專利名稱：氨基苯甲酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及阻礙血管內皮細胞特異性增殖因子VEGF與受體結合的VEGF受體拮抗劑。
本申請以向日本的專利申請(特愿平11-188271和特愿平11-188272)為基礎，該日本申請的記載內容可作為本說明書的一部分。
背景技術：
VEGF(血管內皮細胞增殖因子)是對血管內皮細胞有極高特異性的增殖因子，VEGF與其受體在生長發(fā)育、胎盤形成等生理性血管生成中擔負著重要職責。據報道(Advances in Cancer Research，第67卷，第281頁-第316頁，1995年)VEGF的受體有Flt-1(類似于fms的酪氨酸激酶)和KDR(包含激酶插入域的受體)。
VEGF與其受體不僅在生理性血管生成中擔負著重要職責，而且在糖尿病性視網膜病、類風濕性關節(jié)炎、實體腫瘤(Advances inCancer Research，第67卷，第281頁-第316頁，1995年)等疾病中所見到的病理性血管生成中也擔負著重要職責，推測其與這類疾病的發(fā)展有著深刻的關系。另外，已知VEGF與其受體不僅與生理性血管生成相關，而且與血管滲透性亢進也有關聯。推測VEGF引起的血管滲透性亢進與癌性腹水潴留、缺血再灌注損傷時的腦水腫(J.Clin.Invest.，第104卷，第1613頁-第1620頁，1999年)等疾病癥狀有關。
因此，認為阻礙VEGF與其受體結合的物質，對于與VEGF引起的病理性血管生成相關的各種疾病的治療以及與VEGF引起的血管滲透性亢進相關的疾病癥狀的改善是有用的。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供一種用作VEGF受體拮抗劑的化合物，該受體拮抗劑用于治療與VEGF引起的血管生成相關的各種疾病以及改善與VEGF引起的血管滲透性亢進相關疾病的癥狀。
本發(fā)明的化合物為下式(1)所示氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽 {式(1)中R1為氫原子或C1-6烷基；R2為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(這里R5為氫原子或C1-6烷基)或CH2CON(R6)R7(這里R6和R7分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R3為C8-25烷基、(CH2)pCO2R11(這里p為1-20的整數，R11為氫原子或C1-6烷基)所示基團或(CH2)3CONHCH(R12)CONHR13[這里R12為氫原子或CH2CO2R14(這里R14為氫原子或C1-6烷基)所示基團，R13為C1-20烷基]所示基團；R4為氫原子、OR9或CO2R10(這里R9和R10分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；A為S(O)qR15[這里q為0、1或2，R15為C1-6烷基、苯基C1-3烷基或(CH2)mOR16(這里m為2或3，R16為氫原子或甲氧基甲基)所示基團]所示基團、下式(2) [式中R17為氫原子、CO2R19、CH2CO2R20、CH2CH2CO2R21或CH＝CHCO2R22(這里R19、R20、R21和R22分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R18為氫原子或CO2R23(這里R23為氫原子或C1-6烷基)所示基團；Y＇為O、S或NR24(這里R24為氫原子或C1-6烷基)；Z為CH或N]所示基團、或下式(3) [式中R25為氫原子或CO2R26(這里R26為氫原子或C1-6烷基)所示基團]所示基團；X為O、單鍵、CH＝CH或NR27(這里R27為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；Y為O、CONH、NHCO或NR28(這里R28為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；n為0-15的整數(條件是，X不為CH＝CH時，n不為0)}。
實施發(fā)明的最佳形式本發(fā)明中，C1-6烷基指碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-乙基丁基等。C3-8環(huán)烷基C1-3烷基指被碳原子數為3-8的環(huán)烷基取代的碳原子數為1-3的直鏈或支鏈烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基等。
C8-25烷基指碳原子數為8-25的直鏈或支鏈烷基，例如辛基、7-甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十八烷基、17-甲基十八烷基、17，17-二甲基十八烷基、二十五烷基、23-甲基二十四烷基、22，22-二甲基二十三烷基等。
C1-20烷基指碳原子數為1-20的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、癸基、9-甲基癸基、9，9-二甲基癸基、二十烷基等。
苯基C1-3烷基指被苯基取代的碳原子數為1-3的直鏈或支鏈烷基，例如苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等。
本發(fā)明中藥學上可接受的鹽的例子有與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸等有機酸形成的鹽，與三甲胺、甲胺等胺形成的鹽，與鈉離子、鉀離子、鈣離子等金屬離子形成的鹽等。
本發(fā)明所涉及的化合物中存在具有同質多晶的物質，本發(fā)明包括任何結晶形態(tài)。
式(1)中，優(yōu)選A為S(O)qR15(這里q和R15與上述含義相同)所示基團或下式(5) (式中R17、R18和Y’與上述含義相同)所示基團；更優(yōu)選SR15(這里R15與上述含義相同)所示基團或式(5)中R17為CO2R19(這里R19與上述含義相同)所示基團，R18為氫原子的基團。最優(yōu)選A為SR15(這里R15為C1-6烷基)所示基團或式(5)中R17為CO2H，R18為氫原子的基團。
式(1)中，優(yōu)選R2為氫原子或C1-6烷基。
式(1)中，優(yōu)選R3為碳原子數8-25的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選碳原子數為14-22的烷基，最優(yōu)選碳原子數為18的烷基。
式(1)中，優(yōu)選R4為氫原子。
式(1)中，優(yōu)選CO2R1基團在下式(4)所示位置， 更優(yōu)選式(4)中A在下式(6)所示位置。 優(yōu)選X為O或單鍵，更優(yōu)選單鍵。
優(yōu)選Y為O。優(yōu)選n為1或2。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可從上述優(yōu)選取代基的組合中選擇。
本發(fā)明的化合物可以通過下述反應式所示方法進行制造。1)A為S(O)qR15所示基團時式中的記號與上述含義相同，A＇為S(O)qR15，halo為鹵素原子，R為除去氫原子的R2，R＇為叔丁基、對甲氧基苯甲基或二苯基甲基，R″為低級烷基。
式(7)的化合物與式(8)的羧酸化合物縮合，得到式(9)所示的本發(fā)明化合物?？s合劑可以使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑之類通常在由胺和羧酸制造酰胺時所用的試劑。溶劑可以使用N，N-二甲基甲酰胺等對反應呈惰性的溶劑等。另外也可以用一般的方法將式(8)的羧酸變成?；u或混合酸酐之后，再在堿的存在下使其與式(7)的化合物反應，從而得到式(9)的本發(fā)明化合物。堿可以使用吡啶、三乙胺等。溶劑的例子有二氯甲烷等對反應呈惰性的溶劑。
式(9)的化合物的酰胺基氫的取代在強堿的存在下進行，可以得到酰胺的氮原子被(R)修飾的式(10)的本發(fā)明化合物。這里的堿可以用氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等。溶劑可以用N，N-二甲基甲酰胺等對反應呈惰性的溶劑等。
可以在二氯甲烷等對反應呈惰性的溶劑中，使式(10)的化合物中R為CH2CO2R’的化合物在三氟乙酸等強酸的存在下反應，成為式(11)的羧酸化合物。
使式(11)的羧酸化合物在縮合劑的存在下與式(12)的胺反應，可以得到式(13)的酰胺化合物?？s合劑可以使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑之類通常在由胺和羧酸制造酰胺時所用的試劑。溶劑可以使用N，N-二甲基甲酰胺等對反應呈惰性的溶劑等。
在二氯甲烷等對反應呈惰性的溶劑中，使R1為叔丁基、X為N(CO2Bu-t)的式(1)的化合物在三氟乙酸等強酸的存在下反應，可以得到式(14)的化合物。
在二氯甲烷等對反應呈惰性的溶劑中，使R1為叔丁基、Y為N(CO2Bu-t)的式(1)的化合物在三氟乙酸等強酸的存在下反應，可以得到式(15)的化合物。
在甲醇等低級醇與四氫呋喃等極性溶劑的混合溶劑中，使A＇為S(CH2)mOCH2OMe的式(1)的化合物在鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸的存在下反應，可以得到式(16)的化合物。
R1為烷基、R4為烷氧羰基、或R3為烷氧羰基烷基的本發(fā)明化合物通過水解酯基的常規(guī)方法進行水解，可以得到R1為氫原子、R4為羧基、或R3為羧基烷基的本發(fā)明化合物。
在二氯甲烷等對反應呈惰性的溶劑中，用間氯過苯甲酸等氧化劑氧化A＇為SR15的本發(fā)明化合物，可以得到A＇為SOR15或SO2R15的本發(fā)明化合物。2)A為式(2)或式(3)所示基團時舉例說明上式(1)中A為式(2)所示基團的情況。式中的記號與上述含義相同，halo為鹵素原子，R為除去氫原子的R2。

將式(17)的化合物和式(18)的硝基化合物在堿的存在下、以及存在或不存在催化劑量的銅粉的情況下，在適當溶劑中，0℃-150℃的溫度范圍進行攪拌，得到式(19)的化合物。堿可以用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀等無機堿，三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機堿等。溶劑可以使用N，N-二甲基甲酰胺等對反應呈惰性的溶劑等。
根據需要，將式(19)的化合物與低級烷基鹵化物在堿的存在下、在適當溶劑中，在0℃-100℃的溫度范圍進行攪拌，得到R17為氫原子或含烷氧羰基的基團、R18為氫原子或烷氧羰基、R1為烷基的式(19)的化合物。堿可以用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等。溶劑可以使用N，N-二甲基甲酰胺等對反應呈惰性的溶劑等。
接著，將不含羧基的式(19)的化合物的硝基還原為氨基，得到式(20)的化合物。還原方法有例如在氯化銨、鹽酸或乙酸等酸的存在下用鐵或錫等金屬和金屬鹽進行的還原；使用披鈀碳、阮內鎳、氧化鉑等催化劑的催化還原；在披鈀碳催化劑存在下通過甲酸銨進行的還原等。溶劑可以使用甲醇、乙醇、異丙醇等對反應呈惰性的溶劑。
使得到的式(20)的化合物與式(21)的羧酸縮合，得到式(22)的本發(fā)明化合物?？s合劑可以使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑之類通常在由胺和羧酸制造酰胺時所用的試劑。溶劑可以使用N，N-二甲基甲酰胺等對反應呈惰性的溶劑等。另外也可以用通常所用的方法將式(21)的羧酸變成?；u或混合酸酐之后，再在堿的存在下使其與式(20)的化合物反應，從而得到式(22)的本發(fā)明化合物。堿可以使用吡啶、三乙胺等。溶劑的例子有二氯甲烷等對反應呈惰性的溶劑。
式(22)的化合物的烷基化在強堿的存在下進行，可以得到酰胺的氮原子被烷基化的本發(fā)明化合物(23)。在Y＇為NH的式(22)的化合物的情況下，可以得到R2為烷基、Y＇為N-烷基的本發(fā)明化合物。這里，堿可以用氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等。溶劑可以用N，N-二甲基甲酰胺等對反應呈惰性的溶劑等。
R1為烷基、R17為氫原子或含烷氧羰基的基團、R18為氫原子或烷氧羰基的式(22)和式(23)的本發(fā)明化合物通過水解酯基的常規(guī)方法進行水解，可以得到R1為氫原子、R17為氫原子或含羧基的基團、R18為氫原子或羧基的本發(fā)明化合物。
上式(1)中A為式(3)所示基團的本發(fā)明化合物也可以通過與式(2)所示基團中Y為O時的制造方法相同的操作進行制造。
式(1)所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為上述VEGF受體拮抗劑，特別是用作VEGF相關疾病的治療藥物以及用于所述藥物的制造。本發(fā)明的VEGF受體拮抗劑是通過阻礙配位體(VEGF)向VEGF受體的結合來阻礙依存于VEGF的血管內皮細胞增殖、阻礙血管生成的物質，也是阻礙VEGF引起的血管滲透性亢進的物質。
本文中與VEGF相關疾病及癥狀有例如糖尿病性視網膜病和其它視網膜病、類風濕性關節(jié)炎、實體腫瘤、與缺血再灌注損傷相關的腦水腫和損傷、牛皮癬、動脈粥樣硬化、晶狀體后纖維組織形成、血管生成性青光眼、老化性(加齢性)黃斑變性、甲狀腺增生(包括格雷夫斯氏病)、慢性炎癥、肺炎、腎病綜合征、腫瘤免疫機能低下、腹水潴留、心內膜液滲出(與心包炎相關病癥等)以及胸水潴留等。
其中特別報道了在下列疾病中對于VEGF阻礙引起的病癥的改善。①糖尿病性視網膜病及其它視網膜病糖尿病性視網膜病是由于長期處于高血糖狀態(tài)引起視網膜血管異常，從而在視網膜、玻璃體上形成各種病變的疾病，已知隨著病癥的發(fā)展，由于眼球內的異常血管生成和出血將導致失明。另一方面，據報道糖尿病患者眼球內的VEGF水平的上升和眼球內異常血管生成之間存在正比關系(New Engl.J.Med.，第331卷，第1480頁-第1487頁，1994年)。另據報道，在猴子的視網膜病模型中通過抗VEGF中和單克隆抗體的眼內投藥可抑制VEGF活性和抑制血管生成(Arch.Opthalmol.，第114卷，第66頁-第71頁，1996年)、在小鼠的視網膜病模型中通過VEGF信號傳遞抑制劑的投藥可抑制視網膜血管生成(Am.J.Pathol.，第156卷，第697頁-第707頁，2000年)。從上述內容，可認為VEGF受體拮抗劑對糖尿病性視網膜病和其它缺血性視網膜病有效。②類風濕性關節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎患者的血清VEGF值明顯高于健康人，據報道在病灶局部VEGF的產生增加(J.Immunol.，第152卷，第4149頁-第4156頁，1994年)，推測病態(tài)的形成與VEGF密切相關。另據報道，在鼠膠原關節(jié)炎模型中，投予抗VEGF抗血清具有病態(tài)改善作用(J.Immunol.，第164卷，第5922頁-第5927頁，2000年)。③實體腫瘤可認為VEGF在惡性腫瘤血管的生成中也擔負著重要任務(Biochem.Biophys.Res.Commun.，第161卷，第851頁-第858頁，1989年)。
已知在神經膠質瘤、惡性淋巴瘤、垂體腺瘤、腦脊膜瘤等腦腫瘤，黑素瘤、結腸癌、卵巢癌、胰腺癌、食道癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤和肺癌等大量實體惡性腫瘤中，VEGF的產生處于亢進狀態(tài)(Nature，第362卷，第841頁-第844頁，1993年；Biochem.Biophys.Res.Commun.，第183卷，第1167頁-第1174頁，1992年)。認為腫瘤細胞所分泌的VEGF通過與血管內皮細胞中特異存在的酪氨酸激酶型受體結合使血管內皮細胞增殖，從而與腫瘤血管生成引起的腫瘤的增殖或轉移相關(Oncogene，第5卷，第519頁-第524頁，1990年；Science，第255卷，第989頁-第991頁，1992年)。
據報道，在成膠質細胞瘤、橫紋肌肉瘤和平滑肌肉瘤的裸小鼠移植模型中，通過抗VEGF單克隆抗體的投予可以抑制腫瘤增殖(Nature，第362卷，第841頁-第844頁，1993年)，可推測VEGF受體拮抗劑對各種實體腫瘤具有抗腫瘤效果。④與缺血再灌注損傷相關的腦水腫和損傷VEGF由于其血管滲透性亢進作用而被認為與浮腫的發(fā)生有關，據報道在鼠腦缺血模型中，通過投予鼠VEGF受體蛋白質[mFlt(1-3)]和IgG的融合蛋白質，可抑制腦水腫和損傷(J.Clin.Invest.，第104卷，第1613頁-第1620頁，1999年)。
本發(fā)明的化合物用于VEGF受體拮抗劑、VEGF相關疾病的治療藥物等用途時，可以經口或非經口投予。
其投予劑型為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、粉劑、含片、軟膏、乳膏、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑等，任何一種都可以用常用的制藥技術(例如第12修訂版日本藥典所規(guī)定的方法)進行制造。這些投予劑型可根據患者的癥狀、年齡和治療目的進行適當選擇。制造各種劑型的制劑時，可以使用常用的賦形劑(例如結晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇等)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣等)等。
本發(fā)明所涉及的化合物的投予量，在治療成人時為1天1-2000mg，1天1次或數次分開投予。該投予量可隨患者年齡、體重和癥狀進行適當增減。實施例[實施例1]將35.5g 4-羥基苯甲酸甲酯和50.2g 2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯溶解在500ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，向所形成的溶液中加入48.4g無水碳酸鉀，在80℃攪拌3小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。用甲醇對在減壓下餾去溶劑得到的粗制產物進行再結晶，得到67.7g 2-(4-甲氧羰基苯氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(熔點103-105℃)(下述反應式(24))。 使11.6g由上述反應式(24)得到的化合物懸浮在300ml甲醇中形成混合物，向其中加入1.00g 10％的披鈀碳，在氫氣氣氛中，在室溫下攪拌2小時。過濾反應液，除去催化劑，在減壓下餾去濾液，得到粗制產物。將所得粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脫)進行精制，之后用甲醇再結晶，得到8.53g 2-(4-甲氧羰基苯氧基)-5-氨基苯甲酸甲酯(熔點144-146℃)(下述反應式(25))。 向上述反應式(25)所得化合物3.88g、3-(4-十八烷氧基苯基)丙酸5.40g、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt·H2O)2.37g和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽4.95g的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，在80℃攪拌7小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫)進行精制，之后用甲醇再結晶，得到5.02g化合物1(熔點93-95℃)(下述反應式(26))。 [實施例2]將35.3g 3-羥基苯甲酸甲酯和50.0g 2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯溶解在400ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所形成的溶液中加入48.1g無水碳酸鉀，在80℃攪拌3小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。用甲醇對在減壓下餾去溶劑得到的粗制產物進行再結晶，得到75.4g 2-(3-甲氧羰基苯氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(熔點97-99℃)(下述反應式(27))。 使75.1g由上述反應式(27)得到的化合物懸浮在1500ml甲醇中形成混合物，向其中加入6.53g 10％的披鈀碳，在氫氣氣氛中，在室溫下攪拌6小時。過濾反應液，除去催化劑，在減壓下餾去濾液，得到粗制產物。將所得粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1洗脫)進行精制，得到68.1g 5-氨基-2-(3-甲氧羰基苯氧基)苯甲酸甲酯(黃色粘性物質)(下述反應式(28))。 向上述反應式(28)所得化合物2.09g、3-(4-十八烷氧基苯基)丙酸2.90g、1-羥基苯并三唑水合物1.06g和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽2.01g的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺25ml，在80℃攪拌1小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1洗脫)進行精制，之后用甲醇再結晶，得到3.45g化合物2(熔點90-92℃)(下述反應式(29))。 [實施例3]通過與實施例1和實施例2相同的操作，得到通式(30)所示的，R31-R33、n和X如表1或表2所示結構的化合物3-化合物14。這些化合物的熔點也一并列在表1或表2中。 表1 X＝[-]表示單鍵。表2 X＝[-]表示單鍵。[實施例4]將與實施例1的反應式(24)同樣操作得到的2-(4-甲氧羰基苯硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯1.09g與鐵粉1.75g混合，向該混合物中加入異丙醇3ml和氯化銨水溶液(氯化銨0.05g、水0.95ml)，在85℃攪拌10分鐘。向反應混合物中加入氯仿，用硅藻土進行過濾，繼續(xù)用氯仿進行洗滌。將濾液和洗液合并，再用飽和氯化鈉水溶液進行洗滌，之后用無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下餾去溶劑，得到0.996g 5-氨基-2-(4-甲氧羰基苯硫基)苯甲酸甲酯(黃色粘性物質)(下述反應式(31))。 通過與實施例1的反應式(26)同樣的操作，由上述反應式(31)得到的化合物制得化合物15(熔點115-117℃)(下述反應式(32))。 [實施例5]通過與實施例4相同的操作，得到通式(33)所示的，R34和R35如表3所示結構的化合物16-化合物18。這些化合物的熔點也一并列在表3中。 表3 [實施例6]將11.4g 4-氨基苯甲酸和15.4g 2-氟-5-硝基苯甲酸溶解在500mlN，N-二甲基甲酰胺中，向所形成的溶液中加入22.9g無水碳酸鉀和0.462g銅粉，在100℃攪拌1小時，在120℃攪拌3小時，在140℃攪拌8小時。向反應液中加入水和鹽酸使其呈酸性，過濾取得析出的固體，得到20.6g粗制產物。
將上述20.6g粗制產物溶解在500ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入14.1g無水碳酸鉀和19.3g碘甲烷，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，再用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物懸浮在乙酸乙酯中，過濾得到13.5g 5-硝基-2，4＇-亞氨基二苯甲酸二甲酯(熔點205-206℃)(下述反應式(34))。 通過與實施例1的反應式(25)和反應式(26)同樣的操作，由上述反應式(34)得到的化合物制得化合物19(熔點128-130℃)(下述反應式(35))。 [實施例7]通過與實施例6相同的操作，得到通式(36)所示的，R36如表4所示結構的化合物20和化合物21。這些化合物的熔點也一并列在表4中。 表4 [實施例8]將524mg化合物1溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，向形成的溶液中加入45mg油性氫化鈉(60％)，接著再加入211mg碘甲烷，在室溫下攪拌90分鐘。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脫)進行精制后，用甲醇進行再結晶，得到330mg化合物22(熔點60-62℃)(下述反應式(37))。 [實施例9]通過與實施例8相同的操作，用化合物3、化合物10、化合物14和化合物19得到通式(38)所示的，R37-R39、n和X如表5所示結構的化合物23-化合物26。這些化合物的熔點也一并列在表5中。 表5 X＝[-]表示單鍵。[實施例10]使4.17g化合物1懸浮在40ml甲醇中形成混合物，向該混合物中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉2.38g、水40ml)，在80℃攪拌3.5小時。向反應液中加入5％鹽酸使其呈酸性，過濾析出的固體，之后用水洗滌。將所得固體在50-70℃減壓干燥，得到3.64g化合物27(熔點213-215℃)(下述反應式(39))。 這里所得化合物27的差熱分析的結果，可觀察到在95℃未伴隨溶解的吸熱峰、在170℃未伴隨溶解的吸熱峰、在210℃伴隨溶解的吸熱峰。從上述實施例所得化合物27在25℃、120℃和185℃的粉末X射線衍射圖不同可確認化合物27存在3種同質多晶。[實施例11]使6.40g化合物2懸浮在60ml四氫呋喃(THF)和60ml乙醇中形成混合物，向該混合物中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉3.69g、水60ml)，在60℃攪拌1.5小時。向反應液中加入10％鹽酸使其呈酸性，過濾析出的固體，之后用水洗滌。將所得固體在減壓下干燥，得到6.00g化合物28(熔點201-205℃)(下述反應式(40))。 [實施例12]通過與實施例10和實施例11相同的操作，用化合物3-化合物26制得通式(41)所示的，R40-R43、n和X如表6-表8所示結構的化合物29-化合物52。這些化合物的熔點也一并列在表6-表8中。 表6 X＝[-]表示單鍵。表7 X＝[-]表示單鍵。表8 X＝[-]表示單鍵。[實施例13]將10.02g 2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻條件下向所形成的溶液中滴加23.92g 15％甲硫醇的鈉鹽水溶液，攪拌30分鐘。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。用乙酸乙酯-己烷對減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物進行再結晶，得到8.76g 2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯(熔點126.5-127.5℃)(下述反應式(42))。 向8.71g上述反應式(42)所得化合物和21.41g鐵粉的混合物中加入異丙醇20ml和氯化銨水溶液(氯化銨0.62g、水11.5ml)，在85℃攪拌10分鐘。向反應混合物中加入氯仿，用硅藻土進行過濾，繼續(xù)用氯仿進行洗滌。將濾液和洗液合并，再用飽和氯化鈉水溶液進行洗滌，然后用無水硫酸鎂進行干燥。用乙酸乙酯-己烷對減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物進行再結晶，得到7.38g 5-氨基-2-甲硫基苯甲酸甲酯(熔點96-98℃)(下述反應式(43))。 向上述反應式(43)所得化合物2.00g、3-(4-十八烷氧基苯基)丙酸4.24g、1-羥基苯并三唑水合物2.06g和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽3.89g的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺200ml，在80℃攪拌7小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，再用無水硫酸鎂進行干燥。用甲醇對減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物進行再結晶，得到3.87g化合物53(熔點115-120℃)(下述反應式(44))。 [實施例14]將1.50g上述反應式(43)所得化合物和3.08g 4-十八烷氧基苯基乙酸溶解在70ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入1.23g 1-羥基苯并三唑水合物和2.92g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在80℃攪拌2.5小時。將反應液注入冰水中，過濾取得析出的固體得到粗制產物，將所得粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯∶己烷＝8∶1∶1洗脫)進行精制，之后用氯仿-甲醇進行再結晶，得到2.59g化合物54(熔點121-123℃)(下述反應式(45))。 [實施例15]
通過與實施例13相同的操作，得到通式(46)所示的，R44-R48、n和X如表9-表11所示結構的化合物55-化合物89。這些化合物的熔點也一并列在表9-表11中。 表9 X＝[-]表示單鍵。表10

X＝[-]表示單鍵。表11 X＝[-]表示單鍵。[實施例16]將1.20g化合物53溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻條件下向所得溶液中加入250μl碘甲烷和120mg油性氫化鈉(60％)，在室溫下攪拌2小時。進一步加入500μl碘甲烷和120mg油性氫化鈉(60％)，在室溫下攪拌3.5小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝1∶1∶1洗脫)進行精制，得到867mg化合物90(熔點65.5-66.5℃)(下述反應式(47))。 [實施例17]將6.60g化合物54溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入1.5ml碘甲烷和678mg油性氫化鈉(60％)，在室溫下攪拌2.5小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫)進行精制，得到5.29g化合物91(熔點60-69℃)(下述反應式(48))。 [實施例18]用各自對應的試劑進行與實施例16或實施例17相同的操作，以化合物53為原料制得通式(49)所示的，R49-R51、n和X如表12所示結構的化合物92-95。另外，以化合物73、化合物81-化合物85為原料，通過與實施例16或實施例17相同的操作，制得通式(49)所示的，R49-R51、n和X如表12所示結構的化合物96-化合物101。這些化合物的熔點也一并列在表12中。 表12 X＝[-]表示單鍵。[實施例19]將777mg化合物95溶解在5ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入5ml三氟乙酸，在室溫下攪拌1小時。將減壓下蒸發(fā)除去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝3∶2洗脫)進行精制，得到750mg化合物102(熔點102-106℃)(下述反應式(50))。 [實施例20]將60mg甲胺鹽酸鹽和50mg三乙胺溶解在0.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，將所得溶液加入到200mg化合物102溶解于1.0ml N，N-二甲基甲酰胺所形成的溶液中，接著加入82mg 1-羥基苯并三唑水合物和117mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水，用氯仿進行萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1洗脫)進行精制，得到135mg化合物103(熔點119-121℃)(下述反應式(51))。 [實施例21]將900mg化合物102溶解在25ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入1，1-二(對茴香基)甲胺351mg、1-羥基苯并三唑水合物278mg和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽526mg，在80℃攪拌5小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉水溶液依次進行洗滌，之后用無水硫酸鎂干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫)進行精制，得到808mg 1，1-二(對茴香基)甲酰胺化合物(熔點127-129℃)(下述反應式(52))。 將498mg式(52)中所得的化合物溶解在10ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入1.3ml二甲硫和8ml三氟乙酸，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝1∶9洗脫)進行精制，得到367mg化合物104(熔點113-116℃)(下述反應式(53))。 [實施例22]將383mg化合物65溶解在5ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入5ml三氟乙酸，在室溫下攪拌2小時。將減壓下餾去反應液后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶甲醇＝5∶1洗脫)進行精制，之后用甲醇進行再結晶，得到302mg化合物105(熔點165-167℃)(下述反應式(54))。 [實施例23]使800mg化合物53懸浮在50ml二氯甲烷中形成混合物，向所得混合物中加入290mg間氯過苯甲酸(mCPBA)，在室溫下攪拌1小時。再加入33mg間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進行萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫)進行精制，得到697mg化合物106(熔點65-67℃)(下述反應式(55))。 [實施例24]通過與實施例13中反應式(42)所述方法相同的操作，用2-氯-5-硝基苯甲酸叔丁酯制得2-甲硫基-5-硝基苯甲酸叔丁酯(熔點112-113℃)(下述反應式(56))。 通過與實施例13中反應式(43)所述方法相同的操作，用上述反應式(56)中所得的化合物制得5-氨基-2-甲硫基苯甲酸叔丁酯(熔點∶76-78℃)(下述反應式(57))。 將15.0g 4-氨基苯酚溶解在300ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入28.5g無水碳酸鉀，然后在80℃加入46.0g 1-溴十八烷，在80℃攪拌3.5小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，之后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，再用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝5∶1∶1-1∶1∶1洗脫)進行精制，用氯仿-甲醇進行再結晶，得到20.28g 4-十八烷氧基苯胺(熔點95-97℃)(下述反應式(58))。 將15.0g上述反應式(58)中所得化合物溶解在500ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入8.4g三乙胺和11.8g二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌15.5小時。用飽和氯化鈉水溶液洗滌反應液，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝3∶1∶1洗脫)進行精制，得到12.53gN-叔丁氧羰基-4-十八烷氧基苯胺(熔點66-67℃)(下述反應式(59))。 將500mg上述反應式(59)中所得化合物溶解在3ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入70mg油性氫化鈉(60％)，在室溫下攪拌10分鐘，然后加入370mg溴代乙酸乙酯，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝4∶1∶1洗脫)進行精制，得到471mg N-叔丁氧羰基-N-(4-十八烷氧基苯基)甘氨酸乙酯(淡褐色粘性物質)(下述反應式(60))。 將200mg上述反應式(60)中所得化合物溶解在2ml四氫呋喃和2ml乙醇中，向所得溶液中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉92mg、水2ml)，在室溫下攪拌30分鐘。用冰水浴進行冷卻，同時向反應液中加入稀鹽酸使其呈酸性，然后用氯仿進行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，在減壓下餾去溶劑，得到170mg N-叔丁氧羰基-N-(4-十八烷氧基苯基)甘氨酸(熔點89-92.5℃)(下述反應式(61))。 通過與實施例13中反應式(44)或實施例14相同的操作，用上述反應式(57)中所得化合物和上述反應式(61)中所得化合物制得化合物107(淡黃色粘性物質)(下述反應式(62))。 [實施例25]通過與實施例24中反應式(59)所述方法相同的操作，用3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯制得3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]丙酸甲酯(熔點72-73.5℃)(下述反應式(63))。 將2.03g上述反應式(63)中所得化合物溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫下向所得溶液中加入436mg油性氫化鈉(60％)和2.67g 1-溴十八烷，在40℃攪拌3.5小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝4∶1∶1洗脫)進行精制，得到1.59g 3-[4-(N-十八烷基叔丁氧羰基氨基)苯基]丙酸甲酯(無色粘性物質)(下述反應式(64))。 通過與實施例24中反應式(61)所述方法相同的操作，用上述反應式(64)中所得的化合物制得3-[4-(N-十八烷基叔丁氧羰基氨基)苯基]丙酸(熔點46-48℃)(下述反應式(65))。 通過與實施例13中反應式(44)或實施例14相同的操作，用實施例24中反應式(57)所得的化合物和上述反應式(65)所得的化合物制得化合物108(淡黃色粘性物質)(下述反應式(66))。 [實施例26]將1.69g化合物100溶解在15ml四氫呋喃和5ml甲醇中，向所得溶液中加入2ml 4M的鹽酸，在50℃攪拌22.5小時。向反應液中加入水，用氯仿進行萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，之后用無水硫酸鎂進行干燥。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝1∶2∶2、1∶3∶1以及己烷∶乙酸乙酯＝1∶4依次洗脫)進行精制，得到1.27g化合物109(熔點92.5-94℃)(下述反應式(67))。 [實施例27]通過與實施例26相同的操作，用化合物101、化合物84和化合物85制得通式(68)所示的，R52和m如表13所示結構的化合物110-化合物112。這些化合物的熔點也一并列在表13中。

表13
將850mg化合物90溶解在10ml四氫呋喃和10ml乙醇中，向所得溶液中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉577mg、水10ml)，在50℃攪拌45分鐘。向反應液中加入稀鹽酸使其呈酸性，過濾取得析出的固體，接著用水和乙醇依次洗滌。將所得固體減壓干燥，得到770mg化合物113(熔點106-108℃)(下述反應式(69))。
1)將5.27g化合物91溶解在50ml四氫呋喃和50ml乙醇中，向所得溶液中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉3.52g、水50ml)，在50℃攪拌1.5小時。向反應液中加入10％鹽酸使其呈酸性，過濾取得析出的固體并用水進行洗滌。將所得固體減壓干燥，得到4.93g化合物114(熔點104-106℃)。
2)將254mg化合物91溶解在3ml四氫呋喃和3ml乙醇中，向所得溶液中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉190mg、水3ml)，在50℃攪拌5小時。向反應液中加入稀鹽酸使其呈酸性后，用氯仿進行萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。將減壓下餾去溶劑后得到的粗制產物用硅膠柱色譜法(用氯仿∶甲醇＝20∶1洗脫)進行精制，得到185mg化合物114(熔點49-51℃)(下述反應式(70))。 [實施例30]通過與實施例28和實施例29相同的操作，用化合物53-化合物64、化合物66-化合物83、化合物86-化合物89、化合物92-化合物94、化合物96-化合物99、化合物102-化合物106和化合物109-化合物110制得通式(71)所示的，R53-R58、n和X如表14-表17所示結構的化合物115-化合物162。這些化合物的熔點也一并列在表14-表17中。 表14 X＝[-]表示單鍵。表15

X＝[-]表示單鍵。表16 X＝[-]表示單鍵。表17 X＝[-]表示單鍵。[實施例31]將600mg化合物107溶解在4ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入2ml三氟乙酸，在室溫下攪拌3.5小時。減壓餾去溶劑，之后減壓干燥，得到548mg化合物163(熔點163.5-169.5℃)(下述反應式(72))。 [實施例32]通過與實施例31相同的操作，用化合物108制得化合物164(熔點151-158℃)。下述反應式(73))。 [實施例33]通過與實施例31相同的操作，用通過與實施例24、實施例25、實施例16和實施例17相同操作得到的化合物制得通式(74)所示的，R59和q如表18所示結構的化合物165-化合物168。這些化合物在電霧化離子化質譜(ESIMS)中的m/z值和在硅膠薄層色譜法(メルク公司生產TLCプレ一トシリカゲル60F254(0.25mm)；展開劑氯仿∶甲醇＝10∶1)中的Rf值也一并列在表18中。

表18
依照文獻(Cell Growth & Differentiation，第7卷，第213頁-第221頁，1996年)記載的方法，進行下面的試驗。
將強制表達了(強制発現させた)Flt-1的NIH3T3細胞(7×104個/孔)接種在24孔膠原涂層板上，在含有10％小牛血清和200μg/mlGeneticin G418的Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中、5％碳酸氣氣氛中、37℃培養(yǎng)24小時。將該細胞在緩沖液A[DMEM中含有10mM HEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N＇-2-乙磺酸)和0.1％BSA(牛血清白蛋白)]中，在40℃預孵育30分鐘。之后，將培養(yǎng)基換成緩沖液B(DMEM中含有10mM HEPES和0.5％BSA)，將表19中所列的各種測試化合物溶解在二甲基亞砜中，然后用緩沖液B將其稀釋至預定濃度配制成測試液，將所述測試液和[125I]-VEGF(最終濃度配成25pM)添加到上述培養(yǎng)基中，使其在4℃進行90分鐘的結合反應。反應結束后，將細胞用冰冷卻的緩沖液A洗滌3次。接下來，向各孔中加入0.5ml 0.5M的NaOH，在室溫下用30分鐘溶解細胞。用γ計數器測定各孔中細胞溶解物的放射活性，算出[125I]-VEGF的總結合量。通過在10nM非標識VEGF共存下的競爭驗定(competition assay)測定[125I]-VEGF的非特異性結合，從與[125I]-VEGF總結合量的差算出[125I]-VEGF的特異性結合量。
通過下式計算出測試化合物的結合阻礙率。

從該值算出測試化合物的50％結合阻礙濃度(IC50)。其結果列在表19中。
表19
通過與上述測試例1相同的方法，用強制表達了KDR的NIH3T3細胞，對表20和表21所列各測試化合物進行測試。其結果列在表20和表21中。表20

表21

工業(yè)上的可利用性認為本發(fā)明的化合物通過阻礙VEGF依存性血管內皮細胞的增殖來阻礙血管生成，抑制由VEGF引起的血管滲透性亢進。
因此，本發(fā)明的化合物可期待被用作糖尿病性視網膜病、類風濕性關節(jié)炎、實體腫瘤等由VEGF引起的與血管生成相關疾病的治療藥物。另外，本發(fā)明的化合物還可被期待對缺血再灌注損傷時的的腦水腫等由VEGF引起的與血管滲透性亢進相關的疾病癥狀具有抑制效果。
權利要求
1.下式(1)所示氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽， {式(1)中R1為氫原子或C1-6烷基；R2為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(這里R5為氫原子或C1-6烷基)或CH2CON(R6)R7(這里R6和R7分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R3為C8-25烷基、(CH2)pCO2R11(這里p為1-20的整數，R11為氫原子或C1-6烷基)或(CH2)3CONHCH(R12)CONHR13[這里R12為氫原子或CH2CO2R14(這里R14為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R13為C1-20烷基]所示基團；R4為氫原子、OR9或CO2R10(這里R9和R10分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；A為S(O)qR15[這里q為0、1或2，R15為C1-6烷基、苯基C1-3烷基或(CH2)mOR16(這里m為2或3，R16為氫原子或甲氧基甲基)所示基團]所示基團、下式(2) [式中R17為氫原子、CO2R19、CH2CO2R20、CH2CH2CO2R21或CH＝CHCO2R22(這里R19、R20、R21和R22分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R18為氫原子或CO2R23(這里R23為氫原子或C1-6烷基)所示基團；Y＇為O、S或NR24(這里R24為氫原子或C1-6烷基)；Z為CH或N]所示基團、或下式(3) [式中R25為氫原子或CO2R26(這里R26為氫原子或C1-6烷基)所示基團]所示基團；X為O、單鍵、CH＝CH或NR27(這里R27為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；Y為O、CONH、NHCO或NR28(這里R28為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；n為0-15的整數(條件是，X不為CH＝CH時，n不為0)}。
2.權利要求1的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中在式(1)中，A為式(2)(式中R17、R18、Y＇和Z與上述含義相同)或式(3)(式中R25與上述含義相同)所示基團，Y為O、CONH或NR28(R28與上述含義相同)所示基團。
3.權利要求2的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(1)由下式(4)表示， 式(4)中，R1為氫原子或C1-6烷基，R2為氫原子或C1-6烷基，R3為C8 -25烷基，R4為氫原子，A為式(2)(式中R17、R18、Y＇和Z與上述含義相同)或式(3)(式中R25與上述含義相同)所示基團，X為O或單鍵，Y為O，n為1-11的整數。
4.權利要求3的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中式(4)的A為下式(5)所示基團， (式中R17、R18和Y＇與上述含義相同)。
5.權利要求4的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中式(5)的R17為CO2R19(這里R19為氫原子或C1-6烷基)所示基團，R18為氫原子。
6.權利要求5的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中式(4)的R3為C14-22烷基。
7.權利要求3的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(4)由下式(6)表示， 式(6)中，R1為氫原子或C1-6烷基，R2為氫原子或C1-6烷基，R3為C18烷基，R4為氫原子，A為下式(5) [式中R17為CO2R19(這里R19為氫原子或C1-6烷基)所示基團，R18為氫原子，Y＇為O、S或NR24(這里R24為氫原子或C1-6烷基)所示基團]所示基團，X為O或單鍵，Y為O，n為1-11的整數。
8.權利要求7的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(6)中X為單鍵，n為2。
9.權利要求1的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(1)中A為S(O)qR15(這里q和R15與上述含義相同)所示基團。
10.權利要求9的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(1)由下式(4)表示， 式(4)中，R1為氫原子或C1-6烷基；R2為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(這里R5為氫原子或C1-6烷基)所示基團或CH2CON(R6)R7(這里R6和R7分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R3為C8-25烷基、(CH2)pCO2R11(這里p為1-20的整數，R11為氫原子或C1-6烷基)所示基團或(CH2)3CONHCH(R12)CONHR13[這里R12為氫原子或CH2CO2R14(這里R14為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R13為C1-20烷基]所示基團；R4為氫原子、OR9或CO2R10(這里R9和R10分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；A為SR15(這里R15為C1-6烷基)所示基團；X為O、單鍵、CH＝CH或NR27(這里R27為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；Y為O、CONH、NHCO或NR28(這里R28為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；n為0-15的整數(條件是，X不為CH＝CH時，n不為0)。
11.權利要求10的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(4)中R3為C14-22烷基。
12.權利要求9的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(4)由下式(6)表示， 式(6)中，R1為氫原子或C1-6烷基；R2為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(這里R5為氫原子或C1-6烷基)所示基團或CH2CON(R6)R7(這里R6和R7分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；R3為C18烷基；R4為氫原子、OR9或CO2R10(這里R9和R10分別為氫原子或C1-6烷基)所示基團；A為SR15(這里R15為C1-6烷基)所示基團；X為O、單鍵、CH＝CH或NR27(這里R27為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；Y為O、CONH、NHCO或NR28(這里R28為氫原子或叔丁氧羰基)所示基團；n為0-15的整數(條件是，X不為CH＝CH時，n不為0)。
13.權利要求12的氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(6)中R2為氫原子或C1-6烷基，R4為氫原子，X為單鍵，Y為O，n為1或2。
全文摘要
下式(1)所示氨基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽用作VEGF受體拮抗劑,特別是用作VEGF相關疾病的治療藥物,式(1)中,R
文檔編號C07C235/38GK1371357SQ00811970
公開日2002年9月25日 申請日期2000年7月3日 優(yōu)先權日1999年7月1日
發(fā)明者和田久彌, 淺沼肇, 高山哲男, 佐藤正和, 山岸武弘, 澀谷正史 申請人:大正制藥株式會社