專利名稱：阿托伐他汀鈣的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿托伐他汀(atorvastatin)鈣的一種新晶型、其制備方法以及含有這種新晶型的藥物組合物和劑型。
他汀類藥物的作用機(jī)理已有相當(dāng)詳細(xì)的說(shuō)明。它們通過(guò)有競(jìng)爭(zhēng)地抑制3-羥基-3-甲基-戊二?；?輔酶A還原酶(“HMG-CoA還原酶”)來(lái)干擾肝臟中膽甾醇和其它甾醇的合成。HMG-CoA還原酶將HMG催化轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，該過(guò)程在膽甾醇的生物合成過(guò)程中是一個(gè)決定速度的步驟，因此他汀類藥物的抑制作用導(dǎo)致肝臟中膽甾醇濃度的降低。極低密度脂蛋白(VLDL)是將膽甾醇和甘油三酯從肝臟輸送到周圍細(xì)胞的生物媒介物。VLDL在周圍細(xì)胞中發(fā)生分解代謝釋放出各種脂肪酸，所述脂肪酸可以儲(chǔ)藏在脂肪細(xì)胞中或由肌肉氧化。VLDL轉(zhuǎn)化成中密度脂蛋白(IDL)，中密度脂蛋白通過(guò)LDL受體去除或轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。降低的膽甾醇產(chǎn)量導(dǎo)致LDL受體數(shù)量的增加和由IDL新陳代謝所產(chǎn)生的LDL粒子產(chǎn)量的相應(yīng)減少。
阿托伐他汀是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的常用化學(xué)名。該游離酸容易發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)。內(nèi)酯的分子結(jié)構(gòu)由式(I)表示 阿托伐他汀是Warner-Lambert Co.的名為L(zhǎng)IPITOR商品，是一種三水合半鈣鹽。 美國(guó)專利第4,681,893號(hào)第一次向大眾公開并要求保護(hù)阿托伐他汀。在美國(guó)專利第5,273,995號(hào)中公開了式(II)描述的半鈣鹽(以下稱為“阿托伐他汀鈣”)。該專利指出所述鈣鹽通過(guò)從鹽水溶液(采用CaCl2換位鈉鹽所得到)中結(jié)晶并進(jìn)一步從乙酸乙酯與己烷(5∶3)的混合物中重結(jié)晶純化而得。這兩個(gè)美國(guó)專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中來(lái)。
本發(fā)明包括水合態(tài)和脫水態(tài)的阿托伐他汀鈣的新晶型。多晶型是一些分子和分子絡(luò)合物的性質(zhì)，在固態(tài)時(shí)呈現(xiàn)具有超過(guò)一種晶體或非晶形形式。如式(I)的阿托伐他汀或式(II)的鹽絡(luò)合物的單分子可以產(chǎn)生各種具有明顯物理性質(zhì)，如溶解性、X-射線衍射花樣和固態(tài)13CNMR波譜的固體。多晶型物的物理性質(zhì)的差異產(chǎn)生于相鄰分子(絡(luò)合物)在整個(gè)固體中的取向或分子間的相互作用。因此多晶型物是具有相同分子式(在冶金學(xué)上可以認(rèn)為在晶胞上類似)，但是具有與該多晶型族的其它形式不同的有利和/或不利的物理性質(zhì)的不同的固體。醫(yī)藥上多晶型物的最重要的物理性質(zhì)之一是其在水性溶液中的溶解性，尤其在患者的胃液中的溶解性。例如，當(dāng)胃腸道吸收很慢時(shí)，通常需要一種在患者的胃或腸的條件下不穩(wěn)定的藥物能夠緩慢溶解，這樣所述藥物不會(huì)在有害的環(huán)境下積累。另一方面，當(dāng)藥物的有效性與其在血流中的最高含量有關(guān)(一種他汀類藥物所共有的性質(zhì))，并且在GI系統(tǒng)能夠迅速吸收所述藥物的條件下，則更快的溶解形式很可能顯示出比更慢的溶解形式具有可比量的提高的有效性。
美國(guó)專利第5,969,156號(hào)公開了三種由那些晶型的發(fā)明人標(biāo)示為晶型I、II、IV的阿托伐他汀多晶型物。雖然美國(guó)專利第5,969,156號(hào)的發(fā)明人要求保護(hù)這些多晶型物與非晶型阿托伐他汀鈣比較在某些處理及其治療上的優(yōu)點(diǎn)，但是還是會(huì)認(rèn)識(shí)到阿托伐他汀鈣的其它迄今為止還沒發(fā)現(xiàn)的晶型的優(yōu)點(diǎn)。
圖-2為阿托伐他汀鈣晶型V的固態(tài)13C NMR波譜。
發(fā)明詳述使用X-射線粉末衍射和固態(tài)13C核磁共振技術(shù)可以容易地將阿托伐他汀鈣晶型V的新的結(jié)晶形狀與按美國(guó)專利第5,273,995號(hào)和5,969,156號(hào)所述方法制備的結(jié)晶變體區(qū)分。
晶型V的X-射線粉末衍射圖(圖-1)在5.3±0.2和8.3±0.2°2θ有兩個(gè)中等強(qiáng)度峰和在18-23°2θ范圍有一個(gè)大峰，最大值在約18.3±0.2°2θ。所述X-射線花樣與已知的晶型I、II、III和IV的有明顯區(qū)別，并且與以兩個(gè)寬的峰在8-14°2θ和15-26°2θ范圍為特征的非晶型阿托伐他汀鈣的X-射線花樣有明顯區(qū)別。通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法，使用Philips X-射線粉末衍射儀并使用測(cè)角儀1050/70型的彎曲(curved)石墨單色儀可獲得如

圖1的X-射線粉末衍射圖。使用λ＝1.5418埃的銅放射線。測(cè)量范圍3-30°2θ。
晶型V的固態(tài)13C NMR波譜的特征在于具有下列化學(xué)位移δ(ppm)21.925.940.441.842.363-73(兩個(gè)寬峰)115.6118.9122.5128.7(強(qiáng)峰)135.1161.0167.1176-186(寬峰)所述固態(tài)13C NMR波譜(圖-2)與那些已知的晶型I、II、III和IV的波譜有明顯區(qū)別，同時(shí)也與非晶型物的波譜不同，非晶型物的位移與晶型V的明顯不同在于21.0ppm和26.4ppm、在60-75ppm的范圍內(nèi)有一寬峰，最大值在69.7ppm和138.8ppm。圖2的波譜為采用Bruker DMX-500數(shù)字F NMR波譜儀，在125.76MHz的頻率下操作獲得。該儀器裝配有BL-4cpmas探頭(probehead)和對(duì)固體具有高分辨率/高性能(HPHP)的1H。在收集數(shù)據(jù)前將幻角和質(zhì)子去偶合效能優(yōu)化。樣品在4毫米的氧化鋯轉(zhuǎn)盤上以5.0kHz的旋轉(zhuǎn)速度旋轉(zhuǎn)。
阿托伐他汀鈣的晶型V可以含有最高可達(dá)12％的水，相應(yīng)于每分子阿托伐他汀鈣9分子水的化學(xué)計(jì)量值。因此阿托伐他汀鈣的晶型V可以為多種水合態(tài)，具有0到9摩爾的水。
本發(fā)明還提供了一種制備阿托伐他汀鈣的晶型V的方法。所述方法包括以下步驟將阿托伐他汀鹽溶解于溶劑中，形成阿托伐他汀鹽溶液；任選從所述阿托伐他汀鹽溶液中除去雜質(zhì)；使所述阿托伐他汀鹽溶液與鈣鹽接觸并且離析出新晶型V的阿托伐他汀鈣。
本發(fā)明的阿托伐他汀鹽包括堿金屬鹽，如鋰、鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鎂鹽；還有銨鹽和烷基、芳基或烷芳基銨鹽。優(yōu)選的阿托伐他汀鹽為堿金屬鹽，最優(yōu)選鈉鹽。
任何能溶解阿托伐他汀鹽，并能從中離析出阿托伐他汀鈣的晶型V的溶劑都是適用于本發(fā)明的溶劑。因此溶劑的選擇依據(jù)阿托伐他汀鹽和鈣鹽的選擇而定。溶劑應(yīng)該選自那些至少能微溶阿托伐他汀鹽和鈣鹽的溶劑。微溶的意思是在50-60℃時(shí)，阿托伐他汀鹽基本不少于0.02克/毫升，在10-15℃時(shí)鈣鹽基本不少于0.0002M。
合適的溶劑包括但不限于羥基溶劑如水、醇類及其混合物，包括添加了無(wú)機(jī)酸或堿而呈酸性或堿性的羥基溶劑和羥基溶劑混合物。優(yōu)選的溶劑為水、甲醇、乙醇及其混合物。
本發(fā)明的鈣鹽包括當(dāng)加到阿托伐他汀鹽溶液中能離解為Ca2+和陰離子成分的有機(jī)和無(wú)機(jī)鈣鹽。有機(jī)鹽中可用的有羧酸鹽和磺酸鹽。羧酸鹽包括低級(jí)烷基羧酸鹽(如醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和酒石酸鹽)和芳基羧酸鹽(如苯甲酸鹽和鄰苯二甲酸鹽)以及高級(jí)烷基羧酸鹽(如硬脂酸鹽、十二烷酸鹽)等。還包括抗壞血酸鈣和琥珀酸鈣。磺酸鹽中可用的包括低級(jí)烷基和芳基磺酸鹽(如甲烷磺酸鈣、苯磺酸鈣和對(duì)甲苯磺酸鈣)。優(yōu)選的有機(jī)鈣鹽為低級(jí)羧酸鹽，最優(yōu)選的有機(jī)鈣鹽為醋酸鈣。
根據(jù)溶解性，可用的無(wú)機(jī)鹽包括鹵化物鹽(如氯化鈣、氟化鈣、溴化鈣和碘化鈣)，以及硼酸鈣(B4CaO7)、四氟硼酸鈣(CaBF4)、碳酸鈣(CaCO3)、磷酸二氫鈣(Ca(H2PO4)2)、磷酸氫鈣(CaHPO4)和磷酸鈣(Ca(PO4)2)、硫酸鈣(CaSO4)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)及其水合物。
無(wú)論有機(jī)鈣鹽或無(wú)機(jī)鈣鹽，都優(yōu)選以在阿托伐他汀鹽溶液中提供每摩爾阿托伐他汀半摩爾Ca2+的量加入。例如，如果阿托伐他汀鹽為阿托伐他汀鈉(阿托伐他汀Na+)時(shí)，則每摩爾阿托伐他汀鹽約半摩爾鈣鹽是合適的。如果阿托伐他汀鹽為阿托伐他汀鎂([阿托伐他汀]2Mg2+)時(shí)，則每摩爾阿托伐他汀鹽一摩爾鈣鹽是合適的。否則將形成含阿托伐他汀的混合鹽。
可以通過(guò)將鈣鹽以基本純態(tài)形式(即固體形式或，如果是液體，為純液體形式)加入阿托伐他汀鹽溶液而使鈣鹽與阿托伐他汀鹽溶液接觸，或優(yōu)選首先形成鈣鹽溶液，隨后使阿托伐他汀鹽溶液與鈣鹽溶液接觸。最優(yōu)選通過(guò)首先將鈣鹽溶于溶劑中，然后將鈣鹽溶液緩慢加入阿托伐他汀鹽溶液中使鈣鹽與阿托伐他汀鹽溶液接觸。適合的鈣鹽溶劑為上述適合阿托伐他汀鹽的溶劑，前提是鈣鹽在具體的溶劑中至少微溶。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中阿托伐他汀鹽為阿托伐他汀堿金屬鹽，阿托伐他汀鹽溶劑為1∶2的甲醇∶水混合物，優(yōu)選的鈣鹽為醋酸鈣，優(yōu)選的鈣鹽溶劑為水。當(dāng)鈣鹽溶劑為水時(shí)，優(yōu)選用量為能提供約20到30毫摩爾，更優(yōu)選約25毫摩爾的鈣鹽溶液。
另外，優(yōu)選阿托伐他汀鹽和鈣鹽在高溫和上面以及實(shí)施例所公開的濃縮狀態(tài)下結(jié)合，隨后通過(guò)冷卻由此形成的阿托伐他汀鈣溶液以誘導(dǎo)形成晶型V的晶體。優(yōu)選所述高溫為高于40℃和低于80℃，更優(yōu)選高于50℃和低于70℃，最優(yōu)選約60℃。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道通過(guò)調(diào)節(jié)溫度和濃度，可以優(yōu)化阿托伐他汀鈣的晶型V的產(chǎn)量。也可以通過(guò)添加阿托伐他汀鈣的晶種，優(yōu)選晶型V的晶種(盡管也可使用其它晶型的晶種)來(lái)誘導(dǎo)阿托伐他汀鈣晶型V的結(jié)晶。
一旦阿托伐他汀晶型V的晶體已經(jīng)開始結(jié)晶，無(wú)論是自發(fā)結(jié)晶或通過(guò)冷卻、播種或通過(guò)其它誘因發(fā)生結(jié)晶，可通過(guò)過(guò)濾或其它本領(lǐng)域已知的常用方法離析出晶體。分離出的晶體也應(yīng)該用常規(guī)方法干燥。
還發(fā)現(xiàn)將阿托伐他汀鈣溶于THF或醇類(如甲醇或乙醇)中，再加入水作為抗溶劑(antisolvent)，也能使阿托伐他汀鈣以晶型V結(jié)晶。
本發(fā)明還有一方面是含有所述阿托伐他汀鈣的新晶型的藥物組合物和藥劑。
本發(fā)明的組合物包括含有阿托伐他汀鈣的新晶型V的粉末、顆粒、聚集體和其它固體組合物。另外本發(fā)明所考慮的晶型V的固體組合物還可以包括稀釋劑，如由纖維素衍生的物質(zhì)，如粉末狀纖維素、微晶纖維素、超細(xì)纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羰甲基纖維素鹽以及其它取代或未取代的纖維素；淀粉；預(yù)凝膠淀粉；無(wú)機(jī)稀釋劑，如碳酸鈣和二磷酸鈣以及其它藥學(xué)行業(yè)所知的稀釋劑。其它合適的稀釋劑包括蠟、蔗糖和糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)、丙烯酸酯聚合物和共聚物、以及果膠、糊精和明膠。
其它在本發(fā)明所考慮范圍內(nèi)的賦形劑包括粘合劑，如阿拉伯樹膠、預(yù)凝膠淀粉、藻酸鈉、葡萄糖；和其它用于濕和干顆粒壓片和直接壓片方法中的粘合劑。還可以存在于晶型V的阿托伐他汀鈣的固體組合物中的賦形劑包括崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代的羥丙基纖維素等。另外，賦形劑可包括壓片潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂基富馬酸鈉；調(diào)味劑；增甜劑；防腐劑；藥學(xué)上可接受的染料和助流劑(如二氧化硅)。
所述藥劑包括適合于口服給藥、口腔給藥、直腸給藥、非腸道給藥(包括皮下、肌肉和靜脈給藥)、吸入給藥和眼用給藥的藥劑。雖然在任意給定的情況下最合適的方法將依據(jù)正在治療的病情的性質(zhì)和嚴(yán)重性而定，本發(fā)明最優(yōu)選的方法為口服給藥。所述藥劑可以方便地以單位劑型存在，并且用任何藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
劑型包括固體劑型，如片劑、粉末劑、膠囊劑、栓劑、香囊劑、錠劑和losenges，以及液體懸浮體和酏劑。雖然本說(shuō)明書并無(wú)限制之意，但本發(fā)明無(wú)意涉及阿托伐他汀鈣的真溶液，因?yàn)檎嫒芤菏チ税⑼蟹ニ♀}的固體形式所具有的區(qū)別性性質(zhì)。但是認(rèn)為所述新晶型在制備這樣的溶液(例如為了傳遞，除了阿托伐他汀，還加入一種與所述溶液以特定比率的溶劑化物)的用途在本發(fā)明所考慮的范圍之內(nèi)。
膠囊劑當(dāng)然將所述固體組合物包含在膠囊里面，所述膠囊可由明膠或其它常用的包囊物質(zhì)制成。片劑和粉末劑可以帶有涂層?？梢杂媚c溶衣作為片劑和粉劑的涂層。帶有腸溶衣涂層的粉末劑可以具有包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、苯乙烯與馬來(lái)酸的共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及類似物的涂層，并且如有需要，可以與合適的增塑劑和/或增量劑結(jié)合使用。經(jīng)過(guò)涂覆的片劑可在表面有一涂層，或者可為含有帶腸溶衣涂層的粉末或顆粒的片劑。
本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選的單位劑量通常含0.5到100毫克的阿托伐他汀鈣的新晶型V或與阿托伐他汀鈣的其它晶型的混合物。更通常單位劑量的阿托伐他汀鈣晶型的總重量在2.5毫克到80毫克的范圍。
由此描述了本發(fā)明的多個(gè)方面，提供下面的實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明的具體的實(shí)施例。但所述實(shí)施例并無(wú)意對(duì)本發(fā)明作出任何限定。
通過(guò)純阿托伐他汀鈉鹽溶液的經(jīng)過(guò)校正的HPLC分析來(lái)測(cè)定經(jīng)過(guò)純化所得的阿托伐他汀的量。根據(jù)該分析，將一定量的醋酸鈣(8.38克，0.5當(dāng)量)溶于水(1.9升)中并加熱至60℃。將所述阿托伐他汀鈉鹽溶液加熱至63℃，緩慢將醋酸鈣溶液加入到所述阿托伐他汀鈉鹽溶液中，從而將所述溶液合并。添加完成后，冷卻所得的混合物。在43℃的溫度下晶型V的晶體開始發(fā)生結(jié)晶，繼續(xù)冷卻直至燒瓶的溫度達(dá)到13℃。
通過(guò)緩慢的真空過(guò)濾離析出晶體，隨后在無(wú)水二氧化硅上干燥5天，獲得阿托伐他汀鈣鹽的晶型V。
實(shí)施例2在室溫下將阿托伐他汀鈣(10克)溶于甲醇(400毫升)中。在攪拌下緩慢將水(300毫升)加入所述甲醇溶液中，然后將所得溶液加熱至60℃。隨后在3小時(shí)內(nèi)將溶液冷卻至10到15℃。在約40℃時(shí)開始發(fā)生沉淀。隨后在50℃及減壓下將所得的粘稠的淤漿干燥48小時(shí)，獲得阿托伐他汀鈣鹽的晶型V。
實(shí)施例3在室溫下將阿托伐他汀鈣(5克)溶于甲醇(100毫升)中。在攪拌下緩慢將水(100毫升)加入所述甲醇溶液中。立刻發(fā)生沉淀，在將所得淤漿冷卻至15℃后過(guò)濾出沉淀物并在50℃及減壓下干燥48小時(shí)，獲得阿托伐他汀鈣鹽的晶型V。
實(shí)施例4將阿托伐他汀鈣(5克)溶于甲醇(200毫升)中。將該甲醇溶液放在45℃的含水(150毫升)的帶有攪拌的反應(yīng)器內(nèi)。將所獲淤漿冷卻至10℃，過(guò)濾并在50℃及減壓下干燥48小時(shí)，獲得阿托伐他汀鈣鹽的晶型V。
實(shí)施例5將阿托伐他汀鈣(1克)溶于經(jīng)過(guò)加熱的甲醇(15毫升)中。在攪拌下將水(10毫升)加入所述甲醇溶液中。立刻發(fā)生沉淀。不用真空而過(guò)濾出凝膠狀沉淀物，在50℃及減壓下干燥24小時(shí)，獲得阿托伐他汀鈣鹽的晶型V。
實(shí)施例6在室溫下將阿托伐他汀鈣(1克)溶于THF(25毫升)中。在攪拌下將水(60毫升)加入上述溶液中。在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，不用真空而過(guò)濾出所得的沉淀物(凝膠)，在50℃及減壓下干燥24小時(shí)，獲得阿托伐他汀鈣鹽的晶型V。
已經(jīng)參照本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作出描述。通過(guò)本說(shuō)明書，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解在不偏離上面描述和下面所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍和精神下可以對(duì)本發(fā)明作一些變化。
權(quán)利要求
1.阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物。
2.權(quán)利要求1的阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物具有基本如圖-1所描繪的X-射線粉末衍射譜圖。
3.權(quán)利要求1的阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物具有在約5.5和8.3°2θ的X-射線粉末衍射峰值，寬峰在約18-23°2θ。
4.權(quán)利要求1的阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物基本具有如圖-2所描繪的固態(tài)13C NMR波譜。
5.權(quán)利要求1的阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物在約21.9、25.9、118.9、122.5、128.7、161.0和167.1ppm處具有固態(tài)13C NMR信號(hào)。
6.阿托伐他汀鈣的晶型V，所述晶型V中每摩爾阿托伐他汀鈣含有最高可達(dá)約9摩爾水。
7.一種制備阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將阿托伐他汀的金屬鹽、銨鹽或烷基銨鹽溶解在溶劑中，形成阿托伐他汀鹽溶液，b)使所述阿托伐他汀鹽溶液與鈣鹽接觸，以及c)離析出阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述阿托伐他汀鹽為阿托伐他汀金屬鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述阿托伐他汀金屬鹽為阿托伐他汀鈉鹽。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述鈣鹽為醋酸鈣。
11.權(quán)利要求7的方法，其中將所述鈣鹽溶解在溶劑中，通過(guò)將鈣鹽溶液加入所得的阿托伐他汀鹽溶液中而使所述阿托伐他汀鹽溶液與鈣鹽溶液接觸。
12.一種制備阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將阿托伐他汀鈣鹽溶于選自四氫呋喃和羥基溶劑的溶劑中，形成阿托伐他汀鈣鹽溶液，b)將水加入所述阿托伐他汀鈣鹽溶液中，以及c)離析出阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述溶劑為甲醇。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述溶劑為乙醇。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述溶劑為四氫呋喃。
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療量的權(quán)利要求1的阿托伐他汀鈣的晶型V或其水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿托伐他汀鈣,所述阿托伐他汀鈣是一種可用于降低血漿膽固醇水平的藥劑。公開了阿托伐他汀鈣的新晶型V、制備這種新晶型的方法和含有這種新晶型的藥物組合物及劑型。
文檔編號(hào)C07D207/34GK1423634SQ00818409
公開日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2000年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月17日
發(fā)明者A·阿亞龍, M·萊文格, S·羅伊特布拉特, V·尼達(dá)姆, R·利夫施茨, J·阿倫希梅 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司