專利名稱：鹵素取代的喹啉衍生物及外寄生蟲防治劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的鹵素取代的喹啉衍生物以及包含此衍生物作為活性成分的外寄生蟲防治劑。
相關(guān)技術(shù)寄生于哺乳動物和鳥類的外寄生蟲可引起如營養(yǎng)不良、虛弱、體重減輕、排卵率降低等癥狀。至今已開發(fā)了大量的防治劑用于這些外寄生蟲。但是，近年來，例如由于外寄生蟲對藥物的敏感性顯著降低，因此需要具有高防治效果且安全的新藥物。日本專利No.2633377公開了作為殺蟲劑用于農(nóng)業(yè)和園藝業(yè)中的喹啉衍生物，但在另一方面，該專利沒有公開其對寄生于恒溫動物的有害生物體的防治作用。
發(fā)明簡介本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4-酰氧基喹啉衍生物對哺乳動物和鳥類的外寄生蟲具有優(yōu)異的防治作用。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于恒溫動物的、具有高的防治效果且安全的外寄生蟲防治劑。
本發(fā)明的化合物是通式(I)所代表的化合物及其鹽
其中，R1代表任選被鹵原子或氰基取代的具有1至6個碳原子的烷基；任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的烯基；任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的炔基；基團(tuán)-O-R5，其中R5代表任選被鹵原子或氰基取代的具有1至6個碳原子的烷基、任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的烯基或任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的炔基；或基團(tuán)-S-R5，其中R5如上所定義，R2代表任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷基，R3和R4中的一個代表氫原子，另一個代表氟原子、氯原子、溴原子或-CF3，且X代表氟原子或氯原子。
本發(fā)明提供了一種用于哺乳動物和鳥類的外寄生蟲防治劑，其包含本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明提供了一種用于哺乳動物和鳥類的外寄生蟲防治劑，其包含通式(100)所示化合物或其鹽 其中，R101代表氫原子；具有1至18個碳原子的烷基；具有2至18個碳原子的烯基；具有3至10個碳原子的環(huán)烷基，其任選被鹵原子、具有1至4個碳原子的烷基或具有2至4個碳原子的烯基取代；被苯基取代的具有1至4個碳原子的烷基；被苯氧基取代的具有1至4個碳原子的烷基；芳基；-O-R105，其中R105代表具有1至4個碳原子的烷基或芳基；或
其中Z代表-S-或-O-，R102代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，R103代表具有1至10個碳原子的烷基或具有2至4個碳原子的烯基，或者R102和R103一起形成-(CH2)m-，其中m為3或4，條件是如果R102代表氫原子且R103代表甲基，則R101不能代表-O-R105，和R104代表氫原子；1至4個相同或不同的鹵原子；具有1至4個碳原子的烷基；或具有1至4個碳原子的烷氧基，條件是如果R101代表甲基，則R102、R103和R104不能代表氫原子。
發(fā)明詳述這里使用的術(shù)語“鹵原子”指的是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟或氯原子。
這里使用的術(shù)語“烷基”指的是直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。烷基的例子包括直鏈烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；支鏈烷基如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基和異己基；環(huán)烷基如環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
這里使用的術(shù)語“烷氧基”指的是直鏈烷氧基、支鏈烷氧基或環(huán)烷氧基。烷氧基的例子包括直鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；支鏈烷氧基如異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、1-甲基環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基和環(huán)丁氧基。
這里使用的術(shù)語“烯基”指的是直鏈烯基、支鏈烯基或環(huán)烯基。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、環(huán)戊烯基、己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和環(huán)己烯基。
這里使用的術(shù)語“炔基”指的是直鏈炔基、支鏈炔基或環(huán)炔基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
具有1至6個碳原子的烷基優(yōu)選為具有1至4個碳原子的烷基。
具有1至10個碳原子的烷基優(yōu)選為具有1至6個碳原子的烷基。
具有1至18個碳原子的烷基優(yōu)選為具有1至12或1至6個碳原子的烷基。
具有3至10個碳原子的環(huán)烷基優(yōu)選為具有3至8或3至6個碳原子的環(huán)烷基。
具有2至6個碳原子的烯基優(yōu)選為具有2至4個碳原子的烯基。
具有2至18個碳原子的烯基優(yōu)選為具有2至12或2至6個碳原子的烯基。
具有2至6個碳原子的炔基優(yōu)選為具有2至4個碳原子的炔基。
這里使用的術(shù)語“芳基”優(yōu)選指的是任選被具有1至4個碳原子的烷基和/或鹵原子取代的苯基，或任選被具有1至4個碳原子的烷基和/或鹵原子取代的萘基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的例子為通式(I)所代表的化合物，其中R3和R4中的一個代表氫原子，另一個代表氟或氯原子。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選為通式(Ia)所代表的化合物 其中R11代表任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷基，或任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷氧基；R12代表任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷基；R13和R14中的一個代表氫原子，另一個代表氟或氯原子。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的例子為實施例中所描述的化合物1至81。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物的實例為如下化合物化合物22-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物192-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉；化合物242-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物252，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物392-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物412-乙基-3-甲基-4-炔丙氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物442，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物462，3-二甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物502，3-二甲基-4-炔丙氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物522，3-二甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物562-乙基-3-甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物572，3-二甲基-4-烯丙氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物652，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氯喹啉；和化合物6 72，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氯喹啉；在通式(100)所代表的化合物中，R104優(yōu)選代表1或2個相同或不同的鹵原子、烷基或烷氧基。
通式(I)所代表的化合物和通式(100)所代表的化合物可以成鹽，它們的例子包括鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和醋酸鹽。
通式(I)所代表的化合物和通式(100)所代表的化合物可以例如根據(jù)

圖1所示的方法制備。有關(guān)這些化合物的制備可以參考日本專利公開號128355/1991。
圖1
其中Y代表氯原子或羥基；R1、R2、R3、R4和X是通式(I)中所定義的基團(tuán)。
通式(I)所示的化合物可以通過使通式(II)所示的化合物與通式(III)所示的試劑在無溶劑或在適宜溶劑存在下反應(yīng)而合成。當(dāng)Y代表氯原子時，通式(I)所示的化合物可以通過在適宜的堿如有機(jī)胺(如三乙胺或吡啶)或無機(jī)堿(如碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉)存在下進(jìn)行反應(yīng)而合成。當(dāng)Y代表羥基時，通式(I)所示的化合物可以通過在適宜的縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-羥基苯并三唑(HOBt)或氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓(DMC)存在下進(jìn)行反應(yīng)而合成。
基于通式(II)所示化合物的用量，通式(III)所示的試劑的用量優(yōu)選為1至50當(dāng)量，更優(yōu)選為1至10當(dāng)量。在此可使用的溶劑是對所述反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜和二氯甲烷。反應(yīng)可在0℃至140℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在圖1中作為起始化合物的通式(II)所示的化合物可以根據(jù)圖2所示的方法制備。在制備通式(II)所示化合物時，可以參考J.Am.Chem.Soc.70，2402(1948)和Tetrahedron Lett.27，5323(1986)。
具體地講，通式(II)所示的化合物可以通過如下方法制備任選在酸催化劑存在的條件下、于適宜溶劑(如苯、甲苯或二甲苯)中使用β-酮酯對以常規(guī)方法合成或者市售可得的鹵代苯胺進(jìn)行亞胺化，并進(jìn)一步在無溶劑或在高沸溶劑(如二苯醚)存在下使亞胺化合物環(huán)化或者在酸催化劑存在下在溶劑(如甲苯或二甲苯)中使亞胺化合物環(huán)化?？稍趤啺坊铜h(huán)化過程中使用的酸催化劑包括三氟化硼合乙醚、對甲苯磺酸和多聚磷酸。如果需要，酰亞胺化和環(huán)化可以分兩步在各自不同的溶劑或在相同的溶劑中進(jìn)行。
圖2 其中R2，R3，R4和X同通式(I)中的定義；X′代表氟原子、氯原子、溴原子或-CF3；W代表甲基或乙基。
如試驗實施例1至4中所證實通式(I)所示化合物和通式(100)所示化合物對寄生于恒溫動物的外寄生蟲具有優(yōu)異的防治活性。因此，通式(I)所示化合物和通式(100)所示化合物可用于防治寄生于例如哺乳動物(如人、牛、馬、豬、綿羊、山羊、駱駝、驢、狗、貓、兔、猴子、豚鼠和倉鼠)及鳥類(如雞、鴨、鵝和火雞)的外寄生蟲。
外寄生蟲包括虱目(Anoplura)如血虱屬(Haematopinus spp)、長顎虱屬(Linognathus spp.)、虱屬(Pediculus spp.)和陰虱屬(Phtirusspp.)；食毛目(Mallophaga)如雞虱屬(Menopon spp.)、Eomenacanthus、貓羽虱屬(Felicola spp.)和虱屬(Damalina spp.)；蚤目(Siphonaptera)如櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.)、角頭蚤屬(Echidnophaga spp.)和蚤屬(Pulex spp.)；寄生蜱(parasitic ticks)如扇頭蜱屬(Rhipicephalusspp.)、長角血蜱(Haemaphysalis longicornis)、牛蜱屬(Boophilusspp.)、鈍眼蜱屬(Amblyomma spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、硬蜱(Ixodes spp.)、銳緣蜱屬(Argas spp.)和林禽刺螨(Ornithonyssussylviarum)；中胸氣孔(Mesostigmata)如皮刺螨屬(Dermanyssus Spp.)、癢螨屬(Psoroptes spp.)、疥螨屬(Sarcoptes spp.)、耳螨(Notoedres spp.)和鳥疥螨(Knemidocoptes spp.)；雙翅目(Diptera)如斑虻屬(Chrysopsspp.)、虻(Tabanus spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、麗蠅屬(Calliphora spp.)、Chrysomia spp.、麻蠅屬(Sarcophaga spp.)、胃蠅屬(Gastrophilus spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)和虱蠅屬(Hippoboscaspp.)。
這些外寄生蟲有時也寄生在哺乳動物和鳥類的體內(nèi)。通式(I)所示化合物和通式(100)所示化合物也可以用于防治寄生于體內(nèi)的寄生蟲。
在防治哺乳動物和鳥類的外寄生蟲的過程中，有效量的一種或多種通式(I)或通式(100)所示的化合物與制劑添加劑可以經(jīng)口服施用、胃腸外施用(如注射如肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)、經(jīng)皮施用(如浸漬、噴霧、沐浴、沖洗、澆淋、點(diǎn)涂和撒粉)或經(jīng)鼻施用。或者，通式(I)或通式(100)所示化合物可以通過使用條狀、盤狀、帶子、衣領(lǐng)、耳釘(ear marks)、四肢帶條(limb bands)、標(biāo)識裝置等的成型產(chǎn)品施用。為方便施用，可將通式(I)或通式(100)所示化合物根據(jù)給藥途徑制成適宜的劑型。
可以制備的適宜的劑型包括固體制劑如含有活性化合物的粉末劑、顆粒劑、可濕性粉劑、丸劑、片劑、大丸劑、膠囊和成型產(chǎn)品；注射用液體制劑、口服液體制劑和用于皮膚或體腔的液體制劑；溶液制劑如澆淋劑(pour-on)或點(diǎn)涂劑(spot-on)、漂浮劑和乳劑以及半固體制劑如軟膏和凝膠劑。
固體制劑可主要用于口服施用或可在經(jīng)皮施用或環(huán)境處理(environmental treatment)前用水等稀釋。固體制劑可以通過將活性化合物(必要時在加入輔料后)與適宜的賦形劑混合并將混合物制成所需的形狀而制備。適宜的賦形劑包括例如無機(jī)材料如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氧化鋁、二氧化硅和粘土以及有機(jī)材料如糖類、纖維素、谷粉和淀粉。
注射用液體制劑可以通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下施用。注射用液體制劑可以通過將活性化合物溶于適宜的溶劑中并任選向溶液中加入添加劑而制備，所述添加劑如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑和防腐劑。適宜的溶劑包括水、乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮及這些溶劑的混合物、生理可接受的植物油以及注射用合成油。增溶劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化的蓖麻油和聚氧乙基化的失水山梨糖醇酯。防腐劑包括苯甲醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯和正丁醇。
口服液體制劑可以直接或稀釋后施用，并且可以采用與制備注射用液體制劑相同的方法制備。
漂浮制劑、乳劑等可以直接或稀釋后經(jīng)皮或通過環(huán)境處理而施用。
用于皮膚的液體制劑可以通過澆淋或點(diǎn)涂、鋪展、擦洗、噴霧或敷貼或浸漬(浸漬、沐浴或沖洗)而施用。它們可以采用與制備注射用液體制劑相同的方法制備。
澆淋和點(diǎn)涂制劑可以滴淋或噴灑在皮膚的有限部位，以使活性化合物滲入皮膚從而引起活性化合物的全身作用。澆淋和點(diǎn)涂制劑可以通過將活性成分溶解、懸浮或乳化在與皮膚相容的適宜的溶劑或溶劑混合物中而制備。必要時，可在澆淋和點(diǎn)涂制劑中加入輔料如表面活性劑、著色劑、促吸收劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑和粘合劑。
適宜的溶劑包括水、鏈烷醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、苯甲醇、苯基乙醇、苯氧乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐酯、一縮二丙二醇單甲醚、二甘醇一丁醚、丙酮、甲乙酮、芳香族和/或脂肪族烴類、植物油或合成油、DMF、液體石蠟、輕質(zhì)液體石蠟、硅樹脂、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及2，2-二甲基-4-氧代-亞甲基-1，3-二噁烷。促吸收劑包括DMSO、十四酸異丙酯、壬酸雙丙甘醇酯、硅油、脂肪族酯類、甘油三酯和脂肪醇?？寡趸瘎┌ㄖ貋喠蛩猁}、偏亞硫酸氫鹽、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和生育酚。
乳劑可以口服、經(jīng)皮或經(jīng)注射施用。乳劑可以通過將活性成分溶于疏水相或親水相中并在適宜的增溶劑的幫助下使溶液與其它相(必要時與輔料如著色劑、促吸收劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑和增稠劑一起)混勻而制備。
疏水相(油類)包括石蠟油、硅油、芝麻油、杏仁油、蓖麻油、合成的甘油三酯、硬脂酸乙酯、二正丁酰己二酸、月桂酸己酯、壬酸雙丙甘醇酯、帶有支鏈的短鏈脂肪酸和具有16至18個碳原子的飽和脂肪酸的酯、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸/癸酸與具有12至18個碳原子的飽和脂肪醇形成的酯、硬脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪族酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基十八烷醇和油醇。
親水相包括水、丙二醇、甘油和山梨糖醇。
乳化劑包括非離子表面活性劑如聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化的單烯酸失水山梨醇、單硬脂酸失水山梨醇酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉和卵磷脂；陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇硫酸醚和單/二烷基聚乙二醇正磷酸單乙醇胺鹽；陽離子表面活性劑如十六烷基三甲基氯化銨。
其它輔料包括羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚、馬來酐共聚物、聚乙二醇、蠟和膠態(tài)二氧化硅。
半固體制劑可以通過在皮膚上涂布或鋪展或通過引入體腔而施用。凝膠劑可以通過向上述制備的注射用液體制劑的溶液中加入增稠劑而制備，所述增稠劑適于形成一種具有乳劑樣粘性的透明物質(zhì)。
這些制劑可以通過與其它殺蟲劑如有機(jī)磷殺蟲劑、氨基甲酸鹽殺蟲劑或擬除蟲菊酯殺蟲劑混合而制備。
本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其鹽或通式(100)化合物或其鹽用于制備哺乳動物和鳥類的外寄生蟲防治劑的用途。
另外，本發(fā)明提供了用于防治哺乳動物和鳥類的外寄生蟲的方法，其包括向哺乳動物或鳥類施用有效量的通式(I)化合物或其鹽或通式(100)化合物或其鹽的步驟。
實施例以下實施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明而非旨在限制本發(fā)明。
實施例12-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)將3，4-二氟苯胺(3.18g)和3.9g2-甲基-2-丙酰基乙酸乙酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(50ml)中回流3小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將得到的中間體在二苯醚中回流30分鐘，放置冷卻。然后減壓過濾收集沉淀物，得到1.9g2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。將20mg 60％的氫化鈉懸浮于2ml二甲基甲酰胺中。將2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(100mg)懸浮于2ml二甲基甲酰胺中，并將初始物質(zhì)1的懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時，然后向其中加入70ul環(huán)丙烷碳酰氯(初始物質(zhì)2)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到78.8mg 2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和17.8mg 2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例1的替代方法初始物質(zhì)1(2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成將3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.12g2-甲基-2-丙?；宜峒柞ピ?.3ml三氟化硼合乙醚存在下、于140℃下在5ml二甲苯中攪拌3小時。使反應(yīng)溶液靜置冷卻，然后過濾收集沉淀，得到603.7mg2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。
實施例22-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)
使按照實施例1所述方法制備的2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(5.5g)溶于50ml甲醇中。將2.5g氫氧化鈉在50ml水中形成的溶液加入到該溶液中，并將混合物在50℃下攪拌3小時。使反應(yīng)溶液靜置冷卻，然后倒入50ml水中。用1N鹽酸中和混合物，然后過濾收集沉淀，得到5.1g2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉。將96mg60％的氫化鈉懸浮于20ml四氫呋喃中。另外，將446mg2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉(初始物質(zhì)1)懸浮于10ml四氫呋喃中，并將該初始物質(zhì)1的懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時，然后向其中加入188.4mg乙酰氯(初始物質(zhì)2)。將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到168.6mg2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例32-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)將按照實施例1所述方法制備的2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(1g)溶于10ml甲醇中以制得溶液。將0.5g氫氧化鈉在10ml水中形成的溶液加入到該溶液中并將混合物在50℃下攪拌3小時。使反應(yīng)液靜置冷卻，然后將其倒入50ml水中，并用1N鹽酸中和混合物。然后過濾收集沉淀，得到700mg2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉。將96mg60％的氫化鈉懸浮于20ml四氫呋喃中。將2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二溴喹啉(初始物質(zhì)1)(446mg)懸浮于10ml四氫呋喃中，并將該初始物質(zhì)1的懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時，然后向其中加入200mg乙酰氯(初始物質(zhì)2)，并將混合物在室溫下攪拌4.5小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到424mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例42，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)將3，4-二氟苯胺(5.16g)和5.76g 2-甲基-2-乙?；宜嵋阴ピ?.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(80ml)中回流3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將得到的中間體在二苯醚中回流30分鐘。使反應(yīng)液靜置冷卻，然后減壓過濾收集沉淀，得到4.0g 2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。將230mg 60％的氫化鈉懸浮于10ml四氫呋喃中。將2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(1g)懸浮于20ml四氫呋喃中，并將該初始物質(zhì)1的懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后向其中加入環(huán)丙烷碳酰氯(初始物質(zhì)2)(600mg)，并將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到890mg 2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和90.6mg 2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例4的替代方法初始物質(zhì)1(2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成將3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.11g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下、在140℃下于5ml二甲苯中攪拌3小時。使反應(yīng)溶液靜置冷卻，然后減壓過濾收集沉淀，得到906.8mg 2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。
實施例52，3-二甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)將230mg 60％的氫化鈉懸浮于10ml四氫呋喃中。將按照實施例4所述方法制備的2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(1g)懸浮于20ml四氫呋喃中，并將該初始物質(zhì)1的懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，向其中加入乙酰氯(初始物質(zhì)2)(450mg)，然后將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到262.5mg2，3-二甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例62-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)將3-氯-4-氟苯胺(2.91g)和3.16g 2-甲基-2-丙酰基乙酸乙酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(60ml)中回流3小時。然后用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將得到的中間體在二苯醚中回流30分鐘。使反應(yīng)液靜置冷卻，然后減壓過濾收集沉淀，得到820mg 2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。將90.3mg 60％的氫化鈉懸浮于10ml四氫呋喃中。將2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(400mg)懸浮于10ml四氫呋喃中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后向其中加入乙酰氯(初始物質(zhì)2)(180ul)并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到17.5mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和44.6mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例72-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)將90.3mg 60％的氫化鈉懸浮于5ml四氫呋喃中。另外，將400mg按照實施例6所述方法制備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)懸浮于10ml四氫呋喃中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后向其中加入環(huán)丙烷碳酰氯(初始物質(zhì)2)(240mg)并將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到245.4mg 2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和129.2mg 2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例82-乙基-3-甲基-4-異丙氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)、2-乙基-3-甲基-4-異丙氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)將96mg 60％的氫化鈉懸浮于四氫呋喃中。將按照實施例6所述方法制備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(480mg)懸浮于10ml四氫呋喃中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時后，向其中加入300mg氯甲酸異丙酯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到345.1mg 2-乙基-3-甲基-4-異丙氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)和170.7mg 2-乙基-3-甲基-4-異丙氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例92，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物27)將3-氯-4-氟苯胺(5.0g)和4.9g2-甲基-2-乙?；宜嵋阴ピ?.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(50ml)中回流3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將得到的中間體在二苯醚中回流30分鐘。使反應(yīng)液靜置冷卻，然后減壓過濾收集沉淀，得到1.7g 2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。將350mg 60％的氫化鈉懸浮于50ml二甲基甲酰胺中。另外，將2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(1.7g)懸浮于30ml二甲基甲酰胺中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時后，向其中加入940ul環(huán)丙烷碳酰氯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌13小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將由此得到的粗品用Wako GelC-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到480mg 2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和350mg 2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物2 7)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例102，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)使按照實施例9所述方法制備的2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(590mg)溶于5ml甲醇中，并向此溶液中加入5ml 10％的氫氧化鈉水溶液。將混合物在50℃下攪拌3小時。使反應(yīng)混合物靜置冷卻，然后將其倒入50ml水中并用1N鹽酸中和，然后過濾收集沉淀，得到400mg2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉。將26.4mg60％的氫化鈉懸浮于3ml四氫呋喃中。另外，將100mg按上述方法制備的2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉(初始物質(zhì)1)懸浮于2ml四氫呋喃中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時后，向其中加入0.1ml氯甲酸甲酯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到48mg 2，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例112-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)使按照實施例7所述方法制備的2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(1.5g)溶于70ml甲醇中，向此溶液中加入30ml 10％的氫氧化鈉水溶液。將混合物在50℃下攪拌1.5小時。使反應(yīng)混合物靜置冷卻，然后將其倒入50ml水中并用1N鹽酸中和，然后過濾收集沉淀，得到1.17g 2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉。將40.1mg 60％的氫化鈉懸浮于15ml二甲基甲酰胺中。另外，將200mg按上述方法制備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉(初始物質(zhì)1)懸浮于2ml二甲基甲酰胺中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。攪拌1小時后，向反應(yīng)液中加入78.5mg氯甲酸甲酯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到218.8mg 2-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例122，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)使按照實施例4所述方法制備的2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(1.5g)溶于15ml甲醇中，向該溶液中加入10％的氫氧化鈉水溶液(15ml)并將混合物在50℃下攪拌1.5小時。使反應(yīng)混合物靜置冷卻，然后將其倒入50ml水中并用1N鹽酸中和，然后過濾收集沉淀，得到1.1g2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉。將11.5mg60％的氫化鈉懸浮于5ml二甲基甲酰胺中。另外，將50mg按上述方法制備的2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(初始物質(zhì)1)懸浮于5ml二甲基甲酰胺中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。攪拌1小時后，向反應(yīng)液中加入20mg乙酰氯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到54.2mg 2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例132，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和2，3-二甲基-4-(3-順氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)將亞硫酰氯(300ul)加入到213mg 3-順氯丙烯酸中，并將混合物在60℃下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)除去亞硫酰氯，得到3-氯丙烯酰氯。
將11.5mg 60％的氫化鈉懸浮于5ml二甲基甲酰胺中。另外，將50mg按照實施例12所述方法制備的2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(初始物質(zhì)1)懸浮于5ml二甲基甲酰胺中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時后，向其中加入50mg 3-氯丙烯酰氯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到13.6mg 2，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和10.3mg 2，3-二甲基-4-(3-順氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例142，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)將4-氟-3-三氟甲基苯胺(1.0g)和0.81g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下、在140℃下于二甲苯中攪拌3小時。使反應(yīng)溶液靜置冷卻，然后過濾收集沉淀，得到228.2mg2，3-二甲基-4-羥基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物。
將18.8mg 60％的氫化鈉懸浮于3ml二甲基甲酰胺中。另外，將2，3-二甲基-4-羥基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(100mg)懸浮于3ml二甲基甲酰胺中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時后，向其中加入40.8mg環(huán)丙烷碳酰氯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用硅膠填充柱(Varian)(20g；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(40∶1)至(20∶1))純化，得到27.9mg2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和51.3mg 2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例152，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)將3，4-二氯苯胺(1.0g)和0.89g 2-甲基-2-乙?；宜峒柞ピ?.3ml三氟化硼合乙醚存在下、在140℃下于二甲苯中攪拌3小時。使反應(yīng)溶液靜置冷卻，然后過濾收集沉淀，得到667.4mg 2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氯喹啉的混合物。
將40.0mg60％的氫化鈉懸浮于3ml二甲基甲酰胺中。另外，將2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氯喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)(200mg)懸浮于3ml二甲基甲酰胺中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時后，向其中加入86.7mg環(huán)丙烷碳酰氯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到75.2mg2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和4mg 2，3-二甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例162，3-二甲基-4-(5-己炔酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)將5-己炔酸(初始物質(zhì)2)(26.9mg)、40.6mg 氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓和37.9mg吡啶在室溫下于二氯甲烷(5ml)中攪拌1小時。然后，向其中加入50mg按照實施例12所述方法制備的2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(初始物質(zhì)1)，并將混合物在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)液中加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌二氯甲烷層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(10ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到77.8mg2，3-二甲基-4-(5-己炔酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例172-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)將按照實施例3所述方法制備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉2(初始物質(zhì)1)(30mg)在二甲氨基吡啶存在下、在氬氣環(huán)境下懸浮于二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(16mg)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后向其中加入16mg氯巰基甲酸甲酯(初始物質(zhì)2)，并將混合物攪拌過夜。就此將反應(yīng)液濃縮，然后用Wako Gel C-200(10ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))對殘余物進(jìn)行純化，得到40mg 2-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例182-異丙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)將3，4-二氟苯胺(4.5g)和6g2-甲基-2-異戊?；宜嵋阴ピ?.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(50ml)中回流3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將得到的中間體在二苯醚中回流30分鐘。使反應(yīng)混合物放置冷卻，然后減壓過濾收集沉淀物，得到246mg2-異丙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-異丙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。將20mg60％的氫化鈉懸浮在20ml二甲基甲酰胺中。另外，將100mg2-異丙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-異丙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物質(zhì)1)懸浮于20ml二甲基甲酰胺中，并將該懸浮液逐滴加入在冰浴下的上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時后，向其中加入100mg環(huán)丙烷碳酰氯(初始物質(zhì)2)并將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脫劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))純化，得到44.1mg 2-異丙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)。1H-NMR數(shù)據(jù)見表3。
實施例1至18中合成的通式(I)化合物1至3、12、15至23、26至28、34、36、39、44、53、54、58、61、63、65和68的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
表1
化合物4至11、13、14、24、25、29至33、35、37、38、40至43、45至52、55至57、59、60、62、64、66、67和69至81是按照以上述實施例所述方法合成的。這些通式(I)化合物的名稱、初始物質(zhì)、產(chǎn)量和化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
表2



化合物1至81的1H-NMR數(shù)據(jù)如下Table3
制劑實施例1可濕性粉末(WP)制劑化合物2 25wt％二異丁基萘磺酸鈉 1wt％正十二烷基苯磺酸鈣 10wt％烷芳基聚乙二醇醚12wt％萘磺酸福爾馬林縮合物的鈉鹽 3wt％乳狀硅油 1wt％二氧化硅 3wt％高嶺土 45wt％
制劑實施例2水溶性濃縮制劑化合物220wt％聚氧乙烯十二烷基醚 3wt％二辛基磺基丁二酸鈉3.5wt％二甲基亞砜 37wt％2-丙醇 36.5wt％制劑例3液體噴霧制劑化合物2 2wt％二甲基亞砜 10wt％2-丙醇 35wt％丙酮 53wt％制劑實施例4用于經(jīng)皮施用的液體制劑化合物1 5wt％己二醇 50wt％異丙醇 45wt％制劑實施例5用于經(jīng)皮施用的液體制劑化合物2 5wt％丙二醇單甲醚 50wt％雙丙甘醇 45wt％制劑實施例6用于經(jīng)皮(澆淋)施用的液體制劑化合物2 2wt％輕質(zhì)液體石蠟 98wt％
實施例110-(5-氯-4-環(huán)己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜步驟A.4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(50.0克，248毫摩爾)懸浮在甲醇(500毫升)中并把漿液冷卻到0℃。然后在20分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(54.3毫升，744毫摩爾)。開始時形成透明溶液，隨后變成白色懸浮液。反應(yīng)升溫到室溫并攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并將所得漿液懸浮在乙醚(1升)中。將固體過濾，并用乙醚充分沖冼，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(50.9克)。將該鹽懸浮在1N的氫氧化鈉中并劇烈攪拌30分鐘。過濾，用水徹底沖洗，得到游離堿，白色固體，熔點(diǎn)為136-137℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)87.57(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(s，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)。
對于C9H10ClNO3的分析計算值C 50.13，H 4.67，N 6.50；測量值C49.85，H4.46，N6.65。
MS[(+)-APCI，m/z]216[M+H]+對于C9H11ClNO3的計算值216.0428.
步驟B.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯試驗實施例2對貓蚤的殺蟲作用將試驗化合物溶于丙酮并用丙酮將溶液稀釋至指定的濃度，將制得的試驗化合物溶液(0.5ml)分別置于玻璃試管(內(nèi)徑2.6cm、高12cm)中，并在室溫下蒸發(fā)丙酮以在試管底部形成試驗化合物的干燥薄膜。將10只貓蚤屬的非吸血成年蚤放入玻璃試管中。然后加蓋。在培養(yǎng)開始后24小時判斷跳蚤是否存活。由蚤的死亡數(shù)量計算死亡率(％)。培養(yǎng)是在25℃和相對濕度90％的全黑條件下進(jìn)行的。試驗重復(fù)3次。試驗結(jié)果如下。
試驗實施例3對長角血蜱的殺虱作用將試驗化合物溶解于丙酮并用丙酮將溶液稀釋至10ppm，將制得的試驗化合物溶液(1.0ml)逐滴加入直徑為9cm的玻璃杯(schale)中。在室溫下使丙酮蒸發(fā)以在杯子底部形成試驗化合物的干燥薄膜。將40至100只長角血蜱的幼蟲放入有蓋培養(yǎng)皿中，然后將杯子加蓋并用聚乙烯膜覆蓋密封。在全黑條件下、25℃、相對濕度100％下進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)開始后24小時計算死亡蜱的數(shù)量。根據(jù)死亡蜱的數(shù)量確定死亡率(％)。試驗結(jié)果如下。
試驗實施例4對雞皮刺螨的殺螨作用用封口膜將巴斯德吸液管的尖端密封，并將用丙酮稀釋至50ppm的樣品化合物從頂端倒入吸液管中。倒入后1分鐘時除去吸液管底端的封口膜以放出試驗液，并使吸液管在空氣中風(fēng)干。然后，將吸收棉塞入吸液管的頂端，將10只吸血成年雞皮刺螨放入吸液管中，用Hematoseal將吸液管的尖端密封，然后將吸液管置于一個底部放有飽和硫酸銨溶液的干燥器中，并在25℃的全黑條件下存放。在處理后的24小時，于立體顯微鏡下觀察螨蟲，以判斷螨蟲是否存活，隨后測定死亡率(％)。結(jié)果如下。
權(quán)利要求
1.通式(I)所代表的化合物或其鹽 其中，R1代表任選被鹵原子或氰基取代的具有1至6個碳原子的烷基；任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的烯基；任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的炔基；基團(tuán)-O-R5，其中R5代表任選被鹵原子或氰基取代的具有1至6個碳原子的烷基、任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的烯基或任選被鹵原子或氰基取代的具有2至6個碳原子的炔基；或基團(tuán)-S-R5，其中R5如上所定義，R2代表任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷基，R3和R4中的一個代表氫原子，另一個代表氟原子、氯原子、溴原子或CF3，且X代表氟原子或氯原子。
2.權(quán)利要求1的化合物，其由通式(Ia)代表 其中R11代表任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷基或任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷氧基；R12代表任選被鹵原子取代的具有1至4個碳原子的烷基；R13和R14中的一個代表氫原子，另一個代表氟或氯原子。
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自(2)2-乙基-3-甲基-4-環(huán)丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(19)2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉；(24)2-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(25)2，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(39)2-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(41)2-乙基-3-甲基-4-炔丙氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(44)2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉；(46)2，3-二甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(50)2，3-二甲基-4-炔丙氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(52)2，3-二甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(56)2-乙基-3-甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(57)2，3-二甲基-4-烯丙氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(65)2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氯喹啉；和(67)2，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氯喹啉。
4.用于哺乳動物和鳥類的外寄生蟲防治劑，其包含權(quán)利要求1至3的任一項的化合物作為活性成分。
5.權(quán)利要求1至3的任一項的化合物的用途，其用于制備哺乳動物和鳥類的外寄生蟲防治劑。
6.用于防治外寄生蟲的方法，其包括向哺乳動物或鳥類施用有效量的權(quán)利要求1至3的任一項的化合物的步驟。
7.用于哺乳動物和鳥類的外寄生蟲防治劑，其包含通式(100)所示的化合物或其鹽 其中，R101代表氫原子；具有1至18個碳原子的烷基；具有2至18個碳原子的烯基；任選被鹵原子、具有1至4個碳原子的烷基、具有2至4個碳原子的烯基取代的具有3至10個碳原子的環(huán)烷基；被苯基取代的具有1至4個碳原子的烷基；被苯氧基取代的具有1至4個碳原子的烷基；芳基；-O-R105，其中R105代表具有1至4個碳原子的烷基或芳基；或 其中Z代表-S-或-O-，R102代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，R103代表具有1至10個碳原子的烷基或具有2至4個碳原子的烯基，或R102和R103一起形成-(CH2)m-，其中m為3或4，條件是如果R102代表氫原子且R103代表甲基，則R101不能代表-O-R105，和R104代表氫原子；1至4個相同或不同的鹵原子；具有1至4個碳原子的烷基；或具有1至4個碳原子的烷氧基，條件是如果R101代表甲基，則R102、R103和R104不能代表氫原子。
8.權(quán)利要求7的防治劑，其中的外寄生蟲選自虱目、蚤目和中胸氣孔。
9.權(quán)利要求7的通式(100)所示的化合物或其鹽的用途，其用于制備哺乳動物和鳥類的外寄生蟲防治劑。
10.權(quán)利要求9的用途，其中的外寄生蟲選自虱目、蚤目和中胸氣孔。
11.用于防治外寄生蟲的方法，其包括向哺乳動物或鳥類施用有效量的權(quán)利要求7的通式(100)化合物或其鹽的步驟。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的外寄生蟲選自虱目、蚤目和中胸氣孔。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種具有高防治作用且安全的用于恒溫動物的外寄生蟲防治劑。本發(fā)明的化合物為通式(I)所示的化合物和其鹽其中R
文檔編號C07D215/233GK1501918SQ0280807
公開日2004年6月2日 申請日期2002年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者山本一美, 尾山和彥, 坂井政世, 堀越亮, 世, 彥 申請人:明治制果株式會社