專利名稱：β－氨基丙酸衍生物和它們作為受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及β-氨基丙酸衍生物和它們作為受體拮抗劑的用途。更具體地說，本發(fā)明涉及2-酰氨基-β-氨基丙酸衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們作為纖維蛋白原受體拮抗劑的用途。
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本發(fā)明的β-氨基丙酸衍生物可以由下式(I)代表 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)；A是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；R2是氫原子或者是可以由選自以下的?；〈陌被图?jí)鏈烷?；?，它可以由氨基、低級(jí)鏈烷?；被?、芳(低級(jí))烷氧基羰基氨基、芳基、芳?；被?、羧基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、芳(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)鏈烷?；趸⒌图?jí)烷氧基或羥基取代，其中所述芳基和芳?；被梢赃M(jìn)一步由羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基羰基取代；低級(jí)烷氧基羰基，它可以由低級(jí)烷氧基、芳基或環(huán)(低級(jí))烷基取代；低級(jí)鏈烯基氧基羰基；二(低級(jí))烷基氨基磺酰基；環(huán)烷酰基，它可以由低級(jí)烷氧基取代；芳?；?，它可以由(C3-C6)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí))烷氧基、N-(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷氧基、N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲酰基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、硝基、氰基、羧基、羧基(低級(jí))烷氧基、芳(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基(低級(jí))烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、環(huán)(低級(jí))烷基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)鏈烷酰基氨基或低級(jí)烷基氨基甲?；〈?；芳氧基羰基；雜環(huán)基羰基；保護(hù)的羧基羰基和雜環(huán)基氧基羰基；R3是氫原子或者是可以由一個(gè)或更多個(gè)羥基和/或低級(jí)烷氧基取代的芳基或者芳烷基；由下式代表的部分 是二價(jià)含氮6-到8-元的雜環(huán)基團(tuán)；條件是(1)當(dāng)R2是氫原子時(shí)，則 部分是二價(jià)含氮7-或8-元雜環(huán)基團(tuán)以及A、R1和R3如上所定義，或者R3是羥基-或異丁氧基-取代的苯基并且A、R1和 部分如上所定義，(2)當(dāng)R2是未取代的氨基時(shí)，則對于R1的氨基保護(hù)基團(tuán)是低級(jí)烷氧基羰基和A、R3和 部分如上所定義，或者A是低級(jí)亞鏈烯基并且R1、R3和 部分如上所定義，(3)當(dāng)R2是由乙?；〈陌被鶗r(shí)，則 部分是二價(jià)含氮7-元雜環(huán)基團(tuán)并且A、R1和R3如上所定義，以及(4)當(dāng)R2是被可以由低級(jí)烷氧基取代的環(huán)烷?；〈陌被鶗r(shí)，則R1是氫原子和A、R3和 部分如上所定義。
在本說明書以上和以下的敘述中，本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的許多定義的合適的實(shí)例和解釋將在以下詳細(xì)說明。
術(shù)語“低級(jí)”除另外說明外意欲表示具有1-7個(gè)碳原子的基團(tuán)。
在低級(jí)鏈烷?；⒌图?jí)鏈烷?；被?、芳(低級(jí))烷氧基羰基氨基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、芳(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)鏈烷?；趸⒌图?jí)烷氧基、二(低級(jí))烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基(低級(jí))烷氧基、N-(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷氧基、N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷氧基、羧基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基(低級(jí))烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷基(低級(jí))烷氧基和低級(jí)烷基氨基甲?；g(shù)語中合適的低級(jí)烷基部分可以是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、己基等，更合適的是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基。
在低級(jí)鏈烯基氧基羰基術(shù)語中低級(jí)鏈烯基部分的合適的實(shí)例包括具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如乙烯基、丙烯基(即烯丙基或1-丙烯基)、丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。
在環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)烷酰基、環(huán)(低級(jí))烷氧基和環(huán)(低級(jí))烷基(低級(jí))烷氧基術(shù)語中合適的環(huán)烷基部分包括具有3-7個(gè)碳原子的基團(tuán)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在芳(低級(jí))烷氧基羰基氨基、芳?；被⒎减；?、芳(低級(jí))烷氧基、芳氧基羰基和芳烷基術(shù)語中合適的芳基和芳基部分可以是具有6-12個(gè)碳原子的芳烴殘基。合適的實(shí)例是苯基和萘基。
在雜環(huán)羰基和雜環(huán)氧基羰基術(shù)語中合適的雜環(huán)基團(tuán)可以包括含有至少一個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的單-或多-環(huán)基團(tuán)，例如(1)不飽和的3-7元、優(yōu)選5或6元含有1-4個(gè)氮原子的雜單環(huán)基團(tuán)，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基或2H-1，2，3-三唑基]、四唑基[例如1H-四唑基或2H-四唑基]等；(2)不飽和的3-7元，優(yōu)選5或6元含有氧原子的雜單環(huán)基團(tuán)，例如呋喃基、吡喃基等；(3)不飽和的3-7元，優(yōu)選5或6元含有1-2個(gè)硫原子的雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基、噻喃基等；(4)不飽和的3-7元，優(yōu)選5或6元含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的雜單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、氧雜二唑基[例如1，2，4-氧雜二唑基、1，3，4-氧雜二唑基或1，2，5-氧雜二唑基]等；(5)不飽和的3-7元，優(yōu)選5或6元含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的雜單環(huán)基團(tuán)例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基或1，2，5-噻二唑基]等；(6)含有1-2個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基等；(7)含有1-2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并呋喃基、苯并吡喃基等；(8)含有1-2個(gè)硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并[b]噻吩基等；(9)含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吩噁嗪基等；(10)含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吩噻嗪基等；合適的氨基保護(hù)基團(tuán)可以包括下所說明的常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)如低級(jí)鏈烷?；?例如乙酰基或丙?；?和芳?；?例如苯甲?；蜉刘；?如、具有1-3個(gè)合適的取代基的芳(低級(jí))烷基(例如芐基、4-硝基芐基、苯乙基、1-苯乙基、二苯甲基或三苯甲基)、低級(jí)烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)、芳(低級(jí))烷氧基羰基(例如芐氧基羰基或芴基甲氧基羰基)。
在保護(hù)的羧基羰基術(shù)語中的合適的羧基保護(hù)基團(tuán)可以包括常規(guī)的基團(tuán)例如低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基或1-環(huán)丙基乙基)、鹵代(低級(jí))烷基(如2-碘代甲基或2，2，2-三氯代乙基)、芳(低級(jí))烷基(如芐基、三苯甲基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、雙(甲氧基苯基)甲基、3，4-二甲氧基芐基或4-羥基-3，5-二-叔-丁基芐基)、芳基(如苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基)。在以上所述中，更合適的基團(tuán)是低級(jí)烷基如甲基、乙基或叔-丁基和芳(低級(jí))烷基如芐基。
以下更詳細(xì)地說明每一個(gè)基團(tuán)合適的實(shí)例。
合適的低級(jí)亞烷基可以包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等，更合適的亞烷基具有1-3個(gè)碳原子如亞甲基、亞乙基和1，3-亞丙基。
合適的低級(jí)亞鏈烯基可以包括具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞鏈烯基例如1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基等。
合適的低級(jí)鏈烷?；梢园柞；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異-丁酰基、戊?；?、異戊酰基、正-庚?；?、草?；?、琥珀酰基和新戊?；?。
合適的低級(jí)鏈烷酰基氨基可以包括甲?；被⒁阴；被⒈；被⒍□；被?、異丁酰基氨基、戊?；被愇祯；被?-甲基戊?；被?、異戊?；被⒄?庚?；被?、草?；被?、琥珀?；被托挛祯；被?br>
合適的芳(低級(jí))烷氧基羰基氨基可以包括苯基(C1-C6)烷氧基羰基氨基(例如芐氧基羰基氨基或苯乙基氧基羰基氨基)和萘基(C1-C6)烷氧基羰基氨基(例如萘基甲氧基羰基氨基或萘基乙氧基羰基氨基)。
合適的低級(jí)烷氧基可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
合適的低級(jí)烷氧基羰基可以包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異-丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、異-丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、庚氧基羰基和己氧基羰基。
合適的芳?；被梢园ū郊柞；被洼良柞；被?。
合適的低級(jí)烷氧基羰基氨基可以包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、仲-丁氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
合適的芳(低級(jí))烷氧基可以包括芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯基-異-丙氧基、苯基-異-丁氧基、苯基-仲-丁氧基和苯基-叔-丁氧基。
合適的低級(jí)鏈烷?；趸梢园柞；趸?、乙?；趸⒈；趸?、丁?；趸?、異丁?；趸⑽祯；趸?、異戊酰基氧基、正-庚酰基氧基、草?；趸?、琥珀?；趸托挛祯；趸?。
合適的環(huán)(低級(jí))烷基可以包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
合適的低級(jí)鏈烯基氧基羰基可以包括乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基等。
合適的二(低級(jí))烷基氨基磺酰基可以包括二甲基氨基磺?；投一被酋；?。
合適的環(huán)烷酰基可以包括環(huán)丙烷羰基、環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基和環(huán)己烷羰基。
合適的芳?；梢园ū郊柞；妮良柞；?。
合適的氨基甲?；?低級(jí))烷氧基可以包括氨基甲?；籽趸?、氨基甲?；已趸被柞；趸?、氨基甲?；⊙趸?、氨基甲酰基戊氧基和氨基甲?；貉趸?。
合適的N-(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷氧基可以包括N-甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲?；籽趸?、N-甲基氨基甲?；趸?、N-甲基氨基甲?；⊙趸?、N-甲基氨基甲?；煅趸?、N-甲基氨基甲?；貉趸蚇-己基氨基甲?；籽趸?br>
合適的N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷氧基可以包括N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?、N，N-二乙基氨基甲?；籽趸，N-二丙基氨基甲?；籽趸?、N，N-二-異-丙基氨基甲?；籽趸蚇，N-二丁基氨基甲?；籽趸?。
合適的羧基(低級(jí))烷氧基可以包括羧基丙氧基、羧基丁氧基、羧基戊氧基、羧基己氧基和羧基庚氧基。
合適的低級(jí)烷氧基羰基(低級(jí))烷氧基可以包括甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、丙氧基羰基甲氧基、丁氧基羰基甲氧基、異丙氧基羰基甲氧基、異丁氧基羰基甲氧基、仲-丁氧基羰基甲氧基、叔-丁氧基羰基甲氧基和甲氧基羰基乙氧基。
合適的環(huán)(低級(jí))烷氧基可以包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
合適的環(huán)(低級(jí))烷基(低級(jí))烷氧基可以包括環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)庚基甲氧基和環(huán)己基乙氧基。
合適的低級(jí)烷基氨基甲?；梢园谆被柞；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；?、異丁基氨基甲?；?、仲-丁基氨基甲?；?、叔-丁基氨基甲?；⑽旎被柞；愇旎被柞；图夯被柞；?。
合適的芳氧基羰基可以包括苯氧基羰基、萘氧基羰基、甲苯氧基羰基和氧基羰基。
合適的雜環(huán)基羰基可以包括煙?；?、噻吩甲?；?、呋喃甲?；彤悋f唑基羰基。
合適的保護(hù)的羧基羰基可以包括甲氧基草?；鸵已趸蒗；?。
合適的雜環(huán)氧基羰基可以包括呋喃基氧基羰基、噻吩酰氧基羰基、異噁唑基羰基、1，2，3-噻二唑基氧基羰基、吡咯基氧基羰基和吡啶基氧基羰基。
合適的二價(jià)含氮6-到8-元雜環(huán)基可以包括哌啶-1，3-二基、1H-2，3，4，5，6，7-六氫氮雜-1，3-二基、1H-2，5，6，7-四氫氮雜-1，3-二基、1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖辛因-1，3-二基、1，2，3，6，7，8-六氫吖辛因-1，3-二基等。
以下進(jìn)一步說明具有取代基的每一個(gè)基團(tuán)的特殊實(shí)例。
由氨基取代的低級(jí)鏈烷酰基可以是2-氨基乙?；?、3-氨基丙?；?、4-氨基丁?；?、6-氨基己?；?、2-氨基-2-甲基丙?；?-丙酰基乙?；?。
由低級(jí)鏈烷?；被〈牡图?jí)鏈烷?；梢允?-乙酰基氨基乙?；?-乙?；被；?、4-乙?；被□；?-丙酰基乙?；?br>
由芳(低級(jí))烷氧基羰基氨基取代的低級(jí)鏈烷?；梢允?-(芐氧基羰基氨基)-乙酰基和3-(芐氧基羰基氨基)丙?；?。
由芳基(所述芳基可以進(jìn)一步由羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基羰基取代)取代的低級(jí)鏈烷?；梢允?-羧基苯基乙酰基、4-甲氧基苯基乙酰基、4-甲氧基苯基丙酰基和4-甲氧基羰基苯基乙?；?。
由芳酰基氨基(所述芳?；被梢赃M(jìn)一步由羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基羰基取代)取代的低級(jí)鏈烷?；梢允?-((4-羧基苯甲?；?氨基)乙酰基、2-((4-甲氧基羰基苯甲?；?氨基)乙?；?、3-((4-羧基苯甲?；?氨基)丙酰基和3-((4-甲氧基羰基苯甲?；?氨基)丙?；?。
由羧基取代的低級(jí)鏈烷酰基可以是羧基乙?；?、羧基丙?；Ⅳ然□；?、羧基-異-丁?；汪然?正-庚?；?。
由低級(jí)烷氧基羰基氨基取代的低級(jí)鏈烷酰基可以是甲氧基羰基氨基乙?；?、乙氧基羰基氨基乙?；?、異丁氧基羰基氨基乙酰基、異丁氧基羰基氨基丙?；⒈趸驶被阴；投⊙趸驶被；?。
由芳(低級(jí))烷氧基取代的低級(jí)鏈烷?；梢允瞧S氧基乙酰基、芐氧基丙?；?、萘基甲氧基乙?；洼粱籽趸；?。
由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)鏈烷酰基可以是甲氧基羰基乙?；⒓籽趸驶；?、乙氧基羰基乙?；捅趸驶；?。
由低級(jí)鏈烷?；趸〈牡图?jí)鏈烷酰基可以是乙?；趸阴；?、乙?；趸；?、丙酰基氧基乙?；捅；趸；?br>
由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烷?；梢允羌籽趸阴；?、甲氧基丙酰基、乙氧基乙?；鸵已趸；?。
由羥基取代的低級(jí)鏈烷?；梢允橇u基乙?；?、羥基丙?；?、羥基丁?；土u基己酰基。
由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基羰基可以是甲氧基甲氧基羰基和2-甲氧基乙氧基羰基。
由芳基取代的低級(jí)烷氧基羰基可以是芐氧基羰基和苯乙氧基羰基。
由環(huán)(低級(jí))烷基取代的低級(jí)烷氧基羰基可以是環(huán)丙基甲氧基羰基、環(huán)丁基甲氧基羰基、環(huán)戊基甲氧基羰基、環(huán)己基甲氧基羰基、環(huán)丙基乙氧基羰基、環(huán)丁基乙氧基羰基、環(huán)戊基乙氧基羰基和環(huán)己基乙氧基羰基。
由低級(jí)烷氧基取代的環(huán)烷?；梢允羌籽趸h(huán)丙基羰基、甲氧基環(huán)丁基羰基、甲氧基環(huán)戊基羰基和甲氧基環(huán)己基羰基。
由C3-C6烷氧基取代的芳?；梢允?-丙氧基苯甲?；?、4-異丙氧基苯甲?；?、4-異丁氧基苯甲?；?、異戊氧基苯甲?；?、異己氧基苯甲酰基和新戊氧基苯甲?；?br>
由氨基甲?；?低級(jí))烷氧基取代的芳酰基可以是4-氨基甲?；籽趸郊柞；?-氨基甲?；已趸郊柞；?。
由N-(低級(jí))烷基-氨基甲?；?低級(jí))烷氧基取代的芳?；梢允?-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)苯甲?；?、4-(N-乙基氨基甲?；籽趸?苯甲?；?-(N-異丙基氨基甲?；籽趸?苯甲?；?、4-(N-正-丁基氨基甲酰基甲氧基)苯甲?；?、3-(異丁基氨基甲?；籽趸?苯甲酰基和4-(異丁基氨基甲?；籽趸?苯甲酰基。
由N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷氧基取代的芳酰基可以是4-(N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?苯甲酰基、4-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)苯甲?；?-(N，N-二丙基氨基甲酰基甲氧基)苯甲?；?、4-(N，N-二-異丙基氨基甲?；籽趸?苯甲酰基和4-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)苯甲?；?。
由低級(jí)烷氧基羰基取代的芳酰基可以是甲氧基羰基苯甲?；?、乙氧基羰基苯甲酰基、丙氧基羰基苯甲酰基、異-丙氧基羰基苯甲酰基、丁氧基羰基苯甲酰基、叔-丁氧基羰基苯甲酰基和甲氧基羰基萘甲?；?。
由硝基取代的芳?；梢允窍趸郊柞；拖趸良柞；?。
由氰基取代的芳酰基可以是氰基苯甲?；颓杌良柞；?。
由羧基取代的芳?；梢允囚然郊柞；汪然良柞；?。
由羧基(低級(jí))烷氧基取代的芳?；梢允囚然趸郊柞；Ⅳ然⊙趸郊柞；?、羧基戊氧基苯甲?；汪然貉趸郊柞；?。
由芳(低級(jí))烷氧基取代的芳酰基可以是芐氧基苯甲?；?、苯乙氧基苯甲?；?、苯基丙氧基苯甲?；?、苯基丁氧基苯甲?；捅交惐趸郊柞；?。
由低級(jí)烷氧基羰基(低級(jí))烷氧基取代的芳酰基可以是甲氧基羰基甲氧基苯甲?；?、乙氧基羰基甲氧基苯甲?；⒈趸驶籽趸郊柞；投⊙趸驶籽趸郊柞；?br>
由環(huán)(低級(jí))烷氧基取代的芳酰基可以是環(huán)丙氧基苯甲酰基、環(huán)丁氧基苯甲?；铜h(huán)戊氧基苯甲酰基。
由低級(jí)烷氧基羰基-氨基取代的芳?；梢允羌籽趸驶被郊柞；鸵已趸驶被郊柞；?br>
由環(huán)(低級(jí))烷基(低級(jí))-烷氧基取代的芳?；梢允黔h(huán)丙基甲氧基苯甲?；?、環(huán)丁基甲氧基苯甲酰基和環(huán)戊基甲氧基苯甲?；?。
由低級(jí)鏈烷酰基氨基取代的芳?；梢允羌柞；被郊柞；?、乙酰基氨基苯甲?；⒈；被郊柞；投□；被郊柞；?。
由低級(jí)烷基氨基甲酰基取代的芳?；梢允羌谆被柞；郊柞；⒁一被柞；郊柞；捅被柞；郊柞；?。
由羥基取代的芳基可以是3-羥基苯基、4-羥基苯基和3，4-二羥基苯基。
由低級(jí)烷氧基取代的芳基可以是2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(2，2-二甲基)丙氧基苯基、3-異丁氧基苯基、4-異丁氧基苯基和4-(2-甲基)戊氧基苯基。
由羥基取代的芳烷基可以是4-羥基芐基、3，4-二羥基芐基和4-羥基苯乙基。
由低級(jí)烷氧基取代的芳烷基可以是4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-甲氧基苯乙基和3，4-二甲氧基苯乙基。
所述目標(biāo)化合物的優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)的衍生物，其中R1是氫，A是低級(jí)亞烷基，R2是由被低級(jí)烷基氨基甲?；〈姆减；〈陌被?，R3是氫原子以及由下式代表的部分 是哌啶-1，3-二基。
所述目標(biāo)化合物的更優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)的衍生物，其中R1是氫，A是亞乙基，R2是由被低級(jí)烷基氨基甲酰基取代的苯甲?；〈陌被?，R3是氫原子以及由下式代表的部分 是哌啶-1，3-二基。
化合物(I)的合適的鹽是常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的鹽并且可以是與無機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣或鎂)、銨的鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，例如有機(jī)胺(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺或N，N’-二芐基亞乙二胺)的鹽；無機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽)；有機(jī)羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽)；與堿性或酸性氨基酸形成的鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽)等，其優(yōu)選的實(shí)例是酸加成鹽。
化合物(I)可以含有一個(gè)或更多個(gè)不對稱中心，因此它們可以作為對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體存在。
化合物(I)也可以以互變異構(gòu)形式存在，因此，本發(fā)明包括混合和分離的單一互變異構(gòu)體兩者。
另外注意到，通過光、酸、堿等作用可以發(fā)生化合物(I)的異構(gòu)化或重排，作為所述異構(gòu)化或重排的結(jié)果得到的化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
化合物(I)和它們的鹽可以是溶劑合物的形式，它包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選溶劑合物包括水合物和乙醇化物。
本發(fā)明范圍也包括化合物(I)的放射性標(biāo)記衍生物，它們適用于生物學(xué)研究。
可以通過以下方法制備化合物(I)或其鹽。方法1 或其在羧基上的或其在哌啶NH基上活性衍生物或其鹽 的活性衍生物或其鹽 或其鹽方法2 或其在羧基上的 或其在氨基上的活性衍生物或其鹽活性衍生物或其鹽 或其鹽方法3 或其在氨基上的 或其在羧基上的活性衍生物或其鹽活性衍生物或其鹽 或其鹽方法4 或其鹽 或其鹽其中R1、R2、R3和A如上所定義，R4是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R5是如上所定義的?；?部分是含有一個(gè)雙鍵的二價(jià)含氮6-到8-元雜環(huán)基團(tuán)并且 部分是二價(jià)含氮6-到8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)。
以下詳細(xì)說明制備本發(fā)明目標(biāo)化合物(I)的方法。方法1可以通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽與化合物(III)或其在哌啶NH基團(tuán)上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)制備化合物(Ia)或其鹽。
化合物(II)的合適的在羧基上的活性衍生物可以包括酰鹵、酸酐、活化酰胺、活化酯等。合適的活性衍生物的實(shí)例可以是酰氯；酰基疊氮；與酸如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸或鹵代磷酸]、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸]、脂族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸或三氯代乙酸]或芳族羧酸[如苯甲酸]的混合酸酐；對稱酸酐；與咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1-羥基-1H-苯并三唑的活化酰胺；或活化的酯[如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝C-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯代苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交?、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酸酯、對-硝基苯基硫代酸酯、對-甲苯基硫代酸酯、羧基甲基硫代酸酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯或8-喹啉基硫代酸酯]或與N-羥基化合物[如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或1-羥基-1H-苯并三唑]的酯等?？梢愿鶕?jù)所使用的化合物(II)的種類從以上化合物中任選活性衍生物。
化合物(II)或其活性衍生物的合適的鹽可以指對于化合物(I)所列舉的那些鹽。
在化合物(III)的哌啶NH基團(tuán)上的合適的活性衍生物可以包括通過化合物(III)與羰基化合物如醛、酮等反應(yīng)形成的Shiff氏堿型亞氨基或其互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體；通過化合物(III)與甲硅烷基化合物如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、雙(三甲基甲硅烷基)脲等反應(yīng)形成的甲硅烷基衍生物；通過化合物(III)與三氯化磷或光氣反應(yīng)形成的衍生物等。
化合物(III)或其活性衍生物的合適的鹽可以指對于化合物(I)所列舉的那些鹽。
所述反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇[如甲醇或乙醇]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它對所述反應(yīng)沒有不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這些常規(guī)溶劑也可以以與水混合的形式使用。
在該反應(yīng)中，當(dāng)使用化合物(II)的游離酸形式或它的鹽形式時(shí)，所述反應(yīng)優(yōu)選在以下常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N’-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺、N，N’-二乙基碳二亞胺、N，N’-二異丙基碳二亞胺、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、N，N’-羰基雙-(2-甲基咪唑)、1，5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺、二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亞磷酸三烷基酯、多磷酸乙酯、多磷酸異丙基酯、三氯氧化磷(磷酰氯)、三氯化磷、亞硫酰氯、草酰氯、低級(jí)烷基鹵代甲酸酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丙基酯)、三苯膦、2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽、氫氧化2-乙基-5-(間-磺苯基)異噁唑鎓分子內(nèi)鹽、1-(對-氯代苯磺酰氧基)-6-氯代-1H-苯并三唑、通過N，N-二甲基甲酰胺與草酰氯、光氣、氯甲酸三氯代甲酯、磷酰氯、甲磺酰氯等反應(yīng)制備的所謂Vilsmeier試劑等。
所述反應(yīng)也可以在無機(jī)或有機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-二(低級(jí))烷基芐基胺等存在下進(jìn)行。
盡管反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，但反應(yīng)通常在冷卻到加溫下進(jìn)行。方法2通過化合物(IV)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽與化合物(V)或其在氨基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)，可以制備化合物(Ia)或其鹽。
所述反應(yīng)可以以與上所述方法1類似的方法進(jìn)行，因此認(rèn)為所述反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如活性衍生物、溶劑或反應(yīng)溫度)如同在以上方法1中所述的那些。方法3通過化合物(Ib)或其在氨基上的活性衍生物或其鹽與化合物(VI)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)，可以制備化合物(Ia)或其鹽。
根據(jù)常規(guī)方式如在以上方法1中所述方式或與其類似的方式進(jìn)行所述反應(yīng)。方法4通過使化合物(Ic)或其鹽還原，即化學(xué)還原或催化還原，可以制備化合物(Id)或其鹽。
在化學(xué)還原中所使用的合適的還原劑可以是金屬[如錫、鋅或鐵]或金屬化合物[如氯化鉻或乙酸鉻]與有機(jī)或無機(jī)酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸或氫溴酸]的組合。
在催化還原中所使用的合適的催化劑可以是常規(guī)催化劑如鉑催化劑[如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑或鉑絲]、鈀催化劑[如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀碳、膠態(tài)鈀、披鈀黑、披鈀硫酸酯或披鈀碳酸鋇]、鎳催化劑[如還原鎳、氧化鎳或阮內(nèi)(Raney)鎳]、鈷催化劑[如還原鈷或阮內(nèi)鈷]、鐵催化劑[如還原鐵或阮內(nèi)鐵]、銅催化劑[如還原銅、阮內(nèi)銅或?yàn)鯛柭?Ullman)銅]等。
在化學(xué)還原中所使用的合適的溶劑可以是對所述反應(yīng)沒有不利作用的常規(guī)的溶劑如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
另外，在催化還原中所使用的合適的溶劑可以是以上所提到的溶劑以及其它常規(guī)溶劑如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或它們的混合物。
盡管反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，但所述反應(yīng)通常在冷卻至加溫下進(jìn)行。
如果需要，通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法，可以將R1的氨基保護(hù)基和/或R2和/或R4的羧基保護(hù)基除去?？梢苑謩e除去每一個(gè)保護(hù)基或者一次性全部除去。
可以根據(jù)保護(hù)基的種類選擇除去保護(hù)基的方法，一般的方法是用酸或堿水解或還原如催化還原和化學(xué)還原。
所述水解優(yōu)選在堿或酸包括Lewis酸存在下進(jìn)行。
合適的堿可以包括無機(jī)堿和有機(jī)堿如堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣或鎂)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈣)、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或二芐基乙二胺)、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。
合適的酸可以包括有機(jī)酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸或三氟乙酸]和無機(jī)酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫或溴化氫]。
使用Lewis酸如三鹵代乙酸[如三氯代乙酸或三氟代乙酸]等的保護(hù)基的除去反應(yīng)，優(yōu)選在陽離子捕集劑[如苯甲醚或苯酚]存在下進(jìn)行。
所述除去反應(yīng)通常在以下溶劑中進(jìn)行如水、醇[如甲醇可乙醇]、二氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物或任何其它對所述反應(yīng)無不利影響的溶劑。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，但是反應(yīng)通常在冷卻到加溫下進(jìn)行。
用于消除反應(yīng)的還原方法可以包括如上所述的化學(xué)還原和催化還原。
本發(fā)明的化合物(I)可以用常規(guī)方法，如萃取、沉淀、分級(jí)結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等分離和純化。
可以根據(jù)常規(guī)方法、通過使用合適的堿或酸處理化合物(I)，制備化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽。
化合物(I)和其鹽可以是溶劑合物(如水合物或乙醇鹽)或包含化合物，所述包含化合物可以用常規(guī)主體化合物如β-環(huán)糊精制備。
可以通過購買的商品得到原料化合物(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)或根據(jù)WO96/29309公開的方法或以下實(shí)施例中描述的方法或它們的類似方法制備所述原料化合物。
為了顯示本發(fā)明化合物(I)的效用，以下示出它們的活性。試驗(yàn)對由腺苷二磷酸(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集的作用試驗(yàn)化合物實(shí)施例25的化合物試驗(yàn)方法從人血液制備含有3×108個(gè)血小板/ml的富含血小板的血漿(PRP)。向225μl的PRP中加入25μl試驗(yàn)化合物的水溶液，然后在37℃下攪拌2分鐘。向該溶液中加入5μl ADP(終濃度2.5μM作為聚集誘導(dǎo)物。通過使用聚集儀(NBS HEMA-TRACER 801)測定聚集。誘導(dǎo)物(試驗(yàn)化合物)的活性表示為IC50值，即用于完全抑制血小板聚集所需的劑量。表1試驗(yàn)化合物 IC50(μM)實(shí)施例250.085如在以上表1中所示，本發(fā)明的化合物(I)具有對血小板聚集的抑制活性。
如上所示，本發(fā)明的化合物(I)可顯示出作為纖維蛋白原受體拮抗劑的藥理活性。因此，本發(fā)明的化合物(I)用作糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑以及血小板聚集抑制劑，特別作為預(yù)防和/或治療以下由血栓形成引起的疾病的藥物如動(dòng)脈血栓形成、動(dòng)脈硬化、局部缺血性心臟疾病[如心絞痛(如穩(wěn)定性心絞痛或不穩(wěn)定性心絞痛包括急性梗死)、心肌梗死(如急性心肌梗死)或冠狀動(dòng)脈血栓形成]、局部缺血性腦疾病[如腦梗死{如腦血栓形成(如急性腦血栓形成)或腦栓塞}、一過性腦缺血(如一過性局部缺血性發(fā)作)或腦出血后腦血管痙攣(如蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣)]，肺血管疾病(如肺血栓形成或肺栓塞)，末稍循環(huán)紊亂[如閉塞性動(dòng)脈硬化、閉塞性血栓性血管炎(即BüRger’s病)、Raynaud’s病、糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病性血管病或糖尿病性神經(jīng)病)或靜脈血栓形成(如深靜脈血栓形成)]；用于預(yù)防和/或治療以下疾病的藥物例如結(jié)膜疾病[如結(jié)膜炎(如變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、干燥性角結(jié)膜炎、病毒性結(jié)膜炎和細(xì)菌性結(jié)膜炎)]、葡萄膜病[如葡萄膜炎(如Behcet病、原田病、交感性眼炎、結(jié)節(jié)病和糖尿病性虹膜炎)]，鞏膜疾病[如鞏膜炎]，角膜疾病[角膜新血管生成(neocascularization)、角膜炎、角膜水腫、角膜混濁、角膜營養(yǎng)不良、圓椎角膜和神經(jīng)麻痹性角膜炎]，視網(wǎng)膜或玻璃體疾病[如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、中心區(qū)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、中心出血性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑血管再生、黃斑穿孔、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、玻璃體出血和玻璃體混濁]，晶狀體疾病[如白內(nèi)障(如老年性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障、糖尿病性白內(nèi)障和特應(yīng)性白內(nèi)障)]，青光眼[如原發(fā)性開角青光眼、原發(fā)性閉角青光眼、正常壓力青光眼和新血管性青光眼]，高眼壓、視覺障礙[如弱視、色覺缺失和夜盲癥]，Referactive(反射)缺陷[如散光、遠(yuǎn)視、近視和老視]，淚器疾病[如干眼綜合征、淚道阻塞和淚囊炎]等；用于預(yù)防和/或治療以下再狹窄和/或再閉塞的藥物如經(jīng)皮跨腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄和/或再閉塞、服用血栓溶解藥(如組織纖溶酶原活化劑(TPA))后的再狹窄和/或再閉塞等；作為使用血栓溶解藥(如TPA)或抗凝藥(如肝素)的輔助治療的藥物；用于預(yù)防和/或治療在血管外科手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)[如外科(如開放性心臟手術(shù)或泵式充氧器)或血液透析]、移植術(shù)等情況下的血栓形成的藥物；用于預(yù)防和/或治療彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、血栓形成性血小板減少癥、特發(fā)性血小板增多癥、炎癥(如腎炎)、免疫疾病等的藥物；用于抑制轉(zhuǎn)移的藥物等。
本發(fā)明也提供藥用組合物，所述組合物含有作為活性成分的與藥學(xué)上可接受的載體混合的本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的藥用組合物可以用于預(yù)防和/或治療由血栓形成引起的疾病；再狹窄或再閉塞；在血管手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植情況下的血栓形成；播散性血管內(nèi)凝血；血栓形成性血小板減少癥；特發(fā)性血小板增多癥；炎癥；免疫疾病或轉(zhuǎn)移；或用于與血栓溶解劑或抗凝藥的輔助治療。
本發(fā)明的藥用組合物可以是固體、半固體或液體形式，它含有作為活性成分的化合物(I)與有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑的混合物，所述載體或賦形劑適用于直腸、肺(鼻或口腔吸入劑)、鼻、眼、外用(局部)、口服或腸胃外(包括皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))給藥或吹入。有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑的實(shí)例通常是無毒、藥學(xué)上可接受的用于片劑、丸劑、錠劑、膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、氣霧劑、用于吹入的粉末、溶液、乳劑、懸浮液和任何其它適用的形式的載體或賦形劑。并且如果需要，另外可以使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料。
本發(fā)明的藥用組合物可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。如果需要，在本領(lǐng)域通常使用的提高藥物生物利用度的技術(shù)可應(yīng)用于本發(fā)明的藥用組合物中。
為將所述組合物應(yīng)用于人或動(dòng)物，它優(yōu)選通過靜脈(包括靜脈內(nèi)輸注)、肌內(nèi)、肺內(nèi)或口服給藥或吹入包括通過計(jì)量的劑量吸入器、噴霧器或藥物粉末吹入器給藥的氣霧劑給藥。
化合物(I)的治療有效量的劑量不同并且取決于每一個(gè)待治療的病人的年齡和病情，通常用于預(yù)防和/或治療人或動(dòng)物的以上所提到的疾病時(shí)，在靜脈給藥的情況下，日劑量為0.001-10mg化合物(I)/每公斤人或動(dòng)物體重，在肌內(nèi)給藥的情況下，日劑量為0.001-100mg化合物(I)/每公斤人或動(dòng)物體重，在口服給藥的情況下，日劑量為0.001-200mg化合物(I)/每公斤人或動(dòng)物體重。
藥用組合物包含足以對所述疾病的過程或病情產(chǎn)生所需效果的足夠量的衍生物(I)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用作藥物，以制備具有纖維蛋白原受體拮抗劑活性的藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防由血栓形成；再狹窄或再閉塞；在血管手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植情況下的血栓形成；播散性血管內(nèi)凝血；血栓形成性血小板減少癥；特發(fā)性血小板增多癥；炎癥；免疫疾病或轉(zhuǎn)移引起的疾病的方法，所述方法包括給予人或動(dòng)物式(I)的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療由血栓形成；再狹窄或再閉塞；在血管手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植情況下的血栓形成；播散性血管內(nèi)凝血；血栓形成性血小板減少癥；特發(fā)性血小板增多癥；炎癥；免疫疾病或轉(zhuǎn)移引起的疾病的方法，所述方法包括給予患有以上任何疾病的人或動(dòng)物式(I)的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供作為血栓溶解劑或抗凝劑的輔助治療的方法，所述方法包括給予患有用血栓溶解劑或抗凝劑治療疾病的人或動(dòng)物式(I)的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
給出以下實(shí)施例，，以便更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是應(yīng)該注意，本發(fā)明的范圍不受這些實(shí)施例的限制。進(jìn)行本發(fā)明的最好方式給出以下實(shí)施例的唯一目的是更詳細(xì)地說明本發(fā)明。制備1向2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸(2.03g)和1-羥基苯并三唑(1.35g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.91g)并將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和正-己烷的混合物與水之間。將分離的有機(jī)層順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)有機(jī)層得到2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸苯并三唑-1-基酯(2.94g，91.9％)，為固體。IR(KBr)3398，2989，1803，1691，1510cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.48(9H，s)，1.610(6H，s)，7.50-7.60(1H，m)，7.65-7.85(2H，m)，8.05-8.20(2H，m)。制備2以與制備1類似的方法得到以下在(1)和(2)中所述的化合物。(1)2-(芐氧基羰基氨基)乙酸苯并三唑-1-基酯IR(KBr)3431，1751，1720，1517cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.10-3.20(2H，m)，3.40-3.55(2H，m)，5.07(2H，s)，7.20-8.40(10H，m)。(2)3-(芐氧基羰基氨基)丙酸苯并三唑-1-基酯IR(KBr)3336，1731，1664，1547cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.45-4.60(2H，m)，5.10-5.15(2H，m)，7.20-8.40(10H，m)。制備3在室溫下，向4-羥基苯甲酸甲酯(15.2g)和碳酸鉀(15.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的混合物中滴加入溴乙酸芐基酯(15.6mL)并將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和正-己烷的混合物與水之間。將分離的有機(jī)層順序用20％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(4-甲氧基羰基)苯氧基乙酸芐基酯(29g，98.6％)，為油狀物。IR(KBr)1757，1707，1608，1510cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)3.88(3H，s)，4.71(2H，s)，5.24(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.30(5H，s)，7.90-8.05(2H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)301(M+H)+。制備4在常壓氫氣、室溫下，將(4-甲氧基羰基)苯氧基乙酸芐基酯(28.5g)經(jīng)10％披鈀碳(50％水分，5.7g)在甲醇(400mL)中氫化。3小時(shí)后，經(jīng)過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液，得到(4-甲氧基羰基)苯氧基乙酸(19.78g，99.2％)，為白色固體。IR(KBr)1736，1711，1604，1512cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)3.90(3H，s)，4.75(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)211(M+H)+。制備5在室溫下，向(4-甲氧基羰基)苯氧基乙酸(2.1g)、1-羥基苯并三唑(1.49g)和氯化銨(590mg)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(2mL)，并將該混合物攪拌過夜。3天后，將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和正-己烷的混合物與水之間。將分離的有機(jī)層順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水、0.1N鹽酸水溶液、鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到4-(氨基甲酰基甲氧基)苯甲酸甲酯(760mg，36.4％)，為白色固體。IR(KBr)1711，1672，1599，1512cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.33(3H，s)，4.53(2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.42(1H，brs)，7.59(1H，brs)，7.85-7.95(2H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)210(M+H)+。制備6以與制備5類似的方法得到(4-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)苯甲酸甲酯。IR(KBr)1712，1653，1604，1554，1508cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.26(3H，d，J＝4.7Hz)，3.33(3H，s)，4.56(2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.88-7.98(2H，m)，8.10(1H，brs)；(+)-APCI/MS(m/z)224(M+H)+。制備7將(4-氨基甲?；籽趸?苯甲酸甲酯(740mg)和1N氫氧化鈉水溶液(14.2mL)在甲醇(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于水中。將該溶液用乙酸乙酯洗滌并用20％硫酸氫鉀水溶液酸化。經(jīng)過濾收集所得到的不溶性固體，用水洗滌并干燥，得到(4-氨基甲酰基甲氧基)苯甲酸(630mg，91.2％)，為白色固體。IR(KBr)1738，1712，1678，1606，1579，1512cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.77(2H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.84-7.92(2H，m)，12.87(1H，brs)；(+)-APCI/MS(m/z)196(M+H)+。制備8以與制備7類似的方法得到(4-N-甲基氨基甲?；籽趸?苯甲酸。IR(KBr)1676，1660，1606，1581，1549，1512cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.66(3H，d，J＝4.6Hz)，4.55(2H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.08(1H，brs)，12.71(1H，brs)；(+)-APCI/MS(m/z)210(M+H)+。制備9將烯丙胺(0.83mL，11.1mmol)加入到乙酸乙酯(1.0mL，9.23mmol)的乙醇(10mL)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)中并向其中加入二碳酸二-叔-丁基酯(DIBOC)(2.55mL，11.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶20)的混合物洗脫，得到N-(叔-丁氧基羰基)-3-(2-丙烯基氨基)丙酸乙酯(1.87g，7.27mmol，78.7％)，為無色油狀物。IR(KBr)2979，1735，1698，1463，1409cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，2.51-2.59(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.83-3.85(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，5.09-5.15(2H，m)，5.67-5.84(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)280[M+Na]+。制備10在-78℃下，向N-(叔-丁氧基羰基)-3-(2-丙烯基氨基)丙酸乙酯(1.12g，4.86mmol)溶液中連續(xù)加入1N的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃(THF)(5.8mL)和烯丙基溴(1.46mL，17.0mmol)溶液。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶20)的混合物洗脫，得到N-(叔-丁氧基羰基)-2-(2-丙烯基)-3-(2-丙烯基氨基)丙酸乙酯(0.7g，2.35mmol，48.4％)，為無色油狀物。IR(薄膜(film))2979，1733，1699，1462，1405cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，2.09-2.41(2H，m)，2.84(1H，br)，3.23-3.34(2H，m)，3.46-4.02(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.00-5.14(4H，m)，5.64-5.84(2H，m)；13C-NMR(CDCl3，δ)14.26，28.05，34.47，44.50，48.31，50.80，60.53，79.9，117.12，133.90，134.77，155.45，174.34；質(zhì)譜(m/z)297[M]+。制備11以與制備10類似的方法得到以下化合物(1)-(3)。(1)N-(叔-丁氧基羰基)-2-(2-丙烯基)-3-(4-丁烯基氨基)丙酸乙酯IR(薄膜)2978，1734，1698，1643，1473，1413cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.23-2.37(4H，m)，2.83(1H，br)，3.04-3.33(4H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.00-5.11(4H，m)，5.64-5.85(2H，m)；13C-NMR(CDCl3，δ)14.27，28.41，32.51，33.23，34.46，44.52，45.00，48.03，49.29，60.53，79.67，116.63，117.11，134.78，135.40，155.41，174.43；質(zhì)譜(m/z)212[M-Boc+1]+。(2)N-(叔-丁氧基羰基)-2-(2-丙烯基)-3-(4-戊烯基氨基)丙酸乙酯IR(薄膜)2977，2933，1734，1699，1648，1588cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.55-1.66(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.23-2.41(2H，m)，2.83-3.33(5H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.94-5.11(4H，m)，5.64-5.90(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)226[M-Boc+1]+。(3)(-)-1-[N-(叔-丁氧基羰基)-2(R)-(2-丙烯基)-3-(2-丙烯基氨基)丙?；鵠-4(R)-異丙基-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)[α]28D＝-84.3°(c＝0.6，CHCl3)；IR(薄膜)2973，2933，1783，1697，1643，1463cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，2.29-2.36(3H，m)，3.41-3.43(2H，m)，3.76-4.45(6H，m)，5.01-5.13(4H，m)，5.66-5.87(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)281[M-Boc+1]+。制備12向N-(叔-丁氧基羰基)-2-(2-丙烯基)-3-(2-丙烯基氨基)丙酸乙酯(0.39g，1.31mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入亞芐基-雙-(三環(huán)己基膦)二氯代釕(100mg)。將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到N-(叔-丁氧基羰基)-1H-2，5，6，7-四氫氮雜-3-羧酸乙酯(0.31g，1.18mmol，90.1％)，為無色油狀物。IR(薄膜)2977，1733，1699，1458，1394cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.22-1.30(3H，m)，1.46(9H，s)，2.45(2H，br)，2.91(1H，br)，3.45-3.57(1H，m)，3.77-4.26(5H，m)，5.67-5.69(2H，m)；13C-NMR(CDCl3，δ)14.21，26.98，27.55，28.41，43.17，43.83，47.28，48.91，60.63，79.74，79.95，127.24，128.43，129.03，129.40，155.22，155.42，173.75；13C-NMR(CDCl3，318K，δ)14.23，27.56，28.48，43.97，47.41，48.37，60.60，79.74，79.87，127.42，129.25，155.32，173.69；質(zhì)譜(m/z)170[M-Boc+1]+。制備13以與制備12類似的方法得到以下化合物(1)-(3)。(1)N-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6，7，8-六氫吖辛因-7-羧酸乙酯IR(薄膜)2978，2935，1733，1650，1467，1415cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.21-1.30(3H，m)，1.46和1.47(共9H，s)，2.28-2.42(4H，m)，2.95-3.16(2H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.75-3.84(2H，m)，4.07-4.20(3H，m)，5.63-5.71(1H，m)，5.79-5.90(1H，m)；13C-NMR(CDCl3，δ)5.07，19.32，31.09，31.20，32.21，32.51，33.58，47.81，49.29，53.44，53.83，54.69，55.59，65.42，65.54，84.64，84.82，132.98，133.67，135.57，136.14，160.23，160.53，178.64，178.85；質(zhì)譜(m/z)184[M-Boc+1]+。(2)N-(叔-丁氧基羰基)-1H-2，3，4，7，8，9-六氫偶氮寧-8-羧酸乙酯IR(薄膜)2975，2927，1729，1697，1481，1413cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.20-1.31(3H，m)，1.47(9H，s)，1.50-1.61(2H，m)，2.04-2.89(6H，m)，3.17-3.83(3H，m)，4.08-4.18(2H，m)，5.52-5.55(2H，m)；13C-NMR(CDCl3，δ)14.25，22.58，22.81，25.04，25.41，26.51，28.53，29.71，41.75，42.96，52.11，52.88，53.02，53.69，60.34，126.29，127.00，130.99，131.61；質(zhì)譜(m/z)198[M-Boc+1]+。(3)(-)-1-[1-(叔-丁氧基羰基)-1H-2，5，6，7-四氫氮雜-6(R)-羰基]-4(R)-異丙基-2-噁唑烷酮[α]28D＝-56.2°(c＝0.6，CHCl3)；IR(薄膜)2969，2933，1779，1693，1619，1459cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)0.86-0.93(6H，m)，1.43和1.47(共9H，每個(gè)為s)，2.34-2.46(3H，m)，3.65-4.43(8H，m)，5.68-5.75(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)353[M-Boc+1]+。制備14向N-(叔-丁氧基羰基)-2H-1，3，4，7-四氫氮雜-3-羧酸乙酯(0.31g，1.18mmol，90.1％)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4N HCl的乙酸乙酯(2.5mL)溶液。將該混合物攪拌3小時(shí)后，經(jīng)潷析除去溶劑。將殘余物在真空中干燥，然后用二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶解。向所述溶液中加入1-(叔-丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(270mg，1.04mmol)、1-羥基苯并三唑(145mg，1.07mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(0.36mL，1.97mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到N-{3-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基)丙?；鶀-1H-2，5，6，7-四氫氮雜-3-羧酸乙酯(0.29g，0.71mmol，68.3％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.07-1.13(2H，m)，1.22-1.32(3H，m)，1.45(9H，s)，1.53-1.70(6H，m)，2.32-2.49(4H，m)，2.60-2.72(2H，m)，2.82-3.06(1H，m)，3.66-4.20(7H，m)，5.63-5.83(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)309[M-Boc+1]+。制備15向N-{3-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基)丙?；鶀-2H-1，3，4，7-四氫氮雜-3-羧酸乙酯(272mg，0.67mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1N LiOH水溶液(2.3mL)。攪拌1小時(shí)后，將該混合物用20％KHSO4水溶液酸化至pH2.5，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于DMF(5mL)中。向該溶液中加入β-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(87mg，1.04mmol)、1-羥基苯并三唑(102mg，0.75mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(0.14mL，0.75mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到N-{1-[3-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]丙?；鵠-1H-2，5，6，7-四氫氮雜-3-羰基}-β-氨基丙酸甲酯(0.29g，0.71mmol，68.3％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-1.28(2H，m)，1.45(9H，s)，1.54-1.70(3H，m)，2.14-2.39(4H，m)，2.51-2.83(4H，m)，3.33-3.56(2H，m)，3.71-3.82(1H，m)，4.04-4.23(3H，m)，5.64-5.72(1H，m)，5.79-5.87(1H，m)，7.36(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)366[M-Boc+1]+。制備16將3-羥基丙胺(1.48mL，19.4mmol)加入到丙烯酸乙酯(2.0mL，18.5mmol)的乙醇(20mL)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)中，并在0℃下加入DIBOC(5.08mL，22.2mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶20)的混合物洗脫，得到N-(叔-丁氧基羰基)-3-(3-羥基丙基氨基)丙酸乙酯(3.6g，13.1mmol，70.8％)，為無色油狀物。IR(薄膜)3451，2978，1735，1693，1675，1479，1417cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.68-1.79(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.40-3.66(7H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)；質(zhì)譜(m/z)176[M-Boc+1]+。制備17以與制備16類似的方法得到N-(叔-丁氧基羰基)-3-(3-羥基丁基氨基)丙酸乙酯。IR(薄膜)3446，2979，1735，1714，1689，1652，1456cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.55-1.57(4H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.20-3.24(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.65-3.71(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)；質(zhì)譜(m/z)190[M-Boc+1]+。制備18在-78℃下，向二甲亞砜(DMSO)(1.11mL，5.81mmol)的二氯甲烷(DCM)(15mL)溶液中滴加入草酰氯(1.01mL，11.62mmol)的DCM(5mL)溶液。30分鐘后向所述混合物中加入N-(叔-丁氧基羰基)-3-(3-羥基丙基氨基)丙酸乙酯(1.6g，5.81mmol)的DCM(10mL)溶液。在-78℃下將該混合物攪拌30分鐘，然后加入三乙胺(5.91mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅并用DCM萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于THF(20mL)中，然后在0℃下將由溴化甲基三苯基鏻(2.49g，22.2mmol)和1N叔-BuOKTHF溶液(6.97mL)在THF(10mL)中制備的Wittig試劑加入到所述溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到N-(叔-丁氧基羰基)-3-(3-丁烯基氨基)丙酸乙酯(1.2g，0.44mmol，76.1％)，為無色油狀物。IR(薄膜)2978，1735，1697，1475cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.22-2.32(2H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.23-3.26(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.00-5.11(2H，m)，5.66-5.87(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)172[M-Boc+1]+。制備19向N-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6，7，8-六氫吖辛因-7-羧酸乙酯(167mg，0.59mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中加入4N HCl的乙酸乙酯(2mL)溶液。將該混合物攪拌3小時(shí)后，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水和乙酸乙酯的混合物中，然后用飽和K2CO3水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH9。分離有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)得到1，2，3，6，7，8-六氫吖辛因-7-羧酸乙酯(81mg，0.44mmol，74.6％)，為無色油狀物。IR(薄膜)2935，1725，1648cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.23-1.30(3H，m)，2.27-2.32(2H，m)，2.48-3.15(7H，m)，3.89(2H，br)，4.09-4.20(2H，m)，5.68-5.89(2H，m)；13C-NMR(CDCl3，δ)14.24，26.32，28.22，46.21，48.13，49.55，60.57，129.04，130.69，174.22；質(zhì)譜(m/z)184[M+1]+。制備20將1，2，3，6，7，8-六氫化吖辛因-7-羧酸乙酯(65mg，0.35mmol)、1-(叔-丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(91mg，0.35mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBT)(48mg，0.35mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC.HCl)(68mg，0.35mmol)在DMF中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于THF(3mL)中，向其中加入1N LiOH水溶液(0.9mL)。攪拌1小時(shí)后，用20％KHSO4水溶液將該混合物酸化至pH2.5并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)Na2SO4干燥萃取物并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于DMF(5mL)中。向該溶液中加入β-氨基丙酸甲基酯鹽酸鹽(42mg，0.30mmol)、HOBT(41mg，0.30mmol)和WSC(55mL，0.30mmol)。攪拌2小時(shí)后，將該混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到N-{1-[3-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基)丙?；鵠-1，2，3，6，7，8-六氫吖辛因-7-羰基}-β-氨基丙酸甲基酯(127mg，0.27mmol，68.3％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.15-1.26(2H，m)，1.45(9H，s)，1.55-1.82(6H，m)，2.26-2.67(10H，m)，2.88-3.04(3H，m)，3.46-3.52(2H，m)，3.69(3H，s)，3.92-4.10(3H，m)，5.77-5.80(2H，m)，6.36-6.70(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)380[M-Boc+1]+。制備21向N-(叔-丁氧基羰基)-3-(3-羥基丁基氨基)丙酸乙酯(1.06g，3.66mmol)的二氯甲烷(DCM)(15mL)溶液中加入Dess-Martin高碘酸鹽(1.17g，4.03mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，然后加入飽和NaHCO3水溶液和Na2S2O3的混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于THF(10mL)中，然后在0℃下將由溴化甲基三苯基鏻(1.57g，4.4mmol)的1N-叔-BuOK的THF溶液(4.4mL)制備的Wittig試劑的THF(10mL)溶液加入到所述溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)飽和NH4Cl水溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到N-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-戊烯基氨基)丙酸乙酯(487gm，1.71mmol，46.6％)，為無色油狀物。IR(薄膜)2978，2933，1735，1699，1655，1558，1541cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.53-1.68(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.16-3.23(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.94-5.07(2H，m)，5.70-5.91(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)186[M-Boc+1]+。制備22向N-(叔-丁氧基羰基)-3-(2-丙烯基氨基)丙酸乙酯(1.0g，3.89mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1N LiOH水溶液(5.0mL)。攪拌過夜后，用20％KHSO4水溶液將該混合物酸化至pH2.5并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥萃取液并在真空中蒸發(fā)，得到N-(叔-丁氧基羰基)-3-(2-丙烯基氨基)丙酸(0.8g，3.49mmol，89.7％)，為無色油狀物。IR(薄膜)2977，1735，1695，1671，1477，1411cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)1.45(9H，s)，2.58-2.65(2H，m)，3.44-3.51(2H，m)，3.83-3.86(2H，m)，5.09-5.17(2H，m)，5.68-5.89(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)130[M-Boc+1]+。制備23在0℃下，向N-(叔-丁氧基羰基)-3-(2-丙烯基氨基)丙酸(878mg，3.83mmol)的THF(20mL)溶液中加入三乙胺(640mL，4.59mmol)和新戊酰氯(519mL，4.21mmol)。30分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，然后用注射器將(R)-4-異丙基-2-噁唑烷酮鋰(4.21mmol)的THF(15mL)溶液滴加到所述混合物中。將該混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌30分鐘，然后加入飽和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯。分離有機(jī)層并用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到1-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-(2-丙烯基氨基)丙?；鵠-(R)-4-異丙基-2-噁唑烷酮(1.11g，3.26mmol，85.1％)，為無色油狀物。IR(薄膜)2972，1783，1697，1463cm-1；1H-NMR(CDCl3，δ)0.89(6H，m)，1.45(9H，s)，1.65(2H，br)，2.31-2.41(1H，m)，3.15-3.22(2H，m)，3.47-3.51(2H，m)，4.17-4.38(3H，m)，5.09-5.30(2H，m)，5.69-5.86(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)241[M-Boc+1]+。制備24在0℃下，用30分鐘向(-)-1-[1-(叔-丁氧基羰基)-1H-2，5，6，7-四氫氮雜-6(R)-羰基]-4(R)-異丙基-2-噁唑烷酮(208mg，0.59mmol)的THF(12mL)和水(4mL)的溶液中加入30％H2O2(534mL，4.7mmol)和1N LiOH水溶液(1.18mL)，然后加入飽和Na2S2O3水溶液。用20％KHSO4水溶液將該混合物酸化至pH 2.5并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)Na2SO4干燥萃取液并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于DMF(5mL)中。向該溶液中加入2(S)-(芐氧基羰基氨基)-β-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(188mg，0.65mmol)、1-羥基苯并三唑(88mg，0.65mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(118mL，0.65mmol)。將該混合物攪拌過夜，經(jīng)飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶5)的混合物洗脫，得到N-[1-(叔-丁氧基羰基)-1H-2，5，6，7-四氫氮雜-6(R)-羰基]-2(S)-(芐氧基羰基氨基)-β-氨基丙酸甲酯(94mg，198mmol，33.5％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)0.74-0.97(1H，m)，1.44(9H，s)，2.34-2.79(3H，m)，3.39-3.86(4H，m)，3.74(3H，s)，4.07-4.49(2H，m)，5.11(2H，s)，5.56-6.07(3H，m)，7.34(5H，m)，8.17(1H，br)；質(zhì)譜(m/z)376[M-Boc+1]+。制備25在室溫下，向4-羥基苯甲酸芐基酯(50g)和碳酸鉀(33.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)混合物中滴加入溴乙酸叔-丁基酯(32ml)并將該混合物攪拌9小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和正-己烷的混合物與水之間。將分離的有機(jī)層順序用20％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酸叔-丁基酯(72.3g，97.4％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.52(9H，s)，4.56(2H，s)，5.33(2H，s)，6.88-6.95(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)，8.00-8.10(2H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)287[M-C(CH3)3+H]+。制備26以與制備25類似的方法得到(3-甲氧基羰基)苯氧基乙酸芐基酯。1H-NMR(CDCl3，δ)3.90(3H，s)，4.72(2H，s)，5.24(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，7.20-7.45(6H，m)，7.54(1H，t，J＝2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝7.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)301[M+H]+。制備27在氮?dú)夥铡⑹覝叵?，?4-芐氧基羰基)苯氧基乙酸叔-丁基酯(74g)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入在乙酸乙酯(540ml)中的4N氯化氫，然后攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘余的固體用乙酸乙酯研磨。過濾不溶的固體，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酸(46.68g，75.5％)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3，δ)4.74(2H，s)，5.34(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.45(5H，m)，8.05(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)287[M+H]+。制備28在氫氣壓(1atm)、室溫下，將N-異丙基-(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酰胺(1.5g)和10％披鈀碳(50％水分)的甲醇(15ml)混合物劇烈攪拌。2小時(shí)后，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)并在真空中濃縮濾液。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲醇和CHCl3(5∶1)的混合物洗脫，得到N-異丙基-(4-羧基)苯氧基乙酰胺(1.03g，94.6％)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，3.80-4.05(1H，m)，4.52(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝10.6Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)238[M+H]+。制備29以與制備28類似的方法得到以下化合物(1)-(14)(1)N-正-丁基-(4-羧基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝7.1Hz)，1.10-1.55(4H，m)，3.12(2H，q，J＝6.5Hz)，4.54(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，8.11(1H，br)；(+)-APCI/MS(m/z)252[M+H]+。(2)N，N-二甲基-(4-羧基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.84(3H，s)，2.99(3H，s)，4.91(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)224[M+H]+。(3)N-異丁基-(4-羧基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82(6H，d，J＝6.7Hz)，1.55-1.85(1H，m)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.58(2H，s)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，br)；(+)-APCI/MS(m/z)252[M+H]+。(4)N，N-二異丙基-(4-羧基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.23(6H，d，J＝6.6Hz)，1.41(6H，d，J＝6.7Hz)，3.30-3.60(1H，m)，3.90-4.25(1H，m)，4.71(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)280[M+H]+。(5)4-異戊基氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3，δ)0.98(6H，d，J＝6.4Hz)，1.65-1.95(3H，m)，4.06(2H，t，J＝6.5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(2H，d，J＝8.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)209[M+H]+。(6)4-環(huán)丙基甲氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3，δ)0.37(2H，q，J＝5.3Hz)，0.64(2H，q，J＝6.3Hz)，1.15-1.45(1H，m)，3.87(2H，d，J＝6.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)193[M+H]+。(7)4-環(huán)戊氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3，δ)1.45-2.10(8H，m)，4.75-4.90(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)207[M+H]+。(8)4-異丙氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3，δ)1.37(6H，d，J＝6.1Hz)，4.50-4.75(1H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(2H，d，J＝8.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)181[M+H]+。(9)4-異己基氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3，δ)0.93(6H，d，J＝6.5Hz)，1.35(2H，q，J＝7.8Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.70-1.95(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)223[M+H]+。(10)4-新戊基氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3，δ)1.05(9H，s)，3.66(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)209[M+H]+。(11)3-(甲氧基羰基)苯氧基乙酸1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.37(1H，br)，3.85(3H，s)，4.76(2H，s)，7.22(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)，7.41(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)211[M+H]+。(12)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(R)-氨基-戊酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20-2.80(4H，m)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.65-6.85(3H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)282[M+H]+。(13)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(S)-氨基-戊酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20-2.80(4H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.65-6.85(3H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)282[M+H]+。(14)3-(4-羥基苯基)-3-(S)-氨基-丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.66(2H，d，J＝8.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.36(1H，dd，J＝7.7，6.0Hz)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)210[M+H]+。制備30將N-異丙基-(4-羧基)苯氧基乙酰胺(0.95g)、1-羥基苯并三唑(0.56g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.80g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和正-己烷的混合物與水之間。用水和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到N-異丙基-{4-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯氧基乙酰胺(1.34g，94.4％)。1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.11(6H，d，J＝6.5Hz)，3.80-4.15(1H，m)，4.67(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.80(4H，m)，8.27(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)355[M+H]+。制備31以與制備30類似的方法得到以下化合物(1)-(17)(1)N-正-丁基-{4-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯氧基乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝7.1Hz)，1.10-1.55(4H，m)，3.05-3.25(2H，m)，4.69(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.80(4H，m)，8.11(1H，br)，8.27(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)369[M+H]+。(2)N，N-二甲基-{4-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯氧基乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.87(3H，s)，3.02(3H，m)，5.08(2H，s)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.80(4H，m)，8.23(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)341[M+H]+。(3)N-異丁基-{4-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯氧基乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，1.55-1.85(1H，m)，2.98(2H，t，J＝6.2Hz)，4.72(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.75(4H，m)，8.27(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)369[M+H]+。(4)N，N-二異丙基-{4-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(6H，d，J＝6.5Hz)，1.43(6H，d，J＝6.7Hz)，3.35-3.60(1H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.78(2H，s)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35-7.65(3H，m)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)397[M+H]+。(5)N-異丁基-{3-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，1.70-2.00(1H，m)，3.21(2H，t，J＝6.5Hz)，4.61(2H，s)，6.60(1H，br)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40-7.68(4H，m)，7.82(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，d，J＝9.1Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)369[M+H]+。(6)N-{4-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯基-異癸酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.90(6H，d，J＝6.1Hz)，1.40-1.70(3H，m)，2.20-2.50(2H，m)，7.42(1H，t，J＝7.1Hz)，7.51(1H，t，J＝9.3Hz)，7.63-7.80(2H，m)，7.80-8.10(3H，m)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，10.19(1H，s)；(+)-APCI/MS(m/z)353[M+H]+。(7)N-{3-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯基-異癸酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.90(6H，d，J＝6.1Hz)，1.40-1.70(3H，m)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，7.30-7.50(2H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，10.07(1H，s)；(+)-APCI/MS(m/z)353[M+H]+。(8)N-{4-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯基-異戊酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.97(6H，d，J＝6.3Hz)，2.00-2.25(1H，m)，2.25(2H，d，J＝6.9Hz)，7.30-7.80(4H，m)，7.80-8.05(2H，m)，8.25(2H，d，J＝8.8Hz)，10.47(1H，s)；(+)-APCI/MS(m/z)339[M+H]+。(9)N-{3-(1-苯并三唑氧基)羰基}苯基-異戊酰胺1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.94(6H，d，J＝6.4 Hz)，2.00-2.35(3H，m)，7.25-8.30(8H，m)，10.04(1H，s)；(+)-APCI/MS(m/z)339[M+H]+。(10)N-異丙基-(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)1.20(6H，d，J＝6.6Hz)，4.05-4.30(1H，m)，4.50(2H，m)，5.35(2H，s)，6.29(1H，s，br)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.50(5H，m)，8.06(2H，d，J＝9.0Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)328[M+H]+。(11)N，N-二甲基-(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)2.98(3H，s)，3.08(3H，s)，4.74(2H，s)，5.34(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)314[M+H]+。(12)N-異丁基-(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝6.7Hz)，1.70-1.95(1H，m)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，4.55(2H，s)，5.34(2H，s)，6.54(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.55(5H，m)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)342[M+H]+。(13)N，N-二異丙基-(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)1.21(6H，d，J＝6.5Hz)，1.40(6H，d，J＝6.7Hz)，3.30-3.60(1H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.67(2H，s)，5.33(2H，s)，6.98(2H，d，J＝6.9Hz)，7.25-7.50(5H，m)，8.03(2H，d，J＝6.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)370[M+H]+。(14)N-異丁基-(3-甲氧基羰基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，d，J＝6.7Hz)，1.70-1.95(1H，m)，3.19(2H，t，J＝6.5Hz)，3.93(3H，s)，4.55(2H，s)，6.61(1H，br)，7.13(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，t，J＝1.9Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)；(+)-APCIMS(m/z)266[M+H]+。(15)(4-異辛酰基(isocapryl)羰基氨基)苯甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)0.95(6H，d，J＝6.4Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.73(3H，m)，2.39(2H，t，J＝4.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.48(1H，br)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)264[M+H]+。(16)(3-異辛?；驶被?苯甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)0.93(6H，d，J＝6.3Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.75(3H，m)，2.38(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.32-7.52(2H，m)，7.78(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.85-8.05(2H，d，J＝7.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)264[M+H]+。(17)N-異丙基-(4-芐氧基羰基)苯氧基乙酰胺1H-NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32(2H，m)，1.52(2H，m)，3.35(2H，q，J＝6.6Hz)，4.53(2H，s)，5.34(2H，s)，6.50(1H，br)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.55(5H，m)，8.06(2H，d，J＝9.0Hz)；(+)-APCI/S(m/z)342[M+H]+。制備32在0℃下，向4-羥基苯甲酸芐基酯(1.50g)、3-甲基-1-丁醇(0.86ml)和三苯膦(3.45g)的THF(55ml)溶液中滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(2.07ml)的THF(20ml)溶液，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和20％碳酸鈉水溶液的混合物之間。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶4)的混合物洗脫，得到4-異戊基氧基苯甲酸芐基酯(1.57g，80.1％)。1H-NMR(CDCl3，δ)0.96(6H，d，J＝6.4Hz)，1.65-1.95(3H，m)，4.03(2H，t，J＝6.6Hz)，5.33(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.55(5H，m)，8.02(2H，d，J＝8.9Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)299[M+H]+。制備33以與制備32類似的方法得到以下化合物(1)-(4)(1)4-環(huán)丙基甲氧基苯甲酸芐基酯1H-NMR(CDCl3，δ)0.36(2H，q，J＝5.3Hz)，0.66(2H，q，J＝6.4Hz)，1.15-1.45(1H，m)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，5.33(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)283[M+H]+。(2)4-環(huán)戊氧基苯甲酸芐基酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.50-2.20(8H，m)，4.70-4.90(1H，m)，5.33(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.55(5H，m)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)297[M+H]+。(3)4-異丙氧基苯甲酸芐基酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝6.1Hz)，4.50-4.75(1H，m)，5.33(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.50(5H，m)，8.01(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)271[M+H]+。(4)3-(4-異丁氧基苯基)-3-(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(9H，s)，1.57(6H，d，J＝5.4Hz)，2.75-5.90(2H，m)，3.69(2H，d，J＝6.5Hz)，3.95-4.65(4H，m)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)368[M+H]+。制備34向KOH(0.74g)的DMSO(15ml)混合物中加入4-羥基苯甲酸芐基酯(1.5g)和1-溴-4-甲基戊烷(2.78ml)，然后將該混合物回流1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水的混合物之間。將分離的有機(jī)層順序用水、20％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶30)的混合物洗脫，得到4-異己氧基苯甲酸芐基酯(1.18g，57.5％)。1H-NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.33(2H，q，J＝7.9Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.70-1.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，5.33(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.021(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)313[M+H]+。制備35以與制備34類似的方法得到4-新戊氧基苯甲酸芐基酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(9H，s)，3.63(2H，s)，5.33(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)299[M+H]+。制備36向N-異丁基-(3-甲氧基羰基)苯氧基乙酰胺(0.3g)的甲醇(5ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(3ml)，然后將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用1N鹽酸酸化后，將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。將分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到3-(N-異丁基氨基羰基甲氧基)苯甲酸(0.26g，91.5％)。1H-NMR(CDCl3，δ)0.93(6H，d，J＝6.7Hz)，1.72-1.95(1H，m)，3.21(2H，t，J＝6.5Hz)，4.61(2H，s)，6.68(1H，br)，7.19(1H，dd，J＝7.9，2.3Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.68(1H，t，J＝2.5Hz)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)252[M+H]+。制備37以與制備36類似的方法得到以下化合物(1)-(4)(1)4-(異辛?；驶被?苯甲酸1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.90(6H，d，J＝6.1Hz)，1.40-1.70(3H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，10.18(1H，s)，12.67(1H，br)；(+)-APCI/MS(m/z)236[M+H]+。(2)3-(異辛酰基羰基氨基)苯甲酸1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.90(6H，d，J＝6.1Hz)，1.40-1.75(3H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，s)，10.06(1H，s)，12.93(1H，br)；(+)-APCI/MS(m/z)236[M+H]+。(3)4-(異戊?；驶被?苯甲酸1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.95-2.20(1H，m)，2.23(2H，d，J＝6.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，10.16(1H，s)，12.68(1H，br)；(+)-APCI/MS(m/z)222[M+H]+。(4)3-(異戊?；驶被?苯甲酸1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.95-2.20(1H，m)，2.20(2H，d，J＝6.3Hz)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24(1H，s)，10.03(1H，s)，12.93(1H，br)；(+)-APCI/MS(m/z)222[M+H]+。制備38向4-氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽(2.00g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶(1.76ml)并冷卻至0℃。在0℃下，向該混合物中滴加入異戊酰氯(1.33ml)，然后在0℃下將該混合物攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和水的混合物之間。將分離的有機(jī)層順序用1N鹽酸、水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶4)的混合物洗脫，得到(4-異戊酰基羰基氨基)苯甲酸乙酯(2.47g，99.9％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.02(6H，d，J＝6.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.10-2.40(3H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43(1H，br)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)250[M+H]+。制備39以與制備38類似的方法得到(3-異戊?；驶被?苯甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3，δ)1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.10-2.35(3H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.66(1H，br)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.02(1H，s)；(+)-APCI/MS(m/z)250[M+H]+。制備40在-78℃下，向草酰氯(0.67ml)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加入DMSO(1.18ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。15分鐘后，向該混合物中加入1-(3，4-二甲氧基苯基)丙醇(1.50g)的二氯甲烷(25ml)溶液。將該混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)并且在-45℃下再攪拌1小時(shí)，然后加入三乙胺(3.52ml)。在0℃下攪拌20分鐘后，將該混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶7-1∶1)的混合物洗脫，得到3，4-二甲氧基-氫化肉桂醛(1.05g，70.7％)。1H-NMR(CDCl3，δ)2.77(2H，t，J＝6.8Hz)，2.91(2H，t，J＝6.9Hz)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，6.60-6.90(3H，m)，9.82(1H，s)；(+)-APCI/MS(m/z)195[M+H]+。制備41在0℃下，向氫化鈉(0.22g)的THF(16ml)溶液中加入膦酸乙酸三乙酯(1.25g)，攪拌10分鐘后，將3，4-二甲氧基-氫化肉桂醛(0.90g)的THF(9ml)溶液加入到所述混合物中。在室溫下攪拌45分鐘后，將該混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(2∶3)的混合物洗脫，得到5-(3，4-二甲氧基苯基)-反式-2-戊烯酸乙酯(1.10g，89.8％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40-2.60(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.84(1H，d，J＝15.7Hz)，6.69(1H，s)，6.70-6.90(2H，m)，7.00(1H，dt，J＝15.7，6.7Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)195[M+H]+。制備42以與制備41類似的方法得到3-(4-芐氧基苯基)-反式-2-丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.19(2H，s)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.55(5H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝16.0Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)283[M+H]+。制備43在0℃下，向(R)-(+)-N-芐基-α-甲基芐胺(1.63ml)的THF(6.3ml)溶液中滴加入1.54 M正-BuLi的正-己烷(1.97ml)溶液。攪拌30分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，然后向混合物中加入5-(3，4-二甲氧基苯基)-反式-2-戊烯酸乙酯(0.40g)的THF(4.0ml)溶液。在-78℃下攪拌90分鐘后，將該混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，加溫至室溫并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正-己烷(1∶9-1∶1)的混合物洗脫，得到5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(R)-N-芐基-α-甲基芐基氨基-戊酸乙酯(0.54g，75.0％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.50(5H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.40-2.65(1H，m)，2.70-3.00(1H，m)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60-6.85(3H，m)，7.10-7.55(10H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)476[M+H]+。制備44以與制備43類似的方法得到以下化合物(1)和(2)。(1)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(S)-N-芐基-α-甲基芐基氨基-戊酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.50(5H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.40-2.65(1H，m)，2.80-3.10(1H，m)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60-6.85(3H，m)，7.10-7.55(10H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)476[M+H]+。(2)3-(4-芐氧基苯基)-3-(R)-N-芐基-α-甲基芐基氨基-丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20-1.35(4H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.68(2H，d，J＝2.86Hz)，3.92(2H，q，J＝7.0Hz)，4.30-4.50(1H，m)，5.05(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.55(17H，m)；(+)-APCI/MS(m/z)494[M+H]+。制備45在0℃下，向3-(4-羥基苯)-3-(S)-氨基丙酸乙酯(0.25g)的THF(5ml)溶液中滴加入二碳酸二叔-丁基酯(0.34g)的THF(7ml)溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該混合物分配在乙酸乙酯和水的混合物之間。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿和甲醇(19∶1)的混合物洗脫，得到3-(4-羥基苯基)-3-(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸乙酯(0.46g，124.5％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(9H，s)，2.70-2.85(2H，m)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)310[M+H]+。制備46在0℃下，向3-(4-異丁氧基苯基)-3-(S)-叔丁氧基羰基氨基-丙酸乙酯(0.42g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(5ml)溶液。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，將該混合物分配在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液的混合物之間。用水和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿和甲醇(19∶1-4∶1)洗脫，得到3-(4-異丁氧基苯基)-3-(S)-氨基-丙酸乙酯(100mg，33.7％)。1H-NMR(CDCl3，δ)1.02(6H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90-2.20(1H，m)，2.63(2H，d，J＝6.8Hz)，3.70(2H，d，J＝6.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.35-4.45(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)266[M+H]+。
在5℃下，向3-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)丙烯酸(578mg)和1-羥基苯并三唑(292mg)的二氯甲烷(6.0mL)的混合物中滴加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(0.394mL)，并在攪拌下用2小時(shí)將該溶液加溫到室溫。將該混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)。在氮?dú)夥铡?℃下，滴加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)的殘余物的溶液中，然后將二異丙基乙胺(0.376mL)加入到上一段文中所提及得到的混合物中。將該反應(yīng)混合物在5℃下攪拌過夜。將得到的溶液倒入水中并用乙醚洗滌所述混合物。將分離的含水層用20％KHSO4水溶液調(diào)節(jié)至pH2.0后，將該水層用NaCl飽和，然后用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1)的混合物萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(WakogelC-200，25mL)上層析，用氯仿和甲醇(從只含氯仿到10∶1)的混合物洗脫，得到非晶形粉末。
在5℃下，向得到的非晶形粉末的乙酸乙酯(16mL)的冰冷卻的溶液中滴加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(3.95mL)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后，經(jīng)過濾收集得到的白色固體并在真空中干燥。將干燥的固體粉末溶于水(5.0mL)中并用飽和NaHCO3水溶液將該溶液中和至pH7.0。將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120sp，70mL)中，用3-6％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙烯?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙?；被?β-氨基丙酸(418mg)，為白色粉末。IR(KBr)3419，3302，1655，1599cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.48-2.09(12H，m)，2.45-2.62(2H，m)，2.97-3.51(8H，m)，3.63-3.73(1H，m)，3.95-4.41(3H，m)，6.43-6.51(1H，m)，6.60-6.72(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)395(M++1)。
在氮?dú)夥铡?℃下，向2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-β-氨基丙酸(252mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入MSA(2.45g)，并且將該混合物攪拌30分鐘。在5℃、攪拌下滴加入從上一段文字中所述的得到的混合物后，將該混合物加溫至室溫，然后攪拌4小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物倒入水中并用飽和NaHCO3水溶液將該溶液的pH調(diào)節(jié)至8.5。用乙酸乙酯洗滌該水溶液并用20％KHSO4水溶液將該水溶液的pH調(diào)節(jié)至2.0。用NaCl飽和所述溶液，然后用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1)的混合物萃取。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(WakogelC-200，20mL)上層析，用氯仿和甲醇(從只有氯仿至15∶1)混合物洗脫，得到非晶形粉末狀物。
在5℃下，向冰冷的所述非晶形粉末狀物的乙酸乙酯(4.0mL)溶液中滴加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(1.72mL)。將該混合物加溫至室溫，然后攪拌3小時(shí)。經(jīng)過濾收集得到的白色固體并在真空中干燥。將干燥的粉末溶于水(5.0mL)中并用飽和NaHCO3水溶液將該溶液中和至pH7.0。將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120sp，50mL)中，用4-6％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙烯?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-氨基-β-氨基丙酸(116mg)，為白色粉末。IR(KBr)3425，3311，1653，1597，1562cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.51-1.85(5H，m)，2.02-2.08(3H，m)，2.47-2.80(2H，m)，2.92-3.58(9H，m)，3.95-4.42(2H，m)，6.48(1H，d，J＝15.6Hz)，6.61-6.73(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)353(M++1)。
在氮?dú)夥铡?℃下，向2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-β-氨基丙酸(252mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入MSA(2.45g)，并將該混合物攪拌30分鐘。在5℃、攪拌下，向所述混合物中滴加入從上文中所述的得到的混合物中。將該混合物加溫至室溫，然后攪拌4小時(shí)。將得到的混合物倒入水中并用飽和NaHCO3水溶液將該溶液的pH調(diào)節(jié)至8.5。用乙酸乙酯洗該溶液并用20％KHSO4水溶液將該溶液的pH調(diào)節(jié)至2.0。將溶液用NaCl飽和，然后用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1)的混合物萃取。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(WakogelC-200，20mL)上層析，用氯仿和甲醇(從只有氯仿至15∶1)的混合物洗脫，得到非晶形粉末狀物。
向所述非晶形粉末狀物的甲醇(5.0mL)溶液中加入10％披鈀碳(50％水分，50mg)。將該混合物劇烈攪拌并使氫氣起泡2.5小時(shí)。經(jīng)過濾除去催化劑并在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于水(5.0mL)中并將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，60mL)中，用20％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-β-氨基丙酸(182mg)，為白色粉末。IR(KBr)3425，1697，1647，1624cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.44(9H，s)，1.32-2.01(11H，m)，2.47-2.54(3H，m)，2.80-3.04(3H，m)，3.15-3.46(4H，m)，3.60-3.69(1H，m)，3.82-3.96(1H，m)，4.07-4.34(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)455(M++1)。
在氮?dú)夥铡?℃下，向2(R)-叔-丁氧基羰基氨基-β-氨基丙酸(260mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入MSA(1.68g)并將該混合物攪拌1小時(shí)。在5℃、攪拌下，向該混合物中滴加入從上一段文字所述得到的混合物。將該混合物加溫至室溫并攪拌6小時(shí)。將得到的混合物倒入水中并用1N NaOH水溶液將該溶液的pH調(diào)節(jié)至8.0。用乙酸乙酯洗滌該溶液，然后用20％KHSO4水溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH2.0。將該溶液用NaCl飽和并用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1)的混合物萃取。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層三次，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(WakogelC-200，40mL)上層析，用氯仿和甲醇(從只有氯仿至25∶1)的混合物洗脫，得到非晶形粉末狀物。
向所述非晶形粉末狀物的甲醇(15mL)溶液中加入10％披鈀碳(50％水分，150mg)。將該混合物劇烈攪拌并使氫氣起泡5小時(shí)。經(jīng)過濾除去催化劑并在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于水(15mL)中并將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，170mL)中，用20％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(R)-叔-丁氧基羰基氨基-β-氨基丙酸(248mg)，為白色粉末。IR(KBr)3410，3311，1695，1622cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.44(9H，s)，1.32-2.02(11H，m)，2.35-2.56(3H，m)，2.80-3.69(8H，m)，3.84-4.39(3H，m)；質(zhì)譜(m/z)455(M++1)；對于C22H38N4O6.2H2O的計(jì)算值C，53.86；H，8.63；N，11.42。實(shí)測值C，54.21；H，8.86；N，11.53。
將殘余物溶于四氫呋喃(100mL)中并用冰浴冷卻至5℃。在5℃下滴加入1N LiOH水溶液(48.3mL)后，將該混合物攪拌30分鐘。將該溶液用20％KHSO4水溶液中和至pH7.0并濃縮至大約20mL。將得到的溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，150mL)中，用50％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基}-3-哌啶基羰基]-2(S)-氨基-β-氨基丙基(7.08g)，為白色粉末。1H-NMR(D2O，δ)1.45(9H，s)，1.01-1.99(11H，m)，2.41-2.52(3H，m)，2.73-3.01(3H，m)，3.14-3.36(1H，m)，3.57-4.06(6H，m)，4.20-4.38(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)455(M++1)。
在5℃下，向冰冷卻的所述非晶形粉末狀物的乙酸乙酯(10mL)溶液中滴加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(1.65mL)。加溫至室溫后，并該混合物攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)過濾收集得到的白色固體并在真空中干燥。將干燥的粉末溶于水(5.0mL)中，并用飽和NaHCO3水溶液將溶液中和至pH7.0。將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，50mL)中，用3-4％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-甲?；被?β-氨基丙酸(250mg)，為白色粉末。IR(KBr)3411，3313，1666，1653，1630，1618cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.33-1.97(11H，m)，2.43-2.50(3H，m)，2.74-3.02(3H，m)，3.11-3.47(4H，m)，3.62-3.92(2H，m)，4.09-4.28(1H，m)，4.39-4.46(1H，m)，8.08(1H，s)；質(zhì)譜(m/z)383(M++1)；
在5℃下，向溶解于乙酸乙酯(10mL)中的殘余物溶液中滴加入4NHCl的乙酸乙酯溶液(2.2mL)。將該溶液加溫至室溫后并攪拌2小時(shí)。經(jīng)過濾收集得到的白色固體并在真空中干燥。將干燥的粉末溶于水(5.0mL)中，并用飽和NaHCO3水溶液將所述溶液中和至pH7.0。將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，50mL)中，用25％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-正-己?；被?β-氨基丙酸(184mg)，為白色粉末。IR(KBr)3431，3313，1649cm-1；1H-NMR(D2O，δ)0.83-0.90(3H，m)，1.30-2.02(19H，m)，2.25-2.54(5H，m)，2.80-3.05(3H，m)，3.14-3.50(4H，m)，3.61-3.71(1H，m)，3.83-3.97(1H，m)，4.16-4.43(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)467(M++1)；
在5℃下，向溶解于乙酸乙酯(20mL)中的殘余物溶液中滴加入4NHCl的乙酸乙酯溶液(3.98mL)。將該溶液加溫至室溫后并攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)過濾收集得到的白色固體并在真空中干燥。將干燥的粉末溶于水(15mL)中并用飽和NaHCO3水溶液將該溶液調(diào)節(jié)至pH7.0。將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，150mL)中，用30％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-(對-甲氧基苯甲?；?氨基-β-氨基丙酸(731mg)，為白色粉末。IR(KBr)3415，3307，1645，1639，1622，1608，1502cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.26-1.97(11H，m)，2.20-2.27(1H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.68-3.01(3H，m)，3.14-3.26(1H，m)，3.36-3.43(2H，m)，3.62-3.81(3H，m)，3.90(3H，s)，4.06-4.19(1H，m)，4.55-4.66(1H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.77-7.82(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)489(M++1)；
將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，40mL)中，用8-10％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-煙酰基氨基-β-氨基丙酸(234mg)，為白色粉末。IR(KBr)3294，1649，1543cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.29-1.98(11H，m)，2.29-2.49(3H，m)，2.83-3.04(3H，m)，3.18-3.45(3H，m)，3.63-3.85(3H，m)，4.12-4.19(1H，m)，4.62-4.72(1H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.19-8.26(1H，m)，8.69-8.74(1H，m)，8.91-8.92(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)460(M++1)；
將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，50mL)中，用8％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-異煙酰基氨基-β-氨基丙酸(239mg)，為白色粉末。IR(KBr)3411，3276，1653，1622，1550cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.29-1.98(11H，m)，2.30-2.49(3H，m)，2.82-3.04(3H，m)，3.19-3.45(3H，m)，3.60-3.85(3H，m)，4.12-4.18(1H，m)，4.59-4.71(1H，m)，7.70-7.77(2H，m)，8.71-8.74(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)460(M++1)；實(shí)施例14以與實(shí)施例13類似的方法得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(R)-異煙?；被?β-氨基丙酸。IR(KBr)3411，3275，1653，1620，1552cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.29-1.98(11H，m)，2.34-2.47(3H，m)，2.86-3.04(3H，m)，3.08-3.44(3H，m)，3.58-3.84(3H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.61-4.71(1H，m)，7.75-7.78(2H，m)，8.70-8.74(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)460(M++1)。
將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，50mL)中，用8-10％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(R)-煙?；被?β-氨基丙酸(381mg)，為白色粉末。IR(KBr)3425，3286，1649，1622cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.29-1.98(11H，m)，2.36-2.48(3H，m)，2.75-3.09(3H，m)，3.14-3.42(3H，m)，3.54-3.88(3H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.62-4.71(1H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.21-8.26(1H，m)，8.72-8.73(1H，m)，8.92(1H，s)；質(zhì)譜(m/z)460(M++1)；
向冰冷卻的所述殘余物的乙酸乙酯(4.0mL)溶液中滴加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(1.10mL)。將該溶液加溫到室溫并攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)過濾收集得到的白色固體并在真空中干燥。將干燥的粉末溶于水(10mL)中并將該溶液用飽和NaHCO3水溶液中和至pH7.0。將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，50mL)中，用20％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌淀基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-環(huán)己烷羰基氨基-β-氨基丙酸(175mg)，為白色粉末。IR(KBr)3425，3298，1643，1637，1633cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.28-2.01(21H，m)，2.23-2.54(4H，m)，2.80-3.05(3H，m)，3.15-3.51(4H，m)，3.60-3.71(1H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.15-4.33(1H，m)，4.35-4.41(1H，m)；質(zhì)譜(m/z)465(M++1)；
在5℃下，向溶解所述殘余物的乙酸乙酯(14mL)溶液中滴加入4NHCl的乙酸乙酯溶液(2.90mL)。將該溶液加溫到室溫并攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)過濾收集得到的白色固體并在真空中干燥。將干燥的固體溶于水(15mL)中并將該溶液用飽和NaHCO3水溶液中和至pH7.0。將該溶液上樣到ODS柱(Disogel-120SP，170mL)中，用20％CH3CN/水洗脫。在真空中濃縮洗脫液并凍干，得到N-[(R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(R)-(4-甲氧基苯甲?；?氨基-β-氨基丙酸(555mg)，為白色粉末。IR(KBr)3392，3294，1647，1608，1502cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.28-1.97(11H，m)，2.30-2.44(3H，m)，2.73-3.47(6H，m)，3.54-3.81(3H，m)，3.91(3H，s)，4.08-4.24(1H，m)，4.59-4.69(1H，m)，7.08-7.13(2H，m)，7.77-7.83(2H，m)；質(zhì)譜(m/z)489(M++1)；
在氮?dú)夥铡?℃下，向攪拌著的N-[(3R)-1-{3-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-氨基-β-氨基丙酸(400mg)和N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.12g)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中加入在上文段落中所述的得到的殘余物在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和二異丙基乙胺(153μL)中的混合物，然后將該混合物攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙醚和碳酸氫鈉水溶液之間。將分離的水層用20％硫酸氫鉀水溶液酸化，加入飽和氯化鈉的水溶液并用四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層三次并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機(jī)層并將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WakogelC-200)純化，用CHCl3-MeOH 100∶1、50∶1、40∶1、30∶1和20∶1洗脫。在氮?dú)夥铡?℃下，將得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(5mL)中并向該溶液中加入4N HCl的乙酸乙酯(960μL)溶液。將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌5小時(shí)。經(jīng)過濾收集產(chǎn)生的不溶性物質(zhì)，干燥并溶于水中。將由此得到的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并凍干。將殘余物經(jīng)ODS柱層析(Daisogel-120sp)純化，用5、10、15和20％CH3CN/H2O洗脫并凍干，得到N-[(3R)-1-{3-(4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-(4-甲氧基苯基乙酰基)氨基-β-氨基丙酸(140.9mg，27.8％)，為非晶形粉末。IR(KBr)3420，1635，1612，1512cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.20-3.20(19H，m)，3.30-3.90(7H，m)，3.80和3.83(3H，2xs(1∶1))，4.00-4.30(1H，m)，4.35-4.50(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)503(M++1)；對于C26H38N4O6.1.6H2O的計(jì)算值C，58.76；H，7.81；N，10.54。實(shí)測值C，58.66；H，7.98；N，10.49。
在氮?dú)夥铡?℃下，向攪拌著的N-[(3R)-1-{3-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)丙?；鶀-3-哌啶基羰基]-2(S)-氨基-β-氨基丙酸(400mg)和N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.16g)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物中加入從上一段文字中所述的得到的溶液和二異丙基乙胺(153μL)，然后將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物分配在乙醚和碳酸氫鈉水溶液之間。用20％硫酸氫鉀水溶液酸化分離的含水層，加入飽和氯化鈉水溶液并用四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取。用鹽水洗滌分離的有機(jī)層三次并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機(jī)層并將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(WakogelC-200)純化，用CHCl3-MeOH 100∶1、50∶1、40∶1、30∶1和20∶1洗脫。在氮?dú)夥铡?℃下，將得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(4mL)中并向溶液中加入4N HCl的乙酸乙酯(820μL)溶液。將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌5小時(shí)。經(jīng)過濾收集得到的不溶性物質(zhì)，干燥并溶于水中。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，經(jīng)ODS柱層析(Daisogel-120sp)純化，用5、10、15和20％CH3CN/H2O洗脫并凍干，得到N-[(3R)-1-{3-(4-哌啶基)丙酰基}-3-哌啶基羰基]-2(S)-(2-(4-甲氧基苯基)丙?；?氨基-β-氨基丙酸(169mg，42.4％)，為非晶形粉末。IR(KBr)3410，1635，1612，1552，1514cm-1；1H-NMR(D2O，δ)1.20-2.10(11H，m)，2.15-2.65(5H，m)，2.70-3.65(10H，m)，3.81(3H，s)，3.80-3.95(1H，m)，4.10-4.45(2H，m)，6.81(2H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)；(+)-APCI/MS(m/z)5 17(M++1)；對于C27H40N4O6.1.2H2O的計(jì)算值C，60.25；H，7.94；N，10.41。實(shí)測值C，60.11；H，8.24；N，10.36。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的β-氨基丙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)；A是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；R2是氫原子或是可以由選自以下的?；〈陌被图?jí)鏈烷?；?，它可以由氨基、低級(jí)鏈烷酰基氨基、芳(低級(jí))烷氧基羰基氨基、芳基、芳?；被?、羧基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、芳(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)鏈烷?；趸⒌图?jí)烷氧基或羥基取代，其中所述芳基和芳酰基氨基可以進(jìn)一步由羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基羰基取代；可以由低級(jí)烷氧基、芳基或環(huán)(低級(jí))烷基取代的低級(jí)烷氧基羰基；低級(jí)鏈烯基氧基羰基；二(低級(jí))烷基氨基磺?；?；可以由低級(jí)烷氧基取代的環(huán)烷?；?；芳?；梢杂?C3-C6)烷氧基、氨基甲?；?低級(jí))烷氧基、N-(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷氧基、N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲酰基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、硝基、氰基、羧基、羧基(低級(jí))烷氧基、芳(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基(低級(jí))烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、環(huán)(低級(jí))烷基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)鏈烷酰基氨基或低級(jí)烷基氨基甲酰基取代；芳氧基羰基；雜環(huán)基羰基；保護(hù)的羧基羰基和雜環(huán)基氧基羰基；R3是氫原子或者是可以由一個(gè)或更多個(gè)羥基和/或低級(jí)烷氧基取代的芳基或芳烷基；由下式代表的部分 是二價(jià)含氮6-到8-元雜環(huán)基團(tuán)；條件是(1)當(dāng)R2是氫原子時(shí)，則 部分是二價(jià)含氮7-或8-元雜環(huán)基團(tuán)和A、R1和R3如上所定義，或者R3是羥基-或異丁氧基-取代的苯基并且A、R1和 部分如上所定義，(2)當(dāng)R2是未取代的氨基時(shí)，則對于R1的氨基保護(hù)基團(tuán)是低級(jí)烷氧基羰基和A、R3和 部分如上所定義，或者A是低級(jí)亞鏈烯基并且R1、R3和 (3)當(dāng)R2是由乙酰基取代的氨基時(shí)，則 部分是二價(jià)含氮7-元雜環(huán)基團(tuán)并且A、R1和R3如上所定義，和(4)當(dāng)R2是被可以由低級(jí)烷氧基取代的環(huán)烷?；〈陌被鶗r(shí)，則R1是氫原子并且A、R3和 部分如上所定義。
2.一種權(quán)利要求1的衍生物，其中R1是氫，A是低級(jí)亞烷基，R2是由被低級(jí)烷基氨基甲?；〈姆减；〈陌被?，R3是氫原子和由下式代表的部分 是哌啶-1，3-二基。
3.一種權(quán)利要求2的衍生物，其中A是亞乙基和R2是由被低級(jí)烷基氨基甲?；〈谋郊柞；〈陌被?br>
4.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的作為活性成分的權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種權(quán)利要求4的組合物，所述組合物用于預(yù)防和/或治療由血栓形成引起的疾病，再狹窄或再閉塞，在血管外科手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植術(shù)情況下的血栓形成，彌散性血管內(nèi)凝血，血栓形成性血小板減少癥，特發(fā)性血小板增多癥，炎癥，免疫疾病，或轉(zhuǎn)移，或用于與血栓溶解劑或抗凝劑的輔助治療。
6.權(quán)利要求1的衍生物在制備具有作為纖維蛋白原受體拮抗劑的活性的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療由血栓形成引起的疾病，再狹窄或再閉塞，在血管外科手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植術(shù)情況下的血栓形成，彌散性血管內(nèi)凝血，血栓形成性血小板減少癥，特發(fā)性血小板增多癥，炎癥，免疫疾病，或轉(zhuǎn)移，或用于與血栓溶解劑或抗凝劑的輔助治療。
8.一種用作預(yù)防和/或治療以下疾病的藥物的權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽由血栓形成引起的疾病，再狹窄或再閉塞，在血管外科手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植術(shù)情況下的血栓形成，彌散性血管內(nèi)凝血，血栓形成性血小板減少癥，特發(fā)性血小板增多癥，炎癥，免疫疾病，或轉(zhuǎn)移，或用于與血栓溶解劑或抗凝劑的輔助治療。
9.一種治療以下疾病的方法由血栓形成引起的疾病，再狹窄或再閉塞，在血管外科手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植術(shù)情況下的血栓形成，彌散性血管內(nèi)凝血，血栓形成性血小板減少癥，特發(fā)性血小板增多癥，炎癥，免疫疾病，或轉(zhuǎn)移，所述方法包括給予患有任何上述疾病的人或動(dòng)物權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種預(yù)防以下疾病的方法由血栓形成引起的疾病，再狹窄或再閉塞，在血管外科手術(shù)、瓣膜置換、體外循環(huán)或移植術(shù)情況下的血栓形成，彌散性血管內(nèi)凝血，血栓形成性血小板減少癥，特發(fā)性血小板增多癥，炎癥，免疫疾病，或轉(zhuǎn)移，所述方法包括給予人或動(dòng)物權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種與血栓溶解劑或抗凝劑一起使用的輔助治療的方法，所述方法包括給予患有應(yīng)用血栓溶解劑或抗凝劑治療的疾病的人或動(dòng)物權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
一種式(I)的β－氨基丙酸衍生物,其中R
文檔編號(hào)C07D211/60GK1423647SQ01808141
公開日2003年6月11日 申請日期2001年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月17日
發(fā)明者大久保充, 黑田聰, 中村英子, 南川正敏, 青木俊明, 原田佳代子, 關(guān)二郎 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社