專利名稱：羥基去甲麻黃素衍生物的各種結(jié)晶體型的制作方法
技術(shù)范圍本發(fā)明涉及(-)-2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(ethyl(-)-2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2，5-dimethylphenoxy]acetatehydrochloride)，尤其是其各種結(jié)晶體型。該種物質(zhì)具有β3腎上腺素能受體激發(fā)作用，可作為治療頻尿或尿失禁病癥的一種醫(yī)藥制劑。
背景技術(shù)：
(-)-2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽的分子式如下式(II)所示 本品是一種已知物質(zhì)，已公開在本申請人的編號為WO00/02846的資料中。已知該物質(zhì)具有卓越的腎上腺素能受體激活作用，并可作為治療頻尿或尿失禁病癥的一種醫(yī)藥制劑。
化合物(II)在治療頻尿或尿失禁病癥方面，具有卓越的治療活性，不過，按照WO00/02846的材料所述的制備方法，只能制成無定形的產(chǎn)品。若要將該種無定形化合物(II)高度提純，其純化處理步驟相當(dāng)繁復(fù)。由于化合物(II)的物理性質(zhì)十分粘稠，因而很難制成固態(tài)形式。再則，化合物(II)的穩(wěn)定性不能令人滿意，當(dāng)長期存放在常規(guī)條件下時，就會出現(xiàn)變色和其中的有效組分含量減少等的嚴(yán)重問題。因而，就需要有一種化合物(II)的新型式，能夠保持滿意的穩(wěn)定性，并可用作一種藥用制品。

發(fā)明內(nèi)容
本組發(fā)明人曾對化合物(II)的各種酸加成鹽進行了深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，能夠以高度結(jié)晶型固體的方式，獲得化合物(II)的鹽酸鹽，就是(-)2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，如分子式(I)所示 此外，本組發(fā)明人還對化合物(I)的各種結(jié)晶體進行了研究，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的結(jié)晶體具有驚人優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，并可用作藥物制劑。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，就完成了這項發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了如下幾點(1)以分子式(I)所表示的一種化合物 (2)如上述(1)款所述的化合物的一種結(jié)晶體；(3)如上述(2)款所述的結(jié)晶體，其顯示的X射線粉末衍射圖，在8.9、10.2、12.9、14.2、15.6、18.4和20.6度的衍射角(2θ±0.1度)具有特征峰(以下簡稱“結(jié)晶形A”)；(4)如上述(2)款所述的結(jié)晶體，其顯示的X射線粉末衍射圖，在7.3、10.1、12.2、14.6、15.9、16.0、18.7和21.8度的衍射角(2θ±0.1度)具有特征峰(以下簡稱“結(jié)晶形B”)；(5)一種藥物組合物，包含如上述(1)-(4)任一款所述的化合物為其活性成分；(6)如上述(5)款所述的一種藥物組合物制劑，可供用于頻尿或尿失禁病癥的治療；(7)可供治療頻尿或尿失禁病癥的一種藥用制劑，包含如上述(1)-(4)任一款所述的化合物為其活性成分；(8)以如上述(1)-(4)任一款所述的化合物的用途，可用于制造供治療頻尿或尿失禁病癥的藥用制劑；以及(9)治療頻尿或尿失禁病癥的一種方法，包括施用如上述(1)-(4)任一款所述的化合物的有效治療劑量。
附圖簡述

圖1是實施例2所獲得的化合物(I)的結(jié)晶體型A的X射線粉末衍射圖，其縱座標(biāo)顯示X射線強度cps，橫座標(biāo)顯示衍射角度2θ。
圖2是實施例3所獲得的化合物(I)的結(jié)晶體型B的一種X射線粉末衍射圖，其縱座標(biāo)顯示X射線強度cps，橫座標(biāo)顯示衍射角度2θ。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的分子式(I)所示的化合物及其特定的結(jié)晶體型A和B，都可采用如下方法進行生產(chǎn)。
化合物(II)，是本發(fā)明所用的原料，可采用資料WO00/02846所述的已知程序制備無定形物質(zhì)。
可將化合物(II)在一種適宜的有機溶劑中的溶液，與鹽酸或氯化氫進行反應(yīng)，而獲得各種結(jié)晶體型化合物(I)。
在上述反應(yīng)中所采用的有機溶劑的例子包括，乙醇、羧酸酯如乙酸乙酯等、烴類如甲苯等、以及乙腈等。這類有機溶劑可以單獨使用，也可取2種或多種混合使用。
可采用鹽酸或用氣態(tài)氯化氫充入上述有機溶劑內(nèi)制成溶液的形式，作為HCl源。
化合物(II)即刻可與鹽酸或氯化氫發(fā)生反應(yīng)。形成結(jié)晶體所需的時間，則根據(jù)結(jié)晶處理的條件而定，例如，有機溶劑和HCl的用量、以及結(jié)晶溫度等條件。一般大約需要1-24小時。最好的是，對于反應(yīng)混合物在大約0°-30℃的條件下進行攪拌，進行結(jié)晶處理1-6小時，以獲得化合物(I)。
對于如此獲得的化合物(I)進行重結(jié)晶，就可從適宜的有機溶劑中得到A和B型的結(jié)晶體，這就是本發(fā)明的化合物(I)所特有的兩種結(jié)晶體型。
例如，結(jié)晶體型A可按如下方法取得將化合物(I)加熱溶入乙醇中，必要時，可在大約40-50℃溫度，一邊攪拌，向所得溶液一邊加入叔丁基甲基醚、異丙醇、或水，并仍在大約40-50℃溫度下繼續(xù)攪拌該混合溶液1-6小時。然后，再在該溶液大約0-30℃溫度下繼續(xù)攪拌1-6小時，即可得到A型結(jié)晶體。
結(jié)晶體型B可按如下方法取得將化合物(I)加熱溶入乙醇和四氫呋喃中，并在大約40℃溫度時，一邊攪拌，一邊向所得溶液補加四氫呋喃。再在該混合溶液大約0-10℃溫度下繼續(xù)攪拌1-12小時，即可得到B型結(jié)晶體。
如上取得的化合物(I)的A和B，都可按其所顯示的圖1和2的X射線粉末衍射圖上特征的衍射峰進行鑒定(1)如圖(1)所示，A型結(jié)晶體在衍射角(2θ±0.1度)為8.9、10.2、12.9、14.2、15.6、18.4和20.6度顯示特征峰；(2)如圖(2)所示，B型結(jié)晶體d衍射角(2θ±0.1度)7.3、10.1、12.2、14.6、15.9、16.0、18.7和21.8度具有特征峰值。
化合物(I)的A和B型結(jié)晶體可在通常貯藏條件下，例如，在25℃溫度和60％相對濕度時長期貯存，其結(jié)晶型不會改變，還可保持其化學(xué)穩(wěn)定性。A和B型結(jié)晶體具有特佳的流動性能和良好的可操作特性，適宜于進行配制。
本發(fā)明的分子式(I)所表示的化合物，具有優(yōu)良的β3腎上腺能受體激發(fā)作用，可松弛膀胱逼尿肌，并增加膀胱的容量。因而，本發(fā)明的化合物(I)能夠用于治療各種排尿困難問題，例如頻尿、在神經(jīng)緊張性頻尿時的尿失禁、神經(jīng)原性膀胱功能障礙、遺尿癥、膀胱不穩(wěn)定、膀胱痙攣、慢性或急性膀胱炎、慢性或急性前列腺炎、前列腺肥大或其他、先天性頻尿以及先天性尿失禁等病癥。
本發(fā)明的分子式(I)所表示的化合物，必要時可與其他藥物配伍，能夠用于治療各種排尿困難問題。這類其他藥物的例子有各種抗膽堿能類物質(zhì)，例如奧昔布寧鹽酸鹽(oxybutynin HCl)、丙哌維林HCl、tolterodine、darifenacin、fesoterodine、曲司氯銨(trospium chloride)、KRP-197、YM-905等；各種平滑肌松弛劑類，例如黃酮哌酮等；β2-腎上腺素能受體激動劑類，例如克侖特羅HCl、formoterol fumarate等；α2-腎上腺素能受體激動劑類，例如米多君HCl、R-450、GW-515524、ABT-866等；雌激素制劑類，例如共軛型雌激素、雌三醇、雌二醇、等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物類，例如抗癲癇藥物類、抗抑郁劑類，例如丙咪嗪、利血平、安定、酰胺咪嗪等；神經(jīng)激肽受體拮抗劑類，例如TAK-637、SB-223956、AZD-5106等；鉀通道開通劑類，例如KW-7158、AZD-0947、NS-8、ABT-598、WAY-151616等；擬香精(vanilloid)受體激動劑類，例如辣椒素、生樹脂毒素(resiniferatoxin)等；抗利尿激素2受體激動劑類，例如去氨加壓素(desmopressin)、OPC-51803、WAY-141608等；α2-腎上腺素能受體拮抗劑類，例如tamsulosin、烏拉地爾、silodsin、特拉唑嗪、哌唑嗪、阿夫唑嗪、fiduxosin、AIO-8507L、等；GABA受體激動劑類，例如巴氯芬等；血清素受體拮抗劑類，例如REC-15-3079等；多巴胺受體激動劑類，例如左旋多巴等，或多巴胺受體拮抗劑類；抗變態(tài)反應(yīng)性藥物類，例如組胺受體拮抗劑類，例如sulplatast甲苯磺酸鹽、norastemizole等；一氧化碳合成酶抑制劑類，例如nitroflurbiprofen等。
在使用含有分子式(1)所示的化合物或其結(jié)晶體型的藥用組合物進行醫(yī)療處理時，可根據(jù)其使用方法施用其不同的劑型，包括，粉劑、顆粒劑、微顆粒劑、無水糖漿、片劑、膠囊劑、注射劑、液劑、油膏劑、栓劑、貼膏劑、等，分別可供經(jīng)口或非經(jīng)腸道施用。
各種藥用組合物的配制方法，可采用各種適宜的藥用添加劑類，根據(jù)其不同劑型，按照常規(guī)的配制程序進行制造。這類添加劑包括，賦形劑類、崩解劑類、粘結(jié)劑類、潤滑劑類、稀釋劑類、緩沖劑類、等滲劑類、防腐劑類、潤濕劑類、乳化劑、分散劑類、穩(wěn)定劑類、增溶劑類等。
在使用本發(fā)明的藥用組合物進行醫(yī)療處理時，可根據(jù)患者個體的年齡、性別、體重、病情程度、須處理的具體條件等因素，相應(yīng)地確定分子式(1)所示的化合物或其各種結(jié)晶體型的劑量。供成年人經(jīng)口施用的標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍，約為0.01-100毫克/天。對于供成年人非經(jīng)腸道施用的標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍，約為0.0003-30毫克/天。上述劑量可以每天一次施用，或者分成1至數(shù)次施用。
對于分子式(1)所示的該種化合物或其各種結(jié)晶體型與其他藥劑配伍施用于各種排尿困難病癥時，藥用組合物可通過將其有效成分分別與藥學(xué)上可接受的添加劑混合配制；或者，將兩種有效成分與各種在藥物學(xué)上適用的添加劑類混合配制。這類添加劑類例如賦形劑、崩解劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、稀釋劑、等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助溶劑、等?？梢允且越?jīng)口服或經(jīng)腸道的劑型，分別或同時施用。對于分別配制的各種藥用組合物，可用適宜的稀釋劑將其混合一起同時施用?；蛘撸瑢τ诜謩e配制的各種藥用組合物，也可以分別、同時、或以不同的間隔來施用。
實施例如下各種實施例包括參考例和試驗例，對本發(fā)明進行詳細(xì)論述。不過，無論如何，這并不意味是對于本發(fā)明范圍的限制。
使用RINT1400型X射線粉末衍射分析儀(Rigaku)，在30千伏/100微安和CuKα-射線束條件下操作，獲得本發(fā)明結(jié)晶體型物質(zhì)的X射線粉末衍射圖。并采用MP-J3型微熔點儀(Yanagimoto)測定其熔點。其原料化合物(II)是采用WO00/02846資料中的實施例2所述的程序制備的。
參考例1(-)-2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(化合物(II))在乙基2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二甲苯氧基]乙酸乙酯(18.1克)、(1R，2S)-對-羥基去甲麻黃素(8.0克)和N，N-二甲基甲酰胺(45克)的混合物中，添加二異丙基胺(7.26克)制成混合液，在氮氣環(huán)境和100℃條件下，攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，在該反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯(140克)和水(50克)，將其中有機層分離。對水層再次添加乙酸乙酯(72克)進行萃取處理。將有機層合并，順次用水和鹽水清洗，再經(jīng)硫酸鈉脫去水分后，過濾。在減壓條件下脫除溶劑，即可獲得其粗制品(27.8克)。取該粗制品一份15克，用400克氨基丙基硅膠(淋洗劑∶二氯甲烷/＝20/1乙醇)進行柱層析處理提純。即可獲得無色無定形的(-)-2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(4.48克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.98(3H，d，J＝6.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.21(3H，s)，2.6-3.0(5H，m)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50(1H，d，J＝5.5Hz)，4.61(2H，s)，6.42(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)。
實施例1(-)-2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(化合物(I))將2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二甲苯氧基]乙酸乙酯(23克)、(1R，2S)-對-羥基去甲麻黃素(10克)、二異丙基胺(9.1克)和N，N-二甲基甲酰胺(56克)的混合物，在氮氣環(huán)境條件下，加熱100℃經(jīng)2小時。冷卻至室溫后，在該反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯(180克)和水(75克)，分離其中的有機層。對水層再次添加乙酸乙酯(90克)進行萃取處理。將各次的有機層合并，用水和鹽水清洗，通過硫酸鈉脫除水分，并過濾。再減壓脫除溶劑。將殘留物溶于甲苯(38.5克)中。該制成的溶液在冰浴冷卻下，逐滴加入30重量百分比的溶于乙醇(6.1克)中的氯化氫溶液，所得的混合液在室溫下攪拌2小時，待其形成結(jié)晶。經(jīng)過濾收集其中沉淀的結(jié)晶體。在真空條件下以60℃干燥處理6小時，即得15克化合物(I)。
1H-核磁共振(DMSO-d6)δppm0.98(3H，d，J＝6.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.21(3H，s)，2.6-3.0(5H，m)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50(1H，d，J＝5.5Hz)，4.61(2H，s)，6.42(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)。
實施例2(-)-2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽的A型結(jié)晶體。
將實施例1所得的化合物(I)17.1克，與乙醇(130克)混合，攪拌加熱至70℃，待其形成清澄溶液，濾出其中的不溶解成分，將該濾液冷卻至40℃，加入晶種。在40℃攪拌1.5小時，待其形成結(jié)晶體，再加入叔丁基甲基醚(68克)。對該混合物再攪拌1小時，使形成的懸浮液冷卻至20℃。再加入叔丁基甲基醚(58克)。該懸浮液在室溫下放置過夜，再在冰浴中攪拌3小時。經(jīng)過濾收集其中沉淀的結(jié)晶體，放入真空條件下以60℃進行干燥處理過夜，即可獲得13.0克結(jié)晶體。其熔點為194-196℃。
據(jù)X射線粉末衍射分析法鑒定，該結(jié)晶體屬于A型結(jié)晶體。其X射線粉末衍射圖如圖1所示。
實施例3(-)-2-[4-[2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽的B型結(jié)晶體。
將實施例1所得的化合物(I)100毫克，與乙醇(245微升)和四氫呋喃(450微升)混合，攪拌加熱至75℃，待形成清澄溶液，將其冷卻至40℃，再加入四氫呋喃(1.6毫升)，所得混合液即刻置于冰浴中冷卻，，持續(xù)攪拌7小時后，將該混合液置室溫下過夜。再置于冰浴中繼續(xù)攪拌2小時。經(jīng)過濾收集其中沉淀的結(jié)晶體，放入真空條件下以60℃進行干燥處理過夜，即可獲得60.5毫克結(jié)晶體。其熔點為177-179℃。
據(jù)X射線粉末衍射分析法鑒定，該結(jié)晶體屬于B型結(jié)晶體。其X射線粉末衍射圖如圖1所示。
穩(wěn)定性試驗將在實施例2中所獲得的A型結(jié)晶體、在實施例3中所獲得的B型結(jié)晶體，以及在參考例1中所獲得的無定形的化合物(II)，放置在60℃的貯藏條件下，進行穩(wěn)定性試驗。采用HPLC法測定各種測試物質(zhì)的殘留百分比，并檢查其外觀的變化。
表1

其結(jié)果如上列表1所示。其中表明，本發(fā)明的A和B型結(jié)晶體在外觀方面都無變化，并且與無定形的化合物相比較，具有極良好的貯藏穩(wěn)定性。
產(chǎn)業(yè)規(guī)模的適用性本發(fā)明的分子式(I)所示的該種化合物，具有極其良好的β3腎上腺素能受體激發(fā)作用，以及對于頻尿或尿失禁病癥的治療效應(yīng)，是一種有效的醫(yī)藥制劑。本發(fā)明的分子式(I)所示的化合物，具有高度的結(jié)晶體特性，采用常規(guī)的提純處理方法就可獲得高純度的制品，因而適用于商品規(guī)模的生產(chǎn)操作。而且，本發(fā)明所特有的A和B型結(jié)晶體，具有十分良好的貯藏穩(wěn)定性、可流動性以及可操作特性，適用于進行配方加工處理。
權(quán)利要求
1.如分子式(I)所示的一種化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物的一種結(jié)晶體型。
3.如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶體型，其特征在于，在8.9、10.2、12.9、14.2、15.6、18.4和20.6度的衍射角(2θ±0.1度)其X射線粉末衍射圖具有特征峰。
4.如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶體型，其特征在于，在7.3、10.1、12.2、14.6、15.9、16.0、18.7和21.8度的衍射角(2θ±0.1度)其X射線粉末衍射圖具有特征峰。
5.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物為其活性成分。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，可供用于頻尿或尿失禁病癥的治療。
7.一種用于治療頻尿或尿失禁的藥劑，包含如權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物為其活性成分。
8.如權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物的用途，可用于制造供治療頻尿或尿失禁病癥的藥用制劑。
9.治療頻尿或尿失禁病癥的一種方法，包含施用有效治療劑量的如權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供(－)－2－[4－[2－{[(1S，2R)－2－羥基－2－(4－羥苯基)－1－甲基乙基]氨基}乙基]－2，5－二甲基苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽、其各種結(jié)晶體型、以及含有該成分的藥用組合物。該種物質(zhì)具有極良好的β
文檔編號C07C217/60GK1553890SQ0281759
公開日2004年12月8日 申請日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月13日
發(fā)明者伊澤英俊, 布袋之彥, 河西潔, 曾根原順一, 赫羽敏, 原田弘, 彥, 順一 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社