl，3.83克，20mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(244毫克，2.0mmol)的混合物中。然后將得到的混合物在室溫下攪拌21小時(shí)。向混合物中加入1M鹽酸水溶液(30毫升)，并將得到的混合物用乙酸乙酯(40毫升)提取。將乙酸乙酯部分用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸出溶劑。將殘余物用甲苯重結(jié)晶，得到2.87克(收率89％)目標(biāo)化合物的結(jié)晶產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(6H，d，J＝6Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.83(3H，s)，3.90(2H，d，J＝6Hz)，6.72(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝2Hz，2Hz)，7.92(1H，單寬峰)，8.0-8.2(1H，m)。
(2)3-氰基-4-異丁氧基-N-(3-甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺將3-氰基-4-異丁氧基-N-(3-甲氧基-苯基)苯甲酰胺(972毫克，3.0mmol)和Lawesson試劑(808毫克，2.0mmol)的甲苯(5毫升)溶液在回流下加熱3.5小時(shí)。加入甲苯(近似20毫升)后，使加熱的溶液在室溫下過夜，使溫度遞減。過濾收集由此沉淀的結(jié)晶產(chǎn)物，得到900毫克(收率88％)目標(biāo)化合物的黃色結(jié)晶產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.08(6H，d，J＝7Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.83(3H，s)，3.89(2H，d，J＝7Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.0-7.8(2H，m)，7.8-8.2(2H，m)，8.8-8.6(1H，m)。
(3)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-7-甲氧基-1，3-苯并噻唑?qū)⒍趿h(huán)(70毫升)和水(70毫升)加入到3-氰基-4-異丁氧基-N-(3-甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺(900毫克，2.64mmol)，鐵氰化鉀(2.61克，7.93mmol)和氫氧化鉀(892毫克，15.9mmol)的混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后將混合物在減壓下蒸出溶劑，并用乙酸乙酯(50毫升)提取。將乙酸乙酯部分用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲苯＝1/20-1/10)分離，得到322毫克(收率36％)目標(biāo)化合物的淺黃色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.10(6H，d，J＝6Hz)，2.1-2.3(1H，m)，3.92(2H，d，J＝6Hz)，4.02(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，7.45(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)。
(4)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-7-羥基-1，3-苯并噻唑?qū)⒁伊虼?0.45毫升，6.08mmol)加入到金屬鋰(14毫克，2.02mmol)中，并將混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。然后向混合物中加入干燥的DMF(5毫升)和2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-7-甲氧基-1，3-苯并噻唑(150毫克，0.44mmol)。將得到的混合物在80℃下攪拌8.5小時(shí)，冷卻到室溫，并在加入冰-水(10毫升)后，通過加入1M鹽酸水溶液使之pH值為7。然后將混合物用乙酸乙酯(20毫升)提取。將乙酸乙酯部分依次用水(10毫升)和飽和鹽水(10毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/3)分離，并懸浮在己烷中。過濾收集由此得到的結(jié)晶產(chǎn)物，用己烷洗滌，并空氣干燥，得到17毫克(收率12％)目標(biāo)化合物的淺黃色結(jié)晶形式的產(chǎn)物。
M.p.200-202℃。
1H NMR(DNSO-d6，400MHz)δ1.04(6H，d，J＝6Hz)，2.0-2.2(1H，m)，4.03(2H，d，J＝6Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.38(1H，d，J＝2Hz)。
IR(KBr，cm-1)3319，2960，2873，2231，1579，1470，1392，1281，1022，787。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)1(體外試驗(yàn))1.試樣的制備將試驗(yàn)化合物溶于二甲亞砜中，用50mM磷酸鹽緩沖液(pH 7.5)稀釋，得到預(yù)先確定濃度的溶液。
2.測定將250微升各自具有不同濃度的試驗(yàn)化合物的溶液加入到1毫升黃嘌呤(SIGMA，300μM)的50mM磷緩沖液(pH 7.5)溶液中。然后將混合物在37℃下預(yù)孵化10分鐘。隨后，向預(yù)孵化的混合物中加入250毫升用50mM磷酸鹽緩沖液(pH 7.5)稀釋的牛乳黃嘌呤氧化酶(Roche)中，得到30mU濃度的溶液。然后將混合物在37℃下保持15分鐘來完成反應(yīng)。通過加入1N鹽酸終止反應(yīng)。隨后，借助于分光光度計(jì)(HITACHI U-2000)測定吸光度(OD 290mm)，得到抑制比率。
根據(jù)下面的公式計(jì)算抑制比率抑制比率(％)＝[1-(B-C)/(A-C)]×100A對照物的吸光度B在用試驗(yàn)化合物的情況下測定的吸光度C空白的吸光度3.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果列于表20中。
表20實(shí)施例號 IC50(nM)實(shí)施例1-A 63.2實(shí)施例1-B 44.8實(shí)施例211.1實(shí)施例675.9實(shí)施例7102.0實(shí)施例818.6實(shí)施例958.4實(shí)施例10 50.0實(shí)施例11 22.3實(shí)施例12 161.3別嘌呤醇 542.1由表20可明顯地看出，本發(fā)明的化合物顯示了優(yōu)于別嘌呤醇的黃嘌呤氧化酶抑制作用。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)2(體內(nèi)試驗(yàn))1.試驗(yàn)動物和分組使用ICR小鼠(Japan Charles River Co.，Ltd.，6W)作為試驗(yàn)動物。一組包括5只小鼠，且對于每個實(shí)驗(yàn)設(shè)置一個賦形劑對照組。
2.試驗(yàn)化合物的制劑和給藥將試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中用于給藥。
對于每個對照組和全部測試組，劑量為3毫克/10毫升/千克。通過單一口服的方式給藥。
3.實(shí)驗(yàn)程序?qū)⒃囼?yàn)化合物口服給藥一次，一小時(shí)后在肝素的存在下從大動脈收集全血。以常規(guī)的方式由收集的全血中分離出血漿，通過酶法借助于自動分析儀器(HITACHI 7060E)對血漿進(jìn)行尿酸值測定。
根據(jù)下面的公式計(jì)算抑制比率抑制比率(％)＝(100-A/B)×100
A在給予了試驗(yàn)化合物的小組中的血漿中的平均尿酸值。
B在賦形劑對照組中的血漿中的平均尿酸值。
4.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見表21。
表21實(shí)施例號 抑制比率(％)實(shí)施例1-B 60.7實(shí)施例663.8實(shí)施例856.8實(shí)施例10 56.1實(shí)施例11 51.4由表21可明顯地看出，本發(fā)明的化合物甚至在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都顯示了顯著的黃嘌呤氧化酶抑制作用。
權(quán)利要求
1.下式(I)的化合物或其鹽 其中R1代表具有1-8個碳原子的烷基，被1-3個鹵素原子取代的烷基，OR4，CO2R5，或S(O)nR6；其中R4是氫，或具有1-8個碳原子的烷基，具有6-10個碳原子的芳基部分和具有1-4個碳原子的烷基部分的芳烷基，具有2-9個碳原子的烷基羰基基團(tuán)，具有6-10個碳原子的芳基部分的芳基羰基基團(tuán)，具有6-10個碳原子的芳基部分和具有2-5個碳原子的烷基羰基部分的芳烷基羰基基團(tuán)，或可能具有選自鹵素、羥基、硝基和氰基的取代基的6-10個碳原子的芳基基團(tuán)；每個R5和R6是氫，或具有1-8個碳原子的烷基，具有6-10個碳原子的芳基部分和1-4個碳原子的烷基部分的芳烷基，或可能具有選自鹵素、羥基、硝基、氰基和氨基的取代基的6-10個碳原子的芳基基團(tuán)；并且n是0到2的整數(shù)；R2是氫，鹵素，硝基，氰基，甲酰基，具有1-8個碳原子的烷基，被一到三個鹵素取代的具有1-8個碳原子的烷基，或CO2R7，其中R7具有與上述R5相同的含義；R3是氫，鹵素，羥基，氨基，CO2R8，PO3H，PO(OH)(OR9)，S(O)mR10，或具有1-8個碳原子的烷基，或可能具有選自鹵素、羥基、硝基、氰基和氨基的取代基的具有1-8個碳原子的烷基的烷氨基羰基基團(tuán)；其中每個R8，R9和R10具有與上述R5相同的含義；m具有與上述n相同的含義；X是NR11，氧，或硫，其中R11是氫，或可能具有選自鹵素、羥基、硝基、氰基和氨基的取代基的具有1-8個碳原子的烷基；和每個Y和Z是CR12或氮，其中R12具有與上述的R3相同的含義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是OR4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是具有1-5個碳原子的烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是異丁氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物或其鹽，其中R2是硝基，氰基，鹵素或羧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物或其鹽，其中R2是硝基或氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物或其鹽，其中R3是氫，氨基，羥基，鹵素或羧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物或其鹽，其中X是NH或氧，和每個Y和Z是氮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物或其鹽，其中X是硫、氧或NH，Y是CH、C-OH或C-CO2H，和Z是CH。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物或其鹽，其中X是NH，且Y和Z中的一個是氮而另一個是CH。
11.含有根據(jù)權(quán)利要求1-10之一的化合物或其鹽作為活性組分的黃嘌呤氧化酶抑制劑。
12.含有根據(jù)權(quán)利要求1-10之一的化合物或其鹽作為活性組分的治療高尿酸血癥的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)的化合物或它們的鹽，其中R
文檔編號C07D263/56GK1615299SQ0282720
公開日2005年5月11日 申請日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者吉田慎一, 天童溫, 小林邦夫, 望月信孝, 山川富雄, 筱原従子 申請人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會社