專利名稱：具有氟乙烯基－或氟丙烯基－氧基苯基肟結(jié)構(gòu)部分的殺真菌化合物和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有氟乙烯基-或氟丙烯基-氧基苯基肟結(jié)構(gòu)部分的新型殺真菌化合物，制備所述化合物的方法和含有所述化合物作為活性成分的殺真菌組合物。
現(xiàn)有技術(shù)的敘述許多殺真菌化合物在實(shí)踐中用于保護(hù)農(nóng)作物不受各種致病真菌的侵害；根據(jù)它們類似的結(jié)構(gòu)特征，可以將它們分成幾族。然而，殺真菌劑在長(zhǎng)期內(nèi)的重復(fù)使用誘導(dǎo)了不僅耐特定殺真菌劑而且也耐具有共同結(jié)構(gòu)特征的相關(guān)殺真菌劑的新真菌菌株的出現(xiàn)。為此，人們已經(jīng)試圖不斷地努力來開發(fā)新型殺真菌劑。
這些努力已經(jīng)導(dǎo)致了新型殺真菌劑的開發(fā)，例如由strobilurin衍生的丙烯酸酯(U.S.專利No.4,994,495；WO 94/19331；U.S.專利No.5,003,101)和在EP A 0 278 595(Zeneca)，EP A 0 782 982(Novatis)，WO 96/33 164(Ciba-Geigy)，WO 96/33164(Rhone-Poulenc Agro)，WO98/56774(BASF)，WO 99/06379(BASF)，WO 99/23066(Agrevo UK)，德國(guó)專利Nos.724,200和732,846(均為BASF)，和英國(guó)專利No.22,893(Agrevo UK)中公開的其它丙烯酸酯殺真菌劑。然而，這些丙烯酸酯衍生物仍然存在著殺真菌活性有限的問題。
本發(fā)明概述因此，本發(fā)明的主要目的是提供對(duì)廣譜的植物致病真菌具有高殺真菌活性的新型化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備所述化合物的方法。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供含有所述化合物的殺真菌組合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的新型化合物和它的立體異構(gòu)體 其中X是CH或N；Y是O或NH；R1是氫，C1-4烷基，或鹵代C1-4烷基；R2是任選攜帶選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，亞甲基二氧基和鹵素的一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基；或萘基；和R3是氫或CF3。
本發(fā)明的詳細(xì)敘述本發(fā)明的式(I)的化合物的結(jié)構(gòu)是以氟乙烯基-氟丙烯基-氧基苯基肟結(jié)構(gòu)部分為特征，并根據(jù)X是CH或N，可以將它分為丙烯酸衍生物(X＝CH)或亞氨基苯基乙酸衍生物(X＝N)。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的是其中R1是氫或甲基，和R2是苯基，或者Cl-或F-取代的苯基的那些。
本發(fā)明的式(I)的化合物可以如在反應(yīng)路線A中那樣制備
反應(yīng)路線A 其中X、R1、R2和R3具有如在以上式(I)中所定義的相同含義。
在反應(yīng)路線A中，式(I-a)的化合物，即其中Y是O的式(I)的化合物，可以通過以下步驟來制備(a)使式(II)的化合物與式(III)的肟衍生物在堿的存在下反應(yīng)以獲得式(IV)的化合物；(b)通過在Pd(C)催化劑的存在下的氫解使式(IV)的化合物脫芐基以獲得式(V-a)的化合物；和(c)使式(V-a)的化合物與式(VI)的化合物在堿的存在下反應(yīng)。
式(II)的化合物包括了式(II-a)(X＝CH)和式(II-b)(X＝N)的化合物 如在反應(yīng)路線B中所示，可以根據(jù)普通方法(Yamada，K.等，Tetrahedron Lett.，2745(1973)；Vyas，G.N.等，Org.Syn.Coll.，4，836(1963)；Kalir，A.，Org.Syn.Coll.，5，825(1973)；韓國(guó)未審查專利公開Nos.98-83587和99-15785；和世界專利公開No.WO 99/07665)通過鄰甲苯乙酸的酯化，甲?；谆弯寤瘉碇苽涫?II-a)的化合物反應(yīng)路線B 如在反應(yīng)路線C中所示，可以根據(jù)普通方法(Rambaud，M.等，Synthesis，564(1988)；韓國(guó)未審查的專利公開Nos.98-83587和99-15785；和世界專利公開No.WO 99/07665)通過鄰溴甲苯的格利雅反應(yīng)，草酰化，縮合，甲基化和溴化制備式(II-b)的化合物
反應(yīng)路線C 另一方面，式(III)的化合物尤其表示式(III-a)(R1＝H)，式(III-b)(R1＝CH3)和式(III-c)(R1＝CF3)的化合物 如在反應(yīng)路線D中所示，根據(jù)普通方法(Kuhn，R.等，Chem.Ber.90，203(1957)；Fletcher，H.G.等，Methods Carbohydr.Chem.II，166(1963)；Freedman，H.H.等，Tetrahedron Lett.，3251(1975)；Lichtenhaler，F(xiàn).W.等，Tetrahedron Lett.，1425(1980)；和Sugg，E.E.等，J.Org.Chem.，50，5032(1985))，分別通過3-羥基苯甲醛，3-羥基苯乙酮和3-羥基-2’，2’，2’，-三氟苯乙酮的芐基化和縮合步驟可以制備式(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物
反應(yīng)路線D 其中R1具有在以上式(I)中所定義的相同含義。
在制備式(IV)的化合物的反應(yīng)中，式(II)的化合物和式(III)的化合物可以等摩爾量使用，堿可以一或二當(dāng)量的量使用。堿可以是無機(jī)堿，例如氫化鈉，叔丁醇鉀，碳酸鈉或碳酸鉀；或者有機(jī)堿，例如三乙胺或吡啶?？稍诜磻?yīng)中使用的溶劑包括丙酮，甲基乙基酮，苯，甲苯，四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷或二甲基甲酰胺，以及反應(yīng)可以在室溫到100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)的進(jìn)程可以方便地通過用薄層色譜法(TLC)測(cè)量式(II)化合物的消失來跟蹤。
式(IV)化合物的實(shí)例包括式(IV-a)(X＝CH，R1＝H)，(IV-b)(X＝CH，R1＝CH3)，(IV-c)(X＝CH，R1＝CF3)，(IV-d)(X＝N，R1＝H)，(IV-e)(X＝N，R1＝CH3)and(IV-f)(X＝N，R1＝CF3)的化合物，取決于所使用的起始原料，即取決于式(II-a)或(II-b)的化合物與式(III-a)、(III-b)或(III-c)的化合物的反應(yīng)的任何一個(gè) 隨后，式(IV)的化合物通過氫解脫芐基以獲得式(V-a)的酚酯化合物 其中X和R1具有如前面定義的相同含義。
式(V-a)化合物的實(shí)例包括式(V-a-1)(X＝CH，R1＝H)，(V-a-2)(X＝CH，R1＝CH3)，(V-a-3)(X＝CH，R1＝CF3)，(V-a-4)(X＝N，R1＝H)，(V-a-5)(X＝N，R1＝CH3)和(V-a-6)(X＝N，R1＝CF3)的化合物，它們分別對(duì)應(yīng)于式(IV-a)-(IV-F)的化合物 另一方面，式(VI)的化合物包含了式(VI-a)的化合物，即，其中R3是H的式(VI)的化合物，和式(VI-b)的化合物，即，其中R3是CF3的式(I)的化合物。 如在反應(yīng)路線E中所示，根據(jù)普通方法(Herkes，F(xiàn).E.等，J.Org.Chem.，32，1311(1967)；和Nemeth，G.等，J.Fluorine Chem.，76，91(1996))，通過R2的鹵化物的格利雅反應(yīng)，還原，鹵化和脫鹵作用可以制備式(VI-a)的化合物反應(yīng)路線E
其中R2具有在以上式(I)中定義的相同含義；和Z表示Cl或F。
此外，如在反應(yīng)路線F中所示，根據(jù)普通方法(Herkes，F(xiàn).E.等，J.Org.Chem.，32，1311(1967)；Wheatman.G.A.等，J.Org.Chem.，48，917(1983))，通過R2的鹵化物的格利雅反應(yīng)和維蒂希(Wittig reaction)反應(yīng)可以制備式(VI-b)的化合物反應(yīng)路線F 其中R2和Z具有與以上相同的含義。
在通過使式(V-a)的化合物與式(VI)的化合物在堿的存在下反應(yīng)來制備本發(fā)明的式(I-a)的化合物的步驟中，式(V-a)和(VI)的化合物可以等摩爾量使用和堿可以1-2當(dāng)量的量使用。堿可以是無機(jī)堿，例如氫化鈉，叔丁醇鉀，碳酸鈉或碳酸鉀；或有機(jī)堿，例如三乙胺或吡啶?？捎糜诜磻?yīng)的溶劑是苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，以及反應(yīng)溫度在室溫-100℃的范圍內(nèi)。
在通過按通常方式使式(V-a)的酚酯化合物與甲基胺反應(yīng)以獲得式(V-b)的酚酰胺化合物，然后使式(V-b)的化合物與式(VI)的化合物在堿的存在下反應(yīng)以制備式(I-b)的化合物中，甲基胺優(yōu)選以超過所使用的酚酯化合物的過量使用。上述反應(yīng)可以在醇(例如甲醇)，乙腈，二氯甲烷和二甲基甲酰胺的存在下，在從室溫到所使用的溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
式(V-b)的化合物的實(shí)例是式(V-b-1)(X＝CH，R1＝H)，(V-b-2)(X＝CH，R1＝CH3)，(V-b-3)(X＝CH，R1＝CF3)，(V-b-4)(X＝N，R1＝H)，(V-b-5)(X＝N，R1＝CH3)和(V-b-6)(X＝N，R1＝CF3)，它們分別對(duì)應(yīng)于式(IV-a)-(IV-f)的化合物 另一方面，如在以上反應(yīng)路線A中所示，通過使式(II)的化合物與式(VII的化合物在堿的存在下反應(yīng)，可以制備式(I-a)的化合物。此時(shí)，式(II)的化合物和式(VII)的化合物可以等摩爾量使用和堿可以1或2當(dāng)量的量使用。該堿可以是無機(jī)堿，例如氫化鈉，叔丁醇鉀，碳酸鈉或碳酸鉀；或者有機(jī)堿，例如三乙胺或吡啶?？捎糜诜磻?yīng)的溶劑是丙酮、甲基乙基酮、苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，以及反應(yīng)可以在從室溫到100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)的進(jìn)程可以方便地通過用薄層色譜法(TLC)測(cè)定式(II)的化合物的消失來跟蹤。
此外，式(I-b)的化合物可以通過使式(I-a)的化合物與甲基胺以通常方式反應(yīng)來獲得。
如在反應(yīng)路線G中所示，根據(jù)普通方法(Lichtenhaler，F(xiàn).W.等，Tetrahedron Lett.，1425(1980)；Sugg，E.E.等，J.Org.Chem.，50，5032(1985))，通過使3-羥基苯甲醛，3-羥基苯乙酮或3-羥基-2‘，2‘，2‘-三氟苯乙酮與式(VI)的化合物反應(yīng)以獲得式(VIII)的化合物和使式(VIII)的化合物與羥基胺縮合，可以制備式(VII)的化合物反應(yīng)路線G 其中R1、R2和R3具有在式(I)中所定義的相同含義。
式(VII)的化合物包含了式(VII-a)的化合物，即，其中R3是H的式(VII)的化合物，和式(VII-b)的化合物，即，其中R3是CF3的式(VII)的化合物，它們分別對(duì)應(yīng)于用作起始原料的式(VI-a)和(VI-b)的化合物 本發(fā)明的式(I)的化合物具有三個(gè)雙鍵，和當(dāng)忽略橋接肟基的雙鍵時(shí)，它存在四種立體異構(gòu)體，根據(jù)在Cahn-Ingold-Prelog系統(tǒng)(J.Martch，Advanced Organic Chemistry，3rdEd.，Wiley-Interscience)中定義的命名法，可以表示為(E，E)，(E，Z)，(Z，E)和(Z，Z)異構(gòu)體，它們都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 (當(dāng)R3是H時(shí)，為(E，Z)異構(gòu)體；和當(dāng)R3是CF3時(shí)，為(E，E)異構(gòu)體) (當(dāng)R3是H時(shí)，為(E，E)異構(gòu)體；和當(dāng)R3是CF3時(shí)，為(E，Z)異構(gòu)體) (當(dāng)R3是H時(shí)，為(Z，Z)異構(gòu)體；和當(dāng)R3是CF3時(shí)，為(Z，E)異構(gòu)體) (當(dāng)R3是H時(shí)，為(Z，E)異構(gòu)體；和當(dāng)R3是CF3時(shí)，為(Z，Z)異構(gòu)體)其中，X、Y、R1、R2和R3具有如以上定義的相同含義。
在反應(yīng)路線A中所示的反應(yīng)中，在使用式(II)的化合物的E和Z異構(gòu)體的混合物的情況下，本發(fā)明的化合物作為以上四種異構(gòu)體的混合物獲得，其中(E，E)和(E，Z)異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)，而(Z，E)和(Z，Z)異構(gòu)體占次要量。
然而，在僅使用式(II-a-4)或(II-b-4)的化合物的E異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明的式(I)的化合物作為(E，E)和(E，Z)異構(gòu)體的混合物獲得，并可通過1H-NMR或19F-NMR分析得到確認(rèn)。
根據(jù)其中R3是氫的本發(fā)明的式(I)化合物的1H-NMR分析(參照化合物，TMS)，(E，E)異構(gòu)體的乙烯基的氫表現(xiàn)為在5.5-5.8ppm處具有5-6Hz的偶合常數(shù)的雙峰，而(E，Z)異構(gòu)體表現(xiàn)為在5.0-5.4ppm處具有30Hz的偶合常數(shù)的雙峰。(E，E)異構(gòu)體與(E，Z)異構(gòu)體的比率是大約2∶1，它可以從對(duì)1H-NMR波譜的積分計(jì)算出來。該結(jié)果能夠通過19F-NMR分析得到確定。根據(jù)其中R3是氫的本發(fā)明化合物(I)的19F-NMR分析，(E，E)異構(gòu)體的乙烯基上的氟取代基表現(xiàn)為在-83.3ppm處的具有5.5Hz的偶合常數(shù)的雙峰，而(E，Z)異構(gòu)體表現(xiàn)為在-83.1ppm處的具有28.6Hz的偶合常數(shù)的雙峰；從對(duì)19F-NMR波譜的積分還可以確定(E，E)與(E，Z)異構(gòu)體比率是大約2∶1。
根據(jù)其中R3是CF3的本發(fā)明式(I)化合物的19F-NMR分析數(shù)據(jù)，(E，E)異構(gòu)體的乙烯基氟和CF3的氟分別是在-75.9ppm處具有12.2Hz的偶合常數(shù)的四重峰和在-58.7ppm處具有12.3Hz的偶合常數(shù)的雙峰，而(E，Z)異構(gòu)體的那些分別是在-76.3ppm處具有23.9Hz的偶合常數(shù)的四重峰和在-58.5ppm處具有24.7Hz的偶合常數(shù)的雙峰。根據(jù)氟峰的積分，(E，E)與(E，Z)異構(gòu)體比率是大約1∶2。
本發(fā)明的化合物對(duì)各種植物致病真菌，例如引起稻瘟病的Pyricularia oryzae Carvara KA301，引起水稻葉鞘枯萎病(Rice SheathBlight)的Rhizoctonia solani AG-1，引起黃瓜灰霉腐爛病(CucumberGray Mold Rot)的Botrytis cinerae，引起西紅柿晚疫病的Phytophthorainfestans，引起小麥葉銹病的Puccinia recondita和引起大麥白粉病的Erysiphe graminis具有廣譜的殺真菌活性。
因此，本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括了殺真菌組合物，它包含一種或多種式(I)的化合物或它的立體異構(gòu)體作為活性成分，以及殺真菌可接受的載體。
本發(fā)明殺真菌組合物可以各種形式配制，如乳劑，水分散體，粉末和顆粒，它們可以含有普通添加劑。式(I)的化合物可以基于乳劑或水分散體的重量的10-90％和基于顆粒重量的0.1-10％的量使用。
可用于本發(fā)明的殺真菌可接受的載體是液體載體，例如水，醇(乙醇，乙二醇，甘油)，酮(丙酮，甲基乙基酮)，醚(二惡烷，四氫呋喃，溶纖劑)，脂族烴(汽油，煤油)，鹵化烴(氯仿，四氯化碳)，酰胺(二甲基甲酰胺)，酯(乙酸乙酯，乙酸丁酯，脂肪甘油酯)和乙腈；以及固體載體，例如礦物顆粒(高嶺土，粘土，膨潤(rùn)土，白云石，滑石，硅石，砂)和植物粉末(灌木)。
可用于本發(fā)明的殺真菌組合物的添加劑包括乳化劑，粘合劑，分散劑或滲透劑，例如非離子、陰離子或陽離子界面活性劑(脂肪酸鈉鹽，聚氧烷基酯，烷基磺酸鹽)。此外，農(nóng)用化學(xué)活性成分，例如殺蟲劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，殺菌劑和肥料可以添加到本發(fā)明的組合物中。
給出以下制備方法和實(shí)施例僅僅用于說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。制備1(2E)-3-甲氧基-2-(2’-溴甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯(式(II-a)的化合物)的制備步驟1鄰甲苯基乙酸甲酯的制備把30.0g(0.2mol)的鄰甲苯基乙酸溶解在100ml的甲醇中，加入5ml的濃硫酸，所得溶液在加熱的同時(shí)攪拌6-12小時(shí)。冷卻所得溶液，以及在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。該殘余物用水洗滌兩次，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，以及在減壓下除去溶劑。如此獲得的殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了32.15g(收率98％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.21-7.01(m，4H)，3.61(s，3H)，3.60(s，2H)，2.35(s，3H)MS(m/e)164(M+，42)，133(100)，31(82)步驟23-羥基-2-(2’-甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯的制備把24.6g(0.15mol)的在步驟1中獲得的化合物和24.3g(0.45mol)的甲醇鈉加入到300ml甲苯中，以及在冷卻和攪拌的同時(shí)，經(jīng)1小時(shí)的過程滴加入27g(0.45mol)的甲酸甲酯。所得溶液在室溫下攪拌12小時(shí)，再用水萃取2或3次。合并的含水層用濃鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。殘余物使用正己烷和乙酸乙酯的混合物(9∶1)作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了27.36g(收率95％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)11.92(d，1H)，7.32-7.01(m，4H)，3.71(s，3H)，2.21(s，3H)MS(m/e)192(M+，26)，160(52)，132(48)，84(100)步驟33-甲氧基-2-(2’-甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯的制備把19.2g(0.1mol)的在步驟2中獲得的化合物，15.12g(0.12mol)的硫酸二甲酯和13.82g(0.1mol)的碳酸鉀加入到200ml丙酮中，以及在加熱的同時(shí)攪拌所得溶液12小時(shí)。在減壓下除去溶劑，以及殘余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，以及在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。該殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了17.1g(收率83％)的呈無色液體的具有兩種異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。
如此獲得的標(biāo)題化合物由82％ E異構(gòu)體和18％的Z異構(gòu)體組成。
<E異構(gòu)體(上斑點(diǎn))>
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.51(s，1H)，7.35-6.98(m，4H)，3.79(s，3H)，3.68(s，3H)，2.21(s，3H)MS(m/e)206(M+，10)，176(73)，117(100)，77(57)<Z異構(gòu)體(下斑點(diǎn))>
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.34-6.98(m，4H)，6.50(s，1H)，3.85(s，3H)，3.68(s，3H)，2.21(s，3H)MS(m/e)206(M+，8)，176(100)，117(92)，77(30)分離這些異構(gòu)體，E異構(gòu)體用于下一步。
步驟4(2E)-3-甲氧基-2-(2′-溴甲基)-2-丙烯酸甲酯的制備將18.54g(0.09mol)的在步驟3中獲得的(2E)-3-甲氧基-2-(2’-甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯和16.0g(0.09mol)的N-溴丁二酰亞胺加入到100ml四氯化碳中。然后，加入0.16g(1mmol)的2，2’-偶氮-雙-異丁腈，以及在加熱的同時(shí)攪拌所得溶液12小時(shí)。冷卻所得溶液，再過濾以除去丁二酰亞胺。在減壓下除去溶劑，如此獲得的油狀殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了21.73g(收率85％)的呈無色固體的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)64-65℃1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.63(s，1H)，7.51-7.09(m，4H)，4.40(s，2H)，3.82(s，3H)，3.69(s，3H)MS(m/e)284(M+，10)，253(12)，205(21)，173(38)，145(100)制備2(2E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2’-溴甲基)苯基乙酸甲酯(式(II-b)的化合物)的制備步驟12-甲基苯甲酰基甲酸甲酯的制備在氮?dú)夥諊?，?.1g(0.21mol)鎂放入300ml的干燥乙醚中，以及滴加入34.18g(0.2mol)2-溴甲苯，以制備格利雅試劑。將格利雅試劑溶液冷卻到-78℃，再滴加入23.6g(0.2mol)的草酸二甲酯。攪拌所得溶液30分鐘，與碎冰混合，用20％鹽酸酸化，然后用醚萃取。有機(jī)層用水洗3次，用硫酸鎂干燥，以及在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(9∶1)的混合物作為洗脫劑來進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了24.2g(收率68％)的成無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.88-7.01(m，4H)，3.98(s，3H)，2.65(s，3H)MS(m/e)178(M+，21)，119(100)，91(71)，65(37)步驟22-甲氧基亞氨基-2-(2‘-甲基)苯基乙酸甲酯的制備把8.35g(0.1mol)的O-甲基羥基胺鹽酸鹽和8.1ml(0.1mol)的吡啶加入到100ml的甲醇中，然后，加入17.8g(0.1mol)的在步驟1中獲得的化合物。所得溶液在加熱的同時(shí)攪拌12小時(shí)和在減壓下濃縮。該溶液與水混合，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，以及在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了19.04g(收率92％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
如此獲得的標(biāo)題化合物由50％Z異構(gòu)體和50％E異構(gòu)體組成。Z異構(gòu)體是液體和E異構(gòu)體是通過在正己烷中再結(jié)晶獲得的固體。E異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)通過X射線晶體照相術(shù)來確定。
<Z異構(gòu)體(上斑點(diǎn))>
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.41-7.15(m，4H)，4.01(s，3H)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H)
MS(m/e)207(M+，8)，176(41)，116(100)，89(62)<E異構(gòu)體(下斑點(diǎn))>
m.p.63-64℃1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.38-7.05(m，4H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)，2.19(s，3H)MS(m/e)207(M+，11)，176(82)，116(100)，89(70)E異構(gòu)體用于下一步。
步驟3(2E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2′-溴甲基)苯基乙酸甲酯的制備將9.0g(0.0435mol)的在步驟2中獲得的(2E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2′-甲基)苯基乙酸甲酯和7.74g(0.0435mol)的N-溴丁二酰亞胺加入到50ml的四氯化碳中，然后，加入0.16g(1mmol)的2，2’-偶氮-雙-異丁腈。在加熱的同時(shí)，攪拌所得溶液12小時(shí)，在減壓下除去溶劑，獲得了油狀殘余物，然后使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法，獲得了11.08g(收率90％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.62-7.01(m，4H)，4.39(s，2H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)MS(m/e)285(M+，46)，252(35)， 175(100)，146(94)，116(78)制備33-芐氧基苯甲醛肟(式(III-a)的化合物)的制備步驟13-芐氧基苯甲醛的制備將24.2g(0.2mol)的3-羥基苯甲醛和25.32g(0.2mol)的芐基氯加入到500ml的丙酮中，然后將21.2g(0.2mol)的碳酸鈉加入到其中。在加熱的同時(shí)攪拌所得溶液12-24小時(shí)，冷卻到室溫。在減壓下除去溶劑，，如此獲得的殘余物用水洗滌，然后用乙酸乙酯萃取2次。干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。該殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(9∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法，獲得了35.6g(84％收率)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)10.01(s，1H)，7.67-7.18(m，9H)，5.14(s，2H)MS(m/e)212(M+，32)，121(73)，91(100)步驟23-芐氧基苯甲醛肟的制備將31.8g(0.15mol)的在步驟1中獲得的化合物和11.47g(0.165ml)的羥基胺鹽酸鹽加入到200ml的甲醇中，再加入13.35ml(0.165mol)的吡啶。使所得溶液回流1小時(shí)，然后與水混合和用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，在減壓下除去溶劑，獲得了白色殘余物。該殘余物用100ml正己烷洗滌，獲得了30.3g(收率89％)的標(biāo)題化合物。
m.p.58-59℃1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.62(b，1H)，8.18(s，1H)，7.54-7.02(m，9H)，5.13(s，2H)MS(m/e)227(M+，32)，91(100)，65(45)制備4和53-芐氧基苯基甲基肟(式(III-b)的化合物)和3-芐氧基苯基三氟甲基肟(式(III-c)的化合物)的制備重復(fù)制備3的操作程序，只是使用3-羥苯基甲基酮和3-羥苯基三氟甲基酮代替3-羥基苯甲醛，獲得了標(biāo)題化合物。
在制備3-5中制備的化合物的分析數(shù)據(jù)列舉在表1中。
表1
制備6(2E)-3-甲氧基-2-[2-(((3-芐氧基苯基)亞氨基)氧基)甲基苯基]-丙烯酸甲酯(式(IV-a)的化合物)的制備把5.7g(0.02mol)的(2E)-3-甲氧基-2-(2’-溴甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯和4.54g(0.02mol)的在制備3中制備的3-芐氧基苯甲醛肟加入到50ml的丙酮中，再加入2.76g(0.02mol)的碳酸鉀。使所得溶液回流24小時(shí)，冷卻到室溫，以及在減壓下除去溶劑。如此獲得的殘余物與水混合和用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾。該濾液使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得5.86g(收率68％)的呈褐色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.52(s，1H)，7.51-6.82(m，13H)，5.18(s，2H)，5.04(s，2H)，3.73(s，3H)，3.61(s，3H)MS(m/e)431(M+，21)，205(39)，189(50)，145(100)，91(67)制備7-11作為中間產(chǎn)物的式(IV-b)-(IV-f)的化合物的制備。
重復(fù)制備6的操作程序，只是使用在制備1中獲得的(2E)-3-甲氧基-2-(2′-溴甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯，在制備2中獲得的(2E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2′-溴甲基)苯基乙酸甲酯和在制備3-5中獲得的肟化合物以制備作為中間產(chǎn)物的式(IV-b)-(IV-f)的化合物。
在制備6-11中制備的化合物的分析數(shù)據(jù)列舉在表2中。
表2
制備12(2E)-3-甲氧基-2-[2-(((3-羥苯基)亞氨基)氧基)甲基苯基]-丙烯酸甲酯(式(V-a-1)的化合物)的制備將5.17g(0.012mol)的(2E)-3-甲氧基-2-[2-(((3-芐氧基苯基)亞氨基)氧基)甲基苯基]-丙烯酸甲酯溶解在50ml的甲醇中，再加入催化量(25mg，0.01mmol)的5％Pd/C。在氫化反應(yīng)器中，所得混合物在氫壓力和攪拌下反應(yīng)6小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物溶液以除去活性炭組分，以及在減壓下除去溶劑。如此獲得的殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了3.64g(收率89％)的呈褐色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.02(s，1H)，7.54(s，1H)，7.53-6.84(m，8H)，5.18(s，2H)，6.48(b，1H)，5.14(s，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)MS(m/e)341(M+，41)，250(37)，189(57)，145(100)，103(20)制備13-17作為中間產(chǎn)物的式(V-a-2)-(V-a-6)的化合物的制備使用在制備7-11中獲得的中間產(chǎn)物，重復(fù)制備12的操作程序，以獲得作為中間產(chǎn)物的式(V-a-2)-(V-a-6)的酚酯的化合物。
在制備12-17中制備的化合物分分析數(shù)據(jù)列舉在表3中。
表3
制備18N-甲基(2E)-3-甲氧基-2-[2-(((3-羥苯基)亞氨基)氧基)甲基苯基]-丙烯酰胺(式(V-b-1)的化合物)的制備將3.41g(0.01mol)的(2E)-3-甲氧基-2-[2-(((3-羥苯基)亞氨基)氧基)甲基苯基]-丙烯酸甲酯溶解在50ml的甲醇中，再加入40ml的40％甲基胺水溶液。攪拌所得溶液12小時(shí)，以及在減壓下除去溶劑。如此獲得的殘余物用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑。如此獲得的殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法分析，獲得了2.90g(收率85％)的呈褐色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.55(s，1H)，7.54-6.88(m，8H)，6.53(b，1H)，6.34(b，1H)，5.142(s，2H)，3.81(s，3H)，2.79(d，3H)MS(m/e)340(M+，38)，188(100)，144(72)制備19-23式(V-b-2)-(V-b-6)的化合物的制備使用在制備13-17中獲得的中間產(chǎn)物，重復(fù)制備18的操作程序，獲得了作為中間產(chǎn)物的式(V-b-2)-(V-b-6)的的酚酰胺化合物。
在制備18-23中制備的化合物的分析數(shù)據(jù)列舉在表4中。
表4
制備242，2-二氟苯乙烯(式(VI-a)的化合物)的制備步驟12，2，2-三氟甲基苯基酮的制備在氮?dú)夥諊?，?.1g的鎂(0.21mol)加入到300ml的干燥二乙醚中和滴加入31.4g的溴苯(0.2mol)，以制備格利雅試劑。將格利雅試劑溶液冷卻到-78℃，再將28.4g的三氟乙酸乙酯(0.2mol)滴加到其中。攪拌所得溶液1小時(shí)，與碎冰混合，用濃鹽酸酸化，然后用二乙醚萃取三次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，和在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。殘余物在64-65℃/33mmHg下蒸餾，獲得了24.74g(收率71％)的呈無色油的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.52-7.12(m，5H)MS(m/e)174(M+，21)，105(100)，77(82)，69(54)步驟21-羥基-2，2，2-三氟乙基苯的制備把12.2g(0.07mol)的在步驟1中獲得的化合物溶解在150ml的甲醇中，再經(jīng)30分鐘將1.32g(0.035mol)的硼氫化鈉滴入到其中。所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，再除去溶劑。加入乙酸乙酯和所得溶液用水洗滌三次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，以及在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。殘余物在50-51℃/1mmHg下蒸餾，獲得了12.07g(收率98％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.54-7.13(m，5H)，4.87(q，1H)，4.29(brs，1H)MS(m/e)176(M+，39)，107(26)，79(91)步驟31-氯-2，2，2-三氟乙基苯的制備把11.97g(0.068mol)的在步驟2中獲得的化合物和83g(0.7mol)的亞硫酰氯加入到100ml的甲苯中，然后在加熱的同時(shí)攪拌該混合物12小時(shí)。冷卻所得溶液和用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥和在減壓下除去溶劑以獲得殘余物。該殘余物用正己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法分析，獲得了9.9g(收率72％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.62-7.15(m，5H)，5.10(q，1H)MS(m/e)194(M+，94)，125(100)，83(30)，44(81)步驟42，2-二氟苯乙烯的制備將9.7g(0.05mol)的在步驟3中獲得的化合物溶解在50ml的干燥四氫呋喃中，然后，加入3.27g(0.05mol)的活化鋅。在攪拌和加熱的同時(shí)，使所得溶液回流12小時(shí)。冷卻該溶液并過濾，以除去沉淀的鹽。在減壓下除去溶劑，以及殘余物在58-59℃/49mm Hg下蒸餾，獲得了6.09g(收率87％)的呈無色油的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.45-7.10(m，5H)，5.20(dd，1H，J＝26Hz，J＝4Hz)MS(m/c)140(M+，100)，120(26)，84(16)，44(32)制備25-40重復(fù)制備24的操作程序，以獲得式(VI-a)的各種氟化乙烯基化合物。在制備24-40中獲得的化合物的1H-NMR和MS分析數(shù)據(jù)表示在下面的表5中。
表5取代的2，2-二氟苯乙烯
表5(續(xù))
制備412，2-二氟-1-三氟甲基苯乙烯(式(VI-b)的化合物)的制備在低于10℃的溫度和氮?dú)夥諊?，?6.2g(0.1mol)的三苯基膦溶解在100ml的干燥四氫呋喃中，并滴加入25.2g(0.12mol)的二溴二氟-甲烷。所得溶液攪拌30分鐘，再加入8.71g(0.05mol)的在制備24的步驟1中獲得的化合物。所得溶液通過加熱回流48小時(shí)，冷卻和在減壓下蒸餾。所獲得的油在51-52℃的溫度/44mm Hg下再蒸餾，獲得了7.07g(收率68％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.59-7.31(m，5H)3.79(s，3H)MS(m/e)208(M+，48)，84(83)，43(100)制備42-59使用相應(yīng)的鹵化物代替4-溴苯來重復(fù)制備41的操作程序，獲得了式(VI-b)的各種化合物。這些化合物的1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列舉在表6中。
表6取代的2，2-二氟-1-三氟甲基苯乙烯
表6(續(xù))
制備601-[3-(1-氟-2-苯基)乙烯基氧基]苯基甲基肟(式(VII-a)的化合物)的制備步驟11-[3-(1-氟-2-苯基)乙烯基氧基]苯基-2-乙酮(ethanone)的制備在干燥容器中，將68g(0.5mol)的3-羥基苯乙酮加入到400ml的甲基乙基酮中，再向其中加入83g的碳酸鉀(0.6mol)。攪拌所得溶液30分鐘，再緩慢將70g(0.5mol)的在制備24中獲得的2，2-二氟苯乙烯加入到其中。在加熱的同時(shí)攪拌所得溶液24小時(shí)，再過濾以除去固體。濃縮濾液，以及殘余物用水洗滌和用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑。殘余物在188-190℃/1mm Hg下蒸餾，以獲得118.5g(收率92％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.77-7.15(m，9H)，5.75(d，0.8H(E))，5.38(d，0.2H(Z))，2.59(s，3H)MS(m/e)256(M+，100)，165(27)，109(62)，91(32)，43(72)步驟21-[3-(1-氟-2-苯基)-乙烯氧基]苯基甲基肟的制備將76.8g(0.3mol)的在以上步驟1中獲得的化合物和22.2g(0.32mol)的羥基胺鹽酸鹽加入到500ml的甲醇中，再向其中加入25.9gml(0.32mol)的吡啶。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，再濃縮以除去溶劑。殘余物與水混合和用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑。殘余物用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法分析，獲得了76.4g(收率94％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.26(br.s，1H)，7.46-7.16(m，9H)，5.74(d，0.8H(E))，5.37(d，0.2H(Z))，2.29(s，3H)MS(m/e)271(M+，100)，118(42)，109(41)，90(22)制備611-[3-(1，3，3，3-四氟-2-苯基)-1-丙烯氧基]苯甲基肟(式(VII-b)的化合物)的制備使用在制備41中獲得的2，2-二氟-1-三氟甲基苯乙烯代替2，2-二氟苯乙烯，重復(fù)制備60的操作程序，獲得了呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.44(br.s，1H)，7.51-6.99(m，911)，2.25(s，3H)MS(m/e)339(M+，100)，186(37)，134(40)，117(26)，89(36)實(shí)施例1(2E)-3-甲氧基-2-{2’-[[[3″-(1-氟-2-苯基-1-乙烯基氧基)苯基]亞氨基]氧基]甲基苯基}丙烯酸甲酯的制備(化合物1)將341mg(1mmol)的在制備12中獲得的化合物加入到10ml的乙腈中，和在氮?dú)夥諊聦⒎稚⒃诘V物油中的40mg(1mmol)氫化鈉(60％)加入到其中。攪拌所得溶液30分鐘，再將140mg(1mmol)的在制備24中獲得的化合物緩慢加入到其中。所得溶液在加熱的同時(shí)攪拌4小時(shí)，與水混合，以及用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑。殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法分析，獲得了420mg(收率91％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.04(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.08(m，13H)，5.68(d，1H)，5.09(s，2H)，3.79(s，3H)，3.65(s，3H)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)8(ppm)-83.066(d，1F，J＝28.614Hz，Z異構(gòu)體)，-83.344(d，1F，J＝5.55Hz，E-異構(gòu)體)MS(m/e)461(M+，48)，205(33)，189(63)，145(100)，103(15)實(shí)施例16N-甲基(2E)-3-甲氧基-2-{2′-[[[3″-(1-氟-2-苯基-1-乙烯氧基)苯基]亞氨基]氧基]甲基苯基}丙烯酰胺(化合物16)的制備將170mg(0.5mmol)的在制備18中獲得的化合物加入到10ml的乙腈中，再在氮?dú)夥諊聦⒎稚⒃诘V物油中的40mg(1mmol)的氫化鈉(60％)加入到其中。攪拌所得溶液30分鐘，和緩慢加入70mg(0.5mmol)的在制備24中獲得的化合物。所得溶液在加熱的同時(shí)攪拌4小時(shí)，與水混合和用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑。殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法分析，獲得了221mg(收率96％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.07(s，1H)，7.61(s，1H)，7.59-6.89(m，13H)，5.71(d，1H)，5.17(s，2H)，4.14(br，1H)，3.64(s，3H)，2.96(d，3H)MS(m/e)460(M+，28)，188(100)，149(53)實(shí)施例40(2E)-3-甲氧基-2-{2’-[[[3″-(1-氟-2-苯基-1-乙烯氧基)苯基]甲基亞氨基]氧基]甲基苯基}丙烯酸甲酯(化合物40)的制備將28.4g(0.1mol)的在制備1中獲得的(2E)-3-甲氧基-2-(2′-溴甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯(式(II-a)的化合物)和27.1g(0.1mol)的在制備60中獲得的化合物(式(VII-a)的化合物)加入到200ml的丙酮中，再向其中加入13.8g(0.1mol)的碳酸鉀。所得溶液在加熱的同時(shí)攪拌24小時(shí)，再冷卻到室溫。在減壓下除去溶劑，殘余物與水混合和用50ml的乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，再過濾。濃縮濾液，以及殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(9∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法分析，獲得了33.8g(收率71％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.48(s，1H)，7.42-6.87(m，13H)，5.67(d，1H)，5.20(s，2H)，3.78(s，3H)，3.65(s，3H)，2.24(s，3H)MS(m/e)475(M+，11)，205(35)，189(17)，145(100)，109(31)實(shí)施例64(2E)-2-甲氧基亞氨基-2-{2’-[[[3″(1-氟-2-苯基-1-乙烯氧基)苯基]甲基亞氨基]氧基]甲基苯基}乙酸甲酯(化合物64)的制備使用在制備2中獲得的(2E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2’-溴甲基)苯基乙酸甲酯代替在制備1中獲得的化合物，重復(fù)實(shí)施例40的操作程序，獲得了呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.49-7.16(m，13H)，5.73(d，1H)，5.15(s，2H)，4.04(s，3H)，3.82(s，3H)，2.21(s，3H)MS(m/e)476(M+，11)，131(68)，116(100)，59(44)實(shí)施例77N-甲基(2E)-2-甲氧基亞氨基-2-{2′-[[[3″-(1-氟-2-苯基-1-乙烯氧基)苯基]甲基亞氨基]氧基]甲基苯基乙酰胺(化合物77)的制備使用在實(shí)施例64中獲得的化合物64代替丙烯酸酯化合物，重復(fù)制備18的操作程序，獲得了呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.47-7.15(m，13H)，6.71(b，1H)，5.70(d，1H)，5.13(s，2H)，3.93(s，3H)，2.84(s，3H)，2.18(s，3H)MS(m/e)475(M+，11)，132(50)，116(68)，58(100)使用式(V)的相應(yīng)酚酯化合物或酚酰胺化合物和式(VI-a)的氟化乙烯基化合物來重復(fù)實(shí)施例1或16的操作程序，或者作為選擇，使用式(II)的相應(yīng)溴化化合物和式(VII-a)的烯烴取代的肟化合物來重復(fù)實(shí)施例40、64或77的操作程序，獲得了如在表7中列舉的式(I)的各種化合物。
表7
表7(續(xù))
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實(shí)施例103(2E)-3-甲氧基-2-{2′-[[[3″-(1-氟-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙烯氧基)苯基]亞氨基]氧基]甲基苯基}丙烯酸甲酯(化合物103)的制備把341mg(1mmol)的在制備12中獲得的化合物加入到10ml的乙腈中，再于氮?dú)夥諊聦⒎稚⒃诘V物油中的40mg(1mmol)的氫化鈉(60％)加入到其中。攪拌所得溶液30分鐘，再緩慢加入208mg(1mmol)的在制備41中獲得的化合物。所得溶液在加熱的同時(shí)攪拌4小時(shí)，與水混合和用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑。殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法分析，獲得了470mg(收率91％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCL3，TMS)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.59(s，1H)，7.58-6.92(m，13H)，5.18(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61(s，3H)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ(ppm)-75.916(q，3F，J＝12.22Hz)，-58.714(d，1F，J＝12.267Hz)E，E-異構(gòu)體，-76.313(q，3F，J＝23.93Hz)，-58.518(d，1F，＝J24.676Hz)E，Z-異構(gòu)體MS(m/e)529(M+，18)，205(59)，189(75)，145(100)，131(25)實(shí)施例120N-甲基(2E)-3-甲氧基-2-{2′-[[[3″-(1-氟-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙烯氧基)苯基]亞氨基]氧基]甲基苯基}丙烯酰胺(化合物120)的制備將170mg(0.5mmol)在制備18中獲得的化合物加入到10ml的乙腈，再于氮?dú)夥諊聦⒎稚⒃诘V物油中的40mg(1mmol)的氫化鈉(60％)加入到其中。攪拌所得溶液30分鐘，再緩慢將104mg(0.5mmol)的在制備41中獲得的化合物加入到其中。所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，與水混合和用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層和在減壓下除去溶劑。殘余物使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法分析，獲得了243mg(收率92％)的呈無色液體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.62(s，1H)，7.61-7.00(m，13H)，5.18(s，2H)，4.17(b，1H)，3.63(s，3H)，2.98(d，3H)MS(m/e)528(M+，54)，188(53)，144(100)，103(36)，76(46)使用式(V)的相應(yīng)酚酯化合物或酚酰胺化合物和式(VI-b)的氟化乙烯基化合物來重復(fù)實(shí)施例103或120的操作程序；或者作為選擇方案，使用式(II)的相應(yīng)溴化物和式(VII-b)的烯烴取代的肟化合物重復(fù)實(shí)施例40、64或77的操作程序，獲得了如在表8中列舉的式(I)的各種化合物。
表8
表8(續(xù))
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殺真菌活性試驗(yàn)為了考察本發(fā)明的化合物的殺真菌活性，將表3和4中列出的化合物中的每一種溶于10％丙酮中達(dá)到250ppm的濃度，向其中添加Tween-20達(dá)到250或500ppm的濃度。將50mL的所獲得的溶液噴霧在宿主植物的樹葉上。該植物然后在室溫下保持24小時(shí)讓溶劑蒸發(fā)，然后在其上接種病原真菌。該植物在濕度試驗(yàn)室保持24小時(shí)，轉(zhuǎn)移到保持在20-27℃和60-80％的相對(duì)濕度下的植物生長(zhǎng)室中并誘發(fā)疾病。隨后，根據(jù)Cho的方法測(cè)量被病原真菌侵襲的損害區(qū)(L.A.)(Cho，K.Y.，Search Report by Korea Research Institute ofChemical Technology(1989))。對(duì)于每一試驗(yàn)這一程序重復(fù)兩次。含有250ppm Tween-20的10％丙酮溶液用作對(duì)照物。
本發(fā)明化合物的殺真菌活性是由如下計(jì)算的對(duì)照值(C.V.)表達(dá)； 試驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)稻瘟(RCB)病的殺真菌活性在米糠瓊脂培養(yǎng)基(米糠20g，葡萄糖10g，瓊脂15g和蒸餾水1L)上接種Pyricularia oryzae Carvara KA301，并在26℃下培養(yǎng)1周。介質(zhì)的表面用橡膠polishman刮擦以除去氣生菌絲體，并在熒光燈下培養(yǎng)48小時(shí)以形成孢子。將孢子以1×106個(gè)孢子/ml的濃度懸浮于無菌水中。噴霧該孢子懸浮液，足以浸潤(rùn)具有3或4片葉子的RBC病敏感性Nakdong稻植物的葉子。該稻植物在潮濕暗室保持24小時(shí)，轉(zhuǎn)移到保持于24-28℃和超過80％的相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中，并維持5天來誘發(fā)RCB。測(cè)量在頂葉下出現(xiàn)的完全生長(zhǎng)葉子上的L.A.，來計(jì)算C.V。試驗(yàn)實(shí)施例2對(duì)稻紋枯病(RSB)病害的殺真菌活性在PDA介質(zhì)(馬鈴薯200g，葡萄糖20g，瓊脂20g和蒸餾水1L？)上培養(yǎng)爪哇絲核菌AG-1達(dá)3天，然后將瓊脂盤(直徑0.6厘米)接種并在1L瓶子中在已滅菌的的麥麩介質(zhì)上于26-28℃下培養(yǎng)7天。菌絲團(tuán)使用均化器進(jìn)行研磨，在生長(zhǎng)了具有2或3片葉子和5cm高度的Nakdong稻植物的罐中的土壤上均勻地接種，并在潮濕聚乙烯基室中保持5天來誘發(fā)RSB。測(cè)量在葉鞘下的L.A.，計(jì)算C.V。試驗(yàn)實(shí)施例3對(duì)黃瓜灰霉腐爛(CGM)病害的殺真菌活性葡萄孢屬cinerae(它從感染的黃瓜中分離出來得到)被接種在PDA瓊脂培養(yǎng)基上并在12L/12D周期下于25℃培養(yǎng)15天而形成孢子。該孢子被刮下，經(jīng)過薄紗過濾，然后以1×106孢子/ml的濃度懸浮于馬鈴薯葡萄糖液體介質(zhì)中。該孢子懸浮液被噴霧在具有一片葉子的黃瓜植物上。該黃瓜植物在潮濕室內(nèi)于20℃保持3天。測(cè)量在葉片上的L.A.，計(jì)算C.V。試驗(yàn)實(shí)施例4對(duì)番茄晚疫病(TLB)病害的殺真菌活性疫霉屬感染物(infestans)在果汁瓊脂培養(yǎng)基(V-8果汁200mL，CaCO3 4.5g，瓊脂15g和蒸餾水800mL)在16L/8D周期下于20℃培養(yǎng)14天。在其中添加無菌水，振蕩容器以便從真菌團(tuán)上釋放出游動(dòng)孢子囊，然后使用四層薄紗收集游動(dòng)孢子囊。將具有1×105個(gè)孢子/ml的濃度的游動(dòng)孢子囊懸浮液噴霧到末成熟的的番茄植物上。將番茄植物在潮濕室中于20℃保持24小時(shí)，轉(zhuǎn)移到保持在20℃的溫度下和超過80％的相對(duì)濕度下的培養(yǎng)箱中，維持4天，并進(jìn)行培養(yǎng)來誘發(fā)RBC。測(cè)量在初生和次生葉片上的L.A.，計(jì)算C.V。試驗(yàn)實(shí)施例5對(duì)小麥葉銹病(WLR)病害的殺真菌活性在實(shí)驗(yàn)室中在小麥植物上再次培養(yǎng)隱匿柄銹菌。在罐(直徑6.5cm)種下15g的小麥種子并在溫室中培養(yǎng)7天，獲得具有僅僅幼葉的小麥植物。該小麥植物通過在其上方搖晃已感染的另一植物來接種孢子。將接種小麥植物在潮濕室中于20℃保持24小時(shí)，轉(zhuǎn)移到保持在20℃的溫度下和超過70％的相對(duì)濕度下的培養(yǎng)箱中，培養(yǎng)10天來誘發(fā)WLR。測(cè)量在該幼葉上的L.A.，計(jì)算C.V。試驗(yàn)實(shí)施例6對(duì)大麥白粉病(BPM)病害的殺真菌活性在實(shí)驗(yàn)室中在小麥植物上再次培養(yǎng)Erysiphae graminis。在罐(直徑6.5cm)種下15g的大麥種子并在溫室中培養(yǎng)7天，獲得具有僅僅幼葉的大麥植物。該大麥植物通過在其上方搖晃已被BPM感染的另一植物來接種孢子。該接種的大麥植物在保持于22-24℃的溫度下和50％的相對(duì)濕度下的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)7天，誘發(fā)BPM。測(cè)量在葉片上的L.A.，計(jì)算C.V。
本發(fā)明的化合物以250ppm的濃度在試驗(yàn)實(shí)施例1-6中所獲得的結(jié)果在大多數(shù)情況下超過90％。因此，將這些具有超過90％的C.V.的化合物以50、10和2ppm的降低濃度進(jìn)行另一系列的試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果在表9中給出。
表9殺真菌活性
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1)日本Shionogi的產(chǎn)品2)美國(guó)Dow Elanco的產(chǎn)品從表9中能夠看出，與對(duì)照化合物如ORIBRIGHTTM和FENARJMOLTM相比，本發(fā)明的化合物對(duì)目標(biāo)真菌具有寬廣的殺真菌活性譜。尤其，本發(fā)明的化合物對(duì)RCB、RSB、WLR和BPM具有優(yōu)異的殺真菌活性。
盡管本發(fā)明已參考特定的實(shí)施方案進(jìn)行了描述，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到的是，所屬技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠?qū)Ρ景l(fā)明作各種修改和變化，它們也落在所附權(quán)利要求定義的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或它的立體異構(gòu)體 其中X是CH或N；Y是O或NH；R1是氫，C1-4烷基，或鹵代C1-4烷基；R2是任選攜帶選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，亞甲基二氧基和鹵素的一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基；或萘基；和R3是氫或CF3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或C1-4烷基，和R2是任選攜帶一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)的苯基。
3.制備式(I-a)的化合物的方法，它包括(a)使式(II)的化合物與式(III)的化合物在堿的存在下反應(yīng)以獲得式(IV)的化合物；(b)通過在Pd-型催化劑的存在下的氫解使式(IV)的化合物脫芐基以獲得式(V-a)的化合物；和(c)使式(V-a)的化合物與式(VI)的化合物在堿的存在下反應(yīng) 其中，X、R1、R2和R3具有如權(quán)利要求1中所定義的相同含義。
4.制備式(I-b)的化合物的方法，它包括(a)使根據(jù)權(quán)利要求3的式(V-a)的酚酯化合物與甲基胺反應(yīng)以獲得式(V-b)的化合物，和(b)使式(V-b)的化合物與式(VI)的化合物在堿的存在下反應(yīng) 其中，X、R1、R2和R3具有如權(quán)利要求1中所定義的相同含義。
5.制備式(I-a)的化合物的方法，包括使式(II)的化合物與式(VII)的化合物在堿的存在下反應(yīng) 其中，X、R1、R2和R3具有如權(quán)利要求1中所定義的相同含義。
6.殺真菌組合物，包括殺真菌有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物以及惰性載體。
全文摘要
具有氟乙烯基－或氟丙烯基－氧基苯基肟結(jié)構(gòu)部分的式(I)的殺真菌化合物和它的立體異構(gòu)體,它們可用于保護(hù)農(nóng)作物不受真菌疾病的侵襲,其中X是CH或N;Y是O或NH;R
文檔編號(hào)C07D317/54GK1370141SQ00811740
公開日2002年9月18日 申請(qǐng)日期2000年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月16日
發(fā)明者金范泰, 樸魯均, 崔京子, 金鎮(zhèn)鐵, 樸昌植 申請(qǐng)人:韓國(guó)化學(xué)研究院