專利名稱：在亞硫酸鹽存在下制造抗壞血酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制造抗壞血酸的方法。具體地，本發(fā)明涉及亞硫酸鹽物種在抗壞血酸合成中的用途，可減少抗壞血酸的顏色并改善產(chǎn)物回收率。本發(fā)明還描述了一種從2-酮-L-古洛糖酸的水溶液制備L-抗壞血酸的連續(xù)方法，通過在亞硫酸鹽添加劑存在下的水溶液環(huán)化過程產(chǎn)生2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸的產(chǎn)品流。
背景技術(shù)：
商業(yè)上是通過由葡萄糖或山梨糖起始的化學(xué)和發(fā)酵方法相結(jié)合來制造L-抗壞血酸(維生素C)的。在工業(yè)化生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的常見中間體是2-酮-L-古洛糖酸(KLG)，或其被保護(hù)的形式，雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸。2-酮-L-古洛糖酸到L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化可通過以下方法進(jìn)行用甲醇酯化，接著使用化學(xué)計(jì)量的堿按照衍生于原始的Reichstein方法的方法環(huán)化(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，第311-314頁，1934)。此外，可將雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸直接環(huán)化，失去丙酮，接著進(jìn)行連續(xù)的內(nèi)酯化和烯醇化，形成抗壞血酸。雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸的直接環(huán)化要求徹底提純以回收該丙酮并除去其他產(chǎn)生的副產(chǎn)物。
對(duì)Reichstein方法的改良主要是除去和簡化了許多生產(chǎn)2-酮-L-古洛糖酸的所需的化學(xué)處理步驟。改進(jìn)包括進(jìn)行2-酮-L-古洛糖酸的受控酯化，以及隨后除去未酯化的原材料(U.S.專利No.5,128,487)，而且包括被改善的酯化與隨后的環(huán)化的一體化(U.S.專利No.5,391,770)。
努力的方向也可針對(duì)酸催化(例如，US專利No.2,462,251；GB1,222,322；GB 2,034,315；DE 3843389；WO 99/07691；和WO00/46216)，由此可用隨后的堿催化環(huán)化和L-抗壞血酸產(chǎn)物的再質(zhì)子化除去酯化的步驟。另外，人們已經(jīng)描述了其它改進(jìn)方法例如使用有機(jī)溶劑和表面活性劑的方法(見例如US專利No.5,744,618；WO 98/00839；和JP-B 73015931)。
另一種從2-酮-L-古洛糖酸制造抗壞血酸的方法涉及不使用大量酸催化劑的含水的分子內(nèi)環(huán)化方法(T.Reichstein，Helv.Chim.Acta17，1934，第311-328頁和BP 428,815)。盡管含水的環(huán)化方法不要求與酸催化有關(guān)的徹底提純步驟，但非酸催化的分子內(nèi)環(huán)化作用的產(chǎn)率相對(duì)較低。例如，可將2-酮-L-古洛糖酸在用二氧化碳飽和的水中加熱，在分級(jí)結(jié)晶之后產(chǎn)率為50％(U.S.專利No.2,265,121)。還可將2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸的衍生物在130-140℃下在水中加熱，產(chǎn)生產(chǎn)率接近50％的抗壞血酸(U.S.專利No.2,491,065)。
在水中或在酸性溶液存在下將2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化為抗壞血酸所遇到的常見的問題是由于降解產(chǎn)物而產(chǎn)生有顏色的溶液。這些降解產(chǎn)物通常包括其積累與轉(zhuǎn)化有關(guān)的高分子化合物。因此，隨著轉(zhuǎn)化的增加，溶液的顏色越來越重，并最后形成不溶的副產(chǎn)物。
通常，抗壞血酸的脫色方法包括用碳或其它的固相支持劑吸附有顏色的副產(chǎn)物。歸根結(jié)底，使用大量碳或其它的固體脫色劑會(huì)顯著地阻礙隨后對(duì)L-抗壞血酸產(chǎn)物的提純。
因此，需要改善脫色通過含水的或酸催化的方法生產(chǎn)的抗壞血酸的方法。另外，還需要在固體脫色劑，例如碳，不能使用的情況下能夠使用的可溶性脫色劑。例如，在高度褪色的溶液中，所需要的碳的量過高以至于是不現(xiàn)實(shí)的。而且，在雜質(zhì)是與高分子量的副產(chǎn)物共價(jià)結(jié)合的情況下使用可溶性脫色劑將是有利的，因此可通過分離步驟除去有色的雜質(zhì)。通過簡化回收方法，可溶性添加劑或試劑適合于在原位除去有色物體，顯著地改善抗壞血酸的產(chǎn)率。
發(fā)明概述本發(fā)明包括一種通過用亞硫酸鹽處理包括L-抗壞血酸的合成反應(yīng)來生產(chǎn)抗壞血酸的方法。亞硫酸鹽既可以起到催化劑的作用，也可起到幫助簡化產(chǎn)物提純的脫色助劑的作用。
因此，在一方面，本發(fā)明包括了一種減少由2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸的衍生物合成的L-抗壞血酸中有色副產(chǎn)物的量方法，該方法包括向合成反應(yīng)中加入亞硫酸鹽物種，合成反應(yīng)包括由含2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的原材料向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化，并使亞硫酸鹽物種與合成中的有色副產(chǎn)物相互作用或起化學(xué)反應(yīng)。通常的亞硫酸鹽物種包括SO2，HSO3-，SO32-，S2O32-，S2O42-，和S2O52-，且亞硫酸是優(yōu)選的亞硫酸鹽源。
在另一方面，本發(fā)明包括一種制造L-抗壞血酸的連續(xù)方法，包括以下步驟(a)在反應(yīng)器中，在至少一種亞硫酸鹽物種存在下，在可產(chǎn)生L-抗壞血酸的條件下加熱包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料；(b)從反應(yīng)器中連續(xù)地除掉包含未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸原料化合物和L-抗壞血酸的反應(yīng)后溶液；(c)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分含硫化合物；(d)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分L-抗壞血酸；以及(e)將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循環(huán)到反應(yīng)器中。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在一步法中使用五-區(qū)模擬移動(dòng)床(SMB)色譜法偶合除去低水平的硫產(chǎn)物并分離抗壞血酸和2-酮-L-古洛糖酸起始物料。
前述的內(nèi)容集中在本發(fā)明的較重要的特征，以便隨后的詳細(xì)說明能夠被更好地理解，并使對(duì)本領(lǐng)域所作出的貢獻(xiàn)能夠被更正確地評(píng)價(jià)。當(dāng)然，本發(fā)明還具有其它特征，這些將在以下加以描述，其將構(gòu)成隨附的權(quán)利要求的主題。應(yīng)該理解本發(fā)明并不限制在所申請(qǐng)的下面的說明書和附圖中的具體細(xì)節(jié)中。本發(fā)明能夠以其它的具體實(shí)施方案或以多種方式實(shí)踐或進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種生產(chǎn)顏色降低的抗壞血酸的方法，該方法通過在2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物例如2-酮-L-古洛糖酸甲酯或2-酮-L-古洛糖酸雙丙酮化合物的轉(zhuǎn)化中使用亞硫酸鹽進(jìn)行。亞硫酸鹽可在通過結(jié)晶回收抗壞血酸期間加入(即在轉(zhuǎn)化之后加入)或原位加入(即在含水的方法中2-酮-L-古洛糖酸向抗壞血酸的轉(zhuǎn)化期間加入)。亞硫酸鹽可作為一種酸催化劑加入，或作為除其它催化劑之外的一種物質(zhì)加入。然后可以通過離子交換、5-區(qū)模擬移動(dòng)床(SMB)色譜、或其它的分離方法除去亞硫酸鹽副產(chǎn)物，以便可以通過結(jié)晶進(jìn)一步地回收抗壞血酸。
附圖的簡要說明本發(fā)明的各種特征，方面和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)下列的說明，附加的權(quán)利要求和附圖變得更清楚。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，從包含2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗壞血酸(AsA)的反應(yīng)后物流中除去亞硫酸鹽，隨后從再循環(huán)的未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸中提純L-抗壞血酸的全過程的略圖。
圖2是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，從包含2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的殘液中用模擬移動(dòng)床色譜法提純L-抗壞血酸產(chǎn)物(AsA)的略圖。
圖3是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，用5-區(qū)模擬移動(dòng)床色譜法提純L-抗壞血酸產(chǎn)物(AsA)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和硫(亞硫酸鹽)化合物的略圖。
圖4是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案的合成L-抗壞血酸的全過程的略圖，包含用5-區(qū)SMB色譜法提純含硫化合物(例如亞硫酸鹽)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)(其在提純后再循環(huán)至反應(yīng)中)，和L-抗壞血酸產(chǎn)物(AsA)(其可被進(jìn)一步通過結(jié)晶提純)。
圖5表示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，使用離子排斥色譜法分離亞硫酸(S)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗壞血酸(AsA)的脈沖試驗(yàn)。
圖6表示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案的用于中試實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)器略圖。
圖7表示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，向由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗壞血酸的間歇反應(yīng)中增加亞硫酸加入量的效果。
圖8表示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，在不同數(shù)量的亞硫酸鹽存在下在連續(xù)式反應(yīng)器中在不同2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的轉(zhuǎn)化水平下的L-抗壞血酸(AsA)選擇性。
圖9表示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，在由連續(xù)式反應(yīng)器體系中回收的AsA和KLG的反應(yīng)后的反應(yīng)溶液中使用SMB提純法進(jìn)行的L-抗壞血酸(AsA)和2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的純度和回收率。
發(fā)明的詳細(xì)說明具體地，本發(fā)明描述亞硫酸鹽物種在合成抗壞血酸中的用途，該抗壞血酸具有減少的顏色和改善的產(chǎn)物回收率。可將亞硫酸鹽物種原位加入(即在2-酮-L-古洛糖酸至L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化期間加入)，以防止有色的、高分子量的副產(chǎn)物的聚集，并因此增加L-抗壞血酸的總收率。亞硫酸鹽可以與包含本反應(yīng)的有色副產(chǎn)物的醛，碳-碳雙鍵和共軛的羰基體系絡(luò)合。在用亞硫酸鹽物種處理時(shí)，抗壞血酸產(chǎn)物顯示出基本上無色。本發(fā)明還描述了一種從2-酮-L-古洛糖酸的水溶液制備L-抗壞血酸的連續(xù)方法，使用在亞硫酸鹽添加劑存在下的水溶液環(huán)化過程，產(chǎn)生2-酮-L-古洛糖酸和脫色的抗壞血酸的產(chǎn)品流。
因此，在一方面，本發(fā)明包括了一種減少由2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物合成的L-抗壞血酸中有色副產(chǎn)物的量的方法，該方法包括向合成反應(yīng)中加入亞硫酸鹽，合成反應(yīng)包括由含2-酮-L-古洛糖酸或其衍生物的原材料向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化，并使亞硫酸鹽與合成中的有色副產(chǎn)物相互作用或起化學(xué)反應(yīng)。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，亞硫酸鹽物種是在由2-酮-L-古洛糖酸原料化合物向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化之前的合成中加入的。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，亞硫酸鹽物種是在由至少一部分2-酮-L-古洛糖酸化合物向L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化之后的合成中加入的。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本方法包含將L-抗壞血酸產(chǎn)物從合成反應(yīng)中分離。
優(yōu)選的亞硫酸鹽物種包括SO2，HSO3-，SO32-，S2O42-，和S2O52-。更優(yōu)選的亞硫酸鹽物種包括亞硫酸。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，亞硫酸鹽物種還可以起到轉(zhuǎn)化的催化劑的作用。
優(yōu)選，加入亞硫酸鹽以使最后濃度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的0.5％到50％摩爾，且更優(yōu)選1％到20％摩爾。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包含一種來自于生產(chǎn)2-酮-L-古洛糖酸的發(fā)酵過程的含水流。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包括2-酮-L-古洛糖酸的雙丙酮化合物或2-酮-L-古洛糖酸的酯的水解。
優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗壞血酸的包括1到40重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。更優(yōu)選，該合成包括5到30重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。甚至更優(yōu)選，該合成包括8到15重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
還優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的優(yōu)選范圍為5到95％。更優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的范圍為20到75％。甚至更優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的范圍為30到60％。
在一方面，本方法包括一種制造L-抗壞血酸的連續(xù)方法，包括以下步驟(a)在反應(yīng)器中，在至少一種亞硫酸鹽物種存在下，在可產(chǎn)生L-抗壞血酸的條件下加熱包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料的水溶液；(b)從反應(yīng)器中連續(xù)地除掉包含未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物和L-抗壞血酸的反應(yīng)后溶液；(c)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分含硫化合物；(d)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分L-抗壞血酸；以及(e)將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循環(huán)到反應(yīng)器中。
優(yōu)選的亞硫酸鹽物種包括SO2，HSO3-，S2O32-，SO32-，S2O42-，和S2O52-。更優(yōu)選的亞硫酸鹽物種包括亞硫酸。還優(yōu)選，亞硫酸鹽物種包括一種用于2-酮-L-古洛糖酸向L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的催化劑。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，加入亞硫酸鹽以使最后濃度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的0.5％到50％摩爾，且更優(yōu)選1％到20％摩爾。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包含一種來自于生產(chǎn)2-酮-L-古洛糖酸的發(fā)酵過程的水溶液。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包括由2-酮-L-古洛糖酸的雙丙酮化合物或2-酮-L-古洛糖酸的酯的水解得到的一種2-酮-L-古洛糖酸的水溶液。
優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗壞血酸的合成中包括1到40重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。更優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗壞血酸的合成中包括5到30重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
甚至更優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗壞血酸的合成中包括8到15重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
還優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的優(yōu)選范圍為5到95％。更優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的范圍為20到75％。甚至更優(yōu)選，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的范圍為30到60％。
步驟(c)的含硫化合物可以包含殘余的亞硫酸鹽，和/或結(jié)合了副產(chǎn)物的亞硫酸鹽。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟(c)的含硫化合物包含硫酸鹽。因此，用于合成L-抗壞血酸的條件導(dǎo)致包括各種多酸化合物以及含硫化合物的殘留酸副產(chǎn)物的形成。例如，亞硫酸鹽物種或硫化合物的某種氧化作用可在原位發(fā)生，并導(dǎo)致硫酸鹽類或硫酸的形成。然而在一個(gè)優(yōu)選方案中，所有含硫化合物都可通過步驟(c)的分離而被除去。
在一個(gè)優(yōu)選方案中，連續(xù)方法的步驟(c)包括通過用固體基質(zhì)吸附，來除去殘余的亞硫酸鹽和結(jié)合了亞硫酸鹽的副產(chǎn)物。優(yōu)選，使用活性碳作為吸附基質(zhì)。還優(yōu)選，使用離子交換樹脂作為吸附基質(zhì)。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟(d)包括從反應(yīng)后溶液中將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸連續(xù)地分離，形成一種富含L-抗壞血酸的溶液和一種富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液。在此使用的短語“富含L-抗壞血酸的溶液”是指一種L-抗壞血酸水溶液，其中L-抗壞血酸與2-酮-L-古洛糖酸的比率已經(jīng)相對(duì)于步驟(b)中的反應(yīng)后溶液中有所提高。同樣地，短語“富含2-酮-L-古洛糖酸的溶液”或“富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液”是指一種2-酮-L-古洛糖酸或其衍生物的水溶液，其中2-酮-L-古洛糖酸化合物與L-抗壞血酸產(chǎn)物的比率已經(jīng)相對(duì)于步驟(b)中的反應(yīng)后溶液中有所提高。在此使用的2-酮-L-古洛糖酸衍生物可包含2-酮-L-古洛糖酸的酯，雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸，及可環(huán)化為L-抗壞血酸的其它2-酮-L-古洛糖酸衍生物。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本方法還包含將L-抗壞血酸從富含L-抗壞血酸的溶液中通過結(jié)晶分離的其它步驟。
優(yōu)選在連續(xù)方法中高效實(shí)現(xiàn)將L-抗壞血酸與富含2-酮-L-古洛糖酸的溶液分離。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，僅僅以2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的富含L-抗壞血酸溶液優(yōu)選包括至少75重量％的L-抗壞血酸，更優(yōu)選，至少85重量％的L-抗壞血酸，且甚至更優(yōu)選，至少90重量％的L-抗壞血酸。而且，僅僅以2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液優(yōu)選由至少75重量％的2-酮-L-古洛糖酸，更優(yōu)選，至少85重量％的2-酮-L-古洛糖酸，且甚至更優(yōu)選，至少90重量％的2-酮-L-古洛糖酸組成。
2-酮-L-古洛糖酸化合物和抗壞血酸產(chǎn)物分離的純度是僅僅以2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸為基準(zhǔn)的，因而不包括水以及由KLG料湯或反應(yīng)器副產(chǎn)物產(chǎn)生的雜質(zhì)。這些雜質(zhì)可以為提取物和殘液產(chǎn)物中的總固體的約25到30wt％。然而在一個(gè)優(yōu)選方案中，KLG和AsA的分離可非常有效地進(jìn)行，以致提取物中AsA純度幾乎與殘液中KLG回收率相同，指示兩部分都是高純度的。
使用上面描述的連續(xù)方法，步驟(a)到(e)優(yōu)選包含至少50mole％L-抗壞血酸的產(chǎn)率。更優(yōu)選，步驟(a)到(e)包含至少60mole％L-抗壞血酸的產(chǎn)率。并且，反應(yīng)后溶液中的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸的重量比優(yōu)選為0.1到10，更優(yōu)選從0.2到5，且甚至更優(yōu)選從1到3。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟(d)包括從反應(yīng)后溶液中將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸通過結(jié)晶、色譜法或電滲析法進(jìn)行分離。優(yōu)選，使用離子排斥方法將反應(yīng)后溶液中的未反應(yīng)2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸分離。還優(yōu)選，使用模擬移動(dòng)床(SMB)色譜法實(shí)現(xiàn)這種色譜分離。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟(c)和(d)包含在分離和分凝L-抗壞血酸和未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸的過程中同時(shí)進(jìn)行殘余的含硫化合物的分離和除去過程。優(yōu)選，步驟(c)和(d)包含與L-抗壞血酸的分離和分凝同時(shí)進(jìn)行的分離和除去殘余的含硫化合物的過程的情況下，該方法使用離子排斥色譜法進(jìn)行。還優(yōu)選，使用五-區(qū)模擬移動(dòng)床(SMB)色譜法來實(shí)現(xiàn)含硫化合物、L-抗壞血酸和2-酮-L-古洛糖酸之間的這一色譜分離。
在另一方面，本發(fā)明包括一種抗壞血酸產(chǎn)物，該產(chǎn)物是在亞硫酸鹽存在下和/或用亞硫酸鹽處理下產(chǎn)生的。在一方面，本發(fā)明包含一種顏色降低的抗壞血酸產(chǎn)物。該抗壞血酸產(chǎn)物可包括已經(jīng)在合成反應(yīng)期間用亞硫酸鹽原位處理的，或通過在合成完成之后暴露于亞硫酸鹽而處理的抗壞血酸。
因此，在一方面，本發(fā)明包括了顏色降低并由以下方法制備的L-抗壞血酸向合成反應(yīng)中加入亞硫酸鹽物種，合成反應(yīng)包括由含2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的原材料向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化，并使亞硫酸鹽物種與合成中的有色副產(chǎn)物相互作用或起化學(xué)反應(yīng)。
在另一方面，本發(fā)明包括顏色降低，并通過以下步驟制備的L-抗壞血酸(a)在反應(yīng)器中，在至少一種亞硫酸鹽物種存在下，在可產(chǎn)生L-抗壞血酸的條件下加熱包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料的水溶液；(b)從反應(yīng)器中連續(xù)地除掉包含未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸原料化合物和L-抗壞血酸的反應(yīng)后的溶液；(c)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分含硫化合物；(d)從反應(yīng)后溶液中除去至少部分L-抗壞血酸；以及(e)將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循環(huán)到反應(yīng)器中。
因此，本發(fā)明描述了可通過在亞硫酸鹽物種存在下熱轉(zhuǎn)換包含2-酮-L-古洛糖酸的水溶液，以高產(chǎn)率獲得抗壞血酸。亞硫酸鹽物種的作用是減少高分子量物種的累積并減少產(chǎn)品溶液的顏色。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，亞硫酸鹽防止有色副產(chǎn)物的形成。做為選擇，副產(chǎn)物可與亞硫酸鹽絡(luò)合，并通過吸附、離子交換、或通過離子排斥色譜法例如五-區(qū)SMB色譜法除去。
在一方面，本發(fā)明描述了在亞硫酸鹽物種存在下、以形成抗壞血酸和再循環(huán)未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸的最大的轉(zhuǎn)化水平來轉(zhuǎn)化KLG的方法。優(yōu)選，抗壞血酸與2-酮-L-古洛糖酸化合物的分離過程是以可使大部分2-酮-L-古洛糖酸被有效分離以便用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化循環(huán)的方式而進(jìn)行操作的。然后可以使從分離過程得到的產(chǎn)品流經(jīng)受回收步驟，用亞硫酸鹽，或吸收在固體基質(zhì)例如碳中進(jìn)一步地脫色，以獲得結(jié)晶的抗壞血酸產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明教導(dǎo)了亞硫酸鹽物種的用途，即在由2-酮-L-古洛糖酸底物通過水溶液法合成或酸法合成L-抗壞血酸期間，可起到與形成的反應(yīng)副產(chǎn)品起化學(xué)反應(yīng)的作用。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在亞硫酸鹽存在下進(jìn)行的反應(yīng)與沒有亞硫酸鹽相比，產(chǎn)品溶液的顏色明顯減少。
顏色的減少可通過測(cè)定包含亞硫酸鹽的L-抗壞血酸流的吸光度與不包含亞硫酸鹽的L-抗壞血酸流的吸光度的比值推斷出來。通常，亞硫酸鹽物種包括SO2，HSO3-，SO32-，S2O32-，S2O42-，和S2O52-，且亞硫酸是優(yōu)選的亞硫酸鹽源。已經(jīng)有人提出了亞硫酸鹽可作為抑制葡萄糖和氨基酸的變褐反應(yīng)的一種手段(Wedzicha，B.L.等人，Adv.InExperimental Medicine and Biology 289，第217-236頁，1991)。例如，已經(jīng)有人用亞硫酸鹽進(jìn)行了氨基酸的美拉德反應(yīng)(Maillardreaction)的研究(Wedzicha，B.L.，Spec.Publ.-R.Soc.Chem.，151，第82-87頁，1994)。然而，還沒有人對(duì)亞硫酸鹽作為由2-酮-L-古洛糖酸、其甲酯或2-酮-L-古洛糖酸的雙丙酮化合物制備抗壞血酸方法中的脫色方法或副產(chǎn)品清除劑的用途加以描述。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，亞硫酸鹽是在環(huán)化過程期間(在此定義為原位)使用的。原位加入亞硫酸鹽可使亞硫酸鹽與副產(chǎn)物在其正在形成時(shí)起反應(yīng)，因此減少了隨后的高分子量有色化合物的累積，高分子量有色化合物最后從反應(yīng)中沉淀下來。通過減少這些高分子化合物的形成，亞硫酸鹽起到增加所形成的L-抗壞血酸的產(chǎn)率的作用。另外，由于顯著地減少了產(chǎn)品流脫色所需要的固體基質(zhì)負(fù)荷，可使L-抗壞血酸的提純最佳化。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，抗壞血酸是在可實(shí)現(xiàn)部分轉(zhuǎn)化的條件下由2-酮-L-古洛糖酸的水溶液轉(zhuǎn)換而成的。不受任何具體理論的限制，部分轉(zhuǎn)化的條件可使在該反應(yīng)條件下較大量地生產(chǎn)抗壞血酸。優(yōu)選，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)或其衍生物至L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化率為約5到95％，更優(yōu)選20到75％，且甚至更優(yōu)選30到60％。
因此，本方法可以包括間歇反應(yīng)或連續(xù)式反應(yīng)器的形式。
現(xiàn)在參照?qǐng)D1，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)L-抗壞血酸(AsA)的方法，該方法包括以下的步驟使2-酮-L-古洛糖酸(KLG)或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的水溶液10進(jìn)行酸催化環(huán)化反應(yīng)或熱自催化環(huán)化反應(yīng)20；除去包含亞硫酸鹽化合物，未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物和L-抗壞血酸的反應(yīng)后溶液30；除去亞硫酸鹽35；并從未反應(yīng)的KLG中分離產(chǎn)物L(fēng)-抗壞血酸40。通過從KLG完全轉(zhuǎn)化前的反應(yīng)中分離L-抗壞血酸，可使L-抗壞血酸的分解最小化。然后可以將由分離步驟40得到的L-抗壞血酸的產(chǎn)品流50，通過結(jié)晶70或其它方法，以固態(tài)的形式分離出L-抗壞血酸80。可將從L-抗壞血酸產(chǎn)物分離出的未反應(yīng)的KLG丟棄，或在一種替代的具體實(shí)施方案中，將其再循環(huán)至反應(yīng)器中，以便進(jìn)一步地用于生產(chǎn)更多的L-抗壞血酸。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，亞硫酸鹽物種可以包括一種用于2-酮-L-古洛糖酸向L-抗壞血酸轉(zhuǎn)化的催化劑。例如，亞硫酸鹽可以是亞硫酸。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可向反應(yīng)中加入其他的催化劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，這種催化劑包括一種無機(jī)酸。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，這種催化劑是HCl，HBr，H3PO4，或H2SO4。
此外，反應(yīng)可在沒有催化劑的情況下進(jìn)行，在此稱為“自催化”。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)化是在強(qiáng)酸性樹脂催化劑存在下進(jìn)行的。優(yōu)選，該催化劑包括磺酸鹽聚苯乙烯陽離子交換樹脂。例如，可使用強(qiáng)酸性樹脂，比如Amberlyst15，Amberlyst19，Amberlyst35(由Rohm and Haas公司制造，Philadelphia，PA)，DowexM-31或DowexG-26(由The Dow Chemical Company制造，Midland，MI)。
在本發(fā)明的方法中2-酮-L-古洛糖酸的來源是不重要的。人們已經(jīng)繼續(xù)開發(fā)了由葡萄糖(S.Anderson等人，Science，230，144-149，1985)或山梨糖(Y.Saito，Biotechnol.Bioeng.，58(2 & 3)，309-315，1998)生產(chǎn)2-酮-L-古洛糖酸的可供選擇的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液是一種由生產(chǎn)KLG的發(fā)酵過程得到的產(chǎn)品流。優(yōu)選，可將此濾液進(jìn)行最初的提純，比如電滲析、離子交換或結(jié)晶，但這不是本發(fā)明操作的前提。做為選擇，2-酮-L-古洛糖酸化合物可以包括2-酮-L-古洛糖酸的雙丙酮化合物或2-酮-古洛糖酸的酯的水解產(chǎn)物。不考慮2-酮-L-古洛糖酸化合物的來源，優(yōu)選2-酮-L-古洛糖酸起始物料的濃度為約1到40重量％，更優(yōu)選約5到30重量％，且最優(yōu)選8到15重量％。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。所選擇的溶劑可選自各種有機(jī)溶劑或甚至是水，且唯一的限制是2-酮-L-古洛糖酸及其衍生物和L-抗壞血酸產(chǎn)物在溶劑中的溶解度。由于2-酮-L-古洛糖酸及其衍生物在非極性溶劑中具有有限的溶解度，因此優(yōu)選的溶劑應(yīng)至少具有中等的極性。例如，由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗壞血酸可以使用一種水溶劑。在此所定義的“極性”或“中等的極性”包括那些具有至少某種程度的正和/或負(fù)電荷的本質(zhì)的分子。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，溶劑是水。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，且尤其是在使用2-酮-L-古洛糖酸酯的情況下，溶劑包括與2-酮-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分相應(yīng)的醇。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，溶劑是甲醇。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，溶劑是乙醇。
本發(fā)明還描述了一種連續(xù)方法在產(chǎn)生L-抗壞血酸中的用途。因此，在一方面，本發(fā)明包括一種制造L-抗壞血酸的連續(xù)方法，包括以下步驟(a)在反應(yīng)器中，在至少一種亞硫酸鹽物種存在下，在可產(chǎn)生L-抗壞血酸的條件下加熱包括2-酮-L-古洛糖酸或其衍生物的起始物料的水溶液；(b)從反應(yīng)器中連續(xù)地除掉包含未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物和L-抗壞血酸的反應(yīng)后溶液；(c)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分含硫化合物；(d)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分L-抗壞血酸；以及(e)將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循環(huán)到反應(yīng)器中。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可使用離子交換來除去可能包括殘余的亞硫酸鹽、亞硫酸鹽副產(chǎn)物和任何殘留酸副產(chǎn)物的含硫化合物。形成的殘留酸副產(chǎn)物包括其它的多酸化合物以及含硫化合物。亞硫酸鹽物種或硫化合物的氧化作用可在用于抗壞血酸合成的條件下發(fā)生，并導(dǎo)致硫酸鹽類或硫酸的形成。這些含硫化合物可通過離子交換作用一起集中除去。在另一具體實(shí)施方案中，可使用色譜法，如模擬移動(dòng)床(SMB)色譜法來除去含硫化合物比如亞硫酸鹽和硫酸鹽。含硫化合物的除去可與抗壞血酸和2-酮-L-古洛糖酸的分離分開進(jìn)行，或在另一具體實(shí)施方案中，含硫化合物的除去可與抗壞血酸和2-酮-L-古洛糖酸的分離同時(shí)進(jìn)行。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟(d)包括從反應(yīng)后溶液中將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸連續(xù)地分離，形成一種富含L-抗壞血酸的溶液和一種2-酮-L-古洛糖酸的粗溶液。因此，本發(fā)明教導(dǎo)了一種在抗壞血酸回收之前的分離過程的操作。該分離通過將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸通過再循環(huán)提供給反應(yīng)器而改善了總反應(yīng)效率，并由此提高了抗壞血酸的總收率。具有2-酮-L-古洛糖酸的部分轉(zhuǎn)化和再循環(huán)步驟的連續(xù)反應(yīng)體系的操作可極大地提高抗壞血酸的總收率。因?yàn)榭箟难嵩谠摲磻?yīng)條件下長時(shí)間下是不穩(wěn)定的(例如P.P.Regna和B.P.Caldwell，J.Am.Chem.Soc.，66，第246-250頁，1944)，因此在單程方法中得到的抗壞血酸受到反應(yīng)器中的抗壞血酸選擇性的限制，該選擇性隨2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化的增加而降低，因?yàn)閷?dǎo)致高轉(zhuǎn)化率的條件會(huì)促進(jìn)產(chǎn)物的分解。
用于在本發(fā)明的實(shí)踐中分離2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的常見的分離技術(shù)包括分級(jí)結(jié)晶，電滲析膜分離，和色譜法。然而分級(jí)結(jié)晶通常是從包含大量2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的工藝物流中直接回收抗壞血酸的一種效率低的方法，除非與其它分離技術(shù)相結(jié)合(見例如美國專利No.5,817,238)。
電滲析分離操作的原理是具有不同pKa的酸，可以不同的速率遷移通過包含膜的細(xì)胞，以致更容易離解的物種將首先或優(yōu)先地移動(dòng)。用陰離子交換樹脂操作的電滲析膜可以從其它具有不同pKa的組分中分離L-抗壞血酸(見例如美國專利No.6,004,445；EP 0 554090 A2)。對(duì)2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的物流進(jìn)行電滲析分離操作，可使2-酮-L-古洛糖酸再循環(huán)到轉(zhuǎn)化步驟，且可在隨后的步驟中回收L-抗壞血酸。
色譜分離可以使用，例如，基于酸阻滯的離子排斥。當(dāng)將不同解離常數(shù)(pKa)的酸與陽離子交換樹脂接觸時(shí)發(fā)生離子排斥分離。在陽離子交換樹脂上的負(fù)電荷排斥由酸解離形成的帶負(fù)電的陰離子。較強(qiáng)的酸(即更容易離解的)比較弱的酸更容易被排斥在樹脂結(jié)構(gòu)之外。例如，在WO 97/13761中描述了一種通過在樹脂上吸附L-抗壞血酸而回收L-抗壞血酸的方法。然后用中性溶劑使L-抗壞血酸解吸，以使洗脫液中的L-抗壞血酸濃度至少與含水的原料流中的L-抗壞血酸的濃度是相同的。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟(d)z，或步驟(c)和(d)一起的分離過程包括SMB色譜法。例如，在此引作參考的美國專利No.5,817,238描述了SMB色譜法在從L-抗壞血酸結(jié)晶期間所獲得的母液中回收L-抗壞血酸中的用途。然后將純化了的L-抗壞血酸再循環(huán)至用于進(jìn)一步提純的結(jié)晶過程中。然而在US 5,817,238中描述的分離過程中，2-酮-L-古洛糖酸的濃度被充分地稀釋(＜5％w/v)，以致于無法回收2-酮-L-古洛糖酸或?qū)⑵湓傺h(huán)用于進(jìn)一步的L-抗壞血酸的生產(chǎn)。
因此盡管可使用其它的色譜法比如洗脫色譜法，但模擬移動(dòng)床(SMB)色譜法通常對(duì)于大規(guī)模的方法是更有效的，因?yàn)樗拿矿w積吸附劑可提供更多的分離。在SMB方法中，進(jìn)料、解吸劑(desorbant)和產(chǎn)物閥口是朝流體流動(dòng)方向間歇地移動(dòng)的。這模擬了樹脂的逆流運(yùn)動(dòng)(見例如，Wankat，P.C.，Rate-Controlled Separations，ElsevierApplied Science，NY，1990，pp.524-541)。SMB方法是為實(shí)現(xiàn)二元分離而進(jìn)行的典型操作。該方法的具體實(shí)施方案如圖2所示。然而，可以使用改進(jìn)的SMB方法實(shí)現(xiàn)三元分離。一種方法是使用兩個(gè)串聯(lián)的SMB裝置。第一個(gè)SMB可將包含組分A，B和C的三元混合物分成一個(gè)包含純C的物流和一個(gè)包含A和B混合物的物流。第二個(gè)SMB然后可將A和B分成包含純A和純B的兩個(gè)物流。
做為選擇，可以進(jìn)行單個(gè)SMB的操作以獲得純C物流(物流1)，包含B與顯著量的A的物流(物流2)，和一種包含純A的物流(物流3)(Navarro，A.，等人，J.of Chromatography，1997，770，第39-50頁)。將在物流1中的成分C以高效率回收，并將物流2中的成分B以高效率回收。例如，參照?qǐng)D3，在由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗壞血酸的過程中，反應(yīng)器流出物將包含L-抗壞血酸，2-酮-L-古洛糖酸和硫物種。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，SMB裝置既可以由單個(gè)的多格式柱組成也可以由一系列帶有螺線管閥的柱組成。在這兩種情況下，柱中均用樹脂填充，向兩種柱中通過兩個(gè)不同的閥口注入要分離的溶液和置換劑(通常是水)。適合于SMB的樹脂包括Dowex Monosphere 99H(道化學(xué)公司，Midland，MI)，Amberlite CR1320 H(羅姆和哈斯公司，Philidelphia PA)以及Purolite 642 H(Philadelphia，PA)。通常，使用水作為解吸劑。然而其它的溶劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。解吸劑進(jìn)料的比(體積/體積)將取決于體系的參數(shù)。
可在室溫下操作SMB裝置，且溫度的下端受溶液變飽和的溫度的限制，而溫度的上端受高溫下樹脂的穩(wěn)定性的限制。因此適合的溫度可以包括20到100℃，且較優(yōu)選20到70℃。由于還向柱中注入置換劑(其連同注入閥和出口閥一起移動(dòng)并作為一種再生劑)，因此產(chǎn)品流將被置換劑所稀釋。典型地，置換劑是與進(jìn)料溶劑相同的溶劑。朝液體流方向進(jìn)行的間歇的閥口運(yùn)動(dòng)模擬了樹脂床的逆流運(yùn)動(dòng)。因此，如圖2所描述，樹脂比抗壞血酸移動(dòng)得快，但比KLG移動(dòng)得慢。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，將5-區(qū)SMB色譜法用于L-抗壞血酸、未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸和亞硫酸鹽絡(luò)合物的同時(shí)提純。因此，使用5-區(qū)SMB色譜法可獲得三種物流一種近似純的抗壞血酸物流，一種包含2-酮-L-古洛糖酸和大部分硫化合物的物流，和一種包含硫化合物物液流(圖3和4)。
如圖4所示，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，使純的抗壞血酸物流50進(jìn)入下一步的結(jié)晶70和產(chǎn)物分離步驟80，將2-酮-L-古洛糖酸物流60再循環(huán)到反應(yīng)器中，并將包括亞硫酸鹽和結(jié)合了高分子量變色產(chǎn)物的亞硫酸鹽的硫物流35丟棄。因此，包含硫化合物的物流是清除絕大部分含硫化合物的一種方便的途徑。
參照?qǐng)D5，通過離子排斥色譜法的脈沖測(cè)試是使用作為進(jìn)料的一種包含抗壞血酸，2-酮-L-古洛糖酸，和硫化合物的反應(yīng)器流出物實(shí)施的。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在抗壞血酸和2-酮-L-古洛糖酸之間以及2-酮-L-古洛糖酸和硫化合物之間存在明顯的峰間距離。
圖6表示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案的一種通過2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的部分轉(zhuǎn)化和再循環(huán)產(chǎn)生L-抗壞血酸的體系。因此，該體系可包括一種連續(xù)式反應(yīng)器108，該反應(yīng)器可浸在加熱到所希望的反應(yīng)溫度的硅油浴中。向反應(yīng)器108中進(jìn)料的是包含反應(yīng)器進(jìn)料的儲(chǔ)罐102。反應(yīng)器進(jìn)料依次由新鮮的KLG(例如存儲(chǔ)在筒式進(jìn)料機(jī)中的經(jīng)純化的發(fā)酵湯)組成，且在一個(gè)優(yōu)選方案中，由從反應(yīng)器產(chǎn)物中分離的再循環(huán)的KLG(以再循環(huán)SMB殘液被存儲(chǔ))組成。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該體系包含用于分離L-抗壞血酸和2-KLG的模擬移動(dòng)床(SMB)色譜系統(tǒng)122。SMB裝置可以包括填充了樹脂的多重柱，樹脂包括單分散陽離子交換樹脂比如Dowex Monospere99 H，A-561(道化學(xué)公司，Midland，MI)，Amberlite CR1320 H(羅姆-哈斯公司，Philidelphia PA)和Purolite 642 H(Philadelphia，PA)。通常，使用水作為解吸劑。然而其它的溶劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
該體系可以包括用于暫時(shí)存儲(chǔ)起始原料、反應(yīng)中間體和反應(yīng)產(chǎn)物的儲(chǔ)罐。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，儲(chǔ)罐104包含用于新鮮的(即非再循環(huán)的)KLG的大桶，儲(chǔ)罐106包含一個(gè)盛水的儲(chǔ)罐，而儲(chǔ)罐126包含一個(gè)用于KLG從SMB裝置和在先的反應(yīng)中再循環(huán)的儲(chǔ)罐?？烧{(diào)節(jié)液體進(jìn)入和流出儲(chǔ)罐的運(yùn)輸過程以在整個(gè)體系中保持連續(xù)的質(zhì)量平衡。
例如，可使用泵128，130和132控制流到反應(yīng)器儲(chǔ)罐102中的液流，而可以使用其它的泵控制貫穿體系的其它部分的液體流。
通常，為了通過該體系以最大效率處理大量的循環(huán)原料，要調(diào)整組分的大小。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該體系包含其他的裝置以改善對(duì)于體系中的液體流的控制。例如，可以包括蒸發(fā)器體系112，114，其可降低加入到分離系統(tǒng)的材料的體積。該體系還可以包括一個(gè)用于在SMB分離之前除去含硫化合物的陰離子交換體系118。
在一個(gè)優(yōu)選方案中，將通過SMB提純的L-抗壞血酸在進(jìn)一步地提純之前貯存在SMB產(chǎn)物儲(chǔ)罐124中。從SMB純化的產(chǎn)物中提純L-抗壞血酸的方法通常包括結(jié)晶，盡管也可以使用本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使L-抗壞血酸產(chǎn)物的水溶液、或2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸(即來自于部分轉(zhuǎn)化反應(yīng)的反應(yīng)后溶液)與亞硫酸鹽在環(huán)化反應(yīng)完成后相接觸。向L-抗壞血酸產(chǎn)物中加入亞硫酸鹽可通過與存在于產(chǎn)品流中有色產(chǎn)物，比如有色的或不飽和的副產(chǎn)物，絡(luò)合或部分反應(yīng)促進(jìn)產(chǎn)物脫色。在這一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種在分離步驟或回收過程中，以及在隨后的用亞硫酸鹽對(duì)抗壞血酸物流的后處理過程中可以最佳化生產(chǎn)抗壞血酸方式操作的方法?？箟难岷蛠喠蛩猁}物種的分離過程可以如此的方式下操作，以致一種有效的分離過程可除去大部分亞硫酸鹽物種，如上所述。然后可將來自于分離過程的包含抗壞血酸的產(chǎn)品流進(jìn)行隨后的基于吸附的脫色或進(jìn)行活性炭處理，而后回收得到結(jié)晶的抗壞血酸產(chǎn)物。
實(shí)施例本發(fā)明可根據(jù)下列非限制性實(shí)施例被進(jìn)一步地理解。在此使用的轉(zhuǎn)化率(2-酮-L-古洛糖酸到L-抗壞血酸)和反應(yīng)的選擇性百分?jǐn)?shù)按如下所述定義。
其中xij是KLG或AsA(i)在反應(yīng)器進(jìn)料或產(chǎn)物(j)中的重量組成。
實(shí)施例1-3實(shí)施例1-3(表1)說明了亞硫酸氫鹽添加劑濃度對(duì)2-酮-L-古洛糖酸到抗壞血酸的轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的選擇性的影響。在實(shí)施例1中，將四個(gè)樣品在120℃下加熱2小時(shí)，每個(gè)樣品中包含沒有任何亞硫酸鹽的10wt％的2-酮-L-古洛糖酸溶液(基于酸酐)，在冰浴中冷卻，然后通過高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸的分析。在實(shí)施例2和3中，將四個(gè)分別具有0.07wt％的亞硫酸氫鈉(NaHSO3)或0.13wt％的亞硫酸氫鈉(NaHSO3)的10wt％的2-酮-L-古洛糖酸溶液(基于酸酐)的樣品按照實(shí)施例1所述加以處理。計(jì)算在每個(gè)實(shí)施例中所使用的四個(gè)樣品的2-酮-L-古洛糖酸平均轉(zhuǎn)化率百分?jǐn)?shù)和對(duì)抗壞血酸的選擇性百分?jǐn)?shù)，并列于表1中。能夠看出增加亞硫酸鹽不會(huì)降低選擇性，且事實(shí)上可以提高選擇性。
表1.
實(shí)施例4-8實(shí)施例4-8說明了亞硫酸作為添加劑對(duì)反應(yīng)選擇性的影響。這些反應(yīng)是在一系列間歇反應(yīng)管瓶中以部分轉(zhuǎn)化進(jìn)行的。在表2中進(jìn)行了數(shù)據(jù)總結(jié)，且圖7表示了選擇性對(duì)轉(zhuǎn)化率百分?jǐn)?shù)的曲線圖。
在實(shí)施例4-8中，將一系列六個(gè)2.5毫升樣品在0，20，40，50和100摩爾％(相對(duì)于2-酮-L-古洛糖酸的量)的硫酸存在下，在115℃下加熱如表2中所示的給定時(shí)間段，每個(gè)樣品中包含10wt％的2-酮-L-古洛糖酸溶液(基于酸酐)。隨后，將樣品在冰浴中冷卻，并通過HPLC測(cè)定2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸。每次的2-酮-L-古洛糖酸的轉(zhuǎn)化率和對(duì)抗壞血酸的選擇性百分?jǐn)?shù)列于表2中。如實(shí)施例1-3所指出的，人們發(fā)現(xiàn)加入硫酸有時(shí)會(huì)提高選擇性。
表2.
產(chǎn)物HPLC結(jié)果時(shí)間， 亞硫酸 KLG(Anh)， 轉(zhuǎn)化率， 選擇性，實(shí)施例 (分鐘) Mole％ Wt％AsA，Wt％mole％mole％
表3.
接觸 KLG 吸光度時(shí)間 溫度 濃度H2SO3mole％(絕對(duì)吸光度實(shí)施例 (分) (℃) (wt％) 相對(duì)于KLG 轉(zhuǎn)化率 選擇性 增加)(％增加)9 7.51205 0 42.8177.850.139293.210 7.51205 30 48.5785.610.034676.111 7.512010 15 53.7376.3 01752 88.112 7.512015 0 55.0571.070.07919513 7.512015 30 61.8373.580.38789214 3.51505 15 36.6584.230.02356915 3.515010 0 41.7278.260.219289.916 3.515010 15 45.6279.370.079177.517 3.515010 30 46.2582 0.066075.518 3.515015 15 46.3 75.230.158481.119 2.31805 0 39.5683.730.107591.920 2.31805 30 51.7180.840 032474.621 2.318010 15 49.0475.870.116183.522 2.318015 0 45.8372.380.524093.923 2.318015 30 47.0573.1 0.060763.7實(shí)施例9-23實(shí)施例9-23說明了相對(duì)于沒有加入亞硫酸的參考實(shí)施例，亞硫酸濃度對(duì)2-酮-L-古洛糖酸到抗壞血酸的轉(zhuǎn)化的選擇性百分?jǐn)?shù)和溶液顏色的影響。這些反應(yīng)是在1/8″O.D.× 50′長(體積為30毫升)的聚四氟乙烯管式反應(yīng)器中在120，150和180℃的溫度下在165磅/平方英寸的總壓力下連續(xù)進(jìn)料而進(jìn)行的。連續(xù)式反應(yīng)器體系的接觸時(shí)間等于反應(yīng)器體積除以進(jìn)料的體積流量，且類似于在批次實(shí)驗(yàn)中的反應(yīng)時(shí)間。
結(jié)果示于表3。用亞硫酸處理的溶液的降低的顏色是通過在450納米處的吸光度來測(cè)定的。就一切情況而論，轉(zhuǎn)化時(shí)觀察到顏色增加，且表現(xiàn)為吸光度的絕對(duì)增長。進(jìn)料和產(chǎn)品溶液的吸光度的不同可通過比較進(jìn)料溶液和產(chǎn)品溶液，由反應(yīng)后顏色增加的百分?jǐn)?shù)來表示。人們發(fā)現(xiàn)沒有用亞硫酸處理的樣品比使用了亞硫酸的那些實(shí)施例顯著地具有更大的吸光度和更大的顏色增加百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例24實(shí)施例24說明了在一種脈沖試驗(yàn)中通過離子排斥進(jìn)行的包含亞硫酸、2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的混合物的溶液的分離。向填充了離子排斥樹脂的柱中注入脈量為0.2柱床體積的一種進(jìn)料混合物，該混合物由15％2-酮-L-古洛糖酸，15％L-抗壞血酸和亞硫酸(5.4wt％)組成。將進(jìn)料混合物用水洗脫。參照?qǐng)D5，示出硫物種(S)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗壞血酸(AsA)的峰間距離。表示可通過0.1柱床體積區(qū)別硫物種，2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的峰。在脈沖測(cè)試中的這種間距證明在SMB裝置中將L-抗壞血酸硫物種、2-酮-L-古洛糖酸分離的可行性。
實(shí)施例25對(duì)于此實(shí)驗(yàn)，體系包括連續(xù)式反應(yīng)器，包含反應(yīng)器進(jìn)料的儲(chǔ)罐，用于向反應(yīng)器中注入SO2的注射器泵，用于分離L-抗壞血酸和未反應(yīng)的KLG的模擬移動(dòng)床(SMB)色譜系統(tǒng)，以及用于從反應(yīng)產(chǎn)物中提純包含亞硫酸鹽的化合物的陰離子交換柱。體系還包括了一種用于在SMB提取物中結(jié)晶L-抗壞血酸的體系。
2-酮-L-古洛糖酸(KLG)到抗壞血酸(AsA)的熱轉(zhuǎn)換是在浸于硅油(Dow Corning 550)浴中的40-英尺1/4-英寸OD鈦螺管中進(jìn)行的。管的壁厚為0.035″，加熱長度大約為37英尺，有效的反應(yīng)器體積在約185毫升。在這些實(shí)驗(yàn)中，反應(yīng)器進(jìn)料速率為60到80毫升/分，平均為70毫升/分，相當(dāng)于反應(yīng)器的時(shí)空為2.6分。浴溫在所給的進(jìn)料速率下為172到181℃的范圍。在2英尺×2英尺×1英尺(20-25加侖硅油)的油浴中同時(shí)使用兩個(gè)加熱器(1)一個(gè)3kW浸沒式加熱器，通過可調(diào)節(jié)變壓器(典型地在50-70％)設(shè)置可變輸出，以提供基荷加熱，和(2)一個(gè)1.2kW Haake DL30浸入循環(huán)器，用于控制浴溫和循環(huán)油。
如圖6示意圖所示，體系包括用于暫時(shí)存儲(chǔ)起始原料、反應(yīng)中間體和反應(yīng)產(chǎn)物的儲(chǔ)罐(或其它存儲(chǔ)方法)。例如，進(jìn)料到反應(yīng)器中的是包含反應(yīng)器進(jìn)料的儲(chǔ)罐。反應(yīng)器進(jìn)料依次由新鮮的KLG(例如存儲(chǔ)在筒式進(jìn)料機(jī)中的經(jīng)純化的發(fā)酵湯)，從SMB純化的反應(yīng)器產(chǎn)物中分離的再循環(huán)的KLG，以及用于將反應(yīng)物稀釋到適當(dāng)濃度的去離子水組成。用硫酸鈣沉淀和過濾(Genencor，Palo Alto，CA)來純化來自于發(fā)酵湯的新鮮進(jìn)料?？烧{(diào)節(jié)液體進(jìn)入和流出儲(chǔ)罐的運(yùn)輸過程以在體系中保持連續(xù)的質(zhì)量平衡。體系中還包括一個(gè)用來減少加入到分離系統(tǒng)的原料體積的蒸發(fā)器單元，和一個(gè)用于從反應(yīng)后溶液中分出亞硫酸鹽原料的陰離子交換體系。
使用泵(例如FMI Metering Pump；Syosset，NY)來向體系泵入液體。例如，可使用一個(gè)泵將新鮮的KLG轉(zhuǎn)移到預(yù)反應(yīng)儲(chǔ)罐中，一個(gè)泵將來自于SMB體系的KLG再循環(huán)到預(yù)反應(yīng)儲(chǔ)罐中，以及另一個(gè)泵將去離子水轉(zhuǎn)移到預(yù)反應(yīng)儲(chǔ)罐中。預(yù)反應(yīng)器儲(chǔ)罐是22-升玻璃供應(yīng)罐，具有兩組雙ISCO注射器泵，用于向反應(yīng)器中單獨(dú)地注入含水的KLG或其它組分(例如催化劑和/或亞硫酸鹽)。
為維持全過程的液相條件，使用Tescom回壓調(diào)節(jié)器使反應(yīng)器中的壓力較好地保持在反應(yīng)溫度下的水蒸汽壓之上(約145psia(@180℃))。并且體系中還包括了泄壓閥(250psig)，以防止體系中的局部超壓。因此，壓力被KLG進(jìn)料管線上的250psig泄壓閥所限制，且最小壓力約為150psig，以保持反應(yīng)器成分以液相存在。
最初以純液體的形式注入二氧化硫(0.1-0.25毫升/分)，以后以飽和水溶液的形式(亞硫酸，約5-9重量％SO2；3.3-4.3毫升/分)。在兩種情況下，帶有SO2是與氮一起保持在約80psig的壓力下以使反應(yīng)器成分保持在液相。
將反應(yīng)器流出物在套管(Ti在Cu中)交換器中冷卻，然后過濾(Pall Profile II濾筒，聚丙烯，2.5″OD×5″L，通常為20μm，不過也可使用一些10μm濾筒)，以防止固體副產(chǎn)物進(jìn)入到下游階段并保護(hù)回壓調(diào)節(jié)器。最初使用單個(gè)的濾器罩(Crall產(chǎn)品)和旁路，盡管通常優(yōu)選多級(jí)(至少兩個(gè))平行過濾器。
所有加熱管段是由鈦或PFA含氟聚合物構(gòu)成的。在反應(yīng)器之前和在冷卻流出物后都使用了不銹鋼閥、導(dǎo)管及其他部件。在KLG再循環(huán)，KLG進(jìn)料和反應(yīng)器產(chǎn)物儲(chǔ)罐中設(shè)置腐蝕試片。
中試反應(yīng)器操作對(duì)于體系總體上的控制策略是以調(diào)整單元進(jìn)料(或在蒸發(fā)器情況下的產(chǎn)物)速率與單元下游物流相匹配為中心的。因?yàn)閲?yán)密地約束了SMB的加料速率，所以其進(jìn)料和出產(chǎn)速率保持相對(duì)固定。
并且，當(dāng)反應(yīng)器進(jìn)料和產(chǎn)物被稀釋(＜15％固體)時(shí)，蒸發(fā)器的受控速率，和SMB是以濃縮原料(＞35％固體)為基準(zhǔn)的。因此，反應(yīng)器，作為距SMB進(jìn)料最遠(yuǎn)的單元，需要最大和最頻繁的速率變化。
人們發(fā)現(xiàn)在KLG的加料速率和維持適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化程度所要求的溫度之間存在一種近似線性的關(guān)系。因此，對(duì)于約45到95毫升/分的加料速率，60％的KLG轉(zhuǎn)化率，需要約170到185℃的溫度范圍。在相同的加料速率下，50％轉(zhuǎn)化率所需的溫度則降低約5-6℃。因此，以KLG加料速率為基準(zhǔn)，可以調(diào)節(jié)溫度以維持適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化程度。
人們發(fā)現(xiàn)，有時(shí)，使用純的SO2可導(dǎo)致固體淀積物的形成。將純的SO2轉(zhuǎn)換為SO2水溶液可顯著地減少沉積的形成(以及相關(guān)的局部壓力尖峰)。此外，從反應(yīng)后溶液中過濾出固體副產(chǎn)物，該固體副產(chǎn)物可以在冷卻由KLG到L-抗壞血酸轉(zhuǎn)化的反應(yīng)后溶液時(shí)形成，而后從反應(yīng)后溶液中分離和提純KLG和AsA。
中試反應(yīng)器性能測(cè)定反應(yīng)器性能的關(guān)鍵尺度是KLG轉(zhuǎn)化率和對(duì)AsA的選擇性。
除了在試驗(yàn)開始和結(jié)束的簡短的時(shí)期外，KLG轉(zhuǎn)化率通常維持在55-65％的水平上。對(duì)AsA的選擇性通常為65-80摩爾％，沒有呈現(xiàn)出對(duì)SO2進(jìn)料水平的明顯依賴(圖8)。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)選擇性基本上與使用范圍內(nèi)(8-11％KLG)的KLG進(jìn)料濃度是無關(guān)的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)SMB色譜法可提供非常有效的KLG和AsA的分離，其可與連續(xù)系統(tǒng)很好地適應(yīng)。因此，通過HPLC分析，AsA提取物的純度保持在大于88％，且通常大于93％(僅以KLG/AsA為基準(zhǔn))(圖9)。此外，KLG殘液的純度始終保持在大于90％，且通常大于96％。
總之，由SMB色譜法分離的AsA回收率(以重量％為基礎(chǔ))始終保持在大于88％，且通常大于96％。KLG的回收率也很高，大多數(shù)樣品的回收率超過93％(圖9)。
因此，這些純度是僅以KLG/AsA為基礎(chǔ)的，不包括水以及來自于KLG料湯或反應(yīng)器副產(chǎn)物的非揮發(fā)性的雜質(zhì)。通常，這些雜質(zhì)為提取物和殘液產(chǎn)物中的總固體的約25到30wt％。此外，回收率的計(jì)算是以離開SMB裝置的KLG和AsA的量為標(biāo)準(zhǔn)的(即以KLGout/AsAout為基準(zhǔn))，因此沒有計(jì)算SMB裝置本身中的損失。然而，總的說來，KLG和AsA的分離可非常有效地進(jìn)行，以致提取物中AsA純度幾乎與殘液中KLG回收率相同。
通過參考其中的優(yōu)選方案，本發(fā)明已經(jīng)被詳細(xì)地描述，但應(yīng)當(dāng)理解可在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行各種演變和改進(jìn)。除非另作說明，在此引用的參考文獻(xiàn)已全部引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種用于減少由2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物合成的L-抗壞血酸中有色副產(chǎn)物的量的方法，該方法包括向合成反應(yīng)中加入亞硫酸鹽物種，合成反應(yīng)包括由含2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的原材料向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化，并使亞硫酸鹽物種與合成中的有色副產(chǎn)物相互作用或起化學(xué)反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中是在由2-酮-L-古洛糖酸化合物向L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化之前的合成中加入亞硫酸鹽物種的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中是在由至少一部分2-酮-L-古洛糖酸化合物向L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化之后的合成中加入亞硫酸鹽物種的。
4.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包含將L-抗壞血酸產(chǎn)物從合成反應(yīng)中分離。
5.權(quán)利要求1的方法，其中亞硫酸鹽物種包含SO2，HSO3-，SO32-，S2O32-，S2O42-，和S2O52-。
6.權(quán)利要求5的方法，其中亞硫酸鹽物種包含亞硫酸。
7.權(quán)利要求1的方法，其中亞硫酸鹽物種還起到作為2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物向L-抗壞血酸轉(zhuǎn)化的催化劑的作用。
8.權(quán)利要求1的方法，其中亞硫酸鹽是以使最后濃度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的0.5％到50％摩爾加入。
9.權(quán)利要求1的方法，其中亞硫酸鹽是以使最后濃度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的1％到20％摩爾加入的。
10.權(quán)利要求1的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸包含來自于生產(chǎn)2-酮-L-古洛糖酸的發(fā)酵過程的含水物流。
11.權(quán)利要求1的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸包括2-酮-L-古洛糖酸的雙丙酮化合物或2-酮-L-古洛糖酸的酯的水解。
12.權(quán)利要求1的方法，其中合成中包含1到40重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
13.權(quán)利要求1的方法，其中合成中包含5到30重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
14.權(quán)利要求1的方法，其中合成中包含8到15重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
15.權(quán)利要求1的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為5到95％。
16.權(quán)利要求1的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為20到75％。
17.權(quán)利要求1的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為30到60％。
18.一種由權(quán)利要求1的方法制備的顏色降低的抗壞血酸產(chǎn)物。
19.一種制造L-抗壞血酸的連續(xù)方法，包括以下步驟(a)在反應(yīng)器中，在至少一種亞硫酸鹽物種存在下，在可產(chǎn)生L-抗壞血酸的條件下加熱包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料的水溶液；(b)從反應(yīng)器中連續(xù)地除掉包含未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸原料化合物和L-抗壞血酸的反應(yīng)后溶液；(c)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分含硫化合物；(d)從反應(yīng)后溶液中除去至少一部分L-抗壞血酸；以及(e)將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循環(huán)到反應(yīng)器中。
20.權(quán)利要求19的方法，其中亞硫酸鹽物種包含SO2，HSO3-，S2O32-，SO32-，S2O42-，和S2O52-。
21.權(quán)利要求20的方法，其中亞硫酸鹽物種包含亞硫酸。
22.權(quán)利要求19的方法，其中亞硫酸鹽物種包括一種用于2-酮-L-古洛糖酸向L-抗壞血酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的催化劑。
23.權(quán)利要求19的方法，其中加入亞硫酸鹽以使最后濃度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的0.5％到50％摩爾。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中亞硫酸鹽是以使最后濃度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的1％到20％摩爾加入。
25.權(quán)利要求19的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸包含來自于生產(chǎn)2-酮-L-古洛糖酸的發(fā)酵過程的水溶液。
26.權(quán)利要求19的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸包括一種由2-酮-L-古洛糖酸的雙丙酮化合物或2-酮-L-古洛糖酸的酯的水解得到的2-酮-L-古洛糖酸的水溶液。
27.權(quán)利要求19的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗壞血酸的合成中包含1到40重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
28.權(quán)利要求19的方法，其中合成中包含5到30重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
29.權(quán)利要求19的方法，其中合成中包含8到15重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
30.權(quán)利要求19的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率優(yōu)選為5到95％。
31.權(quán)利要求19的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為20到75％。
32.權(quán)利要求19的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗壞血酸產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為30到60％。
33.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(c)的含硫化合物包含殘余的亞硫酸鹽和/或結(jié)合了副產(chǎn)物的亞硫酸鹽。
34.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(c)的含硫化合物包括硫酸鹽。
35.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(c)包括通過用一種固體基質(zhì)吸附來除去含硫化合物。
36.權(quán)利要求35的方法，進(jìn)一步地包含作為吸附基質(zhì)的活性碳。
37.權(quán)利要求35的方法，進(jìn)一步地包含作為吸附基質(zhì)的離子交換樹脂。
38.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(d)包括從反應(yīng)后溶液中將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸連續(xù)地分離而形成一種富含L-抗壞血酸的溶液和一種富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液。
39.權(quán)利要求38的方法，進(jìn)一步地包括將L-抗壞血酸從富含L-抗壞血酸的溶液中通過結(jié)晶分離的步驟。
40.權(quán)利要求38的方法，其中僅以2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的抗壞血酸溶液由至少75重量％的L-抗壞血酸組成。
41.權(quán)利要求38的方法，其中僅以2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的抗壞血酸溶液由至少85重量％的L-抗壞血酸組成。
42.權(quán)利要求38的方法，其中僅以2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的抗壞血酸溶液由至少90重量％的L-抗壞血酸組成。
43.權(quán)利要求38的方法，其中僅以2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的富含2-酮-L-古洛糖酸的溶液由至少75重量％的2-酮-L-古洛糖酸組成。
44.權(quán)利要求38的方法，其中僅以2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的富含2-酮-L-古洛糖酸的溶液由至少85重量％的2-酮-L-古洛糖酸組成。
45.權(quán)利要求38的方法，其中僅以2-酮-L-古洛糖酸和抗壞血酸為基準(zhǔn)，步驟(d)的富含2-酮-L-古洛糖酸的溶液由至少90重量％的2-酮-L-古洛糖酸組成。
46.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(a)到(e)包含至少50mole％L-抗壞血酸的產(chǎn)率。
47.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(a)到(e)包含至少60mole％L-抗壞血酸的產(chǎn)率。
48.權(quán)利要求19的方法，其中在反應(yīng)后溶液中2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸的重量比為0.1到10。
49.權(quán)利要求19的方法，其中在反應(yīng)后溶液中2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸的重量比為0.2到5。
50.權(quán)利要求19的方法，其中在反應(yīng)后溶液中2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸的重量比為1到3。
51.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(d)包括從反應(yīng)后溶液中將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸通過結(jié)晶、色譜法或電滲析法分離。
52.權(quán)利要求51的方法，進(jìn)一步地包括用于在反應(yīng)后溶液中將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸分離的離子排斥色譜法。
53.權(quán)利要求51的方法，進(jìn)一步地包括用于在反應(yīng)后溶液中將未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸與L-抗壞血酸分離的模擬移動(dòng)床(SMB)色譜法。
54.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(c)和(d)包含在分離和分凝L-抗壞血酸和未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸的過程中同時(shí)分離和除去包括殘余的亞硫酸鹽的含硫化合物的過程。
55.權(quán)利要求54的方法，進(jìn)一步地包括離子排斥色譜法。
56.權(quán)利要求54的方法，進(jìn)一步地包括五-區(qū)模擬移動(dòng)床(SMB)色譜法。
57.一種由權(quán)利要求19的方法制備的顏色降低的抗壞血酸產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明包括使用亞硫酸鹽添加劑來減少由酸或2－酮－L－古洛糖酸水溶液制備的L－抗壞血酸的變色。在一方面，本發(fā)明包括一種由2－酮－L－古洛糖酸水溶液制備L－抗壞血酸的連續(xù)方法。使用亞硫酸鹽添加劑減少產(chǎn)物流的顏色并通過與高分子量反應(yīng)副產(chǎn)品結(jié)合改善產(chǎn)物的回收率。在一種連續(xù)方法中，從殘余的亞硫酸鹽和與亞硫酸鹽－結(jié)合的副產(chǎn)物中分出反應(yīng)物流以制造用于回收的富集在抗壞血酸水溶液中的產(chǎn)物流，并將富集的2－酮－L－古洛糖酸流再循環(huán)至反應(yīng)器中。在反應(yīng)期間原位使用亞硫酸鹽添加劑增加了L－抗壞血酸的總收率，而不損失合成的選擇性。
文檔編號(hào)C07D307/62GK1491219SQ01822795
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月22日
發(fā)明者B·阿魯穆加姆, N·科林斯, B·博伊德, S·佩里, J·波維爾, M·庫斯曼, B 阿魯穆加姆, 孤, 戀, 炙 申請(qǐng)人:伊斯曼化學(xué)公司