專利名稱：芐胺化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為用于醫(yī)藥品的下示噠嗪酮化合物(3)重要中間體的芐胺化合物的新穎制造方法。
技術(shù)背景WO95/01343號(hào)公報(bào)和特開平8-041033號(hào)公報(bào)中，記載了噠嗪酮化合物(3)是作為具有支氣管擴(kuò)張作用、抗過敏作用和抗血小板作用等的醫(yī)藥品的有用化合物。
化合物(2)是噠嗪酮化合物(3)的重要合成中間體，它是由異香草醛(4)作為反應(yīng)原料按照以下反應(yīng)式而制成的。 上述制造方法的步驟多，而且操作也煩雜。
特別是使用芐氧基羰基(Z)作為保護(hù)基不僅需要增加插入和脫離這2個(gè)步驟，還需要芐氧基羰基氯(ZCl)等高價(jià)試劑，所以從操作性和經(jīng)濟(jì)性這兩方面來看，希望確立不必使用保護(hù)基的制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述課題，本發(fā)明人提出了不必使用保護(hù)基的新穎制備路線，即從化合物(1)向芐胺化合物(2)的直接轉(zhuǎn)化路線，他們經(jīng)認(rèn)真研究的結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)通過在反應(yīng)中使用各種氨基酸，可獲得高產(chǎn)率的化合物(2)。
也就是說，本發(fā)明涉及式(2)所表示的芐胺化合物的制造方法，其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在酸的存在下和氨基酸反應(yīng)。 本發(fā)明的新穎制造方法比以前制造方法減少了2個(gè)步驟，所以操作性佳，而且，由于不必使用高價(jià)的保護(hù)試劑，所以經(jīng)濟(jì)性佳。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明的特征是在酸的存在下，苯甲醛化合物(1)和各種氨基酸一起加熱，從而轉(zhuǎn)化成芐胺化合物(2)。
下面描述本發(fā)明的優(yōu)選制造方法。
(1)式(2)所示的芐胺化合物的制造方法，其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在鹽酸的存在下與氨基酸反應(yīng)。
(2)如(1)所述的芐胺化合物的制造方法，其特征在于所述的氨基酸是纈氨酸或2-氨基異丁酸。
(3)如(1)所述的芐胺化合物的制造方法，其特征在于反應(yīng)溶劑是N，N-二甲基乙酰胺。
(4)如(1)或(3)所述的芐胺化合物的制造方法，其特征在于所述鹽酸的用量為所述式(1)所表示的苯甲醛化合物的2-3當(dāng)量。
下面具體說明此制造方法。
把式(1)所表示的苯甲醛化合物、氨基酸及酸加到溶劑中，進(jìn)行加熱，能制成式(2)所表示的芐胺化合物。
此時(shí)，一邊蒸餾掉反應(yīng)體系中生成的低沸點(diǎn)成分，一邊進(jìn)行加熱，這與不除去低沸點(diǎn)成分的情況相比，使用用量更少的氨基酸能獲得相同的效果(收率)。
溶劑只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)，就沒有特別的限制，例如，醇類溶劑中的甲醇或乙醇、極性溶劑中的N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺、芳香族有機(jī)溶劑中的甲苯或二氯苯等。雖然從反應(yīng)速度、反應(yīng)后的處理、處理容易程度等來看，N，N-二甲基乙酰胺是最優(yōu)選的，但使用其它溶劑也無特別限制。
雖然溶劑的用量沒有特別的限制，但用量太多時(shí)反應(yīng)收率有降低的傾向，相反，在用量太少的情況下，攪拌性低，因此在大量制備時(shí)的操作變得困難，而且所得結(jié)晶的純度有下降的傾向，所以希望溶劑的用量在相對(duì)化合物(1)為3-10重量倍的范圍內(nèi)。
對(duì)于酸，如果其酸性高而且不容易引起副反應(yīng)，就沒有特別的限制，可以提及的有，鹽酸、硫酸等無機(jī)酸，或甲磺酸、三氟甲磺酸或?qū)妆交撬岬鹊挠袡C(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。
酸的用量至少必需為對(duì)苯甲醛化合物(1)的1當(dāng)量，但對(duì)于其上限沒有特別限制。但是，用量太多可能會(huì)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)性、操作性和化合物可能水解等的問題，所以希望其用量為苯甲醛化合物(1)的2-3當(dāng)量。
但是，上述用量是反應(yīng)體系中存在的酸量，所以例如在用苯甲醛化合物(1)的鹽作為基質(zhì)的情況下，從外部加入的酸的用量?jī)?yōu)選為1-2當(dāng)量。
加入的酸的具體例子是，例如加入鹽酸時(shí)，雖然沒有特別的限制，但可列舉的優(yōu)選例子是1摩爾/升的鹽酸-二噁烷溶液、10％(重量/重量)的鹽酸-乙醇溶液和35％的濃鹽酸。
氨基酸可用通常已知的氨基酸，沒有特別的限制。
其具體例子有甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和2-氨基異丁酸。從收率和操作性方面來看，纈氨酸和2-氨基異丁酸是優(yōu)選的。
氨基酸的用量雖沒有特別的限制，但是如果其用量小于化合物(1)的2倍摩爾，收率容易降低。但是，在一邊蒸餾掉反應(yīng)體系中生成的低沸點(diǎn)成分一邊加熱的情況下，可使氨基酸的用量減少到1.5倍摩爾，而收率卻不降低。對(duì)于其用量上限沒有特別的限制，但從經(jīng)濟(jì)性和操作性考慮，優(yōu)選為1.5-3倍摩爾。
對(duì)于氨基酸的立體結(jié)構(gòu)，可以沒什么問題地使用右旋體、左旋體或外消旋體氨基酸。
反應(yīng)溫度的范圍是使反應(yīng)進(jìn)行而且不產(chǎn)生分解的范圍，雖然沒有特別的限制，但可用100-250℃的范圍，優(yōu)選為110-200℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度而變化，如反應(yīng)溫度為150℃時(shí)，0.5-10小時(shí)、優(yōu)選為1-5小時(shí)或更長(zhǎng)使反應(yīng)充分。
在反應(yīng)體系中，由于存在酸，所以能以鹽的形式獲得芐胺化合物(2)。
在所得的鹽為結(jié)晶的情況下，經(jīng)過濾、再用二異丙基醚等溶劑洗滌，可直接獲得高純度的芐胺化合物(2)的鹽。
下面通過列舉實(shí)施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例所限。實(shí)施例中表示的晶種是指化合物(2)。
實(shí)施例1在N，N-二甲基乙酰胺中使用dl-纈氨酸制造化合物(2)的方法(不蒸發(fā)掉低沸點(diǎn)物質(zhì)的情況。)在20毫升反應(yīng)容器中，加入1克化合物(1)的單鹽酸鹽、0.58克dl-纈氨酸、6克N，N-二甲基乙酰胺和2.5毫升1摩爾/升鹽酸-二噁烷溶液，在150℃的內(nèi)溫下攪拌2小時(shí)。
使反應(yīng)混合物冷卻到40℃后，加入20毫克晶種，使結(jié)晶析出，然后使內(nèi)溫冷卻到10℃，保持此溫度1小時(shí)。
此后，對(duì)結(jié)晶進(jìn)行過濾、再用1克二異丙基醚洗滌，獲得0.74克芐胺化合物(2)的二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)262℃(分解)實(shí)施例2在N，N二甲基乙酰胺中使用2-氨基異丁酸制造化合物(2)的方法(不蒸餾掉低沸點(diǎn)物質(zhì)的情況。)在20毫升反應(yīng)容器中，加入200毫克化合物(1)的單鹽酸鹽、57毫克2-氨基異丁酸、1.2克N，N-二甲基乙酰胺和0.2克10％(重量/重量)的鹽酸-乙醇溶液，在150℃的內(nèi)溫下攪拌2小時(shí)。
使反應(yīng)混合物冷卻，直到析出結(jié)晶(約40℃)，然后使內(nèi)溫冷卻到10℃，保持此溫度1小時(shí)。
此后，對(duì)結(jié)晶進(jìn)行過濾，再用1克二異丙基醚洗滌，獲得0.16克(收率73％)芐胺化合物(2)的二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)262℃(分解)實(shí)施例3在N，N-二甲基乙酰胺中使用dl-纈氨酸制造化合物(2)的方法(蒸發(fā)掉低沸點(diǎn)物質(zhì)的情況。)在100毫升反應(yīng)容器中，加入7克化合物(1)的單鹽酸鹽、3.04克dl-纈氨酸、28.89克N，N-二甲基乙酰胺和1.的35％濃鹽酸，在110-120℃的內(nèi)溫下，一邊蒸餾掉低沸點(diǎn)物質(zhì)一邊攪拌2小時(shí)。
在減壓下蒸餾掉6.45克N，N-二甲基乙酰胺，在內(nèi)溫為75℃時(shí)，加入10.5克異丙基醚，使內(nèi)溫冷卻到5℃，保持此溫度1小時(shí)。
對(duì)析出的結(jié)晶進(jìn)行過濾，再用3.3克N，N-二甲基乙酰胺和3.3克異丙基醚的混合溶劑洗滌，獲得5克芐胺化合物(2)的二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)262℃(分解)工業(yè)實(shí)用性通過本發(fā)明，確立了不必使用保護(hù)基的操作性和經(jīng)濟(jì)性俱佳的化合物(2)的制造方法。
權(quán)利要求
1.式(2)所示的芐胺化合物的制造方法，其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在酸的存在下與氨基酸反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的芐胺化合物的制造方法，其特征在于所述的酸是鹽酸。
3.如權(quán)利要求2所述的芐胺化合物的制造方法，其特征在于所述的氨基酸是纈氨酸或2-氨基異丁酸。
4.如權(quán)利要求2所述的芐胺化合物的制造方法，其特征在于反應(yīng)溶劑是N，N-二甲基乙酰胺。
5.如權(quán)利要求2或4所述的芐胺化合物的制造方法，其特征在于所述鹽酸的用量為所述式(1)所表示的苯甲醛化合物的2-3當(dāng)量。
全文摘要
式(2)所表示的芐胺化合物的制造方法,其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在酸的存在下與氨基酸反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D295/185GK1387521SQ00815408
公開日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2000年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月11日
發(fā)明者清水孝紀(jì), 河原史郎, 堀內(nèi)貴 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社