專利名稱：用于控制iop并治療青光眼的5ht的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚在降低和控制眼內(nèi)壓(IOP)并治療青光眼中的用途。
當(dāng)用某些現(xiàn)有的青光眼療法治療時(shí)，有些個(gè)體的反應(yīng)不好。因此，存在對(duì)控制IOP的其它局部用治療劑的需求。
W098/30548中公開了化合物1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚。該申請(qǐng)的實(shí)施例46中公開了1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的S-對(duì)映體。該申請(qǐng)所述的用途是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，諸如性功能障礙、生殖功能不全、食欲調(diào)節(jié)紊亂、焦慮、抑郁癥和睡眠障礙。沒有公開眼科適應(yīng)癥。
本發(fā)明涉及1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的組合物及其在降低和控制IOP并治療青光眼中的用途。優(yōu)選實(shí)施方案的描述已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)以300μg給予1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚(“化合物”)及其S-(+)-異構(gòu)體時(shí)，它們可以在激光照射的眼壓過高猴模型中導(dǎo)致如下表中所示的IOP顯著降低。在用0.1％丙美卡因?qū)嵤┭劢悄ぢ樽砗笥肁lcon Pneumatonometer測(cè)定眼內(nèi)壓。在每次測(cè)定后用鹽水洗滌眼。在進(jìn)行基線IOP測(cè)定后，以一份30μL等分試樣將測(cè)試化合物僅滴注入9只食蟹猴的右眼。將載體滴注入其它6只動(dòng)物的右眼。隨后在1、3和6小時(shí)時(shí)測(cè)定IOP值。如果在局部給藥后激光照射(O.D.)的眼的基線IOP降低至少20％，則認(rèn)為化合物在該眼壓過高模型中有效。對(duì)1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚及其S(+)-異構(gòu)體的IOP反應(yīng)
1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的S-異構(gòu)體是降低和控制IOP并治療青光眼的優(yōu)選異構(gòu)體。
可以將該化合物混入各種類型的遞送至眼部(例如經(jīng)局部、經(jīng)眼房?jī)?nèi)或通過植入物)的眼用制劑。優(yōu)選將其混入遞送至眼部的局部用眼用制劑。可以將該化合物與眼科上可接受的防腐劑、表面活性劑、增粘劑、增滲劑、緩沖劑、氯化鈉和水混合而制成無菌含水眼用混懸液或溶液?？梢酝ㄟ^將該化合物溶于生理上可接受的等滲含水緩沖液來制備眼用溶液制劑。此外，該眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性劑以便輔助溶解該化合物。此外，該眼用溶液可以含有增加粘度的藥劑以改善該制劑在結(jié)膜囊中的停留，所述的增加粘度的藥劑諸如有羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。還可以使用膠凝劑，包括但不限于吉蘭糖膠和黃原膠。為了制備無菌眼用軟膏劑，在諸如礦物油、液態(tài)羊毛脂或白凡士林這樣的適當(dāng)載體中將化合物與防腐劑混合?？梢园凑沼糜陬愃蒲塾弥苿┑墓_配制方法，通過將活性成分懸浮于由混合例如卡波姆-974等制備的親水性基質(zhì)來制備無菌眼用凝膠劑；可以混入防腐劑和張力劑。
優(yōu)選將所述的化合物配制成pH約為5-8的局部用眼用混懸液或溶液。在這些制劑中化合物的含有量正常在0.01％至5％重量，而優(yōu)選量在0.1％至2％重量。因此，就局部給藥而言，按照熟練臨床醫(yī)師的判斷，每天1-4次將這些制劑1-2滴滴至眼表面。
還可以將這些化合物與用于治療青光眼的其它藥劑聯(lián)用，所述的其它藥劑諸如但不限于β-阻斷劑(例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、普萘洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(例如brinzolamide和多佐胺)、α1拮抗劑(例如尼普地洛(nipradolol))、α2興奮劑(例如iopidine和溴莫尼定)、縮瞳藥(例如毛果蕓香堿和腎上腺素)、前列腺素類似物(例如拉坦前列素、travaprost、烏諾前列酮以及美國(guó)專利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中所列的化合物)、“低壓脂類(hypotensivelipids)”(例如lumigan和5,352,708中所列的化合物)和神經(jīng)保護(hù)劑(例如來自美國(guó)專利US 4,690,931的化合物，特別是待決申請(qǐng)U.S.S.N.06/203350中所列的依利羅地和R-依利羅地以及WO94/13275中公開的適當(dāng)化合物，包括美金剛)。
按照熟練臨床醫(yī)師的判斷每天給藥1-4次，按照本發(fā)明下列局部眼用制劑是有用的。
實(shí)施例1
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種用于控制眼內(nèi)壓的方法，該方法包括給予包含藥物有效量的1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，使用1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的S-(+)-異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1的方法，其中1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的濃度為0.01至5重量百分?jǐn)?shù)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的濃度為0.1至2重量百分?jǐn)?shù)。
5.權(quán)利要求2的方法，其中1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的S-(+)-異構(gòu)體的濃度為0.01至5重量百分?jǐn)?shù)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的濃度為0.1至2重量百分?jǐn)?shù)。
7.一種用于控制眼內(nèi)壓的局部眼用組合物，其包括藥物有效量的1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚。
8.權(quán)利要求7的組合物，其使用了1-(2氨基丙基)-吲唑-6-酚的S-(+)-異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的濃度為0.01至5重量百分?jǐn)?shù)。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述的濃度為0.1至2重量百分?jǐn)?shù)。
11.權(quán)利要求8的組合物，其中1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚的S-(+)-異構(gòu)體的濃度為0.01至5重量百分?jǐn)?shù)。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述的濃度為0.1至2重量百分?jǐn)?shù)。
全文摘要
本發(fā)明公開了使用1－(2－氨基丙基)－吲唑－6－酚控制眼內(nèi)壓并治療青光眼的組合物和方法。
文檔編號(hào)C07D231/00GK1450897SQ00819345
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2000年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月17日
發(fā)明者J·A·梅, A·P·丹塔納拉亞納 申請(qǐng)人:愛爾康公司, 山之內(nèi)制藥株式會(huì)社